ES2225161T3 - Composicion farmaceutica estabilizada en forma liofilizada. - Google Patents
Composicion farmaceutica estabilizada en forma liofilizada.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica estabilizada en forma liofilizada, que comprende un compuesto polipeptídico cíclico de fórmula general (I): **(Fórmula)** en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, y R2 y R3 son, iguales o diferentes, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, o su sal aceptable farmacéuticamente, como ingrediente activo, y uno o más agentes de estabilización adecuados elegidos entre el grupo formado por un polisacárido, un disacárido y cloruro sódico.
Description
Composición farmacéutica estabilizada en forma
liofilizada.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica estabilizada en forma liofilizada, que
contiene un compuesto polipeptídico cíclico. Más en particular, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica
estabilizada en forma liofilizada, que contiene un compuesto
polipeptídico cíclico o su sal aceptable farmacéuticamente y un
agente de estabilización.
El compuesto polipeptídico cíclico se la presente
invención está representado por la fórmula general (I):
en la que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo, y R^{2} y R^{3} son, iguales o
diferentes, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo. El compuesto
tiene una actividad antimicrobiana, en particular una actividad
antifúngica y una acción inhibidora de la
\beta-1,3-glucano-sintetasa,
y es útil para prevenir y tratar varios tipos de enfermedades
infecciosas entre las que se incluyen la infección por Pneumocystis
carinii, p. ej. neumonía por
carinii.
Entre los compuestos polipeptídicos cíclicos
representados por la fórmula (I) anterior, un compuesto en el que
R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} y R^{3} son grupos
hidroxilo, y un compuesto en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
átomos de hidrógeno, se obtienen mediante un proceso de fermentación
descrito por la patente europea nº 0462531 y procesos descritos por
los documentos WO 97/32975 y WO 97/47738. Un compuesto en el que
R^{1} es un grupo acilo y su procedimiento de preparación se
describen en las patentes de EE.UU. números 5.376.634 y 5.569.646 y
en los documentos WO 96/11210 y WO 99/40108.
Los compuestos polipeptídicos cíclicos (I) y sus
sales son generalmente inestables a la luz, la humedad, los ácidos,
el calor y agentes similares. Por consiguiente, es deseable el
desarrollo de preparados farmacéuticos en los que los compuestos
polipeptídicos cíclicos y sus sales estén estabilizados.
Una composición que comprende otro polipéptido
más se describe en el documento WO 97/39763. El polipéptido se
proporciona en forma de una formulación tamponada con acetato y
puede ser aportado en forma de preparado liofilizado, junto con una
cantidad aceptable farmacéuticamente de una mezcla de sacarosa y
manitol.
Otro documento (citado en Derwent
XP-002144088) se refiere a otro ciclopolipéptido que
está disuelto en agua destilada que contiene agentes isotónicos
tales como manitol y glucosa y otros aditivos.
La presente invención proporciona una composición
farmacéutica estabilizada en forma liofilizada, que contiene un
compuesto polipeptídico cíclico (I) o su sal aceptable
farmacéuticamente, y un agente de estabilización.
El "grupo acilo" para R^{1} en la fórmula
(I) que representa el compuesto polipeptídico cíclico de la presente
invención se explica ahora. En el contexto de la presente invención,
"inferior" significa que tiene de uno a seis átomos de carbono,
a menos que se indique otra cosa.
Como ejemplos del grupo acilo, cabe mencionar
grupos acilo alifáticos, grupos acilo aromáticos, grupos acilo
aromático-alifáticos y grupos acilo heterocíclicos
derivados de ácidos carboxílicos alifáticos, aromáticos,
aromático-alifáticos y heterocíclicos.
Los ejemplos de grupos acilo alifáticos incluyen
grupos alcanoílo inferior o superior tales como los grupos formilo,
acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo,
pentanoílo, 2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo,
heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, undecanoílo,
dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo,
hexadecanoílo, heptadecanoílo, octadecanoílo, nonadecanoílo,
icosanoílo, etc.; grupos cicloalcanoílo tales como ciclopentanoílo y
ciclohexanoílo; grupos (alcoxi inferior)-carbonilo
tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo,
t-pentiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, etc.;
grupos (alcano inferior)sulfonilo tales como metanosulfonilo,
etanosulfonilo, etc.; grupos (alcoxi inferior)- sulfonilo tales como
metoxisulfonilo y etoxisulfonilo.
