TWI233805B

TWI233805B - Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent

Info

Publication number: TWI233805B
Application number: TW089112754A
Authority: TW
Inventors: Seiji Sawai; Akihiro Kasai; Kazumi Ohtomo
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 2000-06-28
Publication date: 2005-06-11
Also published as: AU5572200A; EP1107777A1; DE60015279D1; KR100454784B1; CZ295720B6; IL141455A0; HK1040057A1; HUP0103740A2; CN1636591A; US6774104B1; EP1107777B1; KR20010072903A; BRPI0006823B1; CA2341568A1; JP2003503462A; NZ510290A; PL346297A1; TR200100609T1; US20040157769A1; HU229089B1

Description

1233805 A7 B7 五、發明說明（/ ) 技術領域本發明係關於一種含有環狀多肽化合物之冷凍乾燥型安定化醫藥組成物。特別本發明係關於一種冷凍乾燥型安定化醫藥組成物含有環狀多肽化合物或其醫藥可接受性鹽及安定劑。本發明之‘環狀多肽化合物係以通式（I )表示：

--------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1爲氫原子或醯基以及R2及R3爲相同或相異且原子或羥基。化合物具有抗微生物生物活性，特別抗黴菌活性/3 - 1，3 -葡聚糖合成酶抑制作用，可用於預防及治療多種傳染病包括犬肺囊蟲（Pnuemocystis carinii)感染例如犬肺炎。背景技術上式（I)表示的環狀多肽化合物中一種化合物其中R1爲氫原子以及R2及R3爲羥基，以及一種化合物其中R1，R2及R3 爲氫原子係經由歐洲專利第046 2 5 3 1號揭示的發酵方法以及W097/32975及W09 7/47738揭示的方法獲得。其中R1爲醯基之化合物及其製法揭示於美國專利第5,376, 634及 --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233805 A7 r------- B7___五、發明說明（2 ) 5,569,646 號以及 W096/11210 及 W099/40108 。環狀多肽化合物（I)及其鹽通常對光、濕、酸、熱等不穩定。因此希望開發環狀多肽化合物及其鹽被安定化的醫藥製劑。發明揭示本發明提^共一種冷凍乾燥型安定化醫藥組成物含有一種環狀多肽化合物（I )或其醫藥可接受性鹽及一種安定劑。現在說明表示本發明之環狀多肽化合物之式（I)中R1表示的「醯基」。本說明書內文中，除非另行規定，否則「低碳」表示含有1至6個碳原子。醯基之例値得一提者爲衍生自脂族、芳族、芳族-脂族及雜環族羧酸之脂族醯基、芳族醯基，芳族-脂族醯基及雜環族醯基。脂族醯基例如包括低碳或高碳烷醯基如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，2 -甲基丙醯基，戊醯基，2, 2-二甲基丙醯基，己醯基，庚醯基，辛醯基，壬醯基，癸醯基，十一碳醯基，十二碳醯基，十三碳醯基，十四碳醯基，十五碳醯基，十六碳醯基，十七碳醯基，十八碳醯基，十九碳醯基，廿碳醯基等；環烷醯基如環戊醯基及環己醯基；低碳烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，第三丁氧羰基，第三戊氧羰基，庚氧羰基等；低碳烷磺醯基如曱烷磺醯基，乙烷磺醯基等；低碳烷氧磺醯基如甲氧磺醯基，乙氧磺醯基等。芳族醯基例如包括芳醯基如苯甲醯基，甲苯甲醯基’萘甲 -4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233805 A7 B7 五、發明說明（3 ) 醯基等。芳族-脂族醯基例如包括芳（低碳）烷醯基如苯基（c! -c6) 烷醯基（例如苯基乙醯基，苯基丙醯基，苯基丁醯基，苯基異丁醯基，苯基戊醯基，苯基己醯基等），萘基（Ci-Cd烷醯基（例如萘基乙醯基，萘基丙醯基，萘基丁醯基等）等；芳（低碳）烯醯塞如苯基（c3-c6)烯醯基（例如苯基丙烯醯基，苯基丁烯醯基，苯基甲基丙烯醯基，苯基戊烯醯基，苯基己烯醯基等），萘基（c3-c6)烯醯基（例如萘基丙烯醯基，萘基丁烯醯基等）等；芳（低碳）烷氧羰基例如苯基（Ci-Ce)烷氧羰基（如苄氧羰基等），芴基（Cm C6)烷氧羰基（例如芴基甲氧羰基等）等；芳氧羰基例如苯氧羰基，萘氧羰基等；芳氧（低碳）烷醯基例如苯氧乙醯基，苯氧丙醯基等；芳基胺基甲醯基例如苯基胺基甲醯基等；芳硫基胺基甲醯基例如苯硫基胺基甲醯基等；芳基乙醛醯基例如苯基乙醛醯基，萘基乙醛醯基等；芳基磺醯基其可選擇性以低碳烷基取代例如苯基磺醯基，對甲苯基磺醯基等；等。