CZ295720B6 - Stabilizovaný farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby - Google Patents

Stabilizovaný farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ295720B6
CZ295720B6 CZ20011186A CZ20011186A CZ295720B6 CZ 295720 B6 CZ295720 B6 CZ 295720B6 CZ 20011186 A CZ20011186 A CZ 20011186A CZ 20011186 A CZ20011186 A CZ 20011186A CZ 295720 B6 CZ295720 B6 CZ 295720B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
group
compound
substituted
cyclic polypeptide
Prior art date
Application number
CZ20011186A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011186A3 (cs
Inventor
Seiji Sawai
Akihiro Kasai
Kazumi Otomo
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16210881&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ295720(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20011186A3 publication Critical patent/CZ20011186A3/cs
Publication of CZ295720B6 publication Critical patent/CZ295720B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofilizované formě, obsahující cyklickou polypeptidovou sloučeninu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je atom vodíku nebo acylová skupina a R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a stabilizátor. Dále se popisuje způsob jeho výroby.

Description

Stabilizovaný farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká stabilizovaného farmaceutického prostředku v lyofilizované formě obsahujícího cyklickou polypeptidovou sloučeninu. Vynález se zvláště týká stabilizovaného farmaceutického prostředku v lyofilizované formě obsahujícího cyklickou polypeptidovou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a stabilizátor.
Cyklická polypeptidová sloučenina podle předkládaného vynálezu je reprezentována obecným vzorcem I:
kde R1 je atom vodíku nebo acylová skupina a R2 a R3 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu. Tato sloučenina má antimikrobiální účinnost, zvláště antifungální účinnost a působí inhibičně na P~l,3-glukansyntázu, a je použitelná pro prevenci a léčení různých druhů infekčních onemocnění včetně infekce Pneumocystis camii, například pneumonie způsobené těmito mikroorganizmy.
Dosavadní stav techniky
Mezi cyklickými polypeptidovými sloučeninami výše uvedeného vzorce I se sloučenina, kde R1 je atom vodíku a R2 a R3 jsou hydroxylové skupiny, a sloučenina, kde R1, R2 a R3 znamenají atomy vodíku, získávají fermentačním způsobem popisovaným v evropském patentu EP 0 462 531 a způsoby popisovanými ve WO 97/32 975 a WO 97/47 738. Sloučenina, kde R1 je acylová skupina, a její způsob výroby, se popisují v patentech US 5 376 634 a US 5 569 646 a WO 96/11 210 a WO 99/40 108.
Cyklická polypeptidová sloučenina I a její soli jsou obecně nestabilní pod vlivem světla, vlhkosti, kyselin, tepla apod. Proto je žádoucí vyvinout farmaceutické prostředky, ve kterých jsou cyklické polypeptidová sloučeniny a jejich soli stabilizovány.
-1 CZ 295720 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofílizované formě obsahující cyklickou polypeptidovou sloučeninu I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a stabilizátor a způsob výroby tohoto prostředku, při kterém se uvedené složky a popřípadě látka pro úpravu pH rozpustí v čištěné vodě a roztok se lyofílizuje.
„Acylová skupina“ ve významu R1 ve vzorci I cyklické polypeptidové sloučeniny bude popsána dále. V souvislosti předkládaného vynálezu znamená výraz „nižší“ 1 až 6 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak.
Jako příklady acylové skupiny mohou být uvedeny alifatické acylové skupiny, aromatické acylové skupiny, aromaticko-alifatické acylové skupiny a heterocyklické acylové skupiny odvozené z alifatických, aromatických, aromaticko-alifatických a heterocyklických karboxylových kyselin.
Mezi příklady alifatických acylových skupin patří nižší nebo vyšší alkanoylové skupiny jako je formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, heptadekanoyl, oktadekanoyl, nonadekanoyl, ikosanoyl, atd.; cykloalkanoylové skupiny jako je cyklopentanoyl a cyklohexanoyl; nižší alkoxykarbonylové skupiny jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, t-pentyloxykarbonyl, heptyloxykarbonyl, atd.; nižší alkansulfonylové skupiny jako je methansulfonyl, ethansulfonyl, atd.; nižší alkoxysulfonylové skupiny jako je methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl, atd„ apod.
Příklady aromatických acylových skupin zahrnují aroylové skupiny jako benzoyl, toluoyl, naftoyl apod.
Příklady aromaticko-alifatických acylových skupin zahrnují ar(nižší)alkanoylové skupiny jako je fenyl(Ci-C6)alkanyol (např. fenylacetyl, fenylpropanoyl, fenylbutanoyl, fenylizobutanoyl, fenylpentanoyl, fenylhexanoyl, apod.), naftyl(Ci~C6)alkanyol (např. naftylacetyl, naftylpropanoyl, naftylbutanoyl, atd.) apod.; ar(nižší)alkenoylové skupiny jako je fenyl(C3-C6)alkenoyl (např. fenylpropenoyl, fenylbutenoyl, fenylmethakryloyl, fenylpentenoyl, fenylhexenoyl, atd.), naftyl(C3-C6)alkenoyl (např. naftylpropenoyl, naftylbutenoyl, atd.) apod.;
ar(nižší)alkoxykarbonylové skupiny jako je fenyl(Ci-C6)alkoxykarbonyl (např. benzyloxykarbonyl, atd.), fluorenyl(Ci-C6)alkoxykarbonyl (např. fluorenylmethoxykarbonyl, atd.) apod.;
aryloxykarbonylové skupinyjako je fenoxykarbonyl, naftoxykarbonyl, atd.;
aryloxy(nižší)alkanoylové skupinyjakoje fenoxyacetyl, fenoxypropionyl, atd.;
arylkarbamoylové skupinyjakoje fenylkarbamoyl, atd.;
arylthiokarbamoylové skupiny fenylthiokarbamoyl atd.;
arylglyoxyloylové skupiny jako je fenylglyoxyloyl, nafitylglyoxyloyl, atd.;
arylsulfonylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány skupinou nižší alkyl, jako je fenylsulfonyl, p-tolylsulfonyl, atd.; apod.