Los ejemplos de grupos acilo aromáticos incluyen
grupos aroílo tales como benzoílo, toluoílo o naftoílo.
Los ejemplos de grupos acilo
aromático-alifáticos incluyen grupos ar-(alcanoílo
inferior) tales como fenil-alcanoílo
(C_{1}-C_{6}) (p. ej. fenilacetilo,
fenilpropanoílo, fenilbutanoílo, fenilisobutanoílo, fenilpentanoílo,
fenilhexanoílo, etc.), naftil-alcanoílo
(C_{1}-C_{6}) (p. ej. naftilacetilo,
naftilpropanoílo, naftilbutanoílo, etc.); grupos
ar-alquenoílo inferior tales como
fenil-alquenoílo (C_{3}-C_{6})
(p. ej. fenilpropenoílo, fenilbutenoílo, fenilmetacriloílo,
fenilpentenoílo, fenilhexenoílo, etc.),
naftil-alquenoílo (C_{3}-C_{6})
(p. ej. naftilpropenoílo, naftilbutenoílo, etc.);
grupos ar-(alcoxi inferior)carbonilo tales
como fenil-
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo (p.
ej. benciloxicarbonilo, etc.),
fluorenil-alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo
(p. ej. fluorenilmetoxicarbonilo, etc.);
grupos ariloxicarbonilo tales como
fenoxicarbonilo, fenoxipropionilo, etc.;
grupos ariloxi-alcanoílo inferior
tales como fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.;
grupos arilcarbamoílo tales como fenilcarbamoílo,
etc.;
grupos ariltiocarbamoílo tales como
feniltiocarbamoílo, etc.;
grupos arilglioxiloílo tales como fenil
glioxiloílo, naftilglioxiloílo, etc.;
grupos arilsulfonilo que pueden ser opcionalmente
sustituidos con un grupo alquilo inferior tales como fenilsulfonilo,
p-tolilsulfonilo.
Los ejemplos de grupos heterocíclico acilo
incluyen grupos heterocíclico carbonilo tales como tenoílo, furoílo,
nicotinoílo, etc.; grupos heterocíclico alcanoílo inferior tales
como heterocíclico acetilo, heterocíclico propanoílo, heterocíclico
butanoílo, heterocíclico pentanoílo, heterocíclico hexanoílo,
etc.;
grupos heterocíclico alquenoílo inferior tales
como heterocíclico propenoílo, heterocíclico butenoílo,
heterocíclico pentenoílo, heterocíclico hexenoílo, etc.;
heterocíclico glioxiloílo.
El grupo acilo para R^{1} puede tener uno o más
sustituyentes adecuados. Entre los ejemplos antes mencionados para
los grupos acilo, es particularmente preferible un grupo aroílo que
puede tener uno o más sustituyentes adecuados.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el
grupo acilo incluyen un grupo heterocíclico sustituido con un grupo
arilo que tiene un grupo alcoxi inferior, un grupo heterocíclico
sustituido con un grupo arilo que tiene un grupo alcoxi
inferior-alcoxi superior, un grupo heterocíclico
sustituido con un grupo arilo que tiene un grupo cicloalquiloxi
inferior, un grupo heterocíclico sustituido con un grupo arilo que
tiene un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido con
un grupo cicloalquilo inferior que tiene un grupo cicloalquilo
inferior, un grupo heterocíclico sustituido con un grupo arilo que
tiene un grupo arilo sustituido con un alcoxi
inferior-alcoxi inferior y un grupo heterocíclico
sustituido con un grupo arilo que tiene un grupo heterocíclico
sustituido con un grupo cicloalquilo inferior.