雜環族醯基例如包括雜環族羰基如噻吩醯基，呋喃醯基，菸鹼醯基等；雜環（低碳）烷醯基例如雜環乙醯基，雜環丙醯基，雜環丁醯基，雜環戊醯基，雜環己醯基等；雜環（低碳）烯醯基例如雜環丙烯醯基，雜環丁烯醯基，雜環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233805 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 __ 五、發明說明（r) 至2個硫原子及1至3個氮原子且由苯基取代之未飽和縮合雜環基，含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至8 員雜單環基，含有1至4個氮原子且由含環（C4_C6)烷基之環 (C4-C6)烷基取代之飽和3至8員雜單環族基’含有1至2個硫原子及1至3個氮原子且由含（C1-C4)院氧基（Ci-C4)i兀執基取代的苯‘基之苯基取代的未飽和3至8員雜單環族基’含有1至2個硫原子及1至3個氮原子且由含飽和3至8員雜單環基（其含有1至4個氮原子且由環（C4-C6)烷基取代）之苯基取代的未飽和3至8員雜單環族基’以及含有1至2個硫原子及1至3個氮原子且由含飽和3至8員雜單環基（含有1 至4個氮原子及環（C4-C6)烷基）之苯基取代的未飽和縮合雜環基。其中特佳爲由含戊氧基之苯基取代的異曙唑基’由含戊氧基之苯基取代的咪唑并噻二唑基，由含甲氧己氧基之苯基取代的噻二唑基，由含甲氧辛氧基之苯基取代的噻二唑基，由含甲氧庚氧基之苯基取代的噻二唑基，由含環己氧基之苯基取代的咪唑并噻二唑基，由含二甲基嗎啉基之苯基取代的咪唑并噻二唑基，由含甲氧庚氧基之苯基取代的六氫吡哄基，由含甲氧辛氧基之苯基取代的六氫吡哄基，由含環己基之環己基取代的六氫吡哄基，由含甲氧乙氧基取代的苯基之苯基取代的噻二唑基，由含甲氧丁氧基取代的苯基之苯基取代的噻二唑基，由含乙氧丙氧基取代的苯基之苯基取代的噻二唑基，由含環己基取代的六氫吡哄基之苯基取代的咪唑并噻二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233805 A7 _____ B7____ 五、發明說明（6 ) 唑基，由含環己基取代的六氫吡畊基之苯基取代的咪唑并噻二唑基等。如此R1醯基之特別適合例爲含有由含戊氧基之苯基取代的異胺唑基之苯甲醯基，含有由含戊氧基之苯基取代的咪唑井噻二唑基之苯甲醯基，含有由含甲氧己氧基之苯基取代的噻二唑基之'苯甲醯基，含有由含甲氧辛氧基之苯基取代的噻二唑基之苯甲醯基，含有由含甲氧庚氧基之苯基取代的噻二唑基之苯甲醯基，含有由含環己氧基之苯基取代的咪唑并噻二唑基之苯甲醯基，含有由含二甲基嗎啉基之苯基取代的咪唑并噻二唑基之苯甲醯基，含有由含甲氧庚氧基之苯基取代的六氫吡哄基之苯甲醯基，含有由含甲氧辛氧基之苯基取代的六氫吡畊基之苯甲醯基，含有由含環己基之環己基取代的六氫吡畊基之苯甲醯基，含有由含甲氧乙氧基取代的苯基之苯基取代的噻二唑基之苯曱醯基，含有由含甲氧丁氧基取代的苯基之苯基取代的噻二唑基之苯甲醯基，含有由含乙氧丙氧基取代的苯基之苯基取代的噻二唑基之苯甲醯基，含有由含環己基取代的六氫吡畊基之苯基取代的咪唑井噻二唑基之苯甲醯基，含有由含環己基取代的苯基之六氫吡哄基之苯基取代的咪唑并噻二唑基之苯甲醯基等。 R 1之醯基之特佳例係以下式表示：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 線· 1233805 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（7)nM> \^/^S^>~\_J^0(CH2)6〇C^ 具有前述醯基之環狀多肽化合物（I)可由含氫原子作爲R1 及羥基作爲R2及R3之化合物，或含氫原子作爲R1，R2及R3 之化合物根據美國專利第5,3 76,6 3 4及5,569,646號以及 W096/11210 及 W099/40108製備。環狀多肽化合物（I )之適當鹽類可溶於水，醫藥可接受性鹽包括與鹼或酸加成鹽形成之鹽。此等鹽可根據習知方法經由使用適當鹼或酸處理環狀多肽化合物（I)製備。至於與鹼生成之鹽，値得一提者爲與無機鹼生成之鹽例如鹼金屬鹽（如鈉鹽，鉀鹽等），鹼土金屬鹽（例如鈣鹽，鎂鹽等），銨鹽等；與有機鹼生成之鹽例如有機胺鹽（例如三乙基胺鹽，二異丙基乙基胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環己基胺鹽，N，N’-二苄基伸乙基二胺鹽等）；等。至於酸加成鹽値得一提者爲無機酸加成鹽（例如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等）；以及有機羧酸或磺酸加成鹽（例如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，反丁烯二酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽 0(CH2)7〇CHt 0(0^)40¾ --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233805 A7 B7 五、發明說明（y) 等）。進一步値得一提者爲與鹼性或酸性胺基酸生成之鹽（例如與精胺酸、天冬酸、麩胺酸等）生成之鹽。本發明之環狀多肽化合物（I )也包括可能的組態等形體以及一對或一對以上的因非對稱碳原子而存在的立體異構物例如幾何異構物及光學異構物。環狀多肽化合物（I)之較佳者係以下式（II )至（VI )表示： --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ζΝ>-〇-〇 p〇 V〇-〇(ch^ch^ -10- CKCE^TOCHa •線