Příklady heterocyklických acylových skupin zahrnují heterocyklické karbonylové skupiny jako je thenoyl, furoyl, nikotinoyl, apod.;
-2CZ 295720 B6 heterocyklické (nižší)alkanoylové skupiny jako je heterocyklický acetyl, heterocyklický propanoyl, heterocyklický butanoyl, heterocyklický pentanoyl, heterocyklický hexanoyl, atd.;
heterocyklické (nižší)alkenoylové skupiny jako je heterocyklický propenoyl, heterocyklický butenoyl, heterocyklický pentenoyl, heterocyklický hexenoyl, atd.;
heterocyklický glyoxyloyl apod.
Acylová skupina ve významu R1 může mít jeden nebo více vhodných substituentů. Mezi výše uvedenými příklady acylových skupin je zvláště výhodná aroylová skupina, která může mít jeden nebo více vhodných substituentů.
Příklady vhodných substituentů v acylové skupině zahrnují heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována nižší alkoxylovou skupinu, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována skupinou nižší alkoxy(nižší)alkoxy, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována skupinu nižší alkoxy(nižší)alkoxy, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinu, která je substituována skupinou nižší alkoxy(vyšší)alkoxy, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována cyklo(nižší)alkoxylovou skupinou, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována heterocyklickou skupinou, heterocyklickou skupinu substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl, která je substituována cyklo(nižší)alkylovou skupinou, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována arylovou skupinou substituovanou skupinou nižší alkoxy(nižší)alkoxy a heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována heterocyklickou skupinou substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl.
Mezi těmito příklady jsou výhodné nenasycené 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná fenylovou skupinou obsahující jako substituent skupinu (C4-C6)alkoxy, nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná fenylovou skupinou obsahující jako substituent skupinu (C4-C6)alkoxy, nenasycená 3- až 8členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden nebo dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná fenylovou skupinou obsahující jako substituent skupinu (Ci-C4)alkoxy(C4-Có)alkoxy, nenasycená 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná fenylovou skupinou obsahující jako substituent skupinu (Ci-C4)alkoxy(C7-Ci4)alkoxy, nasycená 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až čtyři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu (C]-C4)alkoxy(C7-Ci4)alkoxy, nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu cyklo(C4-C6)-alkyloxy, nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl, nasycená 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy kyslíku a jeden až tři atomy dusíku, nasycená 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až čtyři atomy dusíku a substituovaná skupinou cyklo(C4“Cé)alkyl obsahující jako substituent skupinu cyklo(C4-C6)alkyl, nenasycená 3- až 8členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4)alkoxy, nenasycená 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent nasycenou 3- až 8-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující jeden až čtyři atomy dusíku a substituovanou skupinou cyklo(C4-Cé)alkyl, nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent nasycenou 3- až 8-člennou heteromonocyklickou skupinu, která obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku a skupinu cyklo(C4C6)alkyl.
-3 CZ 295720 B6
Mezi těmito skupinami jsou zvláště výhodné izoxazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu pentyloxy, imidazothiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu pentyloxy, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyhexyloxy, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyoktyloxy, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyheptyloxy, imidazothiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu cyklohexyloxy, imidazothiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu dimethylmorfolino, piperazinylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent methoxyheptyloxy, piperazinylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyoktyloxy, piperazinylová skupina substituovaná skupinou cyklohexyl obsahující jako substituent skupinu cyklohexyl, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou methoxyethoxy, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou methoxybutoxy, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou ethoxypropoxy, imidazothiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl, imidazothiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl, apod.
Zvláště vhodnými příklady acylové skupiny R1 může být benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu izoxazolyl substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu pentyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu pentyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu imidazothiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu pentyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyhexyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyoktyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyheptyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu imidazothiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu cyklohexyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu imidazothiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu dimethylmorfolino, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyheptyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyoktyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl obsahující jako substituent skupinu cyklohexyl, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou methoxyethoxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou methoxybutoxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent fenyl substituovanou skupinou ethoxypropoxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu imidazothiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu imidazothiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl, apod.
-4CZ 295720 B6 /
Zvláště výhodné příklady acylových skupin R1 jsou znázorněny vzorci:
O-(CH2)4CH3
O
Cyklická polypeptidová sloučenina I obsahující jako substituenty výše uvedené acylové skupiny může být připravena ze sloučeniny obsahující atom vodíku, jako je R1, a hydroxylové skupiny, jako R2 a R3, nebo sloučeniny obsahující atomy vodíku, jako R1, R2 a R3 podle patentů US 5 376 634 a US 5 569 646 a WO 96/11 210 a WO 99/40 108.
Vhodné soli cyklických polypeptidových sloučenin vzorce I jsou rozpustné ve vodě a patří sem farmaceuticky přijatelné soli včetně solí s bázemi a adiční soli s kyselinami. Taková sůl může být připravena smísením cyklické polypeptidové sloučeniny I s vhodnou bází nebo kyselinou běžnými způsoby.
Jako soli s bázemi mohou být uvedeny soli s anorganickými bázemi, jako jsou soli alkalických kovů (například soli sodné, draselné atd.), soli s kovy alkalických zemin (například soli vápenaté, hořečnaté atd.), amoniové soli apod.; soli s organickými bázemi jako jsou soli s organickými aminy (např. triethylaminové soli, diizopropylethylaminové soli, pyridinové soli, pikolinové soli, ethanolaminové soli, triethanolaminové soli, dicyklohexylaminové soli, N,N'-dibenzylethylendiaminové soli atd.); apod.
