JP3381722B2 - 安定化された凍結乾燥型医薬組成物 - Google Patents

安定化された凍結乾燥型医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（技術分野） この発明は、環状ポリペプチド化合物を含む安定化され
た凍結乾燥型医薬組成物に関する。さらに詳しくは、こ
の発明は環状ポリペプチド化合物またはその医薬的に許
容される塩および安定化剤を含む、安定化された凍結乾
燥型医薬組成物に関する。この発明の環状ポリペプチド
化合物は、式（Ｉ）：
【化３】 で表わされる。この化合物は、抗微生物活性、特に抗真
菌活性およびβ−１，３−グルカンシンターゼ阻害作用
を有し、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis ca
rinii)感染症、例えばカリニ肺炎を含む各種感染症の予
防および治療に有用である。
【０００２】（背景技術） 上記の式（Ｉ）で表わされる環状ポリペプチド化合物お
よびその製法は、米国特許第5,376,634号、同5,569,646
号ならびにWO96/11210号およびWO/99/40108号に開示さ
れている。環状ポリペプチド化合物（Ｉ）およびその塩
は、光、湿気、酸、熱等に対して不安定である。したが
って、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）およびその塩が安
定化された製剤の開発が望まれていた。
【０００３】（発明の開示） この発明は、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその
医薬的に許容される塩および安定化剤を含む、安定化さ
れた凍結乾燥型医薬組成物を提供するものである。
【０００４】環状ポリペプチド化合物（Ｉ）の適当な塩
は、塩基との塩および酸付加塩を含む、水に可溶であ
り、医薬的に許容される塩である。そのような塩は、常
法に従い、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）を適当な塩基
または酸で処理することにより製造することができる。
【０００５】塩基との塩としては、例えばアルカリ金属
塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
等）およびアンモニウム塩等のような無機塩基との塩、
ならびに有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、
ジイソプロピルエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′-ジベンジルエチレンジ
アミン塩等）のような有機塩基との塩などが挙げられ
る。
【０００６】酸付加塩としては、無機酸付加塩（例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有
機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）が挙げられる。さ
らに、塩基性または酸性アミノ酸との塩（例えば、アル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩等）など
も挙げられる。
【０００７】本発明の環状ポリペプチド化合物（Ｉ）に
は、不斉炭素原子に起因して存在しうる、可能性のある
配座異性体および幾何異性体および光学異性体のような
１対以上の立体異性体をも含む。
【０００８】本発明の単位投与量あたりの組成物中に含
まれる環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその医薬的
に許容される塩の量は、０．１〜４００ｍｇ、より好ま
しくは１〜２００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１００
ｍｇ、具体的には１０、１５、２０、２５、３０、３
５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、７５、８
０、８５、９０、９５および１００ｍｇである。
【０００９】本発明の医薬組成物中で用いられる乳糖の
量は、組成物中において環状ポリペプチド化合物（Ｉ）
またはその医薬的に許容される塩を安定化するのに少な
くとも十分な量である。環状ポリペプチド化合物（Ｉ）
を安定化するために、本発明の組成物中で、環状ポリペ
プチド化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩１
重量部に対して、１重量部の乳糖が少なくとも十分であ
る。乳糖は、担体または賦形剤としても役立つ。したが
って、乳糖の使用量は、特定の上限はなく、化合物の単
位投与量等に関して組成物の重量または容量を考慮して
決めることができる。しかしながら、環状ポリペプチド
化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩の種類お
よび使用量および／またはその剤型等によっても変わる
が、その量は、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはそ
の医薬的に許容される塩１重量部に対して、好ましくは
０．４〜５０重量部、より好ましくは０．６〜２０重量
部、さらに好ましくは０．８〜１０重量部である。具体
的には、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその医薬
的に許容される塩１重量部に対して、より好ましくは１
〜２０重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部の乳糖
が用いられる。
【００１０】この発明の医薬組成物は、必要に応じて添
加剤を用い、当該分野で公知の方法に従って、製造する
ことができる。ここに参考文献として、「医薬開発基礎
講座XI 薬剤製造法（下）（津田恭介および野上寿編
集、地人書館発行）」が挙げられる。凍結乾燥組成物
は、pH 4.0〜7.5、好ましくはpH 4.5 〜 7.0に達するの
に必要であれば任意にpH調整剤(無水クエン酸、水酸化
ナトリウム等) を加えて、環状ポリペプチド化合物
（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩および乳糖の水
溶液を調製し、次いで得られた溶液を通常の方法に従っ
て、バイアル中で凍結乾燥することにより得ることがで
きる。したがって、精製水中に溶解されたとき、安定化
された凍結乾燥型医薬組成物は、好ましくはpH 4.0〜7.