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233805 Α7 ρ-______Β7五、發明說明（今）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製最佳以式（I I )表示。對本發明之單一劑量而言，含於組合物之環狀多狀化合物（I)或其醫藥可接受性鹽之含量爲0.1至400毫克，特佳i 至200毫克，更佳1〇至1〇〇毫克，特別ι〇,15,2()，3()ί35> 40,45,50,55,60,70,75,80,85,90,95及 100 毫克。至於安定劑，値得一提者爲多醣類，雙醣類，氯化鈉及其組合。多醣類例如爲葡萄聚糖，澱粉，纖維素及透明質酸；及雙醣類例如乳糖，麥芽糖及蔗糖。含於本發明之醫藥組合物之多醣及雙醣可爲α單水合物，α酐，/3酐或其組合。於本發明之醫藥組合物之安定劑用量須至少足夠穩定環狀多肽化合物（I )或其醫藥可接受性鹽於組合物。爲了穩定環狀多肽化合物（I )，本組合物中相對於一份重量比環狀多肽化合物（I )或其醫藥可接受性鹽，使用一份重量比安定劑即足。安定劑也可作爲載劑或賦形劑。如此安定劑用量並無特定上限而可就化合物等之單位劑量考慮組合物之重量或 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 丨線 1233805 A7 ____B7 五、發明說明（|丨）佳 3 . 0%，更佳 2 . 0%。通常冷凍乾燥型安定化醫藥組成物視需要溶解於等張氯化鈉溶液且用作注射液。本發明之醫藥組合物可用作注射劑其於使用前需要略微混料。執行本發明之最佳模式現在利用實例及試驗例說明本發明之進一步細節，實例及試驗例絕非視爲囿限本發明之範圍。實例中式（Π)至（V J ) 化合物分別稱作化合物（I I )至（V I ；)。實例1 化合物（I I ) 2 5克乳糖2 0 0克無水檸檬酸適量氫氧化鈉適量乳糖於5 0 °C以下之溫度加熱溶解於純水（2 〇〇〇毫升）。冷卻至2 0 °C以下後，乳糖溶液於溫和攪拌下添加化合物（丨；[) 以防起泡。加入2%檸檬酸水溶液（9 · 5毫升）後，溶液添油 0 · 4%氫氧化鈉水溶液（約24毫升）而調整爲pH 5 . 5，接著以純水稀釋獲得指定容積（2 5 0 0毫升）。所得溶液配漿於 1，〇〇〇瓶10毫升容積的小瓶，每小瓶2.5毫升。各小瓶內之溶液使用冷凍乾燥機（RL- 60 3BS，Kyowa ShUku公司製造）藉習知方法冷凍乾燥獲得各含2 5毫克化合物（I I )之冷凍乾燥組合物。實例2 -13· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12338〇5 A7 ^---------B7__ 五、發明說明（A) 各含5 0毫克化合物（I I )之冷凍乾燥組合物係以實例丨之相同方式獲得但化合物（I I )用量爲5 0克。EJL3_ 各含2 5毫克化合物（I I )之冷凍乾燥組合物係以實例1之相同方式獲得但使用1 5 0克麥芽糖替代乳糖。魅4 · 各含5 0毫克化合物（I I )之冷凍乾燥組合物係以實例1之相同方式獲得但化合物（II)用量爲50克替代25克及使用 2 5 0克蔗糖替代乳糖。ΜΜΛ. 各含2 5毫克化合物（I I )之冷凍乾燥組合物係以實例1之相同方式獲得但使用25克氯化鈉替代乳糖。實例6 各含1 〇毫克化合物（I I )之冷凍乾燥組合物係以實例1之相同方式獲得但化合物（I I )用量爲1 0克替代2 5克及使用 100克葡萄聚替代乳糖。實例7 各含25毫升化合物（I I I )之冷凍乾燥組合物係以實例1之相同方式獲得但使用2 5克化合物（I I I )替代化合物（I I )及 200克麥芽糖替代乳糖。實例8 各含1 0毫升化合物（I V )之冷凍乾燥組合物係以實例1之相同方式獲得但使用1 0克化合物（I V )替代化合物（I I )及乳 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 丨線· 1233805 A7 B7 五、發明說明（d) 糖用量爲100克替代200克。實例9 各含5 0毫升化合物（V )之冷凍乾燥組合物係以實例1之相同方式獲得但使用5 0克化合物（V )替代化合物（I I )及5 0克氯化鈉替代乳糖。實例1 〇 . 各含1 0毫升化合物（V I )之冷凍乾燥組合物係以實例1之相同方式獲得但使用1 〇克化合物（V I )替代化合物（I I )及 100克葡萄聚糖替代相糖。試驗例 1 安定劑用於穩定化合物（11)之冷凍乾燥組合物的效果 1 0毫克化合物（I I )以及作爲安定劑的100毫克乳糖或9 毫克氯化鈉完全溶解於水。所得溶液經冷凍乾燥及於玻璃小瓶內維持於7 0 °C。9日後所得組合物試驗其外觀、化合物 (I I )之殘量及其它。至於對照使用不含安定劑的化合物（I I ) 溶液。結果顯示於表1。 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I. --線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233805 A7 __B7 五、發明說明（4 ) 表1 安定劑試驗項目 0小時 9曰後對照= te j \ \\ 外觀白色物質微黃色物質 pH氺 7.1 2.7 殘量（％) 100.0 8.0 水含量（％) 1.3 - 乳糖 (1 0 0毫克）外觀白色物質白色物質 pH氺 6.4 6.1 殘量（％) 100.0 99.5 水含量（％) 1 .0 - 氯化鈉 (9毫克）外觀白色物質白色物質 pH氺 6.7 6.3 殘量（％) 100.0 75.9 水含量（％) 0.7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 *組合物於1毫升水之重組溶液之P Η 試驗例2 以試驗例之相同方式進行類似試驗，但使用1 〇〇毫克麥芽糖、5 0毫克蔗糖或5 0毫克葡萄糖作爲安定劑。結果顯示於表2。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233805 A7 五、發明說明（I厂)

