EA027526B1 - Раствор и композиция, набор и способ очищения толстой кишки - Google Patents
Раствор и композиция, набор и способ очищения толстой кишки Download PDFInfo
- Publication number
- EA027526B1 EA027526B1 EA201301023A EA201301023A EA027526B1 EA 027526 B1 EA027526 B1 EA 027526B1 EA 201301023 A EA201301023 A EA 201301023A EA 201301023 A EA201301023 A EA 201301023A EA 027526 B1 EA027526 B1 EA 027526B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- solution
- ascorbic acid
- colon
- ascorbate
- peg
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 219
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 title claims abstract description 172
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 546
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 277
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 272
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 220
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 142
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 139
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-M L-ascorbate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-M 0.000 claims abstract description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 616
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 184
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 168
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 120
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 118
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 73
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 73
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 60
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 60
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 59
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 53
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 48
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 43
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 42
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 42
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 42
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 40
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 36
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 28
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 25
- 229940074358 magnesium ascorbate Drugs 0.000 claims description 23
- AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L magnesium;(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-olate Chemical compound [Mg+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L 0.000 claims description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 claims description 8
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 claims description 8
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 claims description 4
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 claims description 4
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 58
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 37
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 33
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 32
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 31
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 26
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 22
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 18
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052936 alkali metal sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 10
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 9
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 9
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 8
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 6
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 6
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 6
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 6
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 4
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 4
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 4
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 4
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 4
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 4
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 4
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 4
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 4
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- 235000016970 Fragaria moschata Nutrition 0.000 description 3
- 235000014828 Fragaria vesca ssp. americana Nutrition 0.000 description 3
- 235000012660 Fragaria virginiana Nutrition 0.000 description 3
- 101100191164 Mus musculus Ppcs gene Proteins 0.000 description 3
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 3
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 3
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 3
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 3
- GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-boronoethylsulfanyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CSCCB(O)O)C(O)=O GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N Dehydroascorbic acid Natural products OCC(O)C1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000021483 diet soft drink Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008233 hard water Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000021091 sugar-based sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROYPGAQNKYWYDI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;magnesium Chemical compound [Mg].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O ROYPGAQNKYWYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025596 Cassia laevigata Species 0.000 description 1
- 235000006693 Cassia laevigata Nutrition 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 235000021443 coca cola Nutrition 0.000 description 1
- 229940079356 contact laxatives Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000009541 flexible sigmoidoscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение предлагает раствор для очищения толстой кишки (очистительный раствор), включающий: a) от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона, полученного из аскорбиновой кислоты, по меньшей мере из одной соли аскорбиновой кислоты или из их смеси; и b) от 10 до 200 г/л полиэтиленгликоля. Изобретение также предлагает способы применения и наборы, связанные с указанными растворами. Изобретение также предлагает способ очищения толстой кишки пациента, включающий прием пациентом эффективного количества первого очистительного раствора; и затем после некоторого промежутка времени прием пациентом эффективного количества второго очистительного раствора, где два указанных очистительных раствора раскрыты в описании изобретения.
Description
Данное изобретение относится к способам очищения толстой кишки с использованием растворов для очищения толстой кишки, к композициям растворов и связанным с ними наборам. Композиции для очищения толстой кишки называют также очистительными композициями, растворами для лаважа кишечника, очищающими средствами, слабительными средствами или средствами, вызывающими опорожнение толстой кишки.
Уровень техники
Очищение толстой кишки или кишечника очень важно выполнять перед многообразными хирургическими или диагностическими процедурами, включая колоноскопию, исследование с помощью бариевой клизмы, ректороманоскопию и хирургические операции на толстой кишке. Такие процедуры часто выполняются на амбулаторной основе, и поэтому желательно, чтобы очищение толстой кишки могло быть выполнено пациентом дома до прибытия в стационар или операционную, где должна иметь место процедура. Поэтому, если перед процедурой должно быть достигнуто удовлетворительное очищение толстой кишки, то важно, чтобы пациент соблюдал режим подготовки к процедуре без наблюдения врача.
Очищение кишечника (лаваж), при котором большой объем раствора электролита, содержащего сульфат натрия и полиэтиленгликоль, принимается внутрь, является одним из наиболее распространенных способов очищения толстой кишки. Эти осмотически активные компоненты не абсорбируются или лишь слабо абсорбируются и, таким образом, сохраняют воду в кишечнике, что приводит к обильной диарее и очищению толстой кишки.
Для эффективного очищения многие из этих композиций должны приниматься внутрь в количестве от 2 до 4 л. Неприятный вкус этих растворов в сочетании с большим объемом, который требуется принять, часто вызывает тошноту или рвоту, что приводит к недостаточному соблюдению пациентом режима подготовки и невозможности принять полный объем раствора. Недостаточное соблюдение пациентом режима подготовки может привести к недостаточной подготовке толстой кишки, что может, в свою очередь, привести к отмене или необходимости повторения колоноскопии или, что хуже, нераспознаванию патологических изменений или полипов, указывающих на риск ракового заболевания.
Ряд улучшенных композиций для очищения толстой кишки описан в /Ο 2004/037292. Композиция для очищения толстой кишки, соответствующий /О 2004/037292, включающий полиэтиленгликоль 3350, сульфат натрия, аскорбатный компонент, электролиты, подсластитель и вкусовую добавку, выпускается на коммерческой основе в виде порошка для приготовления раствора для перорального приема под торговым наименованием ΜΟνίΡΚΕΡ® (зарегистрированная торговая марка УсПпог АО, члена группы компаний Ыогдте). Раствор ΜΟνίΡΚΕΡ эффективен, несмотря на то что принимается внутрь в значительно меньшем объеме, чем другие растворы для очищения толстой кишки. Обычно взрослый пациент должен принять только 2 л раствора, что значительно лучше по сравнению с 4 л при использовании более ранних растворов.
Различные режимы приема внутрь растворов для очищения толстой кишки упоминаются в литературе и в информационных листках, сопровождающих фармацевтическую продукцию для очищения толстой кишки. Например, раствор ΜΟνίΡΚΕΡ, указанный выше, может приниматься (необязательно вместе с другими чистыми жидкостями) вечером накануне исследования или процедуры или приниматься по частям, с приемом приблизительно половины очистительного раствора вечером перед исследованием или процедурой (первая доза) и приемом остальной части раствора на следующее утро (вторая доза).
Несмотря на достигнутые улучшения все имеющиеся на рынке фармацевтические продукты для очищения толстой кишки все еще требуют приема в большом объеме раствора (2 л для раствора ΜΟνίΡΚΕΡ). Многие пациенты находят неприятным и трудным прием внутрь большого объема жидкости, изза чего проблемой остается недостаточное соблюдение пациентом режима подготовки. Остается потребность в альтернативных растворах для очищения толстой кишки, эффективных при приеме дозами малого объема.
При сравнении фармакокинетического профиля компонентов раствора ΜΟνίΡΚΕΡ (аскорбатного компонента, сульфата натрия, ПЭГ 3350 и электролитов) у пациентов, которые принимали раствор в режиме накануне вечером, с фармакокинетическим профилем для пациентов, которые принимали раствор в режиме по частям, авторы данного изобретения нашли при клиническом изучении, что неожиданно высокая доля аскорбатного компонента первой дозы в режиме по частям абсорбировалась и циркулировала в крови пациентов. Та часть аскорбатного компонента, которая была абсорбирована и найдена в крови, в большей мере выводилась через мочу через какое-то время, чем удалялась с калом. Хотя такая абсорбция и не вредна для пациента, она уменьшает осмотическое давление раствора, и, следовательно, ослабляет способность раствора очищать толстую кишку. Она приводит также к неэкономному расходованию компонента. Обнаруженные факты были неожиданными, учитывая распространенное в литературе представления о том, что максимальное абсорбируемое в кишечнике количество аскорбиновой кислоты составляет 3 г в сутки (Ногтд, Ό. е! а1., Ιη!. I. νίΐ. ΝιιΙγ. Кек., 1980, 50, 309). До настоящего времени содержащие аскорбат растворы для очищения толстой кишки составлялись на основании этого представления.
- 1 027526
Сущность изобретения
Изобретение, таким образом, предлагает в первом аспекте раствор для очищения толстой кишки, включающий:
a) от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона, полученного из аскорбиновой кислоты, из одной или более соли аскорбиновой кислоты или из их смеси; и
b) от 10 до 200 г/л полиэтиленгликоля.
Раствор, предлагаемый в данном изобретении, оказался неожиданно эффективным для очищения толстой кишки, что показывают измерения количества стула, и обеспечивает удовлетворительное очищение толстой кишки от каловых масс при приеме внутрь меньшего общего объема раствора, чем обычные 2-4 л, требующиеся при применении ранее известных в данной области растворов.
Аскорбат-анион может быть получен (обеспечен) из аскорбиновой кислоты, из одной или более соли аскорбиновой кислоты или из смеси аскорбиновой кислоты с одной или более солью аскорбиновой кислоты. Для удобства они будут называться здесь аскорбатными компонентами. Подходящие соли включают соли щелочных и щелочно-земельных металлов. Например, соль может быть выбрана из солей натрия, калия, магния и кальция. Например, предпочтительные соли аскорбиновой кислоты включают аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат магния и аскорбат кальция. В одном варианте аскорбат-анион обеспечен (получен) аскорбиновой кислотой, одной или более солями аскорбиновой кислоты, выбранными из аскорбата натрия, аскорбата калия, аскорбата магния и аскорбата кальция или их смесью. Особенно предпочтительными солями аскорбиновой кислоты являются аскорбат магния и аскорбат натрия, например аскорбат натрия. В одном варианте раствор содержит аскорбиновую кислоту и одну или более солей аскорбиновой кислоты (и предпочтительно никакие другие аскорбаты), например аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия (и предпочтительно никакие другие аскорбаты) или аскорбиновую кислоту и аскорбат магния (и предпочтительно никакие другие аскорбаты).
Раствор, предлагаемый в изобретении, предпочтительно включает аскорбат-анион в концентрации: 300-1500 ммоль/л, например 300-1200 ммоль/л, например 300-1000 ммоль/л, например 300-850 ммоль/л, например 350-800 ммоль/л, например 400-700 ммоль/л.
Аскорбиновая кислота имеет молекулярную массу 176 г/моль. Соответственно от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона могут обеспечиваться от 52,8 до 352 г/л аскорбиновой кислоты.
Аскорбат натрия имеет молекулярную массу 198 г/моль. Соответственно от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона могут обеспечиваться от 59,4 до 396 г/л аскорбата натрия.
Аскорбат калия имеет молекулярную массу 214 г/моль. Соответственно от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона могут обеспечиваться от 64,2 до 428 г/л аскорбата калия.
Аскорбат магния имеет молекулярную массу 374,5 г/моль, и один моль аскорбата магния обеспечивает два моля аскорбата. Соответственно от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона могут обеспечиваться от 56,2 до 374,5 г/л аскорбата магния.
В зависимости от рН раствора некоторые аскорбат-анионы могут присоединять протон и, таким образом, существовать как свободная аскорбиновая кислота. При значениях рН растворов, которые обычно назначаются пациенту, лишь очень незначительная часть аскорбата присоединяет протон. Здесь при вычислениях концентрации аскорбат-аниона концентрация аскорбат-аниона понимается как полная концентрация всех присутствующих аскорбат-анионов, включая те, которые присоединили протон.
Раствор, предлагаемый в изобретении, включает от 50 до 450 г/л аскорбатного компонента, где аскорбатный компонент может представлять собой аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или смесь аскорбиновой кислоты с одной или более солями аскорбиновой кислоты. Например, раствор, предлагаемый в изобретении, включает от 50 до 300 г/л аскорбатного компонента, например от 50 до 200 г/л, например от 60 до 150 г/л, например от 60 до 120 г/л, например от 80 до 120 г/л, например от 100 до 120 г/л.
В одном варианте аскорбатный компонент состоит фактически из одного аскорбата натрия. Например, он может присутствовать в количествах, указанных выше.
В альтернативном варианте аскорбатный компонент включает (или представляет собой, по существу) аскорбат натрия и аскорбиновую кислоту. Например, они могут присутствовать в суммарном количестве в соответствии с указанными выше значениями. Они могут присутствовать в следующих массовых соотношениях: аскорбат натрия:аскорбиновая кислота от 1:10 до 10:1, например от 2:8 до 8:2, например от 3:7 до 7:3, например от 1,4:1 до 1,8:1.
В альтернативном варианте аскорбатный компонент включает (или представляет собой, по существу) аскорбат натрия и аскорбат магния. Например, они могут присутствовать в суммарном количестве в соответствии с указанными выше значениями. Они могут присутствовать в следующих массовых соотношениях: аскорбат натрия : аскорбат магния от 1:10 до 10:1, например от 2:8 до 8:2, например от 3:7 до 7:3, например от 1,8:1 до 1,4:1.
Очистительный раствор содержит полиэтиленгликоль. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) может, например, иметь среднюю молекулярную массу от 2000 до 8000 Да, например от 2500 до 4500 Да, например от 3000 до 4000 Да. Например, ПЭГ может представлять собой ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000, как они определены в национальных фармакопеях. Другие примеры подходящих ПЭГ, признанных в некоторых национальных
- 2 027526 фармакопеях, включают Макроголы (Масгодо1в), например Макрогол 3350 или Макрогол 4000.
Очистительный раствор содержит от 10 до 200 г/л ПЭГ. Предпочтительно, чтобы раствор содержал от 10 до 160 г/л ПЭГ, более предпочтительно от 10 до 120 г/л, например от 20 до 100 г/л, например от 30 до 90 г/л, например от 40 или 80 г/л.
Очистительный раствор может дополнительно включать:
с) один или более электролитов;
б) один или более сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов; е) одну или более вкусовых добавок; ί) один или более подсластителей.
Очистительный раствор может содержать один или более электролитов. Электролиты включают соли натрия, калия, кальция и магния, в частности натрия и калия, и соли: хлориды, йодиды, бикарбонаты и карбонаты, в частности хлориды. Предпочтительные электролиты - хлористый натрий и хлористый калий. В одном варианте раствор практически не содержит бикарбонат натрия.
Например, раствор может содержать хлористый натрий в концентрации от 1 до 10 г/л. Например, хлористый натрий может присутствовать в концентрации от 2 до 8 г/л, например от 3 до 7 г/л.
Например, раствор может содержать хлористый калий в концентрации от 1 до 10 г/л. Например, хлористый калий может присутствовать в концентрации от 1 до 8 г/л, например от 1,5 до 6 г/л, например от 2 до 5 г/л.
В одном варианте раствор содержит хлористый натрий и хлористый калий. Они могут присутствовать в количествах, указанных непосредственно выше. Например, хлористый натрий может присутствовать в концентрации 3 до 7 г/л, и хлористый калий может присутствовать в концентрации от 2 до 5 г/л.
Очистительный раствор может содержать один или более сульфатов щелочных и щелочноземельных металлов или их смеси (здесь эта составляющая будет называться сульфатный компонент). Сульфат щелочного или щелочно-земельного металла может, например, быть выбран из сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния. Раствор может содержать больше чем одну из следующих солей: сульфат натрия, сульфат калия и сульфат магния, например все три. Предпочтительно, чтобы сульфатный компонент представлял собой или включал сульфат натрия. В одном варианте раствор не включает сульфатный компонент.
Например, раствор может содержать сульфатный компонент в концентрации от 2 до 20 г/л, например от 5 до 15 г/л, например от 8 до 15 г/л, например от 10 до 14 г/л, например 12 г/л. Один или более сульфатов могут быть в любой фармацевтически приемлемой форме: каждый из них может быть ангидридом или находиться в гидратированной форме. Значения массы, указанные здесь, относятся к массе сульфата без гидратационной воды.
В растворах, предлагаемых в изобретении, указанные количества отдельных растворенных компонентов не включают никакие растворенные вещества, которые могут присутствовать в воде, используемой для приготовления растворов; например, в местностях, где преобладает жесткая вода, в ней могут присутствовать значительные количества Са2' и Мд2', карбонаты, бикарбонаты или сульфаты, растворенные в водопроводной воде.