Jako adiční soli s kyselinami mohou být uvedeny adiční soli s anorganickými kyselinami (například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty atd.); a adiční soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami (například formáty, acetáty, trifluoracetáty, maleáty, tartráty, fumaráty, methansulfonáty, benzensulfonáty, toluensulfonáty atd.). Dále mohou být také uvedeny soli s bazickými nebo kyselými aminokyselinami (například soli s argininem, kyselinou asparagovou, kyselinou glutamovou atd.).
- 5 CZ 295720 B6
Cyklické polypeptidové sloučeniny I podle předkládaného vynálezu také zahrnují možno konformační izomery a páry nebo větší počet stereoizomerů jako jsou geometrické izomery a optické izomery, které mohou existovat v důsledku přítomnosti asymetrických atomů uhlíku.
Výhodnými zástupci cyklických polypeptidových sloučenin I jsou následující sloučeniny vzorců II až VI:
HO
-6CZ 295720 B6
OH
HO
HO
Nejvýhodnější sloučenina je znázorněna vzorcem II.
Množství cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli obsažené v prostředku pro jednotkovou dávku podle předkládaného vynálezu je 0,1 až 400 mg, výhodněji 1 až 200 mg, ještě výhodněji 10 až 100 mg, zvláště 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 a 100 mg.
Jako stabilizátor je možno uvést polysacharidy, disacharidy, chlorid sodný a jejich kombinace.
Příklady polysacharidů jsou dextran, škrob, celulóza a kyselina hyaluronová; a příklady disacharidů jsou laktóza, maltóza a sacharóza. Polysacharid nebo disacharid obsažený ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu může být α-monohydrát, a-anhydrid, β-anhydrid nebo jejich kombinace.
Množství stabilizátoru použité ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu by mělo být alespoň dostatečné pro stabilizaci cyklické polypeptidové sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli v prostředku. Pro stabilizaci cyklické polypeptidové sloučeniny vzorce I v prostředku podle předkládaného vynálezu je dostatečná alespoň jedna hmotnostní část stabilizátoru na jednu hmotnostní část cyklické polypeptidové sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Stabilizátor může sloužit také jako nosič nebo pomocná látka. Použité množství stabilizátoru tedy nemá horní mez a může být určeno tak, že se vezme v úvahu hmotnost nebo objem prostředku vzhledem k jednotkové dávce sloučeniny apod. Toto množství je však s výhodou 0,4 až 50 hmotnostních dílů, výhodněji 0,6 až 20 hmotnostních dílů, ještě výhodněji 0,8 až 10 hmotnostních dílů, vztaženo najeden hmotnostní díl cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a tato množství se může lišit v závislosti na druhu a použitém množství cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, způsobu přípravy apod. Výhodnější je zvláště použití 1 až 20 hmotnostních dílů, ještě výhodněji 2 až 10 hmotnostních dílů disacharidu na 1 hmotnostní díl cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodnější je zvláště použití 0,6 až 20 hmotnostních dílů, ještě výhodněji 0,8 až 10 hmotnostních dílů chloridu sodného, vztaženo na 1 hmotnostní díl cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může být vyráběn způsoby známými v oboru s použitím aditiv tam, kde je zapotřebí. Jako referenční literaturu je zde možno uvést Basic Lecture on Development of Pharmaceuticals XI20 Production of Pharmaceuticals (druhý díl) (ed. Kyosuke Tsuda and Hisashi Nogami, vydáno Chiyzo Shoten). Lyofílizovaný prostředek může být získán připravením vodného roztoku cyklické polypeptidové sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a stabilizátoru, popřípadě přidáním látky upravující pH (bezvodá kyselina citrónová, hydroxid sodný atd.) podle potřeby pro dosažení pH 4,0 - 7,5, s výhodou pH 4,5 - 7,0, potom lyofílizací získaného roztoku v lahvičce běžným způsobem. Stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofílizované formě, pokud se rozpustí v čištěné vodě, poskytne s výhodou roztok s hodnotou pH 4,0 až 7,5, výhodněji pH 4,5 až 7,0. Výhodné je, jestliže se takto vyrobený prostředek v lyofílizované formě uzavře a uchovává ve stínu. Lyofílizovaný prostředek může být do každé lahvičky vložen ve formě roztoku před lyofílizací nebo ve formě lyofílizovaného prášku po lyofílizaci.
Protože cyklická polypeptidová sloučenina není dostatečně stabilní vůči působení vlhkosti, je nutné, aby lyofílizovaný prostředek podle předkládaného vynálezu obsahoval 3,4 % hmotnostních vody, nebo méně, s výhodou 3,0 % hmotnostních, výhodněji 2,0 % hmotnostních.
Stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofílizované formě se obvykle rozpouští v izotonickém roztoku chloridu sodného podle potřeby a použije se jako injekční roztok. Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může být použit jako injekční přípravek, který vyžaduje vytvoření směsi před použitím.
-8CZ 295720 B6
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je nyní podrobněji popisován na příkladech a příkladech testů, které by neměly být považovány za omezení rozsahu vynálezu. V příkladech jsou sloučeniny vzorce II až VI označovány jako sloučeniny II až VI.
Příklad 1
Sloučenina II25 g
Laktóza 200 g
Bezvodá kyselina citrónová ve vhodném množství
Hydroxid sodný ve vhodném množství
Laktóza byla rozpuštěna v čištěné vodě (2000 ml) za zahřívání na teplotu nižší než 50 °C. Po ochlazení na teplotu nižší než 20 °C byla k roztoku laktózy přidána sloučenina II za velmi mírného míchání, aby se zabránilo tvorbě bublin. Po přidání 2% vodného roztoku kyseliny citrónové (9,5 ml) byl k roztoku přidán 0,4% vodný roztok hydroxidu sodného (přibližně 24 ml) pro nastavení pH na 5,5 a potom bylo provedeno ředění čištěnou vodou pro doplnění na daný objem (2500 ml). Získaný roztok byl rozplněn do 1000 lahviček o objemu 10 ml, 2,5 ml na lahvičku. Roztok v lahvičkách byl lyofílizován na lyofílizačním zařízení RL-603BS vyrobeném firmou Kyowa Shinku Co., Ltd. obvyklým způsobem za získání lyofilizovaných prostředků, vždy s obsahem 25 mg sloučeniny II.