表 2 _ 安定劑試驗項目 0小時 9日後對照： Μ y\\\ 外觀白色物質白色物質 pH * 6.8 5.4 殘量（％) 100.0 < 75.0 水含量（％) 3.3 - 麥芽糖 (100毫克）外觀白色物質白色物質 pH氺 7.3 6.7 殘量（％) 100.0 98.6 水含量（％) 0.9 - 蔗糖 (50毫克）外觀白色物質白色熔體 pH氺 6.9 7.0 殘量（％) 100.0 82.4 水含量（％) 1.1 - 葡萄糖 (50毫克）外觀白色熔體褐色熔體 pH氺 6.9 3.6 殘量（％) 100 1 . 1 水含量（％) 4.3 - *組合物於1毫升水之重組溶液之pH --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由表1及2顯然易知化合物（I I )及乳糖、氯化鈉、麥芽糖或蔗糖之冷凍乾燥組合物比未含任何安定劑或含其它安定劑的組合物顯著穩定。 -1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233805 A7 B7 五、發明說明（丨6 ) 試驗例3 化合物（I I )冷凍乾燥組合物之安定性與乳糖添加量之關係試驗係以試驗例1之相同方式進行，但添加20毫克，50 毫克，100毫克或200毫克乳糖作爲安定劑。表3顯示經由觀察組合物外觀、化合物（Π )殘量、組合物於1毫升重新調製溶液外觀等所得試驗結果。組合物於1毫升水重新調製需時1 5秒。表3 乳糖添加量 (毫克）試驗項目 0小時於70t 9日後於 40 °C 及 75% 濕度3個月後 20 外觀白色物質微黃色物質白色物質色彩* 無色白色無色澄淸度* 透明不透明透明 pH * 6.09 3.03 6.57 殘量（％) 100.0 88.09 100.0 總雜質（％) 3.44 12.3 3.99 水含量（％) 1.2 - 一 50 外觀白色物質白色物質白色物質色彩* 無色無色無色澄淸度* 透明透明透明 pH * 6.57 5.56 6.26 殘量（％) 100.0 96.7 99.8 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1233805 A7 B7 五、發明說明（β ) 總雜質（％) 3.32 7.37 4.21 水含量（％) 0.5 - - 100 外觀白色物質白色物質白色物質色彩1 無色無色無色澄淸度1 透明透明透明 pH 1 6.58 6.08 5.80 殘量（％) 100.0 96.7 99.6 總雜質（％) 3.43 7.08 3.96 水含量（％) 0.3 - - 200 外觀白色物質白色物質白色物質色彩1 無色無色無色澄淸度1 透明透明透明 pH 1 6.78 5.70 5.36 殘量（％) 100.0 96.1 99.6 總雜質（％) 3.40 7.30 4.35 水含量（％) 0.3 - - -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 組合物於1毫升水重新調製後溶液之色彩、澄淸度及pH 由表3顯然易知，10毫克化合物（II)及不等量乳糖之冷凍乾燥組合物之安定性無問題。試驗例4 小瓶內200毫克乳糖及化合物（I I )之冷凍乾燥組合物之安定性試驗例係以試驗例1之相同方式進行’但1 2 . 5毫克： -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233805 A7 B7 五、發明說明（I?) ，25毫克，50毫克，75毫克或100毫克化合物（II)用於 2 0 0毫克乳糖。表4顯示所得組合物內化合物（I I )之殘量等之試驗結果。有關全部組合物，其外觀爲白色物質’重新調製溶解時間爲1 5秒，重新調製之組合物溶液的色彩及澄淸度爲無色透明。表4 化合物（II) 添加量 (毫克）試驗項目 0小時於70°C 9日後於 60 °C 21日後於 40 °C 及 75% 濕度3個月後 12.5 pH氺 6.63 6.15 6.31 6.08 殘量（％) 100.0 98.1 97.5 99.6 總雜質（％) 2.24 3.95 3.75 2.71 水含量（％) 1.3 - - - 25 pH * 6.37 6.07 6.11 6.14 殘量（％) 100.0 99.3 98.2 101 .2 總雜質（％) 2.25 4.03 3.49 2.68 水含量（％) 1 .1 - - - 50 pH * 6.26 5.99 6.00 6.00 殘量（％) 100.0 97.9 97.3 100.5 總雜質（％) 2.25 3.95 3.68 2.74 水含量（％) 1.2 - - - 75 pH * 6.13 5.95 5.96 6.04 殘量（％) 100.0 98.1 97.7 99.0 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233805 A7 B7 五、發明說明（tf)