Предпочтительно, чтобы очистительный раствор содержал вкусовую добавку. Вкусовая добавка, используемая в композициях данного изобретения, предпочтительно должна маскировать вкус солей, быть относительно сладкой, но не чрезмерно, и быть устойчивой в композициях. Вкусовая добавка делает растворы более приятными и, таким образом, способствует соблюдению пациентом режима приема растворов. Предпочтительные вкусовые добавки включают лимон, например Иидегег Ьешои (поставляемый Иидегег ПшИеб, 8еа1аиб Коаб, СЬев1ег, Епд1апб СН1 4ЬР), землянику, например Иидегег §1га№Ьеггу, грейпфрут, например вкусовую добавку Иидегег Огарейш!, черную смородину, например Иидегег В1асксиггаи1, ананас, например ΙΡΡ Ртеарр1е, порошкообразную вкусовую добавку фирмы 1и1егиабоиа1 Иауоигв апб Ргадгапсев (ΙΡΡ) и ваниль/лимон и лайм, например Уат11а фирмы ΙΡΡ и Ьешои апб Ыте Р1ау-о-1ок фирмы ОКаибш - Коиге. Эти и другие подходящие вкусовые добавки поставляются фирмами 1п1егпаИоиа1 Иауоигв апб Ргадгапсев 1пс. (Эиббегу НШ, НауегЫ11, §ийо1к, СВ98ЬС, Епд1апб), Иидегег & Сотрапу (§еа1апб Коаб, СкевЮг Епд1апб СН1 4ЬР) и Игтетск (Игтетск ИК Ь1б., Науев Коаб, 8ои1Ъа11, М1бб1евех ИВ2 5ΝΝ). Более предпочтительны вкусовые добавки лимон, киви, земляника и грейпфрут.
Требуемое количество вкусовой добавки зависит от природы и интенсивности действия вкусовой добавки. Обычно оно составляет от 0,05 до 2,0 г/л.
Очистительный раствор предпочтительно включает подсластитель. Подсластители на основе сахара, в общем, не удовлетворительны в составе растворов для очищения толстой кишки, потому что поступающие в толстую кишку неабсорбированные сахара являются субстратом для развития бактерий. Такие сахара могут при метаболизме бактерий образовывать взрывоопасные газы, такие как водород и метан. Присутствие взрывоопасных газов в толстой кишке может быть очень опасным, когда при колоноскопии или других процедурах должен применяться электрический аппарат. Предпочтительные подсластители включают аспартам, ацесульфам калия (ацесульфам К), сукралозу и сахарин и/или их сочетания. Например, композиции, предлагаемые в изобретении, могут включать одно или оба из следующих веществ:
- 3 027526 аспартам и ацесульфам калия (ацесульфам К). Например, композиции, предлагаемые в изобретении, могут включать одно или оба из следующих веществ: сукралоза и ацесульфам калия (ацесульфам К). Альтернативно, композиции, предлагаемые в изобретении, могут практически не содержать добавленных подсластителей, например, чтобы уменьшить число различных компонентов в композициях. Лимонная кислота также может присутствовать как усилитель вкуса. Лимонная кислота и/или ее соли могут заменять некоторые или все аскорбаты в растворах, предлагаемых в изобретении.
Требуемое количество подсластителя зависит от природы и интенсивности действия подсластителя. Обычно оно составляет от 0,10 до 1,0 г/л.
Изобретение, таким образом, предлагает раствор для очищения толстой кишки, включающий:
a) от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона;
b) от 10 до 200 г/л ПЭГ;
c) один или более электролитов;
б) необязательно один или более сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов; е) необязательно одну или более вкусовых добавок и ί) необязательно один или более подсластителей.
В частности, изобретение предлагает раствор для очищения толстой кишки, включающий (или состоящий главным образом из):
a) от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона;
b) от 10 до 200 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 3000 до 4000 Да;
c) хлористый натрий и хлористый калий; б) необязательно сульфат натрия;
е) необязательно одну или более вкусовых добавок и ί) необязательно один или более подсластителей.
Каждый из компонентов с) и б) может присутствовать в концентрациях, описанных выше. Каждый из компонентов е) и ί) может, как указано выше, полностью отсутствовать или же присутствовать в концентрациях, описанных выше.
В частности, изобретение предлагает раствор для очищения толстой кишки, включающий (или состоящий главным образом из воды):
a) от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона;
b) от 10 до 200 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 3000 до 4000 Да;
c) хлористый натрий и хлористый калий; б) одну или более вкусовых добавок и
е) один или более подсластителей.
В одном варианте один или более из компонентов с), б), е) и ί) присутствует в растворе. В альтернативном варианте некоторые или все из компонентов с), б), е) и ί) могут быть представлены отдельно от раствора, например, в виде таблеток или капсул. В одном варианте раствор может содержать а) аскорбатный компонент и Ь) ПЭГ, а также необязательно вкусовую добавку и подсластитель е) и ί), и таблетка или капсула может включать с) один или более электролитов и/или б) один или более сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов, и, как и выше, с добавляемыми необязательно вкусовой добавкой и подсластителем е) и ί). Вкусовые добавки и подсластители могут быть не теми же самыми в виде таблеток или капсул, что и в растворе.
Вообще говоря, не обязательно, чтобы раствор включал стабилизаторы или антиоксиданты. Однако если требуется, могут применяться в малых концентрациях антиоксиданты или стабилизаторы.
Предпочтительно, чтобы раствор для очищения толстой кишки был гиперосмотическим. Иначе говоря, чтобы он имел осмотическое давление более высокое, чем кровь в организме человека. Он может, например, иметь измеряемое осмотическое давление в диапазоне от 500 до 2000 мОсм/кг. Например, осмотическое давление может находиться в диапазоне от 700 до 1800 мОсм/кг, например, от 800 до 1700 мОсм/кг, например, от 900 до 1600 мОсм/кг, например, от 900 до 1300 мОсм/кг, например, от 1000 до 1300 мОсм/кг.
Осмотическое давление может измеряться различными способами. Обычно используются способы, основанные на изменении понижения температуры замерзания или на основе изменения давления пара. Например, может применяться модель 3250 осмометра фирмы Абуапсеб ПтЛгитепК 1пс. (работающая на основе измерения понижающейся температуры замерзания). Могут также применяться приборы, основанные на измерении давления пара, например прибор Уарго 5600 фирмы ЕЬГТеск Огоир. Значения осмотического давления, приводимые здесь, предпочтительно измерялись с использованием осмометров, измеряющих понижающуюся температуру замерзания, например с помощью осмометра модель 3250 фирмы Абуапсеб ОШгитепК 1пс. при стандартном процессе измерений.
При очищении кишечника пациент обычно принимает одну дозу или часть полной дозы очистительного раствора. При приеме по частям пациент обычно принимает две дозы, разделенные временным интервалом, например ночным временем. Каждая доза при приеме по частям меньше, чем доза при одноразовом приеме всей дозы. При приеме по частям две дозы могут иметь один и тот же состав или быть отличными по составу.
- 4 027526
В случае одноразового приема раствор, предлагаемый в изобретении, может приниматься в объеме от 700 до 1500 мл. Например, пациент может принять от 750 до 1300 мл раствора, например от 800 до 1200 мл, например от 900 до 1100 мл, например 1000 мл. В одном варианте пациент может дополнительно принять какую-либо чистую жидкость. Дополнительно принимаемая чистая жидкость может приниматься после приема внутрь раствора. Альтернативно, чистая жидкость может приниматься дополнительно одновременно с приемом раствора, предлагаемого в изобретении. Термин принимается дополнительно подразумевает координацию приема раствора, предлагаемого в изобретении, и чистой жидкости.
Для приема по частям раствор, предлагаемый в изобретении, может быть принят дозами объемом от 200 до 1000 мл. Например, пациент может принять от 300 до 1000 мл раствора, например от 300 до 900 мл, например от 300 до 800 мл, например от 400 до 700 мл, например от 400 до 600 мл, например от 450 до 550 мл, например 500 мл. В одном варианте пациент может дополнительно принимать какуюлибо чистую жидкость с каждой дозой или некоторыми дозами раствора, предлагаемого в изобретении. Дополнительно принимаемая чистая жидкость может приниматься после приема внутрь дозы раствора. Альтернативно, дополнительно принимаемая чистая жидкость может приниматься совместно с дозой раствора, предлагаемого в изобретении.
При приеме по частям раствор, предлагаемый в изобретении, может приниматься как одна из доз или как обе дозы. Предпочтительно, чтобы раствор, предлагаемый в изобретении, принимался как второй раствор. Первый раствор может в таком случае быть раствором другого состава, чем второй раствор. Таким образом, в предпочтительном варианте очищения кишечника при приеме по частям пациент принимает дозу первого (начального) очистительного раствора необязательно с дополнительным приемом некоторой чистой жидкости. После некоторого промежутка времени пациент принимает дозу раствора, предлагаемого в изобретении, необязательно сопровождаемую дополнительным приемом некоторой чистой жидкости.
Объем чистой жидкости, которую пациент принимает после первой или второй дозы, может находиться в диапазоне с нижним пределом 100, 200, 300, 400 или 500 мл. Предпочтительный нижний предел 300, 400 или 500 мл. Объем может находиться в диапазоне с верхним пределом 1200, 1100, 1000, 900 или 800 мл. Например, объем может находиться в диапазоне от 100 до 1200 мл, например от 200 до 1100 мл, например от 300 до 1000 мл, например от 500 до 900 мл, например от 875 мл, например от 500 до 800 мл. Инструкции, даваемые пациенту, могут предусматривать, чтобы дополнительно принимаемая чистая жидкость принималась в течение приблизительно одного часа, например, порциями от 150 до 200 мл каждая, с интервалами от 15 до 20 мин. Дополнительно принимаемая чистая жидкость может приниматься после приема дозы раствора. Альтернативно, дополнительно принимаемая чистая жидкость может приниматься совместно с приемом дозы раствора, предлагаемого в изобретении.
Чистая жидкость для приема внутрь в качестве дополнительно принимаемой чистой жидкости или же используемая как чистая жидкость при приготовлении раствора может представлять собой любую жидкость, которая позволяет проводить исследование, относящейся к выделениям толстой кишки. Чистая жидкость также не должна препятствовать исследованию толстой кишки в ходе колоноскопии. Обычно чистая жидкость напиток на основе воды, включая, например, воду, лимонад, напитки типа колы, тонизирующие напитки, прозрачные фруктовые соки и даже чистые содержащие этиловые спирт напитки, например пиво. Желательно, чтобы чистая жидкость не содержала заметного количества клетчатки или практически не содержала ее, так как клетчатка мешает очищению толстой кишки, проводимому согласно данному изобретению. Соответственно фруктовые соки, например апельсиновый сок, сок киви и соки с мякотью, должны быть профильтрованы перед использованием. Чистые растительные и тонизирующие средства, например тонизирующие средства на основе лайма, являются, в общем, подходящими. Ввиду желательности исключения напитков, содержащих глюкозу и приводящих к риску накопления взрывоопасных концентраций водорода или метана в кишечнике, особенно подходящими являются диетические напитки, не содержащие или содержащие мало сахара, например напитки для диабетиков, диетические напитки типа Соке (зарегистрированные товарные знаки), диетические лимонады, диетические газированные напитки и диетические тонизирующие напитки.
Изобретение дополнительно предлагает некоторую композицию (например, в сухой форме, в частности, в порошкообразном виде) для приготовления раствора, предлагаемого в изобретении. Композицию можно предоставлять в количестве, нужном для приготовления дозы раствора, например 500 мл. Изобретение предлагает композицию для смешивания с водой, где композиция представлена необязательно в двух или более частях и включает:
a) от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона, полученного из аскорбиновой кислоты, из одной или более соли аскорбиновой кислоты или из их смеси; и
b) от 5 до 100 г полиэтиленгликоля.
Например, компоненты композиции могут быть в виде сухого порошка, гранул или в другой сухой форме. Они, альтернативно, могут быть в форме концентратов или суспензий. Компоненты могут быть в одной физической форме или в различных формах. Например, композиция может быть сухой композицией, например сухим порошком. Например, один или оба из компонентов а) и Ь) могут быть сухими порошками.
- 5 027526
Как описано выше, аскорбат-анион может быть обеспечен (получен) аскорбиновой кислотой, одной или более солями аскорбиновой кислоты или смесью аскорбиновой кислоты с одной или более солями аскорбиновой кислоты. Предпочтительные формы аскорбатных компонентов таковы, как указано выше относительно растворов, предлагаемых в изобретении.
Композиция, предлагаемая в изобретении, предпочтительно включает аскорбат-анион в количестве от 150 до 750 ммоль, например от 150 до 600 ммоль, например от 150 до 500 ммоль, например от 150 до 425 ммоль, например от 175 до 400 ммоль, например от 200 до 350 ммоль.
Аскорбиновая кислота имеет молекулярную массу 176 г/моль. Соответственно от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона обеспечиваются от 26,4 до 176 г аскорбиновой кислоты.
Аскорбат натрия имеет молекулярную массу 198 г/моль. Соответственно от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона обеспечиваются от 29,7 до 198 г аскорбата натрия.
Аскорбат калия имеет молекулярную массу 214 г/моль. Соответственно от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона обеспечиваются от 32,1 до 214 г аскорбата калия.
Аскорбат магния имеет молекулярную массу 374,5 г/моль, и каждый моль аскорбата магния обеспечивает два моля аскорбата. Соответственно от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона обеспечиваются от 28,1 до 187,25 г аскорбата магния.
В твердой форме аскорбиновая кислота обычно представлена присоединившей протон свободной аскорбиновой кислотой. Здесь при вычислениях концентрации аскорбат-аниона концентрация аскорбатаниона понимается как полная концентрация всех присутствующих аскорбат-анионов, включая те, которые присоединили протон.
Масса аскорбатного компонента может составлять от 20 до 220 г, например от 20 до 150 г, например от 20 до 100 г, например от 25 до 220 г, например от 25 до 150 г, например от 25 до 100 г, например от 25 до 75 г, например от 20 до 60 г, например от 50 до 60 г.
В одном варианте аскорбатный компонент состоит, по существу, из одного аскорбата натрия. Например, он может присутствовать в количествах, указанных непосредственно выше.
В альтернативном варианте аскорбатный компонент включает (или состоит главным образом из) аскорбат натрия и аскорбиновую кислоту. Например, они могут присутствовать в суммарном количестве в соответствии со сказанным непосредственно выше. Они могут присутствовать в массовом соотношении: аскорбат натрия:аскорбиновая кислота от 1:10 до 10:1, например от 2:8 до 8:2, например от 3:7 до 7:3, например от 1,4:1 до 1,8:1.
В альтернативном варианте аскорбатный компонент включает (или состоит главным образом из) аскорбат натрия и аскорбат магния. Например, они могут присутствовать в суммарном количестве в соответствии со сказанным непосредственно выше. Они могут присутствовать в массовом соотношении: аскорбат натрия:аскорбат магния от 1:10 до 10:1, например от 2:8 до 8:2, например от 3:7 до 7:3, например от 1,8:1 до 1,4:1.
Предпочтительные формы ПЭГ указаны выше относительно растворов, предлагаемых в изобретении. Композиция включает от 5 до 100 г ПЭГ. Предпочтительно, чтобы композиция включала от 5 до 80 г ПЭГ, более предпочтительно от 5 до 60 г, например от 10 до 50 г, например от 15 до 45 г, например 20 или 40 г ПЭГ.
Композиция может дополнительно включать:
с) один или более электролитов;
б) один или более сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов; е) одну или более вкусовых добавок и 1) один или более подсластителей.
Предпочтительные электролиты указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении. Например, композиция может включать хлористый натрий в количестве от 0,5 до 5 г, например от 1 до 4 г, например от 1,5 до 3,5 г. Например, композиция может включать хлористый калий в количестве от 0,5 до 5 г, например от 0,5 до 4 г, например от 0,75 до 3 г, например от 1,0 до 2,5 г.
Предпочтительные сульфаты щелочных или щелочно-земельных металлов указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении. Например, композиция может включать сульфатный компонент в количестве от 1 до 10 г, например от 2,5 до 7,5 г, например от 4 до 7,5 г, например от 5 до 7 г, например 6 г. Один или более сульфатов могут быть представлены в любой фармацевтически приемлемой форме: каждый из них может быть безводным или находиться в гидратированной форме. Значения массы, указанные здесь, относятся к массе сульфата, без гидратационной воды.
Предпочтительные вкусовые добавки указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении. Например, количество вкусовой добавки может составлять от 0,025 до 1,0 г.
Предпочтительные подсластители указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении. Например, количество подсластителя может составлять от 0,05 до 0,5 г.
В частности, изобретение предлагает композицию, включающую (или состоящую главным образом из):
a) от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона;
b) от 5 до 100 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 3000 до 4000 Да.
- 6 027526
с) хлористый натрий и хлористый калий; ά) необязательно сульфат натрия; е) необязательно одну или более вкусовых добавок; ί) необязательно один или более подсластителей.
Каждый из компонентов с) и ά) может присутствовать в количествах, описанных выше. Каждый из компонентов е) и ί) может, как указано выше, полностью отсутствовать или же присутствовать в количествах, указанных выше.
