EP1411915A2 - Nitratester-cyclodextrinkomplexe zur behandlung von erkrankungen, insbesondere koronarerkrankungen - Google Patents

Nitratester-cyclodextrinkomplexe zur behandlung von erkrankungen, insbesondere koronarerkrankungen

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Publication number
EP1411915A2
EP1411915A2 EP02767047A EP02767047A EP1411915A2 EP 1411915 A2 EP1411915 A2 EP 1411915A2 EP 02767047 A EP02767047 A EP 02767047A EP 02767047 A EP02767047 A EP 02767047A EP 1411915 A2 EP1411915 A2 EP 1411915A2
Authority
EP
European Patent Office
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complex
cyclodextrin
organic nitrate
nitrate ester
gtn
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02767047A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Walter Heinzelmann
Stephan Bojar
Cornelius Ruloff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dynamit Nobel GmbH
Original Assignee
Dynamit Nobel GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to 1: 1 complexes of organic nitrate esters with cyclodextrins, the preparation of these complexes and the use thereof in coronary medicine.
  • ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -cyclodextrins are known complexing agents for the formation of cyclodextrin inclusion compounds, in particular based on the ⁇ -cyclodextrin which is preferably used.
  • ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -cyclodextrins form with a larger number of organic and inorganic compounds and with solvents and water as guest molecules water-soluble complexes which are of great interest for technical, cosmetic or pharmaceutical-medical applications.
  • the inner hydrophobic or outer hydrophilic cavity configuration of the cyclodextrins may be modified by introducing additional substituents in order to change their chemical and / or physical behavior during the formation of the complex.
  • ß-cyodextrin complexes with explosive, liquid or solid nitrate esters for example with glycerol trinitrate (GTN), or with isosorbide dinitrate (ISDN) and 5-isosorbide mononitrate (ISMN) have become known. Because of their stereometric dimensions and / or structure, these active substances are able, for example in the case of GTNs, to form 1: 1 complexes with ⁇ -cyclodextrin.
  • GTN glycerol trinitrate
  • ISDN isosorbide dinitrate
  • ISMN 5-isosorbide mononitrate
  • incompatible size ratios such as those found in pentaerythritol tetranitrate (PETN), which is also coronary, did not lead to the formation of ß-cyclodextrin complexes.
  • PETN pentaerythritol tetranitrate
  • ⁇ -Cyclodextrin inclusion compounds with liquid or solid nitrate esters have been prepared in a known manner as 1: 1 complexes with a largely defined composition, for example by adding aqueous solutions or slurries of ⁇ -cyclodextrin in water with solutions of the nitrate esters in organic solvents with an active substance concentration adjusted to the corresponding ⁇ -cyclodextrin concentration while stirring and metering in the active substance solutions.
  • Methanol, ethanol or, depending on the water solubility of the nitrate ester, water are preferably used as organic solvents.
  • the reaction was carried out at temperatures in the range of 40-80 ° C.
  • the complexes formed then crystallized out under controlled cooling of the mixture over a long period of time up to room temperature. After separation, these were washed with organic solvents and dried in the heat.
  • the preparation of the desired 1: 1 complexes with the active ingredient GTN is not without problems:
  • a solution of GTN in water-soluble, organic Solvents such as methanol or ethanol
  • ß-CD ß-cyclodextrin
  • the crystallized GTN / ß-CD complexes obtained only in moderate and relatively strongly fluctuating yield.
  • the reuse of the mother liquors did not result in any significant improvement.
  • the GTN content of the complexes obtained after drying was generally considerably below the theoretical target content of 16.67% by weight GTN for a GTN / ⁇ -CD (1: 1) complex.
  • the object of the present invention was therefore to produce a 1: 1 complex of an organic nitrate ester with a cyclodextrin with an approximately theoretical content of organic nitrate ester without the organic nitrate ester, based on the cyclodextrin used, having to be used in excess.
  • the 1: 1 complex according to the invention can be obtained, for example, by the following production method carried out with certainty:
  • the solid obtained is filtered off with suction and washed first with mother liquor, then three times with 50 ml each of TBME and then dried at 48-49 ° C.
  • the dry yields are 85-90% of theory.
  • the GTN content averages 16.50% GTN (theory: 16.67% GTN), which corresponds to 99% of theory.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt 1:1-Komplexe von organischen Nitratestern mit Cyclodextrinen, die Herstellung dieser Komplexe und Verwendung derselben in der Koronarmedizin.