總雜質（％) 2.28 4.14 3.83 2.76 水含量（％) 0.9 - - - 100 pH * 6.03 5.92 5.88 5.85 殘量（％) 100.0 97.8 96.7 99.5 總雜質（％) 2.46 4.15 3.92 2.79 水含量（％) 1.3 - - - *組合物於5毫升純水之重新調製溶液之pH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由表4顯然易知，全部冷凍乾燥組合物皆穩定。試驗例5 安定性試驗實例1及2所得醫藥組合物儲存於室溫。1 8個月後全部組合物之化合物（I I )之殘餘比例爲9 8%。試驗例6 化合物（Π )之冷凍乾燥組合物安定性與冷凍乾燥前組合物溶液之pH値之關係。 1 0毫克化合物（I I )及作爲安定劑的1 00毫克乳糖完全溶解於1毫升具有PH4.0至7.0之不同pH値的1毫升檸檬酸鹽 -氫氧化鈉緩衝液。所得具有不同pH値之溶液經冷凍乾燥且於小玻璃瓶內維持於70 °C。9日後，所得組合物試驗其 pH及化合物（I I )殘量。結果顯示於表5。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I —II---- I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -線· 1233805 A7 _______B7 五、發明說明（P) 表5 凍乾前組合物溶液之pH 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 0小時 pH * 3.9 4.4 4.8 5.4 5.8 6.4 6.8 水含量（％) 0.2 0.2 0.3 0.3 0.3 0.4 0.3 殘量.(％) 100 9曰 pH氺 4.0 4.5 4.9 5.4 5.8 6.4 6.8 殘量（％) 94.4 95.9 97.4 98.5 97.7 96.9 95.8