В одном варианте один или более из компонентов с), ά), е) и ί) присутствуют в композиции для приготовления раствора. В альтернативном варианте некоторые или все из компонентов с), ά), е) и ί) могут предоставляться отдельно от раствора, например, в виде таблеток или капсул. В одном варианте можно предоставить аскорбатный компонент и ПЭГ и необязательно вкусовую добавку и подсластитель в форме, предназначенной для смешивания с водой, а также таблетки или капсулы, включающие один или более электролитов и/или один или более сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов, и, как и выше, с добавляемыми необязательно вкусовой добавкой и подсластителем. Вкусовые добавки и подсластители в таблетках или капсулах могут быть не теми же самыми, что и в композиции для смешивания с водой.
В некоторых вариантах желательно раздельная упаковка аскорбатного компонента и ПЭГ.
В одном варианте композиция может приниматься пациентом вместе с рядом вкусовых добавок (каждая необязательно с одним или более подсластителями), каждая из которых упакована отдельно. Пациент может в этом случае выбрать предпочтительную вкусовую добавку (или сочетание вкусовой добавки и подсластителя) в соответствии со своим вкусом. Пациент также может полностью отказаться от использования любой вкусовой добавки или подсластителя.
В еще одном дополнительном аспекте изобретение предлагает композицию, включающую следующие компоненты в следующих массовых соотношениях:
a) аскорбат от 0,82 до 10,0 частей и
b) полиэтиленгликоль1,0 часть.
Как сказано выше, например, компоненты могут предоставляться в виде сухого порошка, в виде гранул или другой сухой форме. Они, альтернативно, могут быть в форме концентратов или суспензий. Компоненты могут представляться в одинаковой физической форме или в разных формах. Например, композиция может представлять собой сухую композицию, например сухой порошок. Например, один или оба из компонентов а) и Ь) могут представлять собой сухой порошок.
Как описано выше, аскорбат-анион может быть обеспечен аскорбиновой кислотой, одной или более солями аскорбиновой кислоты или смесью аскорбиновой кислоты с одной или более солями аскорбиновой кислоты. Предпочтительные формы аскорбатного компонента указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении.
Предпочтительные формы ПЭГ указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении. Композиция, предлагаемая в изобретении, предпочтительно включает аскорбат-анион в массовом соотношении с ПЭГ от 0,82 до 5:1. Более предпочтительным является массовое соотношение от 0,9 до 5:1, например от 1,0 до 4:1, например от 1,0 до 3:1, например от 1 до 2:1 или от 2 до 3:1.
Композиция может дополнительно включать:
c) один или более электролитов;
ά) один или более сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов; е) одну или более вкусовых добавок; ί) один или более подсластителей.
Предпочтительные электролиты указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении. Например, композиция может включать хлористый натрий в массовом соотношении с ПЭГ от 0,005 до 1,0:1, например от 0,01 до 0,6:1, например от 0,03 до 0,5:1, например от 0,04 до 0,4:1, например от 0,05 до 0,3:1, например от 0,06 до 0,2:1. Например, композиция может включать хлористый калий в массовом соотношении с ПЭГ от 0,005 до 1,0:1, например от 0,005 до 0,50:1, например от 0,01 до 0,50:1, например от 0,01 до 0,10:1, например от 0,02 до 0,08:1, например от 0,03 до 0,07:1.
Например, изобретение предлагает композицию, включающую следующие компоненты в следующих массовых соотношениях:
a) аскорбат-анион от 0,82 до 10,0 частей;
b) полиэтиленгликоль1,0 часть;
с1) хлористый натрий от 0,005 до 1,0 частей и с2) хлористый калий: от 0,005 до 1,0 частей.
Предпочтительно, чтобы композиция практически не содержала бикарбонат натрия. Например, практически не содержал никаких бикарбонатов.
Предпочтительные сульфаты щелочных или щелочно-земельных металлов описаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении. Например, композиция может включать сульфатный компонент (например, сульфат натрия) в массовом соотношении с ПЭГ от 0,01 до 0,50:1. Например, композиция может включать сульфатный компонент (например, сульфат натрия) в массовом соотношении с ПЭГ от
- 7 027526
0,02 до 0,25:1, например от 0,03 до 0,22:1, например от 0,05 до 0,20:1, например от 0,10 до 0,20:1.
Предпочтительные вкусовые добавки указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении. Например, композиция может включать вкусовую добавку в массовом соотношении с ПЭГ от 0,0005 до 0,025:1, например от 0,001 до 0,025:1, например от 0,003 до 0,010:1.
Предпочтительные подсластители указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении. Например, композиция может включать подсластитель в массовом соотношении с ПЭГ от 0,0005 до 0,025:1, например от 0,001 до 0,025:1, например от 0,002 до 0,010:1.
В частности, изобретение предлагает композицию, включающую (или состоящую главным образом из) следующие компоненты в следующих массовых соотношениях:
a) аскорбат-анион от 0,82 до 10,0 частей;
b) полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да 1,0 часть;
c) хлористый натрий и хлористый калий; б) необязательно сульфат натрия;
е) необязательно одну или более вкусовых добавок и ί) необязательно один или более подсластителей.
Каждый из компонентов с) и б) может присутствовать в отношениях (по массе) к ПЭГ, указанных выше. Каждый из компонентов е) и ί) может, как указано выше, полностью отсутствовать или же присутствовать в массовых соотношениях с ПЭГ, указанных выше.
Предпочтительные композиции, предлагаемые в изобретении, - сухие композиции, например сухие порошки.
Как сказано выше, растворы, предлагаемые в изобретении, находят применение при очищении толстой кишки. Изобретение, таким образом, предлагает во втором аспекте водный раствор:
a) от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона, полученного из аскорбиновой кислоты, из одной или более соли аскорбиновой кислоты или из их смеси; и
b) необязательно от 10 до 200 г/л полиэтиленгликоля, применяемого при очищении толстой кишки млекопитающих.
Раствор для очищения толстой кишки млекопитающих предпочтительно включает аскорбат-анион в концентрации: 300-1500 ммоль/л, например 300-1200 ммоль/л, например 300-1000 ммоль/л, например 300-850 ммоль/л, например 350-800 ммоль/л, например 400-700 ммоль/л. Как описано выше, аскорбатанион можно обеспечить аскорбиновой кислотой, одной или более солями аскорбиновой кислоты или смесью аскорбиновой кислоты с одной или более солями аскорбиновой кислоты. Предпочтительные формы аскорбатной компоненты указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении.
В предпочтительном варианте присутствует ПЭГ. Предпочтительные формы ПЭГ и предпочтительные его количества указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении.
Раствор для очищения толстой кишки млекопитающих может дополнительно включать:
c) один или более электролитов;
б) один или более сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов; е) одну или более вкусовых добавок; ί) один или более подсластителей.
Предпочтительные электролиты и предпочтительные их количества указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении.
Предпочтительные сульфаты щелочных или щелочно-земельных металлов и предпочтительные их количества указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении.
Предпочтительные вкусовые добавки и их предпочтительные количества указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении.
Предпочтительные подсластители и их предпочтительные количества указаны выше для растворов, предлагаемых в изобретении.
Например, водный раствор содержит:
a) от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона и
b) необязательно от 5 до 100 г ПЭГ.
В частности, изобретение предлагает раствор, включающий (или состоящий главным образом из воды и):
a) от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона;
b) от 5 до 100 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 3000 до 4000 Да;
c) хлористый натрий и хлористый калий; б) необязательно сульфат натрия;
е) необязательно одну или более вкусовых добавок; и
ί) необязательно один или более подсластителей, применяемый для очищения толстой кишки млекопитающих. Каждый из компонентов с) и б) может, как указано выше, отсутствовать и/или присутствовать в количествах, описанных выше для растворов, предлагаемых в изобретении. Каждый из компонентов е) и ί) может, как указано выше, полностью отсутствовать или же присутствовать в количествах, описанных выше.
- 8 027526
Как сказано выше, очищение кишечника обычно предусматривает прием пациентом одной дозы очистительного раствора или прием его по частям. Объем раствора, который пациент принимает при приеме всей дозы за один раз, описан выше. Пациент после приема раствора может дополнительно принимать какую-либо чистую жидкость, как описано выше.
Объем раствора, который пациент принимает по частям, описан выше. Пациент после каждого приема некоторой дозы раствора может дополнительно принимать какую-либо чистую жидкость, как описано выше. Растворы и композиции, предлагаемые в изобретении, могут найти важное применение при очищении толстой кишки способом приема по частям, когда пациент принимает два различных раствора: принимает первый раствор для очищения толстой кишки, сопровождаемый приемом второго раствора для очищения толстой кишки. Предпочтительно, чтобы раствор, предлагаемый в изобретении, был вторым раствором для очищения толстой кишки. Альтернативно, этот раствор может быть первым раствором. Изобретение, таким образом, предлагает способ очищения толстой кишки млекопитающего, включающий прием пациентом эффективного количества первого раствора для очищения толстой кишки; прием пациентом эффективного количества второго раствора для очищения толстой кишки, где второй раствор для очищения толстой кишки является раствором, включающим
a) от 300 до 2000 ммоль/л аскорбата и
b) необязательно от 10 до 200 г/л полиэтиленгликоля.
Способ, предлагаемый в изобретении, может применяться для очищения толстой кишки перед выполнением диагностики терапевтическими или хирургическими процедурами на толстой кишке, прямой кишке, заднем проходе или на другой области брюшной полости. Диагностическая или хирургическая процедура может, например, представлять собой колоноскопию, исследование с помощью бариевой клизмы, ректороманоскопию или хирургию толстой кишки. Предпочтительно, чтобы первый раствор имел состав, отличный от состава второго раствора.
Изобретение дополнительно обеспечивает способ проведения диагностической или хирургической процедуры, например колоноскопии, исследования с помощью бариевой клизмы, ректороманоскопии или хирургии толстой кишки, способ, включающий следующие этапы:
a) очищение толстой кишки способом, предложенным в изобретении, и затем
b) выполнение диагностической или хирургической процедуры.
Изобретение предлагает набор, включающий первый раствор для очищения толстой кишки и второй раствор для очищения толстой кишки, где второй раствор для очищения толстой кишки является раствором в воде:
a) от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона, полученного из аскорбиновой кислоты, из одной или более соли аскорбиновой кислоты или из их смеси; и
b) необязательно от 10 до 200 г/л полиэтиленгликоля.
В одном варианте первый раствор отличается от второго. Набор может включать инструкции по применению.
Изобретение дополнительно предлагает первый раствор для очищения толстой кишки и второй раствор для очищения толстой кишки, применяемые при способе очищения толстой кишки, включающем прием пациентом эффективного количества первого раствора для очищения толстой кишки; прием пациентом эффективного количества второго раствора для очищения толстой кишки, где второй раствор для очищения толстой кишки является раствором в воде:
a) от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона, полученного из аскорбиновой кислоты, из одной или более соли аскорбиновой кислоты или из их смеси; и
b) необязательно от 10 до 200 г/л полиэтиленгликоля.
В одном варианте первый раствор отличается от второго.
Второй раствор для очищения толстой кишки, являющийся предпочтительным, описан выше для растворов и способов применения, относящихся к первому аспекту изобретения. Он предпочтительно применяется в объемах, описанных выше для растворов и способов применения изобретения.
Первый очистительный раствор может, например, быть суспендирующим средством для кишечника. Первый очистительный раствор может содержать полиэтиленгликоль и/или сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смесь. Первый очистительный раствор может быть гиперосмотическим.
Предпочтительно, чтобы первый раствор для очищения толстой кишки включал полиэтиленгликоль (ПЭГ). Полиэтиленгликоль (ПЭГ) может иметь среднюю молекулярную массу от 2000 до 8000 Да, например от 2500 до 4500 Да, например от 3000 до 4000 Да. Например, ПЭГ может быть ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000, как они определяются в национальных фармакопеях. Дополнительные примеры подходящих ПЭГ, признанных в некоторых национальных фармакопеях, включают Макроголы (МаегодоИ), например Макрогол 3350 или Макрогол 4000.
Предпочтительно, чтобы первый раствор для очищения толстой кишки включал от 70 до 250 г/л
- 9 027526
ПЭГ. Предпочтительно, чтобы раствор содержал от 130 до 250 г/л ПЭГ, например от 90 до 200 г/л ПЭГ, более предпочтительно от 100 до 200 г/л, например от 120 до 150 г/л, например 133,3 г/л.
Предпочтительно, чтобы первый раствор для очищения толстой кишки включал один или более сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов или их смеси (называемых здесь сульфатным компонентом). Сульфат щелочного или щелочно-земельного металла может, например, быть выбран из сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния. Раствор может содержать больше чем одну из следующих солей: сульфат натрия, сульфат калия и сульфат магния, например все три. Предпочтительно, чтобы сульфатный компонент представлял собой или включал сульфат натрия.
Предпочтительно, чтобы первый раствор для очищения толстой кишки включал сульфатный компонент (например, сульфат натрия) в концентрации от 2 до 20 г/л, например от 2 до 15 г/л, например от 5 до 15 г/л, например от 8 до 12 г/л, например от 8 или 12 г/л. Например, первый раствор для очищения толстой кишки может включать от 8,0 до 20 г/л одного или более сульфатов щелочных и щелочноземельных металлов или их смеси.
Первый раствор для очищения толстой кишки может включать один или более электролитов. Электролиты включают соли натрия, калия, кальция и магния, в частности натрия и калия, и соли: хлориды, йодиды, бикарбонаты и карбонаты, в частности хлориды. Предпочтительными электролитами являются хлористый натрий и хлористый калий. В одном варианте бикарбонат натрия отсутствует.
Например, первый раствор для очищения толстой кишки может включать хлористый натрий в концентрации от 0,5 до 5,0 г/л. Например, хлористый натрий может присутствовать в концентрации от 1,0 до 4,0 г/л, например от 1,0 до 3,0 г/л, например от 1,5 до 3,0 г/л, например от 2,0 до 3,0 г/л.
Например, первый раствор для очищения толстой кишки может включать хлористый калий в концентрации от 1 до 10 г/л. Например, хлористый калий может присутствовать в концентрации от 0,05 до 5,0 г/л, например 0,1 до 3,0 г/л, например от 0,2 до 2,0 г/л, например от 0,5 до 1,5 г/л, например от 0,5 до 1,1 г/л.
В одном варианте первый раствор для очищения толстой кишки включает хлористый натрий и хлористый калий. Они могут присутствовать в количествах, указанных непосредственно выше. Например, хлористый натрий может присутствовать в концентрации от 1,5 до 3,0 г/л, и хлористый калий может присутствовать в концентрации от 0,2 до 2,0 г/л.
Первый раствор для очищения толстой кишки предпочтительно включает вкусовую добавку. Первый раствор для очищения толстой кишки предпочтительно включает подсластитель. Вкусовые добавки и подсластители могут быть такими, как описано выше.
В одном варианте первый раствор для очищения толстой кишки может представлять собой раствор, имеющийся в продаже под торговым наименованием ΜΟνίΡΚΕΡ®.
Соответственно первый раствор для очищения толстой кишки в наборе, предлагаемом в изобретении, включает (или состоит главным образом из воды и):
(ί) от 70 до 250 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да;
(ίί) от 2,0 до 20 г/л одного или более сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов или их смеси;
(ίίί) необязательно один или более электролитов;
(ίν) необязательно одну или более вкусовых добавок и (ν) необязательно один или более подсластителей.
Например, первый раствор для очищения толстой кишки в наборе, предлагаемом в изобретении, включает (или состоит главным образом из воды и):
(ί) от 90 до 200 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да;
(ίί) от 2,0 до 15 г/л одного или более сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов или их смеси;
(ίίί) от 0,5 до 5,0 г/л хлористого натрия и от 0,05 до 5,0 г/л хлористого калия;
(ίν) необязательно одну или более вкусовых добавок и (ν) необязательно один или более подсластителей.
Изобретение дополнительно предлагает согласно третьему аспекту раствор для очищения толстой кишки, включающий (или состоящий главным образом из воды и):
(ί) от 130 до 250 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да;
(ίί) от 8,0 до 20 г/л одного или более сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов или их смеси;
(ίίί 1) необязательно от 1,0 до 3,0 г/л хлористого натрия;
(ίίί 2) необязательно от 0,5 до 1,5 (например, от 0,5 до 1,1) г/л хлористого калия;
(ίν) необязательно одну или более вкусовых добавок и (ν) необязательно один или более подсластителей.
Предлагается также композиция для приготовления такого раствора, например смешиванием с водой. Предпочтительные количества каждого из компонентов от (ί) до (ν) в растворах и композициях, соответствующих третьему аспекту изобретения, такие же, какие описаны выше и ниже для первых растворов для очищения толстой кишки и первых композиций для очищения толстой кишки.