Příklad 2
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 50 mg sloučeniny II s tím rozdílem, že bylo použito 50 g sloučeniny II.
Příklad 3
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 25 mg sloučeniny II s tím rozdílem, že namísto laktózy bylo použito 150 g maltózy.
Příklad 4
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 50 mg sloučeniny II s tím rozdílem, že množství sloučeniny II je 50 g namísto 25 g a namísto laktózy se použije 250 g sacharózy.
Příklad 5
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 25 mg sloučeniny II s tím rozdílem, že namísto laktózy se použije 25 g chloridu sodného.
-9CZ 295720 B6
Příklad 6
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 10 mg sloučeniny II stím rozdílem, že se použije množství sloučeniny II lOg namísto 25 g a namísto laktózy se použije 100 g dextranu.
Příklad 7
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 25 mg sloučeniny II s tím rozdílem, že namísto sloučeniny II se použije 25 g sloučeniny III a namísto laktózy se použije 200 g maltózy.
Příklad 8
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 10 mg sloučeniny IV stím rozdílem, že namísto sloučeniny II se použije 10 g sloučeniny IV a namísto 100 g laktózy se použije 200 g.
Příklad 9
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 50 mg sloučeniny V s tím rozdílem, že namísto sloučeniny II se použije 50 g sloučeniny V a namísto laktózy se použije 50 g chloridu sodného.
Příklad 10
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 10mg sloučeniny VI stím rozdílem, že namísto sloučeniny II se použije 10 g sloučeniny VI a namísto laktózy se použije 100 g dextranu.
Testovací příklad 1
Účinek stabilizační látky při stabilizaci lyofilizovaných prostředků s obsahem sloučeniny II mg sloučeniny II jako stabilizátoru, 100 mg laktózy nebo 9 mg chloridu sodného bylo úplně rozpuštěno v 1 ml vody. Získané roztoky byly lyofilizovány a uchovávány při 70 °C ve skleněných lahvičkách. O 9 dnů později byly provedeny testy prostředků na vzhled, zbytkové množství sloučeniny II a další parametry. Jako kontrola byl použit roztok sloučeniny II bez přídavku stabilizátorů.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
-10CZ 295720 B6
Tabulka 1
Stabilizátory Testované parametry Čas 0 hod Po 9 dnech
Kontrola: 0 Vzhled Bílá hmota Mírně žlutá hmota
pH* 7,1 2,7
Zbytkové množství (%) 100,0 8,0
Obsah vody (%) 1,3 -
Laktóza (100 mg) Vzhled Bílá hmota Bílá hmota
pH* 6,4 6,1
Zbytkové množství (%) 100,0 99,5
Obsah vody (%) 1,0 -
Chlorid sodný (9 mg) Vzhled Bílá hmota Bílá hmota
pH* 6,7 6,3
Zbytkové množství (%) 100,0 75,9
Obsah vody (%) 07 -
* pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 1 ml vody
Testovací příklad 2
Podobné testy byly prováděny stejným způsobem jako v testovacím příkladu 1 s tím rozdílem, že jako stabilizátor byly použity 100 ml maltózy, 50 mg sacharózy nebo 50 mg glukózy. Výsledky io jsou uvedeny v tabulce 2.
-11 CZ 295720 B6
Tabulka 2
Stabilizátory Testované parametry Čas 0 hod Po 9 dnech
Kontrola: 0 Vzhled Bílá hmota Bílá hmota
pH‘ 6,8 5,4
Zbytkové množství (%) 100,0 <75,0
Obsah vody (%) 3,3 -
Maltóza (100 mg) Vzhled Bílá hmota Bílá hmota
pH* 7,3 6.7
Zbytkové množství (%) 100,0 98,6
Obsah vody (%) 0,9 -
Sacharóza (50 mg) Vzhled Bílá hmota Bílá tavenina
pH* 6,9 7,0
Zbytkové množství (%) 100,0 82,4
Obsah vody (%) 1,1 -
Glukóza (50 mg) Vzhled Bílá tavenina Hnědá tavenina
pH* 6,9 3,6
Zbytkově množství (%) 100,0 1,1
Obsah vody (%) 4,3 -
* pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 1 ml vody
Jak je zřejmé z tabulek 1 a 2, lyofílizovaný prostředek obsahující sloučeninu II a laktózu, chlorid sodný, maltózu nebo sacharózu byl podstatně stabilnější ve srovnání s prostředkem, který neobsahoval stabilizátory nebo obsahoval jiné stabilizátory.
Testovací příklad 3
Závislost stability lyofilizovaných prostředků s obsahem sloučeniny II na množství přidané laktózy
Testy byly prováděny stejným způsobem jako v testovacím příkladu 1 s tím rozdílem, že jako stabilizátor bylo přidáno 20 mg, 50 mg, 100 mg nebo 200 mg laktózy. Tabulka 3 ukazuje výsledky testů získané pozorováním vzhledu prostředků, zbytkového množství sloučeniny II, vzhledu rekonstituovaných roztoků prostředků v 1 ml vody apod. Rekonstituce prostředků v 1 ml vody trvala 15 s.