Description

Nitratester-Cyclodextrinkomplexe
Die vorliegende Erfindung betrifft 1 :1-Komplexe von organischen Nitratestern mit Cyclodextrinen, die Herstellung dieser Komplexe und die Verwendung derselben in der Koronarmedizin.
/ α-, ß- und γ-Cyclodextrine sind bekannte Komplexbildner für die Bildung von Cyclodextrin-Einschlussverbindungen, insbesondere auf Basis des bevorzugt verwendeten ß-Cyclodextrins. α-, ß- und γ-Cyclodextrine bilden mit einer größeren Zahl organischer und anorganischer Verbindungen sowie mit Lösemitteln und Wasser als Gastmolekülen wasserlösliche Komplexe, die für technische, kosme- tische oder pharmazeutisch-medizinische Anwendungen von großem Interesse sind. Dazu wird gegebenenfalls die innere hydrophobe oder äußere hydrophile Hohlraumkonfiguration der Cyclodextrine durch die Einführung von zusätzlichen Substituenten modifiziert, um ihr chemisches und/oder physikalisches Verhalten bei der Komplexbildung zu verändern.
So sind für mögliche Anwendungen in der Koronarmedizin ß-Cy o- dextrinkomplexe mit explosionsgefährlichen, flüssigen oder festen Nitratestern, wie beispielweise mit Glycerintrinitrat (GTN), oder mit Isosorbiddinitrat (ISDN) und 5-lsosorbidmononitrat (ISMN) bekannt geworden. Diese Wirkstoffe sind aufgrund ihrer stereometrischen Abmessungen und/oder Struktur in der Lage, wie bei- spielweise bei GTN, 1 :1 -Komplexe mit ß-Cyclodextrin zu bilden. Dagegen führten inkompatible Größenverhältnisse, wie sie beispielswiese bei dem ebenfalls koro- narwirksamen Pentaerythrittetranitrat (PETN) zu ß-Cyclodextrin gegeben sind, nicht zur Bildung von ß-Cyclodextrinkomplexen.
Durch die gesteuerte Freisetzung dieser als Vasodilatoren wirksamen kurzzeitak- tiven Nitratesterwirkstoffe wie GTN bzw. der langzeitaktiven Nitratesterwirkstoffe ISDN und ISMN aus ihren wasserlöslichen ß-Cyclodextrinkomplexen lassen sich galenisch vorteilhafte Therapieeffekte erzielen. Eine besondere Rolle spielt hier jedoch, dass durch Einschluss jedes Einzelmoleküls der oben genannten explosionsgefährlichen, mechanisch, thermisch und chemisch teils sehr sensiblen Wirk- Stoffe wie GTN eine sprengstofftechnisch optimale Phlegmatisierung (Desensibili- sierung) erreicht wird. Dieses äußert sich unter anderem darin, dass die komple- xierten Wirkstoffe thermisch wesentlich stabiler und die damit hergestellten Arzneimitteln länger haltbar sind. ß-Cyclodextrin-Einschlussverbindungen mit flüssigen oder festen Nitratestern sind in bekannter Weise als 1 :1-Komplexe mit großenteils definierter Zusammensetzung beispielsweise dadurch hergestellt worden, dass wässrige Lösungen oder auch Aufschlämmungen von ß-Cyclodextrin in Wasser mit Lösungen der Nitrat- ester in organischen Lösemitteln mit einer auf die korrespondierende ß- Cyclodextrinkonzentration eingestellten Wirkstoffkonzentration unter Rühren und Zudosieren der Wirkstofflösungen umgesetzt wurden. Als organische Lösemittel wurden vorzugsweise Methanol, Ethanol oder, in Abhängigkeit von der Wasserlöslichkeit des Nitratesters, auch Wasser benutzt. Die Umsetzung wurde bei Temperaturen im Bereich von 40-80cC durchgeführt. Danach kristallisierten unter kontrollierter Abkühlung der Mischung über einen längeren Zeitraum bis auf Raumtemperatur die gebildeten Komplexe aus. Diese wurden nach Abtrennung mit organischen Lösemitteln gewaschen und in der Wärme getrocknet.
Wie die praktische Erfahrung, insbesondere beim Umgang mit flüssigen Nitrat- estern wie dem explosionsgefährlichen GTN, indes zeigte, verläuft die Herstellung der gewünschten 1 :1-Komplexe mit dem Wirkstoff GTN nicht problemlos: Beispielsweise wurden beim Zudosieren einer Lösung von GTN in wasserlöslichen, organischen Lösemitteln wie Methanol oder Ethanol zu einer vorgelegten wässrigen Lösung von ß-Cyclodextrin (ß-CD) unter Rühren bei Temperaturen von 40° bis 70°C sowie einer daran anschließenden langsamen und kontrollierten Abkühlung der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur (20°C) die auskristallisierten GTN/ß-CD-Komplexe nur in mäßiger und relativ stark schwankender Ausbeute erhalten. Dabei ergab auch der Wiedereinsatz der Mutterlaugen keine wesentliche Verbesserung. So lag beispielsweise der GTN-Gehalt der erhaltenen Komplexe nach Trocknung in der Regel erheblich unter dem für einen GTN/ß-CD (1 :1)-Komplex theoretischen Sollgehalt von 16,67 Gew.-% GTN.