Entre estos ejemplos, se prefieren un grupo
heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o
dos átomos de oxígeno y de uno a tres átomos de nitrógeno y
sustituido con fenilo que tiene alcoxi
(C_{4}-C_{6}), un grupo heterocíclico condensado
insaturado que contiene uno o dos átomos de azufre y de uno a tres
átomos de nitrógeno y sustituido con fenilo que tiene alcoxi
(C_{4}-C_{6}), un grupo heteromonocíclico
insaturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o dos átomos de azufre
y de uno a tres átomos de nitrógeno y sustituido con fenilo que
tiene alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{4}-C_{6}), un grupo heteromonocíclico
insaturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o dos átomos de azufre
y de uno a tres átomos de nitrógeno y sustituido con fenilo que
tiene alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{7}-C_{14}), un grupo heteromonocíclico
saturado de 3 a 8 miembros que contiene de uno a cuatro átomos de
nitrógeno y sustituido con fenilo que tiene alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{7}-C_{14}), un grupo heterocíclico
insaturado condensado que contiene uno o dos átomos de azufre y de
uno a tres átomos de nitrógeno y sustituido con fenilo que tiene
cicloalquiloxi (C_{4}-C_{6}), un grupo
heterocíclico insaturado condensado que contiene uno o dos átomos de
azufre y de uno a tres átomos de nitrógeno y sustituido con fenilo,
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros que contiene
uno o dos átomos de oxígeno y de uno a tres átomos de nitrógeno, un
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que tiene de uno
a cuatro átomos de nitrógeno y sustituido con cicloalquilo
(C_{4}-C_{6}) que tiene cicloalquilo
(C_{4}-C_{6}), un grupo heteromonocíclico
insaturado de 3 a 8 miembros que tiene uno o dos átomos de azufre y
de uno a tres átomos de nitrógeno y sustituido con fenilo que tiene
fenilo sustituido con alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{1}-C_{4}), un grupo heteromonocíclico
insaturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o dos átomos de azufre
y de uno a tres átomos de nitrógeno y sustituido con fenilo que
tiene un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros que
contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno y está sustituido con
cicloalquilo (C_{4}-C_{6}), y un grupo
heteromonocíclico condensado insaturado que contiene uno o dos
átomos de azufre y de uno a tres átomos de nitrógeno y sustituido
con fenilo que tiene un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8
miembros que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno y tiene
cicloalquilo (C_{4}-C_{6}).
Entre estos, son particularmente preferidos un
grupo isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene pentiloxi, un
grupo imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene pentiloxi,
un grupo tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene
metoxihexiloxi, un grupo tiadiazolilo sustituido con fenilo que
tiene metoxioctiloxi, un grupo tiadiazolilo sustituido con fenilo
que tiene metoxiheptiloxi, un grupo imidazotiadiazolilo sustituido
con fenilo que tiene ciclohexiloxi, un grupo imidazotiadiazolilo
sustituido con fenilo que tiene dimetilmorfolino, un grupo
piperazinilo sustituido con fenilo que tiene metoxiheptiloxi, un
grupo piperazinilo sustituido con fenilo que tiene metoxioctiloxi,
un grupo piperazinilo sustituido con ciclohexilo que tiene
ciclohexilo, un grupo tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene
fenilo sustituido con metoxietoxi, un grupo tiadiazolilo sustituido
con fenilo que tiene fenilo sustituido con metoxibutoxi, un grupo
tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene fenilo sustituido con
etoxipropoxi, un grupo imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que
tiene piperazinilo sustituido con ciclohexilo, un grupo
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo
sustituido con ciclohexilo.
En consecuencia, los ejemplos particularmente
adecuados de grupo acilo de R^{1} pueden ser un grupo benzoílo que
tiene isoxazolilo sustituido con fenilo que tiene pentiloxi, un
grupo benzoílo que tiene imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo
que tiene pentiloxi, un grupo benzoílo que tiene tiadiazolilo
sustituido con fenilo que tiene metoxihexiloxi, un grupo benzoílo
que tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene
metoxioctiloxi, un grupo benzoílo que tiene tiadiazolilo sustituido
con fenilo que tiene metoxiheptiloxi, un grupo benzoílo que tiene
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene ciclohexiloxi,
un grupo benzoílo que tiene imidazotiadiazolilo sustituido con
fenilo que tiene dimetilmorfolino, un grupo benzoílo que tiene
piperazinilo sustituido con fenilo que tiene metoxiheptiloxi, un
grupo benzoílo que tiene piperazinilo sustituido con fenilo que
tiene metoxioctiloxi, un grupo benzoílo que tiene piperazinilo
sustituido con ciclohexilo que tiene ciclohexilo, un grupo benzoílo
que tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene fenilo
sustituido con metoxietoxi, un grupo benzoílo que tiene tiadiazolilo
sustituido con fenilo que tiene fenilo sustituido con metoxibutoxi,
un grupo benzoílo que tiene tiadiazolilo sustituido con fenilo que
tiene fenilo sustituido con etoxipropoxi, un grupo benzoílo que
tiene imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene
piperazinilo sustituido con ciclohexilo, un grupo benzoílo que tiene
imidazotiadiazolilo sustituido con fenilo que tiene piperazinilo
sustituido con ciclohexilo.