- 10 027526
В одном варианте первый раствор для очищения толстой кишки принимается в объеме от 300 до 1200 мл. Например, первый раствор может приниматься в объеме, находящемся в диапазоне с нижним пределом 300, 400, 500, 600 или 700 мл. Предпочтительный нижний предел составляет 500, 600 или 700 мл. Объем может находиться в диапазоне с верхним пределом 1200, 1100, 1000, 900 или 800 мл. Например, объем может находиться в диапазоне от 400 до 1100 мл, например от 500 до 1000 мл, например от 600 до 900 мл, например от 700 до 800 мл. Например, первый раствор для очищения толстой кишки принимается в объеме 750 мл. Наиболее подходящий объем зависит от конкретных компонентов раствора и количеств, в которых они присутствуют. Вообще говоря, чем выше осмотическое давление раствора, тем меньший объем требуется принимать.
Первый очистительный раствор может, например, иметь измеренное осмотическое давление в диапазоне от 200 до 1500 мОсм/кг. В предпочтительном варианте это гиперосмотический раствор. Он может, например, иметь измеренное осмотическое давление в диапазоне от 320 до 1500 мОсм/кг. Например, измеренное осмотическое давление первого очистительного раствора может находиться в диапазоне от 330 до 1200 мОсм/кг, например от 340 до 1000 мОсм/кг, например от 350 до 800 мОсм/кг, например от 350 до 700 мОсм/кг.
Раствор для очищения толстой кишки согласно третьему аспекту изобретения может использоваться вместе с раствором, относящимся к первому аспекту изобретения. Альтернативно, он может применяться в сочетании с другим отличным от него раствором для очищения толстой кишки, или применяться в подходящем объеме отдельно. Если он применяется отдельно, то он может приниматься как одна доза или приниматься по частям. Изобретение предлагает способ очищения толстой кишки пациента, включающий прием раствора, соответствующего третьему аспекту изобретения. Раствор может приниматься отдельно или в сочетании с другим отличным от него раствором.
Изобретение дополнительно предлагает набор, включающий:
A) первый компонент, являющийся композицией для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки, как описано непосредственно выше, смешиванием с водой; и
B) второй компонент, являющийся композицией для приготовления второго раствора для очищения толстой кишки смешиванием с водой, второй раствор для очищения толстой кишки является таким раствором, какой описан выше для растворов и способов применения, относящихся к первому аспекту изобретения,
Предпочтительно, чтобы набор, кроме того, включал инструкции по применению.
Например, компоненты А) и В) могут быть в виде сухого порошка, гранул или в другой сухой форме. Они могут, альтернативно, предоставляться в виде концентратов или суспензий. Компоненты А) и В) могут быть в одинаковой физической форме или различных формах. Компоненты, входящие в состав компонентов А) и В), могут быть в одинаковой физической форме или различных формах. Например, один или оба из компонентов А) и В) могут представлять собой сухие порошки. Часть каждого из компонентов А) и В) или любая из них целиком может быть в форме одной или более твердых таблеток или капсул.
Например, набор данного изобретения может включать:
A) первый компонент, являющийся композицией для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки, включающей (или состоящей главным образом из воды и):
(ί) от 70 до 250 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да;
(ίί) от 2 до 20 г/л одного или более сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов или их смеси;
(ίίί) необязательно один или более электролитов;
(ίν) необязательно одну или более вкусовых добавок;
(ν) необязательно один или более подсластителей, и
B) второй компонент, являющийся композицией, необязательно представленной в двух или более частях, используемых для приготовления второго раствора для очищения толстой кишки, включающей:
a) от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона, полученного из аскорбиновой кислоты, из одной или более соли аскорбиновой кислоты или из их смеси; и
b) необязательно от 10 до 200 г/л полиэтиленгликоля.
Предпочтительно, чтобы первый раствор имел состав, отличный от второго. Концентрации компонентов, приведенные здесь концентрации, достигаемые, когда композиции смешаны с водой согласно инструкциям, входящим в набор.
Первый раствор для очищения толстой кишки может применяться в объемах, указанных выше, например от 300 до 1200 мл, например от 600 до 900 мл, например 750 мл. Второй раствор для очищения толстой кишки может применяться в объемах, указанных выше, например от 600 до 900 мл, например 750 мл. Второй раствор для очищения толстой кишки может применяться в объемах, указанных выше, например от 250 до 1000 мл, например от 400 до 700 мл, например 500 мл. Инструкции, предусмотренные в наборе, указывают пользователю, как приготовить раствор, добавляя воду до требуемого объема, например до объема, указанного выше в данном абзаце.
Соответственно набор данного изобретения может включать:
- 11 027526
A) первый компонент, являющийся композицией для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки, включающей (или состоящей главным образом из):
(ί) от 52,5 до 187,5 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да;
(ίί) от 1,5 до 15 г одного или более сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов или их смесей;
(ίίί) необязательно один или более электролитов;
(ίν) необязательно одну или более вкусовых добавок;
(ν) необязательно один или более подсластителей; и
B) второй компонент, являющийся композицией необязательно представленной в двух или более частях, для приготовления второго раствора для очищения толстой кишки, включающей:
a) от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона и
b) необязательно от 5 до 100 г полиэтиленгликоля, где первый раствор отличается от второго.
Первый компонент предпочтительно включает от 97,5 до 187,5 г ПЭГ, например, от 67,5 до 150 г
ПЭГ, более предпочтительно от 75 до 150 г, например от 90 до 112,5 г, например 100 г ПЭГ.
Предпочтительно, чтобы первый компонент включал сульфаты (например, сульфат натрия) в количестве от 1,5 до 11,25 г, например от 3,75 до 11,25 г, например от 6 до 9 г, например 6 или 9 г. Например, первый компонент может включать от 6,0 до 15 г одного или более сульфатов щелочных и щелочноземельных металлов или их смеси.
Предпочтительно, чтобы первый компонент включал хлористый натрий в количестве от 0,375 до 3,75 г. Например, хлористый натрий может присутствовать в количестве от 0,75 до 3,0 г, например от 0,75 до 2,25 г, например от 1,125 до 2,25 г, например от 1,5 до 2,25 г. Например, первый компонент может включать хлористый калий в количестве от 0,75 до 7,5 г. Например, хлористый калий может присутствовать в количестве от 0,0375 до 3,75 г, например от 0,075 до 2,25 г, например от 0,15 до 1,5 г, например от 0,375 до 1,125 г, например от 0,375 до 0,825 г.
В одном варианте первый компонент включает хлористый натрий и хлористый калий. Они могут присутствовать в количествах, указанных непосредственно выше. Например, хлористый натрий может присутствовать в количестве от 1,125 до 2,25 г, и хлористый калий может присутствовать в количестве от 0,15 до 1,5 г.
Второй компонент набора, предлагаемого в изобретении, предпочтительно является композицией для приготовления раствора, относящегося к первому аспекту изобретения, как описано выше.
В одном варианте набор данного изобретения включает инструкции, которые указывают пользователю объем воды, с которым должен быть смешан каждый компонент. Например, указываемый объем воды для каждого раствора является меньшим чем один литр. Например, указываемый объем для первого компонента может составлять от 300 до 1200 мл, например от 600 до 900 мл, например 750 мл. Например, указываемый объем для второго компонента может составлять от 250 до 1000 мл, например от 400 до 700 мл, например 500 мл. Другие значения объема, которые могут быть указаны в инструкциях объемы, указанные выше для способов изобретения.
В общем, инструкции определяют, что первые и вторые растворы должны приниматься внутрь последовательно, с некоторым временным интервалом между приемами. Водном варианте инструкции определяют, что первый очистительный раствор принимается первым, и затем после некоторого промежутка времени (например, между вечером и следующим утром) должен следовать прием второго очистительного раствора.
Для пациента удобно, чтобы набор данного изобретения предоставлялся, например, в коробке. В наборе, предлагаемом в изобретении, первый и/или второй компоненты могут содержаться в одной или более упаковках. В частности, второй компонент может содержаться более чем в одной упаковке. Например, если второй компонент включает как аскорбиновую кислоту, так и ПЭГ, то аскорбиновая кислота и ПЭГ могут содержаться в отдельных упаковках. Другие составные части второго компонента (например, одно или более из следующих веществ: хлористый натрий, хлористый калий и сульфат натрия) могут быть в любой из отдельных упаковок. Например, они могут быть в упаковке, содержащей ПЭГ.
Если компонент вкусовой добавки присутствует в первом или втором растворе, то в наборе, предлагаемом в изобретении, компонент вкусовой добавки для соответствующего раствора может предоставляться в упаковке, отдельной от других составных частей этого раствора.
Примеры подходящих упаковок включают тубы, мешочки и саше. Предпочтительная упаковка представляет собой саше.
В одном варианте набор включает:
А) первое саше, включающее первую композицию для приготовления первого очистительного раствора;
В1) второе саше;
В2) третье саше, где второе и третье саше в совокупности обеспечивают композицию для приготовления второго очистительного раствора.
Например, в наборе, предлагаемом в изобретении, как сказано непосредственно выше:
- 12 027526
А) первое саше включает полиэтиленгликоль и/или сульфат натрия;
В1) второе саше включает один или более компонентов, выбранных из полиэтиленгликоля, одного или более сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов или их смесей, электролиты и/или одну или более солей аскорбиновой кислоты; и
В2) третье саше включает аскорбиновую кислоту;
где одна или более солей аскорбиновой кислоты во втором саше (В1) и аскорбиновая кислота в третьем саше (В2) в совокупности обеспечивают от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона.
Например, в наборе, предлагаемом в изобретении, как сказано непосредственно выше:
А) первое саше включает:
(ί) от 70 до 250 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да;
(ίί) от 2 до 20 г/л одного или более сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов или их смеси;
(ίίί) необязательно один или более электролитов;
(ίν) необязательно одну или более вкусовых добавок и (ν) необязательно один или более подсластителей,
В1) второе саше включает:
(ί) от 10 до 200 г/л полиэтиленгликоля;
(ίί) необязательно один или более сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов или их смеси, (ш) электролиты; и (ίν) или одну или более солей аскорбиновой кислоты; и
В2) третье саше включает аскорбиновую кислоту, где одна или более солей аскорбиновой кислоты во втором саше (В1) и аскорбиновая кислота в третьем саше (В2) в совокупности обеспечивают от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона.
Например, в наборе, предлагаемом в изобретении:
А) первое саше включает:
(ί) от 52,5 до 187,5 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да;
(ίί) от 1,5 до 15 г одного или более сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов или их смеси;
(ίίί) необязательно один или более электролитов;
(ίν) необязательно одну или более вкусовых добавок;
(ν) необязательно один или более подсластителей,
В1) второе саше включает:
(ί) от 5 до 100 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да;
(ίί) необязательно один или более сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов или их смеси, (ш) электролиты и/или одну или более солей аскорбиновой кислоты; и
В2) третье саше включает аскорбиновую кислоту, где одна или более солей аскорбиновой кислоты во втором саше (В1) и аскорбиновая кислота в третьем саше (В2) в совокупности обеспечивают от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона.
Например, в дополнительном варианте набора данного изобретения вместо упаковки некоторых или всех сульфатов, электролитов, вкусовых добавок и подсластителей в первое саше (А), вместе с ПЭГ, эти составляющие могут предоставляться в виде таблеток или капсул. В дополнительном варианте набора данного изобретения вместо упаковки аскорбиновой кислоты или аскорбатного компонента, некоторых или всех сульфатов, электролитов, вкусовых добавок и подсластителей во второе или третье саше (В1 или В2), вместе с ПЭГ, эти составляющие могут предоставляться в виде таблеток или капсул.
Набор может содержать средства для одного применения, например для одного очищения, или для нескольких применений. Средства для одного применения обычно включают одну дозу первого очистительного раствора (или компоненты для приготовления первого очистительного раствора) и одну дозу второго очистительного раствора (или компоненты для приготовления второго очистительного раствора). В наборе, предлагаемом в изобретении, предпочтительно, чтобы первый компонент включал одну дозу первого очистительного раствора, а второй компонент включал одну дозу второго очистительного раствора.
Набор данного изобретения может применяться при способе очищения толстой кишки, включающем прием пациентом эффективного количества первого раствора для очищения толстой кишки, как здесь описано;
прием пациентом эффективного количества второго раствора для очищения толстой кишки, как здесь описано.
Изобретение дополнительно предлагает способ очищения толстой кишки, включающий прием пациентом эффективного количества первого раствора для очищения толстой кишки, как здесь описано;
- 13 027526 прием пациентом эффективного количества второго раствора для очищения толстой кишки, как здесь описано.
Способ обычно предусматривает временной интервал между приемом первого раствора и приемом внутрь второго раствора. Обычно временной интервал составляет по крайней мере 4 ч, например 6 ч или более, например 8 ч или более. В типичных случаях временной интервал составляет менее 15 ч. Временной интервал между началом приема первого очистительного раствора и началом приема второго очистительного раствора может быть, например, временем между вечером и следующим утром и составлять, например, 12-16 ч, например 14 ч. Например, пациент может спать (например, ночью) между приемом первого и приемом второго раствора для очищения.
В четвертом аспекте изобретение предлагает способ очищения толстой кишки пациента, включающий прием пациентом эффективного количества первого очистительного раствора; и затем после некоторого промежутка времени прием пациентом эффективного количества второго очистительного раствора, где второй очистительный раствор является гиперосмотическим и содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси; и где первый очистительный раствор является или практически не содержащим аскорбиновой кислоты и ее солей или содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смесь в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбат-аниона, чем его концентрация во втором очистительном растворе.
Например, изобретение предлагает способ очищения толстой кишки пациента, включающий прием пациентом эффективного количества первого очистительного раствора; и затем после некоторого промежутка времени, прием пациентом эффективного количества второго очистительного раствора, где второй очистительный раствор является гиперосмотическим и содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси; и где первый очистительный раствор или практически не содержит аскорбиновой кислоты и ее солей, или содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смесь в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбат-аниона, чем его концентрация во втором очистительном растворе.
Количество раствора, которое является эффективным количеством, может быть различным для первого и второго растворов.
Способ обеспечивает удовлетворительное очищение толстой кишки, не ведет к ненужному расходу компонентов аскорбиновой кислоты в первом очистительном растворе. Кроме того, способ, предлагаемый в изобретении, обеспечивает удовлетворительное очищение толстой кишки при приеме внутрь меньшего общего объема растворов, чем для предшествующих способов. Первый очистительный раствор предпочтительно является суспендирующим средством для кишечника. Второй очистительный раствор - средство усиления моторики кишечника.
Изобретение также предлагает набор, включающий первый раствор для очищения толстой кишки и второй раствор для очищения толстой кишки, где второй раствор для очищения толстой кишки является гиперосмотическим и содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси; и где первый раствор для очищения толстой кишки или практически не содержит аскорбиновой кислоты и ее солей, или содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смесь в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбат-аниона в первом растворе для очищения толстой кишки, чем его концентрация во втором растворе для очищения толстой кишки.
В некоторых вариантах способа в четвертом аспекте изобретения стул, следующий непосредственно после приема первого раствора, может быть менее обильным, чем после приема второго раствора. Учитывая, что пациент обычно испытывает желание спать между приемом первого очистительного раствора и приемом второго очистительного раствора, полезным свойством в некоторых ситуациях оказывается то, что первый очистительный раствор вызывает несколько менее обильный стул, чем второй очистительный раствор.
Изобретение также предлагает набор, включающий:
a) первый компонент, являющийся композицией для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки смешиванием с чистой жидкостью (например, водой); и
b) второй компонент, являющийся композицией для приготовления второго раствора для очищения толстой кишки смешиванием с чистой жидкостью (например, водой), и необязательно инструкции по применению, которые определяют объем, в котором каждый компонент должен составлять смесь с чистой жидкостью (например, водой), где второй раствор для очищения толстой кишки, когда он приготовлен в указанном в инструкциях объеме вместе с чистой жидкостью (например, водой), является гиперосмотическим и содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси; и где первый раствор для очищения толстой кишки или практически не содержит аскорбиновой кислоты и ее солей, или содержит,
- 14 027526 когда приготовлен в объеме, указанном в инструкциях, вместе с чистой жидкостью (например, водой), аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбат-аниона в первом растворе для очищения толстой кишки, чем во втором растворе для очищения толстой кишки.
В одном варианте изобретения предлагается способ очищения толстой кишки пациента, включающий прием пациентом эффективного количества первого очистительного раствора; и затем после некоторого промежутка времени прием пациентом эффективного количества второго очистительного раствора, где первый очистительный раствор содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) и является гиперосмотическим; и где второй очистительный раствор содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) и является более гиперосмотическим, чем первый очистительный раствор.
Например, изобретение предлагает способ очищения толстой кишки пациента, включающий прием пациентом эффективного количества первого очистительного раствора; и затем после некоторого промежутка времени прием пациентом эффективного количества второго очистительного раствора, где первый очистительный раствор содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) и является гиперосмотическим; и где второй очистительный раствор содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) и является более гиперосмотическим, чем первый очистительный раствор.