- 12CZ 295720 B6
Tabulka 3
Množství přidané laktózy (mg) Testované parametry 0 hod Po 9 dnech při 70 ’C Po 3 měsících při 40 C a 75% vlhkosti
20 Vzhled Bílá hmota Mírně žlutá hmota Bílá hmota
Barva* Bezbarvý Bílý Bezbarvý
Čirost* Čirý Není čirý Čirý
pH* 6,09 3,03 6,57
Zbytkové množství (%) 100,0 88,09 100,0
Celkové nečistoty (%) 3,44 12,3 3,99
Obsah vody (%) 1,2 - -
50 Vzhled Bílá hmota Bílá hmota Bílá hmota
Barva* Bezbarvý Bezbarvý Bezbarvý
Čirost* Čirý Čirý Čirý
pH* 6,57 5,56 6,26
Zbytkové množství (%) 100,0 96,7 99,8
Celkové nečistoty (%) 3,32 7,37 4,21
Obsah vody (%) 0,5 - -
-13 CZ 295720 B6
Tabulka 3 - pokračování
Množství přidané laktózy (mg) Testované parametry 0 hod Po 9 dnech při 70 °C Po 3 měsících při 40 °C a 75% vlhkosti
100 Vzhled Bílá hmota Bílá hmota Bílá hmota
Barva* Bezbarvý Bezbarvý Bezbarvý
Čirost* Čirý Čirý Čirý
PH* 6,58 6,08 5,80
Zbytkové množství (%) 100,0 96,7 99,6
Celkové nečistoty (%) 3,43 7,08 3,96
Óbsah vody (%) 0,3 - -
200 Vzhled Bílá hmota Bílá hmota Bílá hmota
Barva* Bezbarvý Bezbarvý Bezbarvý
Čirost* Čirý Čirý Čirý
pH* 6,78 5,70 5,36
Zbytkové množství (%) 100,0 96,1 99,6
Celkové nečistoty (%) 3,40 7,30 4,35
Obsah vody (%) 0,3 - -
* Barva, čirost a pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 1 ml vody
Jak je zřejmé z tabulky 3, u lyofilizovaných prostředků obsahujících 10 mg sloučeniny II a různá množství laktózy, nedocházelo k žádným problémům z hlediska stability.
Testovací příklad 4
Stabilita lyofilizovaných prostředků s obsahem 200 mg laktózy a sloučeniny II v lahvičce
Testy byly prováděny stejným způsobem jako v testovacím příkladu 1 s tím rozdílem, že spolu s 200 mg laktózy bylo použito 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg nebo 100 mg sloučeniny II. Tabulka 5 ukazuje výsledky testů na zbytková množství sloučeniny II v získaných prostředcích apod. Všechny prostředky mají vzhled bílé hmoty, doba potřebná pro rekonstituci rozpuštěním byla 15 s a barva a čirost rekonstituovaných roztoků prostředků byly označeny jako bezbarvé, popř. transparentní.
-14CZ 295720 B6
Tabulka 4
Množství přidané sloučeniny II (mg) Testované parametry 0 hod Po 9 dnech při 70 °C Po 21 dnech při 60 C Po 3 měsících při 40 °C a vlhkosti 75 %
12,5 pH* 6,63 6,15 6,31 6,08
Zbytkové množství (%) 100,0 98,1 97,5 99,6
Celkové nečistoty (%) 2,24 3,95 3,75 2,71
Obsah vody (%) 1,3 - - -
25 pH* 6,37 6,07 6,11 6,14
Zbytkové množství (%) 100,0 99,3 98,2 101,2
Celkové nečistoty (%) 2,25 4,03 3,49 2,68
Obsah vody (%) 1,1 - - -
50 pH* 6,26 5,99 6,00 6,00
Zbytkové množství (%) 100,0 97,9 97,3 100.5
Celkové nečistoty (%) 2,25 3,95 3,68 2,74
Obsah vody {%) 1,2 - - -
-15CZ 295720 B6
Tabulka 4 - pokračování
Množství přidané sloučeniny II (mg) Testované parametry 0 hod Po 9 dnech při 70 °C Po 21 dnech při 60 °C Po 3 měsících při 40 °C a vlhkosti 75 %
75 pH* 6,13 5,95 5,96 6,04
Zbytkové množství (%) 100,0 98,1 97,7 99,0
Celkové nečistoty (%) 2,28 4,14 3,83 2,76
Obsah vody (%) 0,9 - - -
100 pH* 6,03 5,92 5,88 5,85
Zbytkové množství (%) 100,0 97,8 96,7 99,5
Celkové nečistoty (%) 2,46 4,15 3,92 2,79
Obsah vody (%) 1,3 - - -
* pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 5 ml čištěné vody
Jak je vidět z tabulky 4, všechny lyofilizované prostředky byly stabilní.
Testovací příklad 5
Test stability
Farmaceutické prostředky získané v příkladech 1 až 2 byly skladovány při teplotě místnosti. Po měsících byl zbytkový poměr sloučeniny II ve všech prostředcích 98 %.
Testovací příklad 6
Závislost stability lyofilizovaných prostředků s obsahem sloučeniny II na hodnotě pH roztoku prostředku před lyofilizací mg sloučeniny II a 100 mg laktózy jako stabilizátoru bylo úplně rozpuštěno v 1 ml pufru citrát-NaOH s různými hodnotami pH mezi 4,0 a 7,0. Získané roztoky s různými hodnotami pH byly lyofilizovány a uchovávány při 70 °C ve skleněných lahvičkách. O 9 dnů později byly získané prostředky testovány na hodnotu pH a zbytkové množství sloučeniny II. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
-16CZ 295720 B6
Tabulka 5
pH roztoku prostředku před lyofílizaci 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0
0 pH* 3,9 4,4 4,8 5,4 5,8 6,4 6,8
hod Obsah vody (%) 0,2 0,2 0,3 0,3 0,3 0,4 0,3
Zbytkové množství (%) 100
9 pH‘ 4,0 4,5 4,9 5,4 5,8 6,4 6,8
dnů Zbytkové množství (%) 94,4 95,9 97,4 98,5 97,7 96,9 95,8
* pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 5 ml čištěné vody
Jak je zřejmé z tabulky 5, farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu je stabilní po lyofílizaci roztoku obsahujícího sloučeninu II alespoň při pH 4,0 až 7,0, s výhodou při pH 4,5 až 7,0.