Los ejemplos particularmente preferidos de grupos
acilo de R^{1} se representan por las fórmulas:
Los compuestos polipeptídicos cíclicos (I) que
tienen los grupos acilo antes mencionados pueden prepararse a partir
de un compuesto que tiene un átomo de hidrógeno como R^{1} y
grupos hidroxilo como R^{2} y R^{3}, o un compuesto que tiene
átomos de hidrógeno como R^{1}, R^{2} y R^{3} de acuerdo con
las patentes de EE.UU. números 5.376.634, 5.569.646 y los documentos
WO 96/11210 y WO 99/40108.
Las sales adecuadas de los compuestos
polipeptídicos cíclicos (I) son solubles en agua y las sales
aceptables farmacéuticamente incluyen sales de adición con bases y
ácidos. Estas sales pueden prepararse tratando el compuesto
polipeptídico cíclico (I) con una base o un ácido apropiados de
acuerdo con el método convencional.
Como sales con bases cabe mencionar sales con
bases inorgánicas tales como sales de metales alcalinos (p. ej.
sales de sodio, sales de potasio, etc.), sales de metales
alcalinotérreos (p. ej. sales de calcio, sales de magnesio, etc.),
sales de amonio y similares; sales con bases orgánicas tales como
sales con aminas orgánicas (p. ej. sales de trietilamina, sales de
diisopropiletilamina, sales de piridina, sales de picolina, sales de
etanolamina, sales de trietanolamina, sales de dicliclohexilamina,
sales de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.); y
similares.
Como sales de adición de ácido, cabe mencionar
sales de adición de ácidos inorgánicos (p. ej. hidrocloruros,
hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, etc.); y sales de adición de
ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos (p. ej. formiatos,
acetatos, trifluoracetatos, maleatos, tartratos, fumaratos,
metanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, etc.).
Además, también cabe mencionar sales con aminoácidos básicos o
ácidos (p. ej. sales con arginina, ácido aspártico, ácido glutámico,
etc.).
Los compuestos polipeptídicos cíclicos (I) de la
presente invención incluyen también posibles confórmeros y un par o
más de estereoisómeros tales como isómeros geométricos e isómeros
ópticos que puedan existir debido a los átomos de carbono
asimétricos.
De los compuestos polipeptídicos cíclicos (I),
los preferibles se representan mediante las siguientes fórmulas (II)
a (VI):
El más preferible está representado por la
fórmula (II).
La cantidad de compuesto polipeptídico cíclico
(I) o su sal aceptable farmacéuticamente contenida en la composición
para una dosificación unitaria individual de la presente invención
es de 0,1 a 400 mg, más preferentemente de 1 a 200 mg, aún más
preferentemente de 10 a 100 mg, concretamente 10, 15, 20, 25, 30,
35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 y 100 mg.
Como agente de estabilización cabe mencionar
polisacáridos, disacáridos, cloruro sódico y una combinación de los
mismos.
Son ejemplos de polisacárido el dextrano, el
almidón, la celulosa y el ácido hialourónico; y ejemplos de
disacáridos son lactosa, maltosa y sacarosa. El polisacárido o
disacárido contenidos en la composición farmacéutica de la presente
invención puede ser \alpha-monohidrato,
\alpha-anhídrido,
\alpha-anhídrido, o una combinación de los
mismos.
La cantidad de agente de estabilización usado en
la composición farmacéutica de la presente invención debe ser al
menos suficiente para estabilizar el compuesto polipeptídico cíclico
(I) o su sal aceptable farmacéuticamente en la composición. Para
estabilizar el compuesto polipeptídico cíclico (I), es suficiente al
menos una parte en peso de agente de estabilización con respecto a
una parte en peso de compuesto polipeptídico cíclico (I) o su sal
aceptable farmacéuticamente en la presente composición. El agente de
estabilización puede servir también como vehículo o como excipiente.