5、より好ましくはpH 4.5〜7.0の溶液を生ずる。このよ
うにして調製された凍結乾燥型組成物は、密封し、遮光
して保管するのが好ましい。凍結乾燥組成物は、凍結乾
燥前に溶液の状態で、または凍結乾燥後に凍結乾燥され
た粉末の状態で、各バイアルに充填することができる。
【００１１】環状ポリペプチド化合物（Ｉ）は湿気に対
して十分に安定ではないので、本発明の凍結乾燥組成物
は、3.4 重量%またはそれ以下、好ましくは3.0%以下、
より好ましくは2.0%以下の水含有であることが必要であ
る。通常、凍結乾燥型の安定化された医薬組成物は、必
要に応じて生理食塩水に溶解し、注射液として使用され
る。本発明の医薬組成物は、使用前に調剤を要する注射
剤として用いられてもよい。
【００１２】（発明を実施するための最良の形態） この発明を以下の実施例および試験例によってさらに詳
細に説明するが、本発明を限定するのに解釈されるべき
ではない。この実施例中で、上記の環状ポリペプチド化
合物（Ｉ）を化合物（Ｉ）と略称する。
【００１３】実施例１ 化合物（I） 25 g 乳糖 200 g 無水クエン酸 適量 水酸化ナトリウム 適量
【００１４】乳糖を５０℃以下で加熱下に精製水（２０
００ｍｌ）に溶解した。２０℃以下に冷却後、穏やかに
攪拌して泡立ちを避けながら、乳糖溶液に化合物（Ｉ）
を加えた。２％クエン酸水溶液（９．５ｍｌ）を加えた
後、その溶液に０．４％水酸化ナトリウム水溶液（約２
４ｍｌ）を加えてｐＨ５．５に調節し、次いで精製水で
希釈して所定の容量（２５００ｍｌ）にした。生じた溶
液を１０ｍＬ溶液の１，０００バイアル中に、２．５ｍ
Ｌずつ分注した。各バイアル中の溶液を凍結乾燥機（Ｋ
ｙｏｗａ Ｓｈｉｎｋｕ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製ＲＬ−６０
３ＢＳ）を用い、常法に従って凍結乾燥して、２５ｍｇ
の化合物（Ｉ）を含有する凍結乾燥組成物を得た。
【００１５】実施例２ 用いた化合物（Ｉ）の量が５０ｇである以外は、実施
例１と同様にして、化合物（Ｉ）５０ｍｇずつを含有す
る凍結乾燥組成物を得た。
【００１６】比較例１ 乳糖の代わりにマルトース１５０ｇを用いた以外は、実
施例１と同様にして、化合物（Ｉ）を２５ｍｇずつ含有
する凍結乾燥組成物を得た。
【００１７】比較例２ 用いた化合物（Ｉ）の量が２５ｇの代わりに５０ｇであ
り、乳糖の代わりにショ糖２５０ｇを用いた以外は、実
施例１と同様にして、化合物（Ｉ）を５０ｍｇずつ含有
する凍結乾燥組成物を得た。
【００１８】比較例３ 乳糖の代わりに塩化ナトリウム２５ｇを用いた以外は、
実施例１と同様にして、化合物（Ｉ）を２５ｍｇずつ含
有する凍結乾燥組成物を得た。
【００１９】比較例４ 用いた化合物（Ｉ）の量が２５ｇの代わりに１０ｇであ
り、乳糖の代わりにデキストラン１００ｇを用いた以外
は、実施例１と同様にして、化合物（Ｉ）を１０ｍｇず
つ含有する凍結乾燥組成物を得た。
【００２０】試験例１ 化合物（Ｉ）の凍結乾燥組成物の安定性に関する乳糖の
効果 化合物（Ｉ）１０ｍｇと、安定化剤として乳糖１００ｍ
ｇまたは塩化ナトリウム９ｍｇとを、それぞれ水（１ｍ
ｌ）に完全に溶解した。その溶液を凍結乾燥し、ガラス
バイアル中で７０℃に保った。９日後、該組成物をその
外観、化合物（Ｉ）の残存量等について試験を行なっ
た。対照として、安定化剤を使用しない化合物（Ｉ）の
溶液を用いた。その結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】試験例２ 同様の試験を、マルトース100mg、ショ糖50mgまたはグ
ルコース50mgを安定化剤として用いた以外は、試験例１
と同様にして行った。その結果を表２に示す。
【００２３】
【表２】
【００２４】表１および２から明らかなように、化合物
（Ｉ）と乳糖、塩化ナトリウム、マルトースまたはショ
糖との凍結乾燥組成物は、安定化剤を含まないかまたは
他の安定化剤を含むものと比べて著しく安定であった
が、乳糖を含むものが特に安定であった。
【００２５】試験例３ 乳糖の添加量に対する化合物（Ｉ）の凍結乾燥組成物の
安定性の依存性 安定化剤として乳糖２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇま
たは２００ｍｇを添加した以外は、試験例１と同様に試
験を行った。組成物の外観、化合物（Ｉ）の残存量、組
成物を水１ｍｌに再溶解させた溶液の外観等について、
観察の試験結果を表３に示す。なお、組成物を水１ｍｌ
に再溶解させるのに１５秒かかった。
【００２６】
【表３】
【００２７】表３から明らかなように、化合物（Ｉ）１
０ｍｇと種々の添加量の乳糖との凍結乾燥組成物は、安