、組合物於5毫升純水之重新調製溶液之pH 由表5顯然易知’本發明之醫藥組合物於冷凍乾燥pH4 · 〇至 7 · 0，較佳p Η 4 · 5至7 · 0的含化合物之溶液後穩定。試驗例7 化合物（I I )之冷凍乾燥組合物安定性與組合物之水含量之關係 10毫克化合物（II )以及作爲安定劑之50毫克乳糖完全溶解於1毫升水。所得溶液經冷凍乾燥且於玻璃小瓶內維持於 7 。9日後所得組合物試驗其ΡΗ、水含量及化合物（I I ) 殘量。結果顯示於表6。 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表6 0小時時之水含量（％) 0.9 1.4 2.6 3.4 5.1 0小時 pH * 1Λ 9曰後 pH * 7.5 7.1 6.8 6.8 3.5 水含量（％) 2.5 2.9 3.6 4.3 5.4 殘量（％) 97.6 98.1 97.1 92.7 18.3 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1233805 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（X丨）

*組合物於1毫升水之重新調製後溶液之pH 如由表6顯然易知，本發明之醫藥組合物於含有約3 · 5% 特別3 . 4%重量比或以下水時爲安定。根據本發明，提供一種呈凍乾形式之組合物，其中環狀多肽化合物\ I )或其醫藥可接受性鹽係藉安定劑例如多醣、雙醣及氯化納安定化。環狀多肽化合物（I )或其醫藥可接受性鹽係藉安定劑如多醣、雙醣及氯化鈉安定的機轉尙未知，但可能安定劑吸收冷凍乾燥餅的水以及安定劑用來將化合物或其醫藥可接受性鹽均勻分散於組合物。 ‘ 環狀多肽化合物（I )具有抗黴菌活性特別可對抗下列黴菌。小枝頂孢菌（A c r e m ο n i u m ); 犁頭黴菌（Absidia)(例如傘枝犁頭黴菌（Absidia corymbifera 等）；麹菌（Aspergillus)(例如矮麴菌（Aspergillus clavatus) ，黃麴菌（Aspergillus flavus)，煙燻麹菌（Aspergillus fumigatus)，構巢麴菌（Aspergillus nidulans)，黑麴菌 (Aspergillus niger) ，土麹菌（Aspergillus terreus)，雜色麴菌（Aspergillus versicolor)等）；芽孢菌（Blastomyces)(例如皮炎芽孢菌（Blastomyces dermatitidis)等）； -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233805 A7 B7 五、發明說明（u) 念珠菌（Candida)(例如白色念珠菌（Candida albicans) ’平滑念珠囷（Candida glabrata)， Candida guilliermondii，乳酒念珠菌（Candida kefyr)，克魯斯念珠菌（Candida krusei)，近平滑念珠菌（Candida parapsilosis)，星形念珠菌（Candida stellatoides)，熱帶念珠囷（Candida tropicalis)，產蛋白念珠菌（Candida u t i 1 i s )等）；枝孢囷（Cladosporium)(例如髮枝孢菌（Cladosporium trichoides)等）；球黴菌（C 〇 c c i d i 〇 i d e s )(例如擬球黴菌（C 〇 c c i d i 〇 i d e s i mm i t i s )等）；隱球酵母（C r y p t o c o c c u s )(例如新形隱球酵母 (Cryptococcus neoformans)等）；小克銀漢黴菌（C u η n i n g h a m e 1 1 a )(例如優雅小克銀漢黴菌（Cunninghamella elegans)等）；皮癬菌（Dermatophyte); 衣梭菲拉（Exophiala)(例如皮炎衣梭菲拉（Ex〇phiala dermatitidis)’ 脊髓衣梭菲拉（Exophiala spinifera)等） 9 表皮癬菌（Epidermophyton)(例如絮狀表皮癬菌 (Epidermophyton f 1 occosum )等）; 風希卡衣（Fonsecaea)(例如風希卡衣pefr〇s〇i (Fonsecaea pefrosoi)等）； -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233805 