Así, la cantidad usada de agente de estabilización no tiene un
límite superior concreto y puede ser determinada considerando el
peso o el volumen de la composición con respecto a una unidad de
dosis del compuesto, y similar. Sin embargo, tal cantidad es
preferentemente de 0,4 a 50 partes en peso, más preferentemente de
0,6 a 20 partes en peso, aún más preferentemente de 0,8 a 10 partes
en peso con respecto a una parte en peso del compuesto polipeptídico
cíclico (I) o su sal aceptable farmacéuticamente, si bien varía
dependiendo del tipo y la cantidad usada de compuesto polipeptídico
cíclico (I) o su sal aceptable farmacéuticamente, su forma de
preparación, y/o aspectos similares. Específicamente, se prefiere
más usar de 1 a 20 partes, y aún mejor de 2 a 10 partes en peso del
disacárido con respecto a una parte en peso del compuesto
polipeptídico cíclico (I) o su sal aceptable farmacéuticamente.
Específicamente, es más preferible usar de 0,6 a 20 partes, y aún
más preferible de 0,8 a 10 partes en peso de cloruro sódico con
respecto a una parte en peso del compuesto polipeptídico cíclico (I)
o su sal aceptable farmacéuticamente.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la
técnica, usando aditivos si es necesario. Aquí se menciona como
referencia la obra "Basic Lecture on Development of
Pharmaceuticals XI 20 Production of Pharmaceuticals" (segundo
volumen) (editado por Kyosuke Tsuda y Hisashi Nogami, y publicado
por Chizyo Shoten). La composición liofilizada puede obtenerse
preparando una solución acuosa del compuesto polipeptídico cíclico
(I) o su sal aceptable farmacéuticamente y el agente de
estabilización, opcionalmente añadiendo un agente de ajuste del pH
(ácido cítrico anhidro, hidróxido sódico, etc.) según sea necesario,
para alcanzar un pH de 4,0 a 7,5, preferentemente de 4,5 a 7,0, y
después liofilizando la solución resultante en un frasco, de acuerdo
con un método convencional. Así, la composición farmacéutica
estabilizada en forma liofilizada, cuando se disuelve en agua
purificada, da preferentemente una solución de pH 4,0 a 7,5, más
preferentemente de pH 4,5 a 7,0. Es preferible que la composición
así preparada en forma liofilizada sea cerrada herméticamente y
almacenada al resguardo de la luz. La composición liofilizada puede
ser cargada en cada frasco en forma de solución antes de la
liofilización o en forma de polvo liofilizado después de la
liofilización.
Dado que el compuesto polipeptídico cíclico no es
satisfactoriamente estable frente a la humedad, es necesario que la
composición liofilizada de la presente invención contenga 3,4% en
peso o menos de agua, preferentemente 3,0%, más preferentemente
2,0%.
Normalmente la composición farmacéutica
estabilizada en forma liofilizada se disuelve en solución isotónica
de cloruro sódico según se precise, y se usa como solución para
inyección. La composición farmacéutica de la presente invención
puede usarse como preparado para inyección que requiere cierta
preparación antes de usarlo.
la presente invención se describe ahora con más
detalle mediante ejemplos y ejemplos de ensayo, que no han de
considerarse limitantes del alcance de la invención. En los
ejemplos, los compuestos de fórmula (II) a (VI) se denominan
Compuestos (II) a (VI), respectivamente.
Compuesto (II) 25 g
Lactosa 200 g
Acido cítrico anhidro en cantidad adecuada
Hidróxido sódico en cantidad adecuada
Se disolvió la lactosa en agua purificada (2000
ml) calentando por debajo de 50ºC. Después de enfriar por debajo de
20º C, la solución de lactosa se añadió al Compuesto (II) evitando
el borboteo, bajo una agitación suave. Después de añadir solución
acuosa de ácido cítrico al 2% (9,5 ml), se añadió una solución
acuosa de hidróxido sódico al 0,4% (aproximadamente 24 ml) para
ajustar el pH en 5,5 y después se diluyó con agua purificada para
dar un volumen dado (2500 ml). La solución resultante se distribuyó
en 1.000 frascos de 10 mL de volumen, a razón de 2,5 ml por frasco.
La solución de los correspondientes frascos se liofilizó por el
método convencional (usando un liofilizador RL-603BS
fabricado por Kyowa Shinku Co. Ltd.) para obtener composiciones
liofilizadas, conteniendo 25 mg de Compuesto (II) cada una.
Se obtuvieron composiciones liofilizadas
conteniendo cada una de ellas 50 mg de Compuesto (II), de la misma
manera que en el Ejemplo 1, excepto que la cantidad de Compuesto
(II) usada fue 50 g.