Dies ist teils darauf zurückzuführen, dass bei der relativ langsam verlaufenden Komplexbildung mehrere Gastmoleküle (Wasser, organische Lösemittel, GTN) im Rahmen temperaturabhängiger Gleichgewichte miteinander konkurrieren, so dass im Reaktionsprodukt der theoretische GTN-Gehalt des gewünschten GTN/ß- CD (1 :1)-Komplexes nicht voll erreicht wird. Weitere sehr beträchtliche GTN- Verluste können durch den Einsatz der üblicherweise zur Wäsche des abgetrennten Reaktionsproduktes verwendeten Lösemittel, beispielweise aus der Gruppe der Alkohole (Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ether (Diethylether), Ke- tone (Aceton) oder Ester (Ethylacetat) entstehen. Diese sind zwar für sich gute Lösemittel zur Entfernung von noch anhaftendem GTN, können jedoch auch den eingeschlossenen Wirkstoff GTN aus den Einschlusskomplexen, insbesondere bei fortgesetzter Anwendung, wieder vollständig auswaschen.
Bei der Herstellung sind unabhängig von der Herstellungsmethode Überschüsse an GTN stets zu vermeiden, welche von der äquimolar berechneten Einwaage an ß-CD nicht mehr aufgenommen werden und zu Sicherheitsproblemen führen können. So kann sich überschüssiges GTN, welches in Wasser unlöslich ist, in der Mutterlauge ansammeln oder nach Unterkühlung der Reaktionsmischung unter 15°C (Erstarrungspunkt 13,2-13, 5°C) als besonders sensibler Feststoff zu- sammen mit dem Reaktionsprodukt abgeschieden werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, einen 1 :1 -Komplex eines organischen Nitratesters mit einem Cyclodextrin mit annähernd theoretischem Gehalt an organischem Nitratester herzustellen, ohne dass der organische Nitratester, bezogen auf das eingesetzte Cyclodextrin, im Überschuss eingesetzt werden muss.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird durch einen 1 :1 -Komplex eines organischen Nitratesters mit einem Cyclodextrin mit den Merkmalen des Hauptanspruchs gelöst. Vorzugsweise Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen charakterisiert.
Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, dass die vergleichsweise besten Ausbeuten eines 1 :1-Komplexes eines organischen Nitratesters mit einem Cyclodextrin mit einem annähernd theoretischen Gehalt an organischem Nitratester dann erhalten werden, wenn zur Wäsche des abgetrennten Reaktionsproduktes asymetrisch gebaute Ether, beispielsweise der tert.-Butyl-Methyl-Ethers (TBME) mit der linearisierten Strukturformel H3C-O-C(CH3)3, verwendet werden. Dieser entfernt als leichtflüchtiges Lösemittel äußerlich anhaftenden organischen Nitratester restlos, ist jedoch im Gegensatz zu herkömmlichen Lösemitteln nicht in der Lage, komplexierten organischen Nitratester auszuwaschen.
Der erfindungsgemäße 1 :1-Komplex kann beispielsweise nach der folgenden unter Sicherheit durchgeführten Herstellungsweise gewonnen werden:
Beispiel:
Nach vollständiger Auflösung von 73,6 g trockenem ß-Cyclodextrin unter Rühren in 1260 ml Wasser bei 50°C werden in die erhaltene klare Lösung 15,4 g reines GTN ohne die Verwendung von Hilfslösemitteln aus einer geeigneten Dosiervorrichtung innerhalb von 20-30 Minuten unter Rühren mit einem kavitationsfrei mit ca. 500 UpM laufenden Turbinenrührer in die 50°C warme Lösung zugetropft und emulgiert. Dabei trübt sich die Lösung nach relativ kurzer Zeit durch die beginnende Kristallisation des GTN/ß-CD-Komplexes. Nach beendeter Zugabe von GTN wird die Reaktionsmischung noch 1-1 ,5 h bei 50°C nachgerührt und sodann über einem Zeitraum von 2,5-3 h unter Rühren langsam auf Raumtemperatur (20°C) abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wird abgesaugt und zuerst mit Mutter- lauge, sodann dreimal mit je 50 ml TBME gewaschen und anschließend bei 48- 49°C getrocknet. Die Trockenausbeuten liegen bei 85-90 % der Theorie. Der GTN-Gehalt beträgt durchschnittlich 16,50 % GTN (Theorie: 16,67 % GTN), dies entspricht 99 % der Theorie.