Осмотическое давление может измеряться различными способами. Обычно используются способы, основанные на изменении понижения температуры замерзания или на основе изменения давления пара. Например, может применяться модель 3250 осмометра фирмы Αάνаηсеά 1п51гитеп15. 1пс. (на основе измерения понижающейся температуры замерзания). Могут также применяться приборы, основанные на измерении давления пара, например прибор Уарго 5600 фирмы ЕЫТесЬ Огоир. Значения осмотического давления, приводимые здесь, предпочтительно измерялись с использованием осмометров, измеряющих понижающуюся температуру замерзания, например с помощью осмометра модель 3250 фирмы Αάνаηсеά 1п81гитеп18, 1пс. при стандартном процессе измерений.
Количество раствора, которое является эффективным количеством, может быть различным для первого и второго растворов.
Способ, предлагаемый в изобретении, обеспечивает удовлетворительное очищение толстой кишки при приеме меньшего общего объема растворов, чем при предшествующих способах (предшествующем уровне техники). Уменьшение объема принимаемых растворов способствует лучшему соблюдению пациентом режима подготовки.
Например, второй очистительный раствор может содержать аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси. В растворе аскорбиновая кислота и ее соли обеспечивают аскорбат-анион. В зависимости от рН раствора аскорбат-анион может присоединять протон и, таким образом, существовать как свободная аскорбиновая кислота. При значениях рН растворов, которые обычно назначаются пациенту, лишь очень незначительная часть аскорбата присоединяет протон. Здесь при вычислениях концентрации аскорбат-аниона концентрация аскорбат-аниона понимается как полная концентрация всех присутствующих аскорбат-анионов, включая те, которые присоединили протон. Аскорбиновая кислота или ее соли вносят вклад в осмотичность наряду с другими растворенными веществами. В одном варианте первый очистительный раствор не содержит аскорбиновую кислоту или ее соль. Альтернативно, первый раствор может содержать аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси. Обычно, если первый раствор содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси, он содержит их в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбат-аниона, чем во втором очистительном растворе.
Изобретение также предлагает набор, включающий первый раствор для очищения толстой кишки и второй раствор для очищения толстой кишки, где первый раствор содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) и является гиперосмотическим; и где второй раствор содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) и является более гиперосмотическим, чем первый раствор.
Изобретение также предлагает набор, включающий:
a) первый компонент, являющийся композицией для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки смешиванием с чистой жидкостью (например, водой); и
b) второй компонент, являющийся композицией для приготовления второго раствора для очищения толстой кишки смешиванием с чистой жидкостью (например, водой), и инструкции по применению, определяющие объем, в котором каждый компонент должен составлять смесь с чистой жидкостью (например, водой), где первый очистительный раствор содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ), и, когда приготовлен в объеме, указанном в инструкциях, вместе с чистой жидкостью (например, водой), является гиперосмотическим, и где второй раствор для очищения толстой кишки содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ), и, когда
- 15 027526 приготовлен в объеме, указанном в инструкциях, вместе с чистой жидкостью (например, водой), является более гиперосмотическим, чем первый раствор для очищения толстой кишки.
Например, компоненты а) и Ь) могут быть в виде сухого порошка, гранул или в другой сухой форме. Они, альтернативно, могут быть в виде концентратов или суспензий. Компоненты а) и Ь) могут быть в одинаковой физической форме или различных формах. Компоненты, входящие в состав а) и Ь), могут быть в одинаковой физической форме или различных формах.
Например, одно или оба вещества из компонентов а) и Ь) могут представлять собой сухие порошки.
В одном варианте изобретение предлагает способ очищения толстой кишки пациента, включающий прием пациентом эффективного количества первого очистительного раствора; и затем после некоторого промежутка времени прием пациентом эффективного количества второго очистительного раствора, где первый очистительный раствор и второй очистительный раствор различны, и где первый очистительный раствор содержит сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смесь; и второй очистительный раствор содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси.
Количество раствора, являющееся эффективным количеством, может быть различным для первого и второго растворов.
Первый очистительный раствор может содержать полиэтиленгликоль (ПЭГ). Когда он приготовлен с водой, в объеме, соответствующем указанному в инструкциях, он предпочтительно является гиперосмотическим. Второй очистительный раствор может содержать полиэтиленгликоль (ПЭГ). Когда он приготовлен с водой, в объеме, соответствующем указанному в инструкциях, он может быть гиперосмотическим, предпочтительно более гиперосмотическим, чем первый очистительный раствор.
Обычно, если первый раствор содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси, он содержит их в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбатаниона, чем его концентрация во втором очистительном растворе. В одном варианте первый очистительный раствор не содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси. Обычно, если второй раствор содержит сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смесь, он содержит их в количестве, дающем меньшую концентрацию сульфат-аниона, чем его концентрация в первом очистительном растворе. В одном варианте второй очистительный раствор не содержит сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смесь.
Например, изобретение предлагает способ очищения толстой кишки пациента, включающий прием пациентом эффективного количества первого очистительного раствора; и затем после некоторого промежутка времени прием пациентом эффективного количества второго очистительного раствора, где первый очистительный раствор и второй очистительный раствор различны, и где первый очистительный раствор содержит сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смесь; и второй очистительный раствор содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси.
Количество раствора, которое является эффективным количеством, может быть различным для первого и второго растворов.
Способ, предлагаемый в изобретении, обеспечивает удовлетворительное очищение толстой кишки при приеме меньшего общего объема растворов, чем при предшествующих способах (предшествующем уровне техники). Уменьшение объема принимаемых растворов способствует лучшему соблюдению пациентом режима подготовки (употребления раствора).
Например, второй очистительный раствор может содержать аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси. В растворе аскорбиновая кислота и ее соли обеспечивают аскорбат-анион. Аскорбиновая кислота или ее соли вносят вклад в осмотичность наряду с другими растворенными веществами. В одном варианте первый очистительный раствор не содержит аскорбиновую кислоту или ее соль. Альтернативно, первый раствор может содержать аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси. Обычно, если первый раствор содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси, он содержит их в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбат-аниона, чем во втором растворе.
Изобретение также предлагает набор, включающий первый раствор для очищения толстой кишки и второй раствор для очищения толстой кишки, где первый очистительный раствор и второй очистительный раствор различны, и где первый очистительный раствор содержит сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смеси; и второй очистительный раствор содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси.
Первый очистительный раствор может содержать полиэтиленгликоль (ПЭГ). Когда он приготовлен с водой, в объеме, соответствующем указанному в инструкциях, он предпочтительно является гиперосмотическим. Второй очистительный раствор может содержать полиэтиленгликоль (ПЭГ). Когда он при- 16 027526 готовлен с водой, в объеме, соответствующем указанному в инструкциях, он может быть гиперосмотическим, предпочтительно более гиперосмотическим, чем первый очистительный раствор. Изобретение также предлагает набор, включающий:
a) первый компонент, являющийся композицией для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки смешиванием с чистой жидкостью (например, водой); и
b) второй компонент, являющийся композицией для приготовления второго раствора для очищения толстой кишки смешиванием с чистой жидкостью (например, водой), и инструкции по применению, определяющие объем, в котором каждый компонент должен составлять смесь с чистой жидкостью (например, водой), где первый очистительный раствор и второй очистительный раствор различны, и где первый очистительный раствор содержит сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смеси; и второй очистительный раствор содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси.
Например, компоненты а) и Ь) могут быть в виде сухого порошка, гранул или в другой сухой форме. Они, альтернативно, могут быть в виде концентратов или суспензий. Компоненты а) и Ь) могут быть в одинаковой физической форме или различных формах. Компоненты, входящие в состав а) и Ь), могут быть в одинаковой физической форме или в различных формах. Например, один или оба из компонентов
а) и Ь) могут представлять собой сухие порошки.
В дополнительном варианте изобретение предлагает способ очищения толстой кишки пациента, включающий прием пациентом эффективного количества первого очистительного раствора; и затем после некоторого промежутка времени прием пациентом эффективного количества второго очистительного раствора, где первый очистительный раствор и второй очистительный раствор различны и в совокупности включает следующие компоненты:
a) от 80 до 250 г полиэтиленгликоля;
b) от 10 до 150 г аскорбиновой кислоты, одну или более солей аскорбиновой кислоты или смеси аскорбиновой кислоты с одной или более солями аскорбиновой кислоты (аскорбатного компонента);
c) от 1 до 15 г сульфата щелочного или щелочно-земельного металла или смеси сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов (сульфатного компонента);
б) от 1 до 15 г электролитов;
е) необязательно один или более подсластителей и ί) необязательно одну или более вкусовых добавок, где сульфатный компонент находится в первом очистительном растворе, а аскорбатный компонент - во втором очистительном растворе. Количество раствора, которое является эффективным количеством, может быть различным для первого и второго растворов.
Изобретение дополнительно предлагает набор, включающий две или более композиции, предназначенные для смешивания их по отдельности с чистой жидкостью (например, водой), где композиции в совокупности включают следующие компоненты:
a) от 80 до 250 г полиэтиленгликоля;
b) от 10 до 150 г аскорбиновой кислоты, одной или более солей аскорбиновой кислоты или смеси аскорбиновой кислоты с одной или более солями аскорбиновой кислоты (аскорбатного компонента);
c) от 1 до 15 г сульфата щелочного или щелочно-земельного металла или смеси сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов (сульфатного компонента);
б) от 1 до 15 г электролитов;
е) необязательно один или более подсластителей;
ί) необязательно одну или более вкусовых добавок, где компоненты распределены так, что сульфатный компонент находится в первой сухой композиции, а аскорбатный компонент - во второй сухой композиции.
Например, компоненты из двух или более композиций могут быть в виде сухого порошка, гранул или в другой сухой форме. Они, альтернативно, могут быть в виде концентратов или суспензий. Две или более композиции могут быть в одинаковой физической форме или в различных формах. Компоненты, входящие в состав каждой из двух или более композиций, могут быть в одинаковой физической форме или в различных формах. Например, одна или обе композиции могут представлять собой сухой порошок. Чистая жидкость может быть той же самой или другой для двух или более композиций.
Изобретение дополнительно предлагает набор, включающий два или более растворов, где растворы в совокупности включают следующие компоненты:
a) от 80 до 250 г полиэтиленгликоля;
b) от 10 до 150 г аскорбиновой кислоты, одной или более солей аскорбиновой кислоты или смеси аскорбиновой кислоты с одной или более солями аскорбиновой кислоты (аскорбатного компонента);
c) от 1 до 15 г сульфата щелочного или щелочно-земельного металла или смеси сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов (сульфатного компонента);
- 17 027526
б) от 1 до 15 г электролитов;
е) необязательно один или более подсластителей;
ί) необязательно одну или более вкусовых добавок, где компоненты распределены так, что сульфатный компонент находится в первом растворе, а аскорбатный компонент - во втором растворе.
Например, каждая из двух композиций (или растворов), первая и вторая, может содержать некоторые электролиты компонента б). Например, каждая из двух композиций (или растворов), первая и вторая, может содержать часть полиэтиленгликоля компонента а). Альтернативно, полиэтиленгликоль компонента а) может содержаться только в первой композиции (или растворе). Например, каждая из двух композиций (или растворов), первая и вторая, может содержать часть подсластителя компонента е). Например, каждая из двух композиций (или растворов), первая и вторая, может содержать часть вкусовой добавки компонента ί). Первая композиция (или раствор) может содержать большее количество компонентов е) или ί), чем вторая композиция (или раствор).
В альтернативном варианте предлагается способ, раствор или набор, где первый очистительный раствор и второй очистительный раствор имеют различные составы и в совокупности включают компоненты:
a) от 80 до 250 г полиэтиленгликоля;
b) от 10 до 150 г аскорбиновой кислоты, одну или более солей аскорбиновой кислоты или смеси аскорбиновой кислоты с одной или более солями аскорбиновой кислоты (аскорбатного компонента);
c) от 1 до 15 г сульфата щелочного или щелочно-земельного металла или смеси сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов (сульфатного компонента);
б) от 1 до 15 г электролитов;
е) необязательно один или более подсластителей, и
ί) необязательно одну или более вкусовых добавок; где пара растворов не является сочетанием, в котором первый раствор содержит 100 г ПЭГ 3350, 3 г Ыа28О4, 1,4 г ЫаС1 и 0,3 г КС1; или первый раствор содержит 100 г ПЭГ 3350, 6 г Ыа28О4, 1,6 г ЫаС1 и 0,7 г КС1; или первый раствор содержит 100 г ПЭГ 3350, 9 г Ыа28О4, 2,0 г ЫаС1 и 1,0 г КС1; и второй раствор содержит 40 г ПЭГ 3350, 3,5 г ЫаС1, 2,2 г КС1 и 56,6 г аскорбата натрия; или второй раствор содержит 20 г ПЭГ 3350, 2,7 г ЫаС1, 1,3 г КС1, 33,9 г аскорбата натрия и 20,1 г аскорбиновой кислоты; или второй раствор содержит 40 г ПЭГ 3350, 2,8 г ЫаС1, 3,1 г КС1, 33,9 г аскорбата натрия и 20,1 г аскорбиновой кислоты; или второй раствор содержит 40 г ПЭГ 3350, 6 г Ыа28О4, 2,8 г ЫаС1, 2,0 г КС1 и
33,9 г аскорбата натрия; или второй раствор содержит 40 г ПЭГ 3350, 3,1 г №С1. 1,3 г КС1, 33,9 г аскорбата натрия и 21,4 г аскорбата магния.
Суммарный объем первого и второго очистительных растворов предпочтительно составляет меньше чем 2 л. Предпочтительно, чтобы он составлял 1750 мл или меньше, например 1500 мл или меньше, например 1250 мл или меньше. Для большинства взрослых пациентов используется суммарный объем, больший чем 500 мл, например больший чем 750 мл. Например, используется суммарный объем от 500 до 1750 мл, например от 750 до 1500 мл, например от 1000 до 1500 мл, например 1250 мл. Например, первый очистительный раствор может приниматься в объеме 750 мл, и второй очистительный раствор может приниматься в объеме 500 мл.
В одном варианте пациент может дополнительно принимать какую-либо чистую жидкость после приема внутрь первого очистительного раствора, но перед приемом второго очистительного раствора и/или после приема внутрь второго очистительного раствора. В одном варианте суммарный объем дополнительно принимаемой чистой жидкости находится в диапазоне 1000 до 2500 мл, например 1750 мл.
Чистая жидкость, принимаемая дополнительно или используемая как чистая жидкость при приготовлении раствора, может быть любой жидкостью, которая позволяет проводить исследование выделений толстой кишки. Чистая жидкость не должна также препятствовать исследованию толстой кишки при колоноскопии. Обычно чистая жидкость - напиток на основе воды, включающий, например, воду, лимонад, напитки типа колы, тонизирующие напитки, прозрачные фруктовые соки и даже содержащие этиловый спирт напитки, например пиво. Желательно, чтобы чистая жидкость не содержала заметного количества клетчатки, так как последняя препятствует очищению толстой кишки, соответствующему данному изобретению. Соответственно фруктовые соки, например апельсиновый сок, сок киви и соки с мякотью, должны быть профильтрованы перед использованием. Чистые растительные тонизирующие средства, например тонизирующие средства на основе лайма, обычно допустимы. Ввиду желательности исключения напитков, содержащих глюкозу, которая увеличивает риск образования взрывоопасных концентраций водорода или метана в кишечнике, особенно подходящими являются диетические напитки, не содержащие или содержащие мало сахара, например напитки для диабетиков, диетические напитки типа Соке (Кока-Кола), диетические лимонады, диетические газированные напитки и диетические тонизирующие напитки.
Временной интервал для способа, предлагаемого в изобретении, обычно составляет по крайней мере 4 ч, например 6 ч или больше, например 8 ч или больше. Обычно временной интервал составляет ме- 18 027526 нее 15 ч. Временной интервал между началом приема первого очистительного раствора и началом приема второго очистительного раствора может представлять собой, например, время между вечером и следующим утром, например от 12 до 16 ч, например 14 ч. Например, пациент может спать (например, ночью) между приемом первого и второго растворов для очищения. Время между окончанием приема первого раствора и началом приема второго раствора несколько меньшее и зависит от времени, в течение которого пациент закончит прием первого раствора. Обычно первый раствор принимается в течение времени, не превосходящего двух часов, например в течение часа. Таким образом, время между окончанием приема первого раствора и началом приема второго раствора составляет, например, от 11 до 15 ч, например 13 ч.