Testovací příklad 7
Závislost stability lyofílizovaných prostředků s obsahem sloučeniny II na obsahu vody v prostředku mg sloučeniny II a 50 mg laktózy jako stabilizátoru bylo úplně rozpuštěno v 1 ml vody. Získané roztoky byly lyofílizovány a uchovávány při 70 °C ve skleněných lahvičkách. O 9 dnů později byly získané prostředky testovány na hodnotu pH, obsah vody a zbytkové množství sloučeniny II. Výsledky jsou ukázány v tabulce 6.
Tabulka 6
Obsah vody v 0 hod (%) 0,9 1,4 2,6 3,4 5,1
0 hod pH* 7,1
Po 9 dnech pH* 7,5 7,1 6,8 6,8 3,5
Obsah vody (%) 2,5 2,9 3,6 4,3 5,4
Zbytkové množství (%) 97,6 98,1 97,1 92,7 18,3
* pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 1 ml vody
Jak je zřejmé z tabulky 6, farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu je stabilní, jestliže obsahuje přibližně 3,5 % hmotnostních, lépe 3,4 % hmotnostního vody, nebo méně.
Podle předkládaného vynálezu se poskytuje prostředek v lyofilizované formě, ve kterém jsou cyklická polypeptidová sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl stabilizovány pomocí stabilizátoru jako je polysacharid, disacharid a chlorid sodný.
-17CZ 295720 B6
Mechanizmus stabilizace cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli stabilizátorem jako je polysacharid, disacharid a chlorid sodný je dosud neznámý, ale možné vysvětlení je, že stabilizátor adsorbuje vodu v lyofílizovaných koláčích, a že stabilizátor slouží pro stejnoměrnou dispergaci sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli v prostředku.
Cyklická polypeptidová sloučenina I má antifungální aktivitu, zvláště proti následujícím houbám:
Acremonium;
Absidia (například Absidia corymbifera, apod.);
Aspergillus (například Aspergillus clavatus, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus versicolor, apod.);
Blastomyces (například Blastomyces dermatitidis, apod.);
Candida (například Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida stellatoides, Candida tropicalis, Candida utilis, apod.);
Cladosporium (například Cladosporium trichoides, apod.);
Coccidioides (například Coccidioides immitis, apod.);
Cryptococcus (například Cryptococcus neoformans, apod.);
Cunninghamella (například Cunninghamella elegans, apod.);
Dermatophyte;
Exophiala (například Exophiala dermatitidis, Exophiala spinifera, apod.);
Epidermophyton (napříkladEpidermophyton floccosum, apod.);
Fonsecaea (například Fonsecaea pedrosoi apod.);
Fusarium (například Fusarium solani, apod.);
Geotrichum (například Geotrichum candiddum, apod.);
Histoplasma (například Histoplasma capsulatum var. capsulatum, apod.);
Malassezia (například Malassezia furfur, apod.);
Microsporum (například Microsporum canis, Microsporum gypseum, apod.);
Mucor;
Paracoccidioides (například Paracoccidioides brasiliensis, apod.);
Penicillium (například Penicillium mameffei apod.);
Phialophora;
- 18CZ 295720 B6
Pneumocystis (například Pneumocystis carinii apod.);
Pseudallescheria (například Pseudallescheria boydii apod.);
Rhizopus (například Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis, Rhizopus oryzae, apod.);
Saccharomyces (například Saccharomyces cerevisiae, apod.);
Scopulariopsis;
Sporothrix (například Sporothrix schenchii, apod.);
Trichophyton (například Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, apod.);
Trichosporon (například Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum, apod.
Výše uvedené houby jsou známé tím, že způsobují různá infekční onemocnění kůže, vlasů, nehtů, ústní sliznice, gastrointestinálního traktu, bronchů, plic, endokardia, mozku, meningů, močových orgánů, vaginálních orgánů, ústní dutiny, oka, systémová onemocnění, onemocnění ledvin, bronchů, srdce, vnějšího sluchového kanálu, nosní dutiny, vedlejších nosních dutin, sleziny, jater, hypodermální tkáně, lymfatických uzlin, gastrointestinální onemocnění, onemocnění kloubů, svalů, šlach, intersticiálních plazmatických buněk v plicích apod.
Proto je cyklická polypeptidová sloučenina I z předkládaného prostředku použitelná pro prevenci a léčení různých infekčních onemocnění, jako je dermatoíytóza (například trichofytóza, atd.), pityriáza versicolor, kandidiáza, kryptokokóza, geotrichóza, trichosporóza, aspergillóza, penicillióza, fusarióza, zygomykóza, sporotrichóza, chromomykóza, kokcidioidomykóza, histoplasmóza, blastomykóza, parakokcidioidomykóza, pseudallescherióza, mycetoma, mykotická keratitida, otomykóza, pneumocystóza, atd.
Komerční balení obsahuje cyklickou polypeptidovou sloučeninu I z předkládaného prostředku a související písemné informace, že farmaceutický prostředek může nebo měl by být použit pro prevenci nebo léčení infekčního onemocnění.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofilizované formě, vyznačující se t í m , že obsahuje: cyklickou polypeptidovou sloučeninu obecného vzorce I kde R1 je atom vodíku nebo acylová skupina a R2 a R3 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku, a jeden nebo více vhodných stabilizátorů zvolených ze skupiny polysacharid, disacharid a chlorid sodný.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje cyklickou polypeptidovou sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu
    O
    O-(CH2)4CH3 a R2 a R3 jsou hydroxylové skupiny.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že stabilizátor je disacharid. 4
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že disacharid je laktóza, maltóza nebo sacharóza.
    -20CZ 295720 B6
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že disacharid je laktóza.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 0,4 až 50 hmotnostních dílů stabilizátoru, vztaženo na jeden hmotnostní díl cyklické polypeptidové sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 400 mg cyklické polypeptidové sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli v jednotkové dávce.