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（d) 鐮孢菌（Fusarium)(例如腐皮鐮孢菌（Fusarium solani) 等）；地黴菌（Geotrichum)(例如念珠地黴菌（Geotrichum candiddum)等）；組織孢漿菌（Η 1 s t q p 1 a s m a )(例如莢膜組織孢漿菌變種莢膜（Histoplasma capsulatum v a r. capsulatum)等）；鱗斑黴菌（M a 1 a s s e z i a )(例如毛鱗斑黴菌（M a 1 a s s e z i a f u r f u r )等）；小孢黴菌（M i c r o s p o r u m )(例如犬小孢黴菌（M i c r 〇 s p o r u m c a n i s )，埃及小孢黴菌（M i c r o s p o r u m gypseum)等）；毛黴菌（Mu c o r ); 寄生球黴菌（Paracoccidioides)(例如巴西寄生球黴菌 (Paracoccidioides brasiliensis)等）；青黴菌（Penicillium)(例如青黴菌marneffei (penicillium marneffei)等）；瓶黴菌（Phialophora); 肺囊蟲（Pneumocystis)(例如犬肺囊蟲（Pneumocystis c a r i n i i )等）；假毛殼孢菌（Pseudallescheria)(例如 Pseudal lescheria boydii 等）；根黴菌（Rhi zopus )(例如小孢根黴菌變種根瘤（Rhi zopus microsporus var. rhizopodiformis)，稻根瘤菌（Rhizopus o r y z a e )等）； -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝---I I---訂-----I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233805 A7 -------— R7__ 五、發明說明（外）酵母（Saccaromyces)(例如啤酒酵母（Saccar〇myces Cerevisiae)等）， --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 帚黴菌（Scopu1 a r i ops i s ); 側孢黴菌（S P 〇 r o t h r i X )(例如申克側孢黴菌（s p 〇 r 〇 t h r i x schenchii)等），髮癬菌（Trichophyton)(例如鬚髮癖菌（Trich〇phyt〇n mentagrophytes) ’ 紅色髮癬菌（Trichophyton rubrum)等）髮孢菌（Trichosporon)(例如旭日髮孢菌（Trichosporon asahii)，表皮髮孢囷（Trichosporon cutaneum)等）。前述黴菌已知可於下列器官引起多種傳染病，包括皮膚、毛髮、指甲、口腔黏膜、胃腸道、支氣管、肺臟、心內膜、腦、腦膜、泌尿器官、陰道部分、口腔、眼、全身、腎、支氣管、心、外耳道、骨、鼻腔、副鼻腔、脾、肝、皮下組 --線· 織、淋巴管、胃腸、關節、肌肉、肌鍵、肺的間質漿細胞等〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此本組合物之環狀多肽化合物（I )可用於預防及治療多種傳染病例如皮癖菌病（例如髮癖菌病等），變色糖疹，念珠菌病，隱球酵母菌病，地黴菌病，髮孢菌病，麴菌病，青黴菌病，鐮孢菌病，接合黴菌病，側孢黴菌病，產色黴菌病，球黴菌病，組織孢漿菌病，芽孢菌病，寄生球黴菌病，假毛殼孢菌病，足菌種，黴菌性角膜炎，耳黴菌病，肺囊蟲病等。 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233805 A7 _B7五、發明說明（ >厂）業其病商料染資傳裝包書中面療書治關或相防及預 I)於 < 用物1 合或化可肽物多合狀組環藥之醫明述發陳本料含資包面 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ---裳 · -1線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1233805 :、申請專利範圍第89 1 1 2754號「冷凍乾燥型抗黴菌劑之安定化醫藥組成物」專利案 (93年3月8日修正）六申請專利範圍： 1 . 一種冷凍乾燥型抗黴菌劑之安定化醫藥組成物，其包含：通式（I )之環狀多肽化合物：