Se obtuvieron composiciones liofilizadas
conteniendo cada una de ellas 25 mg de Compuesto (II), de la misma
manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 150 g de maltosa
en vez de lactosa.
Se obtuvieron composiciones liofilizadas
conteniendo cada una de ellas 50 mg de Compuesto (II), de la misma
manera que en el Ejemplo 1, excepto que la cantidad de Compuesto
(II) usada es 50 g en vez de 25 g y se usan 250 g de sacarosa en vez
de lactosa.
Se obtuvieron composiciones liofilizadas
conteniendo cada una de ellas 25 mg de Compuesto (II), de la misma
manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usan 25 g de cloruro
sódico en vez de lactosa.
Se obtuvieron composiciones liofilizadas
conteniendo cada una de ellas 10 mg de Compuesto (II), de la misma
manera que en el Ejemplo 1, excepto que la cantidad de Compuesto
(II) usada es 10 g en vez de 25 g y se usan 100 g de dextrano en vez
de lactosa.
Se obtuvieron composiciones liofilizadas
conteniendo cada una de ellas 25 mg de Compuesto (III), de la misma
manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usan 25 g de Compuesto
(III) en vez de Compuesto (II) y se usan 200 g de maltosa en vez de
lactosa.
Se obtuvieron composiciones liofilizadas
conteniendo cada una de ellas 10 mg de Compuesto (IV), de la misma
manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usan 10 g de Compuesto
(IV) en vez de Compuesto (II) y la cantidad de lactosa usada es 100
g en vez de 200 g.
Se obtuvieron composiciones liofilizadas
conteniendo cada una de ellas 50 mg de Compuesto (V), de la misma
manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usan 50 g de Compuesto
(V) en vez de Compuesto (II) y se usan 50 g de cloruro sódico en vez
de lactosa.
Se obtuvieron composiciones liofilizadas
conteniendo cada una de ellas 10 mg de Compuesto (VI), de la misma
manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usan 10 g de Compuesto
(VI) en vez de Compuesto (II) y se usan 100 g de dextrano en vez de
lactosa.
Ejemplo de ensayo
1
Se disolvieron completamente 10 mg de Compuesto
(II) y, como agente de estabilización, 100 mg de lactosa ó 9 mg de
cloruro sódico, en 1 ml de agua. Las soluciones resultantes se
liofilizaron y se mantuvieron a 70ºC en frascos de vidrio. Nueve
días después, las composiciones resultantes se ensayaron en relación
con su aspecto, la cantidad residual de Compuesto (II) y otras
características. Como testigo se usó una solución de Compuesto (II)
sin ningún agente de estabilización. Los resultados se muestran en
la Tabla 1.
Ejemplo de Ensayo
2
Se realizaron ensayos similares de la misma
manera que en el Ejemplo de Ensayo 1, excepto que se usaron 100 mg
de maltosa, 50 mg de sacarosa o 50 mg de glucosa como agente de
estabilización. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Como resulta evidente a partir de las Tablas 1 y
2, la composición liofilizada de Compuesto (II) y lactosa, cloruro
sódico, maltosa o sacarosa, era significativamente estable en
comparación con la que no contiene ningún agente de estabilización o
que contiene otros agentes de estabilización.
Ejemplo de Ensayo
3
Se llevaron a cabo ensayos de la misma manera que
en el Ejemplo de Ensayo 1, excepto que se añadieron como agente de
estabilización 20 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg de lactosa. La Tabla 3
muestra los resultados de los ensayos mediante la observación del
aspecto de las composiciones, la cantidad residual de Compuesto
(II), el aspecto de las soluciones de las composiciones
reconstituidas en 1 ml de agua, y características similares.
Incidentalmente, se necesitaron 15 segundos para reconstituir las
composiciones en 1 ml de agua.
Como resulta evidente a partir de la Tabla 3, las
composiciones liofilizadas de 10 mg de Compuesto (II) y varias
cantidades de lactosa no tenían ningún problema de estabilidad.