  8. 8. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že cyklická polypeptidová sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizátor a popřípadě látka pro úpravu pH se rozpustí v čištěné vodě a roztok se lyofilizuje.
  9. 9. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že při rozpuštění v čištěné vodě poskytne roztok s pH 4,0 až 7,5.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 3,4 % hmotnostních nebo méně vody.
  11. 11. Použití cyklické polypeptidové sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu stabilizovaného farmaceutického prostředku v lyofílizované formě, podle nároku 1, obsahujícího stabilizátor.
  12. 12. Injekční přípravek získaný rozpuštěním farmaceutického prostředku podle nároku 1 v izotonickém roztoku chloridu sodného.
  13. 13. Použití polysacharidu, disacharidu a chloridu sodného jako stabilizátoru pro stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofílizované formě podle nároku 1.
  14. 14. Použití podle nároku 13, kde stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofílizované formě je prostředek uvedený v nároku 1.
  15. 15. Komerční balení obsahující farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 10 a přiložený písemný materiál, ve kterém se uvádí, že farmaceutický prostředek může být použit nebo by měl být použit pro prevenci nebo léčení infekčního onemocnění.
CZ20011186A 1999-07-01 2000-06-29 Stabilizovaný farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby CZ295720B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18771399 1999-07-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011186A3 CZ20011186A3 (cs) 2001-09-12
CZ295720B6 true CZ295720B6 (cs) 2005-10-12

Family

ID=16210881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011186A CZ295720B6 (cs) 1999-07-01 2000-06-29 Stabilizovaný farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6774104B1 (cs)
EP (1) EP1107777B1 (cs)
JP (2) JP3381722B2 (cs)
KR (1) KR100454784B1 (cs)
CN (2) CN100352495C (cs)
AR (1) AR024634A1 (cs)
AT (1) ATE280583T1 (cs)
AU (1) AU752265B2 (cs)
BR (2) BR0006823A (cs)
CA (1) CA2341568C (cs)
CZ (1) CZ295720B6 (cs)
DE (1) DE60015279T2 (cs)
ES (1) ES2225161T3 (cs)
HK (2) HK1040057B (cs)
HU (1) HU229089B1 (cs)
ID (1) ID29468A (cs)
IL (2) IL141455A0 (cs)
MX (1) MXPA01000601A (cs)
NO (1) NO330353B1 (cs)
NZ (1) NZ510290A (cs)
OA (1) OA11601A (cs)
PL (1) PL200141B1 (cs)
PT (1) PT1107777E (cs)
RU (1) RU2251411C2 (cs)
TR (1) TR200100609T1 (cs)
TW (1) TWI233805B (cs)
WO (1) WO2001002002A1 (cs)
ZA (1) ZA200101589B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI233805B (en) * 1999-07-01 2005-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent
ITMI20021040A1 (it) * 2002-05-16 2003-11-17 Novuspharma Spa Composizioni farmaceutiche iniettabili di un derivato antracenedionico ad attivita' antitumorale
CN1293880C (zh) * 2002-07-31 2007-01-10 千寿制药株式会社 水性液体制剂和光稳定的水性液体制剂
US8877168B1 (en) 2002-07-31 2014-11-04 Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
US20060074014A1 (en) * 2002-11-18 2006-04-06 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
WO2004045637A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
US7119061B2 (en) * 2002-11-18 2006-10-10 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
EP1721610B1 (en) 2004-03-04 2009-05-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition containing benzamidine derivative and method for stabilizing benzamidine derivative
WO2005111033A2 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Neurosearch A/S Novel azabicyclic aryl derivatives
WO2006053383A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Anadis Ltd Bioactive compositions
KR101307999B1 (ko) * 2004-12-01 2013-09-12 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤 건조물 및 그 제조방법
CA2614592A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Kyowa Medex Co., Ltd. Method for stabilization of peptides in a biological sample
CN1962852B (zh) * 2006-11-27 2011-11-09 西北农林科技大学 红景天多糖在制备抗冻剂中的新用途及其产品和制备方法
CN102614492B (zh) * 2011-01-31 2013-12-11 上海天伟生物制药有限公司 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的液体药用组合物
CN102614491B (zh) 2011-01-31 2014-04-16 上海天伟生物制药有限公司 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的药用组合物及其制备方法和用途
MX368854B (es) * 2012-05-22 2019-10-18 Paion Uk Ltd Composiciones que comprenden benzodiazepinas de acción corta.
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
KR102329764B1 (ko) 2013-03-15 2021-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 세프톨로잔 항균성 조성물
CN103330932B (zh) * 2013-04-26 2015-12-23 江苏豪森药业股份有限公司 一种米卡芬净或其盐的药物组合物
CN103330933B (zh) * 2013-04-26 2015-08-05 江苏豪森药业股份有限公司 含有米卡芬净或其盐的药物组合物
PL3003298T3 (pl) * 2013-06-05 2024-07-15 The University Of British Columbia Związki antyfibrogenne, sposoby ich zastosowania
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
KR101611349B1 (ko) 2014-04-14 2016-04-12 신우철 안정성이 개선된 밀크씨슬 엑스의 제형
EP3150621A4 (en) * 2014-05-29 2017-12-27 Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd Composition of cyclic peptide compound, preparation method for same, and uses thereof
JP6779787B2 (ja) * 2014-12-05 2020-11-04 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 ジアザビシクロオクタン誘導体の結晶及び安定な凍結乾燥製剤の製造法
WO2016107890A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions comprising micafungin
EP3058958B1 (en) 2015-02-23 2018-09-19 Selectchemie AG Anidulafungin composition
WO2018112330A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Baxter International Inc. Micafungin compositions
US11185527B2 (en) 2017-06-26 2021-11-30 Wayne State University Methods and compositions relating to steroid hormone receptor-dependent cancers
RU2666148C1 (ru) * 2017-10-05 2018-09-06 Общество с ограниченной ответственностью "Новые Антибиотики" Способ получения водорастворимой лиофилизированной формы соли бис(2-тио-4,6-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-ил)-(4-нитрофенил)метана
EP3485873A1 (en) 2017-11-17 2019-05-22 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical injectable compositions of micafungin

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03193735A (ja) 1989-12-22 1991-08-23 Shionogi & Co Ltd グリコペプチド系抗生物質の安定化組成物
JPH03240727A (ja) 1990-02-15 1991-10-28 Toyo Jozo Co Ltd ニューモシスチス・カリニ肺炎治療剤
FI912873A (fi) * 1990-06-18 1991-12-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Ny polypeptidfoerening och foerfarande foer dess framstaellning.