В течение временного интервала между приемом первого очистительного раствора и второго очистительного раствора пациент может дополнительно принимать стимулирующее перистальтику средство (прокинетик). Стимулирующее перистальтику средство может способствовать хорошему очищению. Примеры таких средств включают контактные слабительные средства, например бисакодил, касторовое масло и препараты сенны. Примеры стимулирующих перистальтику средств также включают дополнительные осмотические средства, например соли магния, например лимонно-кислый магний. Если прием стимулирующего перистальтику средства включен в режим подготовки, то временной интервал может быть уменьшен. Например, он может составлять от 1 до 15 ч, например от 1 до 12 ч, например от 2 до 10 ч.
В течение временного интервала между приемом первого очистительного раствора и приемом второго очистительного растворат вероятно, что у пациента будет стул. Преимуществом является то, что пациент ждет возникновения позывов на стул перед приемом второго очистительного раствора.
Второй очистительный раствор и необязательно первый очистительный раствор содержат аскорбиновую кислоту, одну или более их солей или их смесь. Для удобства они будут называться здесь аскорбатным компонентом.
Подходящие соли аскорбиновой кислоты включают соли щелочных и щелочно-земельных металлов. Например, предпочтительные соли аскорбиновой кислоты включают аскорбат натрия и аскорбат магния. В одном варианте присутствует только одно из двух веществ - аскорбата натрия и аскорбата магния.
В одном варианте аскорбатный компонент включает как аскорбиновую кислоту, так и одну или более солей аскорбиновой кислоты. Например, аскорбатный компонент может включать аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия. Например, аскорбатный компонент может включать аскорбиновую кислоту и аскорбат магния.
В одном варианте используется смесь солей аскорбиновой кислоты. Например, могут присутствовать как аскорбат натрия, так и аскорбат магния. Они могут присутствовать вместе с аскорбиновой кислотой или без аскорбиновой кислоты.
Второй очистительный раствор содержит более высокую концентрацию аскорбат-аниона, чем первый очистительный раствор. Например, второй очистительный раствор содержит вдвое большую концентрацию аскорбат-аниона, чем первый очистительный раствор, или еще более высокую концентрацию. Например, второй раствор может содержать в три раза или больше, в четыре раза или больше и в пять раз или больше аскорбат-аниона, чем первый очистительный раствор. Например, второй очистительный раствор может содержать концентрацию аскорбат-аниона по крайней мере на 50 ммоль/л более высокую, чем его концентрация в первом очистительном растворе. Иначе говоря, второй раствор имеет концентрацию аскорбат-аниона по крайней мере на 50 ммоль/л более высокую, чем в первом растворе. Например, второй раствор может содержать концентрацию аскорбат-аниона по крайней мере на 100 ммоль/л более высокую,например по крайней мере 200 ммоль/л, по крайней мере 300 ммоль/л.
Например, первый очистительный раствор может практически не содержать аскорбатный компонент.
Например, второй очистительный раствор может содержать
56,6 г аскорбата натрия, или
33,9 г аскорбата натрия и 20,1 г аскорбиновой кислоты, или
33,9 г аскорбата натрия, или
33,9 г аскорбата натрия и 21,4 г аскорбата магния.
Второй очистительный раствор может дополнительно включать полиэтиленгликоль. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) может, например, иметь среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да, например от 3000 до 4000 Да. Например, ПЭГ может представлять собой ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000, как они определяются в национальных фармакопеях. Дополнительные примеры подходящих ПЭГ, признанных в некоторых национальных фармакопеях, включают Макроголы (МасгодоП), например Макрогол 4000.
Например, второй очистительный раствор может содержать 20 или 40 г ПЭГ 3350. Например, объем второго очистительного раствора может составлять 500 мл.
Первый очистительный раствор может содержать полиэтиленгликоль и/или сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смесь.
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) в первом очистительном растворе может быть таким и присутствовать в
- 19 027526 таком количестве, как описано непосредственно выше для второго очистительного раствора. ПЭГ в первом очистительном растворе может отличаться от ПЭГ во втором очистительном растворе. Например, один ПЭГ может представлять собой ПЭГ 3350, а другой ПЭГ - ПЭГ 4000. Например, первый очистительный раствор может содержать 100 г ПЭГ 3350. Например, первый очистительный раствор может иметь объем 750 мл.
Первый очистительный раствор предпочтительно включает сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смесь. Сульфат щелочного или щелочно-земельного металла может, например, выбираться из сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния. Раствор может содержать более чем одну из следующих солей: сульфат натрия, сульфат калия и сульфат магния, например все три. Предпочтительно, чтобы сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смесь представляли собой или включали сульфат натрия. Предпочтительно, чтобы сульфат щелочного или щелочно-земельного металла (например, сульфат натрия) был безводным.
Например, первый очистительный раствор может иметь в объем 750 мл и включать 3, 6 или 9 г сульфата натрия.
Первый и/или второй очистительный раствор может дополнительно включать:
a) один или более электролитов;
b) одну или более вкусовых добавок;
c) один или более подсластителей.
Электролиты включают соли натрия, калия, кальция и магния, в частности натрия и калия; и соли: хлориды, йодиды, бикарбонаты и карбонаты, в частности хлориды. Предпочтительные электролиты хлористый натрий и хлористый калий. В одном варианте первый и/или второй раствор практически не содержат бикарбонат натрия.
Например, первый очистительный раствор может иметь объем 750 мл и включать 1,4 г хлористого натрия и 0,3 г хлористого калия; или 1,6 г хлористого натрия и 0,7 г хлористого калия; или 2,0 г хлористого натрия и 1,0 г хлористого калия.
Например, второй очистительный раствор может иметь объем 500 мл и включать 3,5 г хлористого натрия и 2,2 г хлористого калия; или 2,7 г хлористого натрия и 1,3 г хлористого калия; или 2,8 г хлористого натрия и 1,3 г хлористого калия; или 2,8 г хлористого натрия и 2,0 г хлористого калия; или 3,1 г хлористого натрия и 1,3 г хлористого калия. Например, второй очистительный раствор может практически не содержать бикарбонат натрия.
В растворах, предлагаемых в изобретении, описанном здесь, указанные количества отдельных растворенных компонентов не включают никакие растворенные вещества, которые могут присутствовать в воде, используемой для приготовления растворов; например, в местностях, где преобладает жесткая вода, в ней могут присутствовать значительные количества Са2+ и Μ§2+, карбонаты, бикарбонаты или сульфаты, растворенные в водопроводной воде.
Первый и/или второй очистительный раствор предпочтительно включают вкусовую добавку. Вкусовая добавка для использования в композициях данного изобретения предпочтительно должна маскировать вкус солей, быть относительно сладкой, но не чрезмерно, и быть устойчивой в композициях. Вкусовая добавка делает растворы более приятными и, таким образом, способствует соблюдению пациентом режима подготовки. Предпочтительные вкусовые добавки включают лимон, например Ипдегег Ьетоп (поставляемый, Ипдегег Ышйеб, 8еа1апб Коаб, СЬек!ег, Επ^Ιαπά СН1 4ΕΡ), землянику, например Ипдегег 81гамЬеггу, грейпфрут, например вкусовую добавку Ипдегег ОгареГгшк черную смородину, например Ипдегег В1асксиггаШ, ананас, например 1ЕЕ ЕтеаррЕ, порошкообразную вкусовую добавку фирмы 1Шегпа1юпа1 Иауоигк апб Егадгапсек (1ЕЕ) и ваниль/лимон и лайм, например Vаπ^11а фирмы ΙΡΡ и Ьешоп апб Ыше Р1ау-о-1ок фирмы О1уаикп Коиге. Эти и другие подходящие вкусовые добавки поставляются фирмами 1п1егпа1юпа1 Иауоигк апб Егадгапсек 1пс. (Оиббегу НШ, НауегЬШ, 8пГГо1к, СВ9 8ЬО, Бпд1апб), Ипдегег & Сотрапу (8еа1апб Коаб, СЬек1ег, Бпд1апй СН1 4ΕΡ) и Ептетсй (Ептешск ИК Ик, Науек Коаб, 8оп1ка11, Μ^άά1е5еx ИВ2 5ΝΝ). Более предпочтительны вкусовые добавки лимон, киви, земляника и грейпфрут. Наиболее предпочтительны лимон и апельсин.
Первый и/или второй очистительный раствор предпочтительно включают подсластитель. Подсластители на основе сахара, в общем, не удовлетворительны в составе растворов для очищения толстой кишки, так как поступающие в толстую кишку неабсорбированные сахара являются субстратом для развития бактерий. Такие сахара могут быть при метаболизме бактерий образовывать взрывоопасные газы, такие как водород и метана. Присутствие взрывоопасных газов в толстой кишке может представлять значительную опасность, когда при колоноскопии или других процедурах должен применяться электрический аппарат. Предпочтительные подсластители включают аспартам, ацесульфам калия (ацесульфам), сукралозу или сахарин и/или их сочетания. Например, композиции, предлагаемые в изобретении, могут включать одно или оба вещества из аспартама и ацесульфама калия (ацесульфам). Например, композиции, предлагаемые в изобретении, могут включать одно или оба вещества из сукралозы и ацесульфама калия (ацесульфам). Альтернативно, композиции, предлагаемые в изобретении, могут практически не содержать добавленных подсластителей, например, чтобы уменьшить число различных компонентов в композициях. Лимонная кислота также может присутствовать как усилитель вкуса.
- 20 027526
Как сказано выше, в различных вариантах четвертого аспекта изобретения первый или второй раствор может содержать электролиты. В альтернативном варианте некоторые или все электролиты можно предоставлять в виде таблеток или капсул для приема внутрь вместе с соответствующим раствором. Таблетка или капсула может содержать подсластитель или вкусовую добавку.
Первый очистительный раствор может, например, иметь измеренное осмотическое давление в диапазоне от 200 до 1500 мОсм/кг. В предпочтительном варианте он представляет собой гиперосмотический раствор (то есть имеет осмотическое давление более высокое, чем осмотическое давление крови). Раствор может, например, иметь измеренное осмотическое давление в диапазоне от 320 до 1500 мОсм/кг. Например, измеренное осмотическое давление первого очистительного раствора может находиться в диапазоне от 330 до 1200 мОсм/кг, например от 340 до 1000 мОсм/кг, например от 350 до 800 мОсм/кг, например от 350 до 700 мОсм/кг.
Второй очистительный раствор является гиперосмотическим, то есть имеет осмотическое давление более высокое, чем осмотическое давление крови. Раствор может, например, иметь измеренное осмотическое давление в диапазоне от 500 до 2000 мОсм/кг. Например, осмотическое давление может находиться в диапазоне от 700 до 1800 мОсм/кг, например от 800 до 1700 мОсм/кг, например от 900 до 1600 мОсм/кг, например от 900 до 1300 мОсм/кг, например от 1000 до 1300 мОсм/кг.
В одном варианте второй очистительный раствор является более гиперосмотическим, чем первый очистительный раствор. Например, отношение между осмотическим давлением второго очистительного раствора и осмотическим давлением первого очистительного раствора может составлять от 6:1 до 1,3:1. Например, указанное отношение может составлять от 5:1 до 1,3:1, например от 3,5:1 до 1,5:1, например от 2,5:1 до 1,6:1.
Осмотическое давление может измеряться различными способами. Обычно используются способы, основанные на изменении понижения температуры замерзания или на изменении давления пара. Например, может применяться модель 3250 осмометра фирмы Абуапсеб 1п51гитеп15. 1пс. (на основе измерения понижающейся температуры замерзания). Могут также применяться приборы, основанные на измерении давления пара, например прибор Уарго 5600 фирмы ЕЫТесЬ Огоир. Значения осмотического давления, приводимые здесь, предпочтительно измерялись с использованием осмометров, измеряющих понижающуюся температуру замерзания, например с помощью осмометра модель 3250 фирмы Абуапсеб 1п5кгишепК 1пс. при стандартном процессе измерений.
Вообще говоря, не является необходимым, чтобы растворы включали стабилизаторы или антиоксиданты. Однако, если требуется, могут применяться антиоксиданты или стабилизаторы в малой концентрации.
Способ, предлагаемый в изобретении, может использоваться для очищения толстой кишки перед выполнением диагностики, терапевтической или хирургической процедуры на толстой кишке, прямой кишке, или заднем проходе, или на другой области в брюшной полости пациента. Наиболее предпочтительным для данного изобретения пациентом является человек. Диагностическая или хирургическая процедура может, например, представлять собой колоноскопию, исследование с помощью бариевой клизмы, ректороманоскопию (например, гибкую ректороманоскопию/сигмоскопию) или хирургическую операцию на толстой кишке. Способ, предлагаемый в изобретении, может быть способом очищения толстой кишки перед хирургической или диагностической процедурой, включающий прием первого раствора, и затем после некоторого промежутка времени прием второго раствора перед процедурой.
Растворы, композиции и наборы, описанные здесь, также находят применение при лечении запора и калового завала. Изобретение, таким образом, предлагает растворы, композиции и наборы здесь описанные, которые могут применяться при лечении запора или чрезмерной задержке стула. Изобретение также предлагает способы лечения запора или чрезмерной задержки стула, как здесь описано.
Изобретение дополнительно предлагает набор, включающий первый раствор для очищения толстой кишки и второй раствор для очищения толстой кишки, где второй раствор для очищения толстой кишки является гиперосмотическим и содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси; и где первый раствор для очищения толстой кишки или практически не содержит аскорбиновой кислоты и ее солей, или содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смесь в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбат-аниона в первом растворе для очищения толстой кишки, чем его концентрация во втором растворе для очищения толстой кишки.
Набор может дополнительно включать инструкции по применению. Применение может быть таким, как описано выше для способов данного изобретения.
В наборе, предлагаемом в изобретении, компоненты первого и второго растворов таковы, как описано выше для способов данного изобретения.
Изобретение дополнительно предлагает первый раствор и второй раствор для применения в способе очищения толстой кишки пациента, способе, включающем прием пациентом эффективного количества первого очистительного раствора; и затем после некоторого промежутка времени
- 21 027526 прием пациентом эффективного количества второго очистительного раствора, где второй очистительный раствор является гиперосмотическим и содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси; и где первый очистительный раствор или практически не содержит аскорбиновой кислоты и ее солей, или содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смесь в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбат-аниона, чем его концентрация во втором очистительном растворе.
Изобретение дополнительно предлагает раствор, который является гиперосмотическим и содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси для применения в способе очищения толстой кишки пациента включающем прием пациентом эффективного количества первого очистительного раствора; и затем после некоторого промежутка времени прием пациентом эффективного количества второго очистительного раствора, где второй очистительный раствор является гиперосмотическим и содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси; и где первый очистительный раствор или практически не содержит аскорбиновой кислоты и ее солей, или содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смесь в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбат-аниона, чем его концентрация во втором очистительном растворе.
Растворы, применяемые в способе очищения толстой кишки в соответствии с изобретением, описаны выше относительно способов данного изобретения.
В одном варианте изобретение предлагает набор, включающий:
a) первый компонент, являющийся композицией для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки смешиванием с чистой жидкостью (например, водой); и
b) второй компонент, являющийся композицией для приготовления второго раствора для очищения толстой кишки смешиванием с чистой жидкостью (например, водой), и инструкции по применению, которые определяют объем, в котором каждый компонент должен составлять смесь с чистой жидкостью (например, водой), где второй раствор для очищения толстой кишки, когда он приготовлен в указанном в инструкциях объеме вместе с чистой жидкостью (например, водой), является гиперосмотическим и содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси; и где первый раствор для очищения толстой кишки или практически не содержит аскорбиновой кислоты и ее солей, или же содержит, когда приготовлен в объеме, указанном в инструкциях, вместе с чистой жидкостью (например, водой), аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбат-аниона в первом растворе для очищения толстой кишки, чем во втором растворе для очищения толстой кишки.
Компоненты композиции для приготовления первого очистительного раствора смешиванием с водой описаны выше, например, для первого раствора - в описании способов данного изобретения. Компоненты композиции для приготовления второго очистительного раствора смешиванием с водой описаны выше, например, для второго раствора - в описании способов данного изобретения.
Например, компоненты а) и Ь) могут быть в виде сухого порошка, гранул или в другой сухой форме. Они, альтернативно, могут быть в виде концентратов или суспензий. Компоненты а) и Ь) могут предоставляться в одинаковой физической форме или в различных формах. Компоненты, входящие в состав
а) и Ь), могут быть в одинаковой физической форме или в различных формах. Например, одно или оба вещества из компонентов а) и Ь) могут быть сухими порошками.
В одном варианте набор данного изобретения включает инструкции, в которых указываемый объем воды для каждого раствора является меньшим чем один литр. Например, в совокупности объем первого и второго очистительных растворов предпочтительно является меньшим чем 2 л.