Ejemplo de Ensayo
4
Se llevaron a cabo ensayos de la misma manera que
en el Ejemplo de Ensayo 1, excepto que se usaron 12,5 mg, 25 mg, 50
mg, 75 mg o 100 mg de Compuesto (II) con 200 mg de lactosa. La Tabla
4 muestra los resultados de los ensayos acerca de la cantidad
residual de Compuesto (II) en las composiciones resultantes, y
similar. Con referencia a todas las composiciones, su aspecto es una
masa blanca, el tiempo para la disolución de reconstitución fue 15
segundos, y las soluciones reconstituidas de las composiciones
resultaron incoloras y transparentes.
Como resulta evidente a partir de la Tabla 4,
todas las composiciones liofilizadas eran estables.
\newpage
Ejemplo de Ensayo
5
Las composiciones farmacéuticas obtenidas en los
Ejemplos 1 y 2 se almacenaron a temperatura ambiente. Al cabo de 18
meses, la relación residual de Compuesto (II) fue 98% en todas las
composiciones.
Ejemplo de Ensayo
6
Como resulta evidente a partir de la Tabla 5, la
composición farmacéutica de la presente invención es estable después
de liofilizar la solución que contiene Compuesto (II) a pH entre 4,0
y 7,0 al menos, preferentemente pH de 4,5 a 7,0.
Ejemplo de Ensayo
7
Se disolvieron completamente 10 mg de Compuesto
(II) y, como agente de estabilización, 50 mg de lactosa, en 1 ml de
agua. Las soluciones resultantes se liofilizaron y se mantuvieron a
70ºC en frascos de vidrio. Nueve días más tarde, las composiciones
resultantes se ensayaron en cuanto a su pH, su contenido de agua y
la cantidad residual de Compuesto (II). Los resultados se muestran
en la Tabla 6.
Como resulta evidente a partir de la Tabla 6, la
composición farmacéutica de la presente invención es estable
conteniendo aproximadamente 3,5%, más concretamente 3,4% en peso de
agua, o menos.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición en forma liofilizada en la que el
compuesto polipeptídico cíclico (I) o su sal aceptable
farmacéuticamente se estabilizan mediante un agente de
estabilización tal como un polisacárido, un disacárido y cloruro
sódico.
El mecanismo de la estabilización del compuesto
polipeptídico cíclico (I) o su sal aceptable farmacéuticamente por
el agente de estabilización, tal como un polisacárido, un disacárido
y cloruro sódico, es aún desconocido, pero puede ser que el agente
de estabilización absorba agua en las tortas liofilizadas y que el
agente de estabilización sirva para dispersar uniformemente en la
composición el compuesto o su sal aceptable farmacéuticamente.
El compuesto polipeptídico cíclico (I) tiene una
actividad antifúngica, en particular frente a los hongos
siguientes:
Aspergillus (p. ej. Aspergillus clavatus,
Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans,
Aspergillus níger, Aspergillus terreus, Aspergillus versicolor,
etc.);
Blastomyces (p. ej. Blastomyces dermatitidis,
etc.);
Candida (p. ej. Candida albicans, Candida
glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei,
Candida parapsilosis, Candida stellatoides, Candida tropicalis,
Candida utilis, etc.);
Cladosporium (p. ej. Cladosporium trichoides,
etc.);
Coccidioides (p. ej. Coccidioides immitis,
etc.);
Cryotpcoccus (p. ej. Cryptococcus neoformans,
etc.);
Cunninghamella (p. ej. Cunninghamella elegans,
etc.);
Dermatophyte;
Exophiala (p. ej. Exophiala dermatitidis,
Exophiala spinifera, etc.);
Epidermophyton (p. ej. Epidermophyton
floccosum, etc.);
Fonsecaea (p. ej. Fonsecaea pedrosoi,
etc.);
Fusarium (p. ej. Fusarium solani,
etc.);
Geotrichum (p. ej. Geotrichum candiddum,
etc.);
Histoplasma (p. ej. Histoplasma capsulatum
var. capsulatum, etc.);
Malassezia (p. ej. Malassezia furfur,
etc.);
Microsporum (p. ej. Microsporum canis,
Microsporum gypseum, etc.);
Mucor;
Paracoccidioides (p. ej. Paracoccidioides
brasiliensis, etc.);
Penicillium (p. ej. Penicillium marneffei,
etc.);
Pneumocystis (p. ej. Pneumocystis carinii,
etc.);
Pseudallescheria (p. ej. Pseudallescheria
boydii, etc.);
Rhizopus (p. ej. Rhizopus microsporus var.
rhizopodiformis, Rhizopus oryzae, etc.);
Saccharomyces (p. ej. Saccharomyces
cerevisiae, etc.);
Scopulariopsis;
Sporothrix (p. ej. Sporothrix schenchii,
etc.);
Trichophyton (p. ej. Trichophyton
mentagrophytes, Trichophyton rubrum, etc.);
Trichosporon (p. ej. Trichosporon asahii,
Trichosporon cutaneum, etc.).