定性に問題がなかった。
【００２８】試験例４ 乳糖２００ｍｇと化合物（Ｉ）の凍結乾燥組成物のバイ
アル中での安定性 乳糖２００ｍｇと化合物（Ｉ）１２．５ｍｇ、２５ｍ
ｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇとを用いた以
外は、試験例１と同様に試験を行った。得られた組成物
中の化合物（Ｉ）の残存量等についての試験結果を表４
に示す。すべての組成物に関して、その外観は白色の塊
であり、再溶解に要する時間は１５秒であり、組成物を
再溶解した溶液の色および透明性は無色透明であった。
【００２９】
【表４】
【００３０】表４から明らかなように、凍結乾燥組成物
はすべて安定であった。
【００３１】試験例５ 安定性試験 実施例１および２で得られた各医薬組成物を室温で保存
した。18ヶ月後、化合物（I）の残存率はすべての組成
物において98％であった。
【００３２】試験例６ 凍結乾燥前の組成物の溶液のｐＨ値に対する化合物
（Ｉ）の凍結乾燥組成物の安定性の依存性 化合物（Ｉ）１０ｍｇと、安定化剤としての乳糖１００
ｍｇを、ｐＨ４．０〜７．０の異なるｐＨ値を有する１
ｍｌのクエン酸塩−ＮａＯＨ緩衝液に完全に溶解した。
得られた異なるｐＨ値を有する溶液を凍結乾燥し、ガラ
スバイアル中、７０℃で保管した。９日後、得られ得た
組成物のｐＨおよび化合物（Ｉ）の残存量について試験
した。結果を表５に示す。
【００３３】
【表５】
【００３４】表５から明らかなように、本発明の医療組
成物は、少なくともｐＨ４．０〜７．０で、好ましくは
ｐＨ４．５〜７．０で、化合物（Ｉ）を含む溶液を凍結
乾燥した後、安定である。
【００３５】試験例７ 組成物の水分含量に対する化合物（Ｉ）の凍結乾燥組成
物の安定性の依存性 化合物（Ｉ）１０ｍｇと、安定化剤としての乳糖５０ｍ
ｇを水１ｍｌに完全に溶解した。生じた溶液を凍結乾燥
し、ガラスバイアル中で７０℃で保管した。９日後、得
られた組成物のｐＨ、水分含量および化合物（Ｉ）の残
存量について試験した。結果を表６に示す。
【００３６】
【表６】
【００３７】表６から明らかなように、本発明の医療組
成物は、約３．５重量％、より詳細には３．４重量％ま
たはそれ以下を含み、安定である。
【００３８】本発明に従えば、環状ポリペプチド化合物
（I）またはその医薬的に許容される塩が、乳糖により
安定化された凍結乾燥型組成物が提供される。
【００３９】環状ポリペプチド化合物（I）またはその
医薬的に許容される塩が、乳糖により安定化されるメカ
ニズムはいまだ不明であるが、乳糖が凍結乾燥されたケ
ーキ中の水分を吸着すること、および乳糖が化合物また
はその医薬的に許容される塩を組成物中で均一に分散さ
せるのに役立っているようである。
【００４０】環状ポリペプチド化合物（I）は、特に以
下の真菌に対して抗真菌活性を有する。 アクレモニウム属; アブシディア属（例えば、アブシジア−コリムビフェラ
等); アスペルギルス属（例えば、アスペルギルス−クラバタ
ス、アスペルギルス−フラーブス、アスペルギルス−フ
ミガーツス、アスペルギルス−ニデュランス、アスペル
ギルスニガー、アスペルギルス−テレウス、アスペルギ
ルス−ベジルコロル等); ブラストミセス属（例えば、ブラストマイセス−デルマ
チチジス等); カンジダ属（例えば、カンジダ−アルビカンス、カンジ
ダ−グラブラタ、カンジダ−ギリエルモンジィ、カンジ
ダ−ケフィル、カンジダ−クルセイ、カンジダ−パラシ
ローシス、カンジダ−ステラトイデア、カンジダ−トロ
ピカリス、カンジダ−ユチリス等); クラドスポリウム属（例えば、クラドスポリウム−トリ
コイデス等); コクシジオイイデス属（例えば、コクシジオイデス−イ
ミチス等); クリプトコックス属（例えば、クリプトコックス−ネオ
フォルマンス等); クンニングアメラ属（例えば、クンニングアメラ−エレ
ガンス等); 皮膚糸状属; エクソフィアラ属（例えば、エキソフィアラ−デルマチ
チジス、エキソフィアラ−スピニフェラ等); 表皮菌属（例えば、有毛表皮糸状菌等); フォンセセア属（例えば、フォンセカ−ペドロソイ等); フザリウム属（例えば、フザリウム−ソラニ等); ゲオトリクム属（例えば、ゲオトリクム−カンジドゥム
等); ヒストプラスマ属（例えば、ヒストプラスマ−カプスラ
ーツム−バル.カプスラツム等); マラセジア属（例えば、癜風菌等); 小胞子菌属（例えば、イヌ小胞子菌、石膏状小胞子菌
等); ケカビ属; パラコクシジオイデス属（例えば、ブラジルパラコクシ
ジオイデス等); ペニシリウム属（例えば、ペニシリウム−マルネッフェ
イ等); フィアロフォラ属; ニューモシスティス（例えば、ニューモシスチス−カリ
ニー等); シュードアレシェリア属（例えば、シュードアレシェリ