JP3193735B2 (ja) 1991-07-24 2001-07-30 株式会社リコー カラー画像形成装置の搬送装置
JPH0651641A (ja) 1992-07-30 1994-02-25 Olympus Optical Co Ltd 湿式現像装置
JPH06172204A (ja) * 1992-12-09 1994-06-21 Asahi Chem Ind Co Ltd アクレアシン類含有リポソーム製剤およびその製造法
JP3240727B2 (ja) 1993-02-25 2001-12-25 ソニー株式会社 偏平型陰極線管の画像歪補正装置
IL109615A (en) * 1993-05-17 2000-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Cyclic polypeptide derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
RU2165423C2 (ru) 1994-10-07 2001-04-20 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Полипептидное соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
CN1161462C (zh) * 1996-03-08 2004-08-11 藤泽药品工业株式会社 环脂肽物的脱酰化方法
AR006598A1 (es) * 1996-04-19 1999-09-08 Merck Sharp & Dohme "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación"
JPH09301997A (ja) 1996-05-17 1997-11-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規環状ペプチド系化合物
AUPO371596A0 (en) * 1996-11-19 1996-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
FR2755857B1 (fr) * 1996-11-19 1998-12-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation
AUPO381496A0 (en) * 1996-11-25 1996-12-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JPH10279498A (ja) * 1997-04-07 1998-10-20 Nippon Shinyaku Co Ltd 慢性関節リウマチ治療剤
JP3544847B2 (ja) * 1998-01-16 2004-07-21 三菱電機株式会社 光学的情報再生方法および装置
EP1156782B1 (en) * 1999-03-03 2005-05-04 Eli Lilly And Company Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants
JP2002538097A (ja) * 1999-03-03 2002-11-12 イーライ リリー アンド カンパニー 薬学的経口ｅｃｂ処方物および組成物の作製方法
TWI233805B (en) * 1999-07-01 2005-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent

Also Published As

Publication number Publication date
AU5572200A (en) 2001-01-22
EP1107777A1 (en) 2001-06-20
DE60015279D1 (de) 2004-12-02
KR100454784B1 (ko) 2004-11-05
IL141455A0 (en) 2002-03-10
HK1040057A1 (en) 2002-05-24
HUP0103740A2 (hu) 2002-02-28
CN1636591A (zh) 2005-07-13
US6774104B1 (en) 2004-08-10
EP1107777B1 (en) 2004-10-27
KR20010072903A (ko) 2001-07-31
BRPI0006823B1 (pt) 2020-01-07
CA2341568A1 (en) 2001-01-11
JP2003503462A (ja) 2003-01-28
NZ510290A (en) 2003-07-25
PL346297A1 (en) 2002-01-28
TR200100609T1 (tr) 2001-07-23
US20040157769A1 (en) 2004-08-12
HU229089B1 (en) 2013-07-29
JP2002363097A (ja) 2002-12-18
IL141455A (en) 2006-12-31
WO2001002002A1 (en) 2001-01-11
CN100352495C (zh) 2007-12-05
PT1107777E (pt) 2005-01-31
HK1040057B (zh) 2005-08-05
AU752265B2 (en) 2002-09-12
NO20010893D0 (no) 2001-02-22
NO330353B1 (no) 2011-04-04
BRPI0006823B8 (pt) 2021-05-25
CZ20011186A3 (cs) 2001-09-12
CA2341568C (en) 2011-10-25
TWI233805B (en) 2005-06-11
CN1179748C (zh) 2004-12-15
RU2251411C2 (ru) 2005-05-10
AR024634A1 (es) 2002-10-16
CN1315865A (zh) 2001-10-03
OA11601A (en) 2004-07-30
MXPA01000601A (es) 2002-04-08
PL200141B1 (pl) 2008-12-31
ATE280583T1 (de) 2004-11-15
DE60015279T2 (de) 2005-05-25
ZA200101589B (en) 2002-09-02
JP3381722B2 (ja) 2003-03-04
BR0006823A (pt) 2001-06-05
JP4691866B2 (ja) 2011-06-01
US7112565B2 (en) 2006-09-26
ID29468A (id) 2001-08-30
HK1080724A1 (en) 2006-05-04
HUP0103740A3 (en) 2002-08-28
NO20010893L (no) 2001-04-24
ES2225161T3 (es) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295720B6 (cs) Stabilizovaný farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby
CA2774094A1 (en) Formulations of daptomycin
HRP20110801T1 (hr) Tekući oblik fsh
US8362087B2 (en) Veterinary aqueous injectable suspensions containing florfenicol
JP5723031B2 (ja) エキノカンジン系抗真菌剤であるミカファンギンを含む液体薬用組成物
US20040023858A1 (en) Antifungal combination therapy
WO2000072865A2 (en) Antifungal combination use
US20030220237A1 (en) Pharmaceutical composition
WO2002053584A1 (en) Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form
JP2019135214A (ja) 溶解時の消泡性に優れかつ安定な凍結乾燥組成物
WO2024088301A1 (zh) 一种棘白素类似物的药物组合物及其制备方法
TW202426032A (zh) 棘白素類似物的藥物組合物及其製備方法
AU1663401A (en) New use

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200629