Es bien sabido que los hongos anteriores provocan
varias enfermedades infecciosas en piel, cabello, uñas, mucosa oral,
tracto gastrointestinal, bronquios, pulmón, endocardio, cerebro,
meninges, órgano urinario, porción vaginal, cavidad oral, ojos,
sistémico, riñón, bronquios, corazón, oído externo, huesos, cavidad
nasal, cavidad paranasal, bazo, hígado, tejido hipodérmico, ducto
linfático, gastrointestino, articulación, músculo, tendón, célula
plasmática intersticial en pulmón, etc.
Por consiguiente, el compuesto polipeptídico
cíclico (I) de la presente composición es útil para prevenir y
tratar varias enfermedades infecciosas tales como dermatofitosis (p.
ej. trichofitosis, etc.), pitiriasis versicolor, candidiasis,
criptococosis, geotricosis, tricosporosis, aspergilosis,
peniciliosis, fusariosis, cigomicosis, esporotricosis, cromomicosis,
coccidiodomicosis, histoplasmosis, blastomicosis,
paracoccidiodomicosis, pseudalescheriosis, micetoma, queratitis
micótica, otomicosis, pneumocistosis, etc.
Un envase comercial comprende el compuesto
polipeptídico cíclico (I) de la presente composición y un prospecto
unido al mismo, estableciendo dicho prospecto que la composición
farmacéutica puede o debe usarse para prevenir o tratar enfermedades
infecciosas.
Claims (13)
1. Una composición farmacéutica estabilizada en
forma liofilizada, que comprende un compuesto polipeptídico cíclico
de fórmula general (I):
en la que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo, y R^{2} y R^{3} son, iguales o
diferentes, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, o su sal
aceptable farmacéuticamente, como ingrediente activo, y uno o más
agentes de estabilización adecuados elegidos entre el grupo formado
por un polisacárido, un disacárido y cloruro
sódico.
2. Una composición según la reivindicación 1ª, en
la que R^{1} está representada por la fórmula
y R^{2} y R^{3} son grupos
hidroxi.
3. Una composición según la reivindicación 1ª, en
la que el agente de estabilización es un disacárido.
4. Una composición según la reivindicación 3ª, en
la que el disacárido es lactosa, maltosa o sacarosa.
5. Una composición según la reivindicación 4ª, en
la que el disacárido es lactosa.
6. Una composición según la reivindicación 1ª,
que contiene de 0,4 a 50 partes en peso del agente de estabilización
con respecto a una parte en peso del compuesto polipeptídico cíclico
o su sal aceptable farmacéuticamente.
7. Una composición según la reivindicación 1ª,
que contiene de 0,1 a 400 mg del compuesto polipeptídico cíclico o
su sal aceptable farmacéuticamente en una dosis unitaria
individual.
8. Una composición según la reivindicación 1ª,
preparada mediante las etapas de disolver el compuesto polipeptídico
cíclico (I) o su sal aceptable farmacéuticamente, el agente de
estabilización y, opcionalmente, un agente de ajuste del pH, en agua
purificada, y liofilizar la solución.
9. Una composición según la reivindicación 1ª,
que, cuando se disuelve en agua purificada, da una solución con un
pH de 4,0 a 7,5.
10. Una composición según la reivindicación 1ª,
que contiene 3,4% en peso, o menos, de agua.
\newpage
11. Un preparado para inyección obtenido
disolviendo la composición según la reivindicación 1ª en una
solución isotónica de cloruro sódico.
12. El uso de un polisacárido, un disacárido y
cloruro sódico como agentes de estabilización para una composición
farmacéutica estabilizada en forma liofilizada, en donde la
composición farmacéutica estabilizada en forma liofilizada es una
composición como se expone en la reivindicación 1ª.
13. Un envase comercial que comprende la
composición farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 10ª y un prospecto asociado al mismo, en el
que dicho prospecto establece que la composición farmacéutica puede
o debe usarse para prevenir o tratar enfermedades infecciosas.
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