ア−ボイヂ等); クモノスカビ属（例えば、リゾプス−ミクロスポラス−
バル.−リゾポジフォルミス、リゾプス−オリーゼ等); サッカロミセス属（例えば、サッカロミセス−セレビジ
エ等); スコプラリオプシス属; スポロトリクス属（例えば、スポロトリックス−シェン
キィ等); 白癬菌属（例えば、トリコフィトン−メンタグロフィテ
ス、トリコフィトン−ルブルム等); トリコスポロン属（例えば、トリコスポロン−アサヒ、
トリコスポロン−クタネウム等)。
【００４１】上記真菌は、皮膚、毛髪、爪、口腔粘膜、
胃腸管、気管支、肺、心内膜、脳、髄膜、泌尿器、膣部
分、口腔、眼球、全身、腎臓、気管支、心臓、外 耳
道、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臓、肝臓、下皮組織、リンパ
管、胃腸、関節、筋肉、腱、肺中の間質性形質細胞等に
おいて、様々な感染症を引き起こすことがよく知られて
いる。
【００４２】したがって、本組成物の環状ポリペプチド
化合物(I)は、皮膚糸状菌症（例えば、白癬症等）、癜
風、カンジダ症、クリプトコッカス症、ゲオトリクム
症、砂毛症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フザ
リウム症（fusariosis）、接合真菌症、スポロトリクム
症、クロモミコーシス、コクシジオイデス症、ヒストプ
ラスマ症、分芽菌症、パラコクシジオイドミコーシス、
シュードアレシェリア症、菌腫、糸状菌性角膜炎、耳真
菌症、ニューモシスティス症等のような様々な感染症の
予防および治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/02 (56)参考文献 特開 平３−193735（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−301997（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−240727（ＪＰ，Ａ) 特公 平６−51641（ＪＰ，Ｂ２) 特表 平10−507174（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／39763（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 9/08 A61K 9/19 A61K 47/26 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として式（Ｉ）： 【化１】 の環状ポリペプチド化合物またはその医薬的に許容され
    る塩および乳糖を含有する安定化された凍結乾燥型医薬
    組成物。
  2. 【請求項２】 ｐＨ調節剤をさらに含有する請求項１に
    よる組成物。
  3. 【請求項３】 環状ポリペプチド化合物またはその医薬
    的に許容される塩の１重量部に対して乳糖の０．４〜５
    ０重量部を含む請求項１による組成物。
  4. 【請求項４】 単位投与量中に環状ポリペプチド化合物
    またはその医薬的に許容される塩の０．１〜４００ｍｇ
    を含む請求項１による組成物。
  5. 【請求項５】 環状ポリペプチド化合物またはその医薬
    的に許容される塩、乳糖、および任意にｐＨ調節剤を精
    製水に溶解し、その溶液を凍結乾燥する工程により製造
    される請求項１による組成物。
  6. 【請求項６】 精製水に溶解したとき、ｐＨ４．０〜
    ７．５の溶液となる請求項１による組成物。
  7. 【請求項７】 ３．４重量％またはそれ以下の水を含む
    請求項１による組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１の組成物を生理食塩水溶液に溶
    解することにより調製された注射用製剤。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか一つの医薬組成
    物、および該医薬組成物が感染症の予防または治療に用
    いられるか、または用いられるべきものであることを記
    述した能書からなる市販用包装品。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ）： 【化２】 の環状ポリペプチド化合物またはその医薬的に許容され
    る塩を活性成分として含有する凍結乾燥型医薬組成物に
    おいて、乳糖を添加することを特徴とする環状ポリペプ
    チド化合物またはその塩の安定化方法。
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