Предпочтительно, чтобы он составлял 1750 мл или меньше, например 1500 мл или меньше, например 1250 мл или меньше. Для большинства взрослых пациентов используется суммарный объем растворов, больший чем 500 мл, например больший чем 750 мл. Например, используется суммарный объем от 500 до 1750 мл, например от 750 до 1500 мл, например от 1000 до 1500 мл, например 1250 мл. Например, для первого очистительного раствора может быть указан объем 750 мл, а для второго очистительного раствора объем 500 мл.
Инструкции могут указывать, что очистительный раствор должен использоваться сразу после приготовления. Они могут указывать, что очистительный раствор может быть приготовлен и затем сохранен в холодильнике перед его использованием несколько позднее.
Обычно инструкции определяют, что первый и второй растворы должны приниматься внутрь последовательно, с некоторым временным интервалом между ними. В одном варианте инструкции определяют, что первый очистительный раствор принимается первым, и затем после некоторого промежутка времени (например, между вечером и следующим утром) следует прием второго очистительного раствора. Предпочтительные временные интервалы описаны выше относительно способов данного изобретения.
Для пациента удобно, чтобы набор данного изобретения предоставлялся в некоторой упаковке, на- 22 027526 пример в коробке. В наборе, предлагаемом в изобретении, первые и/или вторые компоненты могут содержаться в одной или нескольких упаковках. В частности, второй компонент может содержаться более чем в одной упаковке. Например, если второй компонент включает как аскорбиновую кислоту, так и ПЭГ, то аскорбиновая кислота и ПЭГ могут содержаться в отдельных упаковках. Другие составные части второго компонента (например, одно или более из следующих веществ: хлористого натрия, хлористого калия и сульфата натрия) могут находиться в любой из отдельных упаковок. Например, они могут быть в упаковке, содержащей ПЭГ.
Если компонент вкусовой добавки и/или компонент подсластителя присутствует в первом или втором растворе, то в наборе, предлагаемом в изобретении, вкусовая добавка и/или подсластитель для соответствующего раствора могут быть помещены в упаковку, отдельную от упаковок для других составных частей этого раствора. Альтернативно, вкусовая добавка и/или подсластитель могут находиться в том же контейнере, что и одна или более других компонент. Например, любая вкусовая добавка или подсластитель могут содержаться в том же контейнере, что и ПЭГ.
Примеры подходящих контейнеров включают тубы, мешочки и саше. Предпочтительный контейнер представляет собой саше.
В одном варианте набор включает:
a) первое саше, включающее первую композицию для приготовления первого очистительного раствора;
b) второе саше;
c) третье саше;
и инструкции по применению, где второе и третье саше в совокупности образуют композицию для приготовления второго раствора для очищения толстой кишки, и где первый и второй очистительные растворы такие, как описано выше. Например, в наборе, предлагаемом в изобретении, как сказано непосредственно выше:
a) первое саше включает полиэтиленгликоль и/или сульфат натрия и необязательно вкусовую добавку и/или необязательно подсластитель;
b) второе саше включает полиэтиленгликоль и необязательно дополнительные компоненты, включающие одно или более веществ из следующих: сульфаты щелочных или щелочно-земельных металлов или их смеси, электролиты, одну или более солей аскорбиновой кислоты, вкусовые добавки и подсластители; и
c) третье саше включает аскорбиновую кислоту и необязательно одну или более солей аскорбиновой кислоты.
Набор может содержать средства для одного применения, например одного очищения, или для нескольких применений. Применение обычно включает одну дозу первого очистительного раствора и одну дозу второго очистительного раствора. В наборе, предлагаемом в изобретении, предпочтительно, чтобы первый компонент включал одну дозу первого очистительного раствора и чтобы второй компонент включал одну дозу второго очистительного раствора.
Например, в наборе, предлагаемом в изобретении, а) первое саше включает 100 г ПЭГ 3350, 3 г сульфата натрия, 1,4 г хлористого натрия и 0,3 г хлористого калия; или 100 г ПЭГ 3350,6 г сульфата натрия, 1,6 г хлористого натрия и 0,7 г хлористого калия; или 100 г ПЭГ 3350, 9 г сульфата натрия, 2,0 г хлористого натрия и 1,0 г хлористого калия; и необязательно вкусовую добавку и/или необязательно подсластитель;
b) второе саше включает (ί) 40 г, ПЭГ 3350, 3,5 г хлористого натрия и 2,2 г хлористого калия; или (ίί) 20 г ПЭГ 3350, 2,7 г хлористого натрия и 1,3 г хлористого калия; или (ίίί) 40 г ПЭГ 3350, 2,8 г хлористого натрия и 1,3 г хлористого калия; или (ίν) 40 г ПЭГ 3350, 2,8 г хлористого натрия и 2,0 г хлористого калия; или (ν) 40 г ПЭГ 3350, 3,1 г хлористого натрия и 1,3 г хлористого калия; и необязательно вкусовую добавку и/или необязательно подсластитель; и
c) третье саше включает для применения совместно с соответственно пронумерованным вторым саше (ί) 56,6 г аскорбата натрия; или (ίί) и (ίίί) 33,9 г аскорбата натрия и 20,1 г аскорбиновой кислоты; или (ίν) 33,9 г аскорбата натрия; или (ν) 33,9 г аскорбата натрия и 21,4 г аскорбата магния.
В таких наборах содержимое саше может состоять фактически из указанных компонентов.
Как сказано выше, некоторые или все электролиты можно обеспечить в виде таблеток или капсул для приема совместно с соответствующим раствором. Соответственно в наборе, как он описан непосредственно выше, некоторые или все из следующих компонентов: хлористый натрий и хлористый калий в первом или втором саше могут все вместе предоставляться в виде таблеток или капсул.
В одном варианте набор может быть назначен для применения пациентом совместно с рядом вкусовых добавок (каждая необязательно с одним или более подсластителями), каждый в отдельной упаковке. Пациент может в этом случае выбирать предпочтительную вкусовую добавку (или вкусовую добавку в сочетании с подсластителем) по своему вкусу. Пациент также имеет выбор совсем не использовать никаких вкусовых добавок или подсластителей.
Если не указано иное, то композиция, которая описана здесь как включающая указанный набор
- 23 027526 компонентов, должна считаться включающей эти компоненты. Если о композиции говорится, что она представлена в двух или более частях, то компоненты не обязательно должны находиться в виде физической смеси. Обычно они присутствуют вместе в продукте, предоставляемом пациенту.
Подводя итоги скажем, что изобретение предлагает раствор для очищения толстой кишки, включающий (или состоящий главным образом из):
a) от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона (полученного из аскорбиновой кислоты, из одной или более соли аскорбиновой кислоты, выбранной из аскорбата натрия, аскорбата калия, аскорбата магния и аскорбата кальция, или их смеси); предпочтительно от 350 до 800 ммоль;
b) от 10 до 200 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 3000 до 4000 Да; предпочтительно от 20 до 100 г/л
c) необязательно хлористый натрий (например, от 3 до 7 г/л) и хлористый калий (например, от 2 до 5 г/л);
й) необязательно сульфат натрия (если он присутствует, например, от 2 до 20 г/л); е) необязательно одну или более вкусовых добавок и ί) необязательно один или более подсластителей.
Изобретение также предлагает композицию (необязательно представленную в двух или более частях) для смешивания с водой, для приготовления раствора, предлагаемого в изобретении. Электролиты можно необязательно предоставить в виде таблеток или капсул для приема внутрь вместе с раствором.
Изобретение также предлагает способ очищения толстой кишки пациента, включающий прием пациентом эффективного количества первого очистительного раствора; и затем после некоторого промежутка времени прием пациентом эффективного количества второго очистительного раствора, где второй очистительный раствор является гиперосмотическим и содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смеси (например, аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия, например, аскорбат натрия); и где первый очистительный раствор или практически не содержит аскорбиновой кислоты и ее солей или содержит аскорбиновую кислоту, одну или более солей аскорбиновой кислоты или их смесь в количестве, дающем меньшую концентрацию аскорбат-аниона, чем его концентрация во втором очистительном растворе. Второй очистительный раствор может содержать ПЭГ и электролиты (например, хлористый натрий и хлористый калий). Первый раствор может содержать ПЭГ; он может включать сульфат щелочного или щелочно-земельного металла (например, сульфат натрия); он может включать электролиты (например, хлористый натрий и хлористый калий). Предлагаются также наборы, включающие первый и второй растворы, соответствующие изобретению, и наборы, включающие композиции для приготовления первого и второго растворов.
Перечень фигур, чертежей и иных материалов
На фиг. 1 представлен график изменения средней концентрации аскорбиновой кислоты в плазме крови пациентов группы приема по частям водного раствора порошка ΜΟνίΡΚΕΡ. Изменения концентрации продемонстрированы в интервале времени от 0 до приблизительно 120 ч после начала приема первого литра водного раствора.
На фиг. 2 представлен график изменения средней концентрации аскорбиновой кислоты в плазме крови пациентов группы однократного приема водного раствора порошка ΜΟνίΡΚΕΡ. Изменения концентрации продемонстрированы в интервале времени от 0 до приблизительно 120 ч после начала приема первого литра водного раствора.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Экспериментальная часть.
Оценка фармакокинетики и изучение материального баланса.
Исследования фармакокинетики и материального баланса водного раствора порошкообразного препарата ΜΟνίΡΚΕΡ, предназначенного для приема внутрь, были выполнены при пероральном приеме с применением способов приема одной дозы (однократного приема) и приема по частям на здоровых пациентах мужского пола.
Пациенты.
Пациентами были здоровые мужчины, добровольцы в возрасте от 18 до 45 лет. Пациенты дали письменное информированное согласие. Пациенты желали, были способны и компетентны выполнить процедуры и выполнить изученные ими инструкции. Пациенты не должны были удовлетворять какимлибо особым критериям отбора. Пациенты в количестве 24 человек были случайным образом распределены по двум группам: 12 пациентов вошли в группу однократного приема и 12 - в группу приема по частям.
Исследуемые композиции.
Принимаемым внутрь исследуемым препаратом был водный раствор порошка ΜΟνίΡΚΕΡ для приготовления принимаемого раствора. Полная доза составляла 2 л раствора для каждого пациента. Раствор содержал (в 1 л):
ПЭГ 3350 100 г.
Сульфат натрия 7,500 г.
- 24 027526
Аскорбиновая кислота 4,700 г.
Аскорбат натрия 5,900 г.
Хлористый натрий 2,691 г.
Хлористый калий 1,015 г.
Вкусовая добавка лимон и подсластитель.
Аскорбиновая кислота в количестве 4,700 и 5,900 г аскорбата натрия в совокупности обеспечивают эквивалент 9,944 г аскорбиновой кислоты. Доза 2 л, таким образом, обеспечивает эквивалент 19,89 г аскорбиновой кислоты.
Режимы подготовки.
Пациенты группы однократного приема принимали раствор следующим образом:
л раствора были приняты между 17:00 и 20:00 в День -1. Первый литр был принят в пределах первого часа вместе по крайней мере с 500 мл дополнительно принимаемой чистой жидкости. Второй литр был принят в пределах двух часов вместе по крайней мере с 500 мл дополнительно принимаемой чистой жидкости.
Пациенты группы приема по частям принимала раствор следующим образом:
л раствора был принят между 18:00 и 19:30 в День -1. Раствор был принят в пределах 90 мин вместе по крайней мере с 500 мл дополнительно принимаемой чистой жидкости. Второй литр был принят между 07:00 и 08:30 в День 0 (день, на который в ситуации реального лечения или исследования назначается процедура колоноскопии). Один литр раствора принимался в пределах 90 мин вместе по крайней мере с 500 мл дополнительно принимаемой чистой жидкости.
Сбор материалов для анализа с целью наблюдения фармакокинетических (ФК) параметров крови и наблюдения выведения компонента через кал и мочу.
Моча и кал собирались на протяжении всей процедуры. Общие количества выведенных компонентов при исследовании мочи были получены по измеренным концентрациям компонента в моче и фактическому объему мочи. Точно также, общие количества выведенных компонентов при исследовании кала были получены по измеренным концентрациям компонентов в кале и фактической массе кала. Моменты времени для анализа мочи и кала были выбраны следующими: через 0, 2, 4, 8, 12, 12,97, 18, 24, 25,93, 36, 48, 60, 72 и 120 ч после начала приема первого литра изучаемого препарата. Пробы крови брались у пациентов в выбранные конкретные моменты времени в ходе процедуры.
Оценка полученных данных:
Оценивались общие количества аскорбиновой кислоты, ПЭГ 3350, хлорида, сульфата, натрия и калия в плазме крови, кале и моче. Оценивались ФК-профили аскорбиновой кислоты, ПЭГ 3350, хлорида, сульфата, натрия и калия в плазме. Проверялось содержание ренина и альдостерона в плазме во все моменты ФК-мониторинга.
Для достижения более высокой точности анализ выводимой аскорбиновой кислоты был расширен, чтобы включить и ее метаболиты - дегидроаскорбиновую кислоту и щавелевую кислоту, выводимые с мочой и калом.
Завершение исследования:
Из 12 пациентов в группе однократного приема 4 пациента были исключены из анализа из-за нарушений протокола, поэтому оценивались данные для 8 пациентов.
Из 12 пациентов в группе приема по частям один был исключен из анализа из-за нарушения протокола, поэтому оценивались данные для 11 пациентов.
Результаты.
Общие.
Среднее суммарное количество выведенной аскорбиновой кислоты (включая ее метаболиты - дегидроаскорбиновую кислоту и щавелевую кислоту) и ПЭГ 3350 в кале и моче оказались сопоставимыми у пациентов в обеих исследуемых группах. Данные о совокупном количестве хлорида, сульфата, натрия и калия оказались сопоставимыми у пациентов в обеих группах, насколько можно судить, учитывая, что имела место непрерывная элиминация веществ через кал и мочу (то есть никакое плато не было достигнуто). Кроме того, ФК-параметры (АиС0 АИС^, Стах, Ке1, У,| и ί1/2), определенные для аскорбиновой кислоты, сульфата, хлорида, сульфата, натрия и калия, оказались сопоставимыми у пациентов в группе однократного приема и в группе приема по частям, особенно значения параметра АИС1а81 (то есть площади под кривой, пропорциональной усредненной по времени концентрации) были почти идентичными для обеих групп.
Выведение и материальный баланс аскорбиновой кислоты.
Аскорбиновая кислота в значительном количестве выводилась через кал. Суммарное выведение аскорбиновой кислоты и ее метаболитов за период от 0 до 120 ч после начала приема первого литра изучаемого препарата показано в табл. 1 для группы однократного приема и в табл. 2 - для группы приема по частям. В последнем столбце табл. 1 и 2 показана концентрация в плазме аскорбата (не включая метаболиты) в указанные моменты времени. Эти данные в табл. 1 и 2 получены по диаграммам, представленным на фиг. 1 и 2 соответственно.
- 25 027526
Группа однократного приема
Таблица 1
| Время (ч) | Моча (г) | Стул (г) | Сумма (г) | Плазма (мкг/мл) |
| 0 | 0,000 ±0,000 | 0,000 ±0,000 | 0,000±0,000 | 11,5 |
| 2 | 0,125 ±0,0964 | 4,718±3,5639 | 4,84±3,643 | 43,0 |
| 4 | 0,456 ±0,1193 | 11,961 ±1,4291 | 12,42 ± 1,418 | 52,5 |
| 8 | 1,278 ±0,2492 | 13,577± 1,2776 | 14,86± 1,243 | 38,0 |
| 12 | 1,472±0,3116 | 13,587± 1,2882 | 15,06± 1,248 | 23,0 |
| 12,97 | 1,472±0,3116 | 13,587± 1,2882 | 15,0б± 1,248 | 20,0 |
| 18 | 2,202 ±0,4252 | 13,909± 1,2864 | 16,11 ± 1,253 | 17,2 |
| 24 | 2,740 ±0,5025 | 13,947± 1,2870 | 16,69± 1,210 | 13,2 |
| 25,93 | 2,814±0,5112 | 13,952±1,2859 | 16,77± 1,218 | 13,2 |
| 36 | 3,162 ±0,6042 | 13,952 ± 1,2860 | 17,11 ± 1,209 | 12,8 |
| 48 | 3,977±0,7192 | 13,972± 1,2901 | 17,95± 1,369 | 12,3 |
| 60 | 4,605±0,9177 | 13,982 ±1,2964 | 18,59± 1,733 | 12,0 |
| 72 | 5,104± 1,1514 | 14,018± 1,3020 | 19,12± 1,920 | 12,3 |
| 120 | 6,501 ± 1,9053 | 14,041 ± 1,3203 | 20,54±2,723 | Не измерялось |
| От 12,97 до 25,93 | 1,342±0,4857 | 0,365 ±0,4459 | 1,707±0,780 | Неприменимо |
Группа приема по частям
Таблица 2
| Время (ч) | Моча (г) | Стул (г) | Сумма (г) | Плазма (мкг/мл) |
| 0 | 0,000 ±0,000 | 0,000 ±0,000 | 0,000 + 0,000 | 10,5 |
| 2 | 0,248±0,3552 | 2,356 ±2,0088 | 2,60±2,213 | 36,5 |
| 4 | 0,586±0,3951 | 3,810±2,4661 | 4,40 ±2,592 | 34,3 |
| 8 | 0,860±0,5437 | 4,836±2,4106 | 5,70±2,607 | 25,0 |
| 12 | 0,860±0,5437 | 4,836±2,4106 | 5,70±2,607 | 16,2 |
| 12,97 | 1,180±0,6712 | 5,022 ±2,4831 | 6,20 ±2,772 | 15,0 |
| 18 | 2,220±0,7555 | 10,239 + 4,6259 | 12,46 + 4,885 | 25,5 |
| 24 | 3,323 ±1,3183 | 11,010 + 4,5147 | 14,33±4,993 | 16,0 |
| 25,93 | 3,482±1,3946 | 11,047 ± 4,5342 | 14,53 + 5,123 | 15,8 |
| 36 | 4,351 ±2,3023 | 11,062±4,5147 | 15,41 + 5,556 | 13,0 |
| 48 | 5,432±3,3304 | 11,104±4,5497 | 16,54±6,200 | 11,6 |
| 60 | 6,228±3,9837 | 11,109±4,5519 | 17,34±6,685 | 11,4 |
| 72 | 7,О69±4,5654 | 11,141 ±4,5649 | 18,21 + 7,104 | И,4 |
| 120 | 9,123 ±5,4604 | 11,195 ±4,6225 | 20,32±7,930 | Не измерялось |
| От 12,97 до 25,93 | 2,302± 1,2932 | 6,025 ±2,4704 | 8,327±3,113 | Неприменимо |
- 26 027526
Обсуждение.