(I) HO

0-(CH2)4CH3 N —0 頃諳委Μ明示，本案修正後是否變更原實質内容

(其中R1爲如下式所示：〇 0(CH2)70CHn CXCH^CHn -0(CH2)r,0CHn 以及R2及R3爲相同或相幾之氫原子或羥基） 1233805 t、申請專利範圍或其醫藥可接受性鹽作爲活性成分，一或多種選自多醣、雙醣及氯化鈉之適當安定劑，以及必須含有3 . 4%重量比以下的水。 2 .如申請專利範圍第1項之安定化醫藥組成物，其中R1以下式表示=

以及R2及R3爲羥基。 3 .如申請專利範圍第1項之安定化醫藥組成物，其中安定劑爲雙醣。 4 .如申請專利範圍第3項之安定化醫藥組成物，其中雙醣爲乳糖、麥芽糖或蔗糖。 5 .如申請專利範圍第4項之安定化醫藥組成物，其中雙醣爲乳糖。 6 .如申請專利範圍第1項之安定化醫藥組成物，其相對於一份重量比環狀多肽化合物或其醫藥可接受性鹽，含有 0.4至50份重量比安定劑。 7 .如申請專利範圍第1項之安定化醫藥組成物，其含有〇.1至400毫克環狀多肽化合物或其醫藥可接受性鹽於單一單位劑量。 8 .如申請專利範圍第1項之安定化醫藥組成物，係經由下列步驟製備： 1233805 t、申請專利範圍溶解環狀多肽化合物（I )或其醫藥可接受性鹽、安定劑及視需要之pH調節劑於純水，然後冷凍乾燥該溶液 9 .如申請專利範圍第1項之安定化醫藥組成物，其當溶解於純水時獲得PH4 . 0至7 . 5之溶液。 1〇.如申請專利範圍第1項之安定化醫藥組成物，可經由溶解該安定化醫藥組成物於等張氯化鈉溶液製備爲注射製劑來使用。

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