Claims

Patentansprüche:
1. 1 :1-Komplex von organischen Nitratestern mit Cyclodextrinen, dadurch gekennzeichnet, dass der Komplex mehr als 95 %, vorzugsweise mehr als 98 % des theoretischen Sollgehalts an organischem Nitratester enthält.
2. Komplex nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der organische Nitratester ausgewählt ist aus der Gruppe Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat und lsosorbid-5-mononitrat.
3. Komplex nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem organischen Nitratester um Glycerintrinitrat (GTN) handelt.
4. Komplex nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin ausgewählt ist aus der Gruppe α- Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin.
5. Komplex nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Cyclodextrin um ß-Cyclodextrin handelt.
6. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Verfahrensschritte umfasst:
- Lösen des Cyclodextrins bei erhöhter Temperatur in Wasser,
- Zugabe des organischen Nitratesters, - Abkühlen auf Raumtemperatur,
- Isolieren des Feststoffes,
- Waschen des Feststoffes mit einem asymmetrischen Ether
- Trocknen des Komplexes.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Komplexes nur reine organische Nitratester (100%) ohne die Verwendung von Hilfslösemitteln eingesetzt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung des Komplexes bei 40-80°C, vorzugsweise bei 40-60°C, besonders bevorzugt bei 50°C durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin und der organische Nitratester in äqui- molaren Mengen eingesetzt werden.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 9, dadurch ge- kennzeichnet, dass als asymmetrischer Ether tert.-Butyl-Methyl-Ether (TMBE) verwendet wird.
11. 1 :1-Komplex von organischen Nitratestern mit Cyclodextrinen herstellbar nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 10 .
12. Verwendung eines Komplexes nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Komplex in der Medizin, insbesondere in der Koronarmedizin, verwendet wird.
EP02767047A 2001-07-20 2002-07-19 Nitratester-cyclodextrinkomplexe zur behandlung von erkrankungen, insbesondere koronarerkrankungen Withdrawn EP1411915A2 (de)

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