Из 19,89 г принятых внутрь эквивалентов аскорбиновой кислоты, содержавшихся в 2 л раствора ΜϋνίΡΚΕΡ, 103,35% были обнаружены в моче и кале пациентов группы однократного приема после 120 ч наблюдения, и 103,05% были обнаружены в моче и кале пациентов группы приема по частям после 120 ч наблюдения. Не обнаружено статистически достоверных различий между значениями общего количества выведенной аскорбиновой кислоты в двух группах.
Наблюдались, однако, различия, относящиеся к распределению во времени выведения аскорбиновой кислоты и к распределению выводимой аскорбиновой кислоты между мочой и калом. Как видно из табл. 1 и 2, в группе приема по частям распределение общего количества 20,32 г выведенной аскорбиновой кислоты между мочой и калом характеризуется отношением 9,123:11,195 г, то есть 44,9:55,1% (или 1:1,23), тогда как в группе однократного приема распределение общего количества 20,54 г выведенной аскорбиновой кислоты между мочой и калом характеризуется отношением 6,501:14,041 г, то есть 31,6:68,4% (или 1:2,16).
Последний столбец каждой из табл. 1 и 2 показывает отношение аскорбат/аскорбиновая кислота в указанные моменты времени. Измерения не включают метаболиты аскорбиновой кислоты и не принимают во внимание аскорбаты, содержащиеся в других областях организма. Однако увеличения в плазме аскорбата ясно выражено в часы, следующие после приема раствора.
Чтобы сравнить выведение аскорбиновой кислоты в течение различных фаз протокола, были определены два временных интервала: первый временной интервал - между началом отсчета времени, то есть началом приема первого литра изучаемого препарата, и временем х, где х - самый ранний момент времени начала приема второго литра изучаемого препарата для группы приема по частям (от момента времени 0 до 12,97 ч). Второй временной интервал - от времени х до времени 2х (от 12,97 до 25,93 ч).
Видно, что в течение второго временного интервала 6,025 г аскорбиновой кислоты были выведены через кал у пациентов группы приема по частям по сравнению с 5,022 г в течение первого временного интервала. Указанное значение 6,025 г во втором временном интервале оказывается ближе к половине от 13,587 г, количеству, которое наблюдалось в течение первого временного интервала в группе однократного приема. Иначе говоря, вторая доза при приеме по частям следует временному графику, аналогичному временному графику для случая однократного приема, для режима, в котором принимается одна доза.
Различия в выведенных количествах компонентов между первым и вторым временными интервалами статистически существенны для аскорбиновой кислоты (включая метаболиты), содержащейся в кале (р=0,0078) и в кале вместе с мочой (р=0,0078) у пациентов группы однократного приема и в моче (р=0,0020) и кале вместе с мочой (р=0,0322) у пациентов группы приема по частям.
Примеры
Растворы для очищения кишечника.
Пример 1а. Содержимое растворов.
Были приготовлены следующие растворы для очищения кишечника, соответствующие данному изобретению. Для раствора А1 компоненты, показанные в табл. 3, были смешаны в виде сухого порошка и запечатаны в саше. Затем был приготовлен раствор - растворением содержимого в воде с доведением до объема, указанного в предпоследнем столбце. Растворы А2 и А3 были приготовлены аналогичным способом.
Таблица 3
| Раствор | ПЭГ 3350 (г) | Να2δΟ4 безводный (г) | ΝαΟΙ (г) | КС1 (г) | Вода до объема (мл) | У(350) (мл) (см. текст) |
| А1 | 100 | 3 | 1,4 | 0,3 | 750 | 725 |
| А2 | 100 | 6 | 1,6 | 0,7 | 750 | 915 |
| АЗ | 100 | 9 | 2,0 | 1,0 | 750 | 1080 |
Для раствора В1 компоненты, показанные в табл. 4, были смешаны в виде сухого порошка и запечатаны в соответствующие саше А и В, как они обозначены в табл.4. Затем был приготовлен раствор смешиванием содержимого двух саше и затем растворением смеси в воде с доведением до объема, указанного в предпоследнем столбце. Растворы В2 - В5 были приготовлены аналогичным способом.
- 27 027526
Таблица 4
Растворы дополнительно содержали подсластитель и вкусовую добавку в количестве, достаточном для улучшения их вкуса. В случае растворов, соответствующих табл. 4, указанные компоненты были в саше А. Растворы не были оптимизированы с точки зрения получения приятного вкуса.
Пример 1Ь. У(350) Измерение осмотического давления.
Чтобы оценивать осмотическое давление растворов, определялось, какое количество воды (У(350) в табл.) требуется для получения раствора с измеренным осмотическим давлением 350 мОсм/кг из компонентов, взятых в количествах, указанных в табл. 3 и 4.
К каждому раствору, подготовленному путем растворения компонентов, перечисленных в табл. 3 и 4, в 500 мл деионизированной воды дополнительно добавлялась деионизированная вода, пока в растворе не было достигнуто осмотическое давление 350 мОсм/кг. После того как объем был определен в первом эксперименте, выполнялся второй эксперимент, в котором объем воды, определенный в первом эксперименте, добавлялся к содержимому нового саше (пакета) в одном определенном количестве. Затем проверялось, что результирующий раствор имеет осмотическое давление 350±7 мОсм/кг. В каждом случае это выполнялось. Объемы приведены в табл. 3 и 4 в последних столбцах. Значения осмотического давления были получены с помощью модели 3250 осмометра фирмы Абуаисеб 1ив1гитеи1в, 1ис. Осмометр применялся в соответствии со стандартными инструкциями: после того как устройство проходило контрольную калибровку, выбирался диапазон осмотического давления низкий диапазон (от 0 до 2000 мОсм/кг) и трубочка с пробой раствора, содержащая 250 мл исследуемого раствора, помещалась в морозильную камеру. Нажималась кнопка Старт. Когда измерение заканчивалось, устройство отображало результат измерения, который и регистрировался.
Пример 2. Очищение кишечника пациентов.
Открытая рандомизированная одноцентровая фаза I исследования проводилась с целью исследовать фармакодинамические эффекты (массу стула) различных модифицированных растворов для очищения кишечника. Изучение имело две последовательные части (части 1 и 2). В обеих частях исследуемый лекарственный продукт принимался вечером Дня 1 и утром Дня 2. В части 1 исследования три различных раствора А, принимаемых вечером, комбинировались с фиксированным раствором В, принимаемым утром. Кроме того, одна группа пациентов принимала МОУ1РКЕР® как продукт, с которым производится сравнение (референтный продукт).
В части 2 исследования выбранный раствор А части 1 давался пациентам как вечерняя доза, что сочеталось с приемом четырех различных растворов В, даваемых пациентам как утренняя доза. Оценивался стул.
Планируемое число пациентов и число пациентов, включенных в анализ.
Планируемое число пациентов: по крайней мере 160 оцениваемых случаев для полного изучения (20 оцениваемых пациентов на одну группу для каждого режима)
Число пациентов, включенных в оценку: 161 оцениваемый случай (часть А: 81 пациент; часть В: 80 пациентов). К пациентам применялись критерии включения и исключения.
Режимы приема и дозировки.
Каждый пациент принимал предписанный ему раствор в режиме приема по частям:
вечерняя доза: День 1; прием начинается между 17:00 и 18:00 с продолжительностью приема до 2 ч после воздержания от пищи с 14:00;
утренняя доза: День 2; прием начинается между 7:00 и 8:00 утра с продолжительностью приема до 2 ч. Через 4 ч после окончания приема утренней дозы происходит первый прием пищи, но не прежде завершения запланированного безопасного лабораторного взятия на анализ крови.
После завершения приема каждой дозы исследуемого раствора пациентам была дана инструкция принять дополнительно чистую жидкость (воду).
Проверенные на состояние здоровья и найденные здоровыми пациенты сдавали образец кала после полноценного опорожнения кишечника за 7 дней до запланированного допуска в стационарный блок для проведения основной оценки. После допуска в блок полный выход кала собирался после каждого опорожнения. Внешний вид и масса стула определялись для каждой полученной части стула. Образцы стула собирались по крайней мере до 15:00 Дня 4, и, кроме того, делалась попытка получить последний обра- 28 027526 зец стула до выхода пациента из блока, где проходила фаза I.
Растворы. Часть 1.
Таблица 5 а
| Раствор | ПЭГ 3350 (г) | №25О4 безводный (г) | №С1 (г) | КС1 (г) | Аскорбинов ая кислота | Аскорбат натрия | Вода, до объема (мл) |
| А2 | 100 | 6 | 1,6 | 0,7 | - | - | 750 |
| АЗ | 100 | 9 | 2,0 | 1,0 | - | - | 750 |
| А4 | 75 | 5,6 | 2,0 | 0,8 | - | - | 750 |
| Α-Μον | 100 | 7,5 | 2,691 | 1,015 | 4,7 | 5,9 | 1000 |
Таблица 5Ь
| Раствор | Саше А | Саше В | Вода, до объема (мл) | |||||
| ПЭГ 3350 (г) | №2ЗО4 безводный (г) | №С1 (г) | КС1 (г) | Аскорбат натрия (г) | Аскорбиновая кислота (г) | Аскорбат магния (г) | ||
| ВЗ | 40 | - | 2,8 | 1,3 | 33,9 | 20,1 | - | 500 |
| Β-Μον | 100 | 7,5 | 2,691 | 1,015 | 5,9 | 4,7 | - | 1000 |
Пациенты были случайным образом распределены по четырем группам (1:1:1:1) и им давался для приема один из трех растворов А2, А3 и А4 табл. 5 а в качестве вечерней дозы, что затем сопровождалось приемом раствора ВЗ в качестве утренней дозы, или же (для четвертой группы) пациентам давался раствор ΜϋνίΡΚΕΡ в качестве обеих доз (то есть А-Μον, сопровождаемый Β-Μον). Растворы А2 и А3 являются растворами, предлагаемыми в изобретении, раствор А4 - референтным раствором, с которым производилось сравнение, растворы А-Μον и Β-Μον - имеющийся в продаже раствор ΜϋνίΡΚΕΡ. Каждый из растворов А2-А4 принимался в дозе 750 мл; раствор ΜϋνίΡΚΕΡ - в дозе 1000 мл, как было указано в инструкциях для этого продукта.
В дополнение к приему исследуемых композиций пациентам давалась инструкция принимать дополнительно чистую жидкость (воду). В случае растворов А2-А4 давалась инструкция дополнительно принимать 1750 мл чистой жидкости (875 мл после вечерней дозы и 875 мл после утренней дозы). В случае растворов А-Μον ΜϋνίΡΚΕΡ® давалась инструкция дополнительно принимать 1000 мл чистой жидкости (500 мл после вечерней дозы и 500 мл после утренней дозы).
Растворы. Часть 2.
Таблица 6а
| Раствор | ПЭГ 3350 (г) | №2ЗО4 безводный (г) | №С1 (г) | КС1 (г) | Аскорбинов ая кислота | Аскорбат натрия | Вода, до объема (мл) |
| АЗ | 100 | 9 | 2,0 | 1,0 | - | - | 750 |
Таблица 6Ь
| Раствор | Саше А | Саше В | Вода, ДО объема (мл) | ||||||
| ПЭГ 3350 (г) | №25О4 безводный (г) | №С1 (г) | КС1 (г) | №НСО3 (г) | Аскорбат натрия (г) | Аскорбиновая кислота (г) | Аскорбат магния (г) | ||
| В1 | 40 | - | 3,5 | 2,2 | 56,6 | - | - | 500 | |
| В4 | 40 | 6 | 2,8 | 2,0 | 33,9 | - | - | 500 | |
| В5 | 40 | - | 3,1 | 1,3 | 33,9 | - | 21,4 | 500 | |
| В6 | 29 | 4,8 | 1,4 | 0,9 | 2,2 | - | 23,3 | - | 500 |
Пациенты были случайным образом распределены по четырем группам (1:1:1:1), и данный раствор А3 табл. 6а давался пациентам как вечерняя доза, что сопровождалось приемом одного из растворов В1, В4, В5 и В6 в качестве утренней дозы. Растворы В1, В4 и В5 - растворы, предлагаемые в изобретении, раствор В6 - референтный раствор, с которым производится сравнение.
В дополнение к приему исследуемых композиций пациентам давалась инструкция принимать до- 29 027526 полнительно чистую жидкость (воду). В каждом случае давалась инструкция дополнительно принимать 1750 мл чистой жидкости (875 мл после вечерней дозы и 875 мл после утренней дозы).
Эффективность.
Первичной переменной в клиническом изучении была масса стула, выведенного при применении исследуемых растворов (при сочетании вечерней и утренней доз в День 1 и День 2) более чем за 24 ч от начала приема вечернего раствора. Референтное значение для исследования было установлено как масса стула, составляющая приблизительно 2500 г или больше, которой желательно достигнуть, чтобы продемонстрировать положительные фармакодинамические эффекты, указывающие на потенциал композиций как средств очищения толстой кишки.
В дополнение к первичной оцениваемой переменной упомянутой выше стул измерялся отдельно и регистрировался для а) времени между началом приема пациентом вечерней дозы (от 17:00 до 18:00 в День 1) и временем начала приема пациентом утренней дозы (от 7 до 8 утра в День 2); и Ь) времени между началом приема пациентом утренней дозы (от 7 до 8 утра в День 2) и полночью в День 2.
Результаты.
Таблица 7 а
Часть 1. Исследования: масса стула (г); полный набор анализов (ТАЗ, N=81)
| Принимаемые растворы | Ν | Медиана для 24 часов (г) | Среднее для 24 часов (г) | Среднеквадратичное отклонение (5Τϋ) для 24 часов (г) |
| А2 + ВЗ | 20 | 2981,3 | 3021,2 | 599,5 |
| АЗ + ВЗ | 21 | 3493,2 | 3386,1 | 602,74 |
| А4 + ВЗ | 20 | 2796,80 | 2794 | 688,27 |
| Α-Μον + Β-Μον | 20 | 3145,95 | 2973,7 | 479,41 |
В таблице Медиана 24 ч - медиана для количества стула за 24 ч со времени начала приема вечерней дозы (то есть от 17:00 до 18:00 в День 1 до того же времени в День 2); Среднее за 24 ч является средним для данных за 24 ч, и 3ΤΏ - среднеквадратичным отклонением.
Таблица 7Ь
Часть 1. Исследования: масса стула (г); полный набор анализов (ТАЗ, N=81)
| Принимаемые растворы | Ν | Послеполуденная медиана массы стула (г) | Утренняя медиана массы стула (г) | Послеполуденное среднее массы стула (г) | Утреннее среднее массы стула (г) | |
| А2 + ВЗ | 20 | 925,8 | 2380,0 | 867,07 | 2196,9 | |
| АЗ + ВЗ | 21 | 1178,5 | 2405,7 | 1184,34 | 2262,39 | |
| А4 + ВЗ | 20 | 826,7 | 2244,8 | 832,33 | 2005,25 | |
| Α-Μον + Β-Μον | 20 | 1629,2 | 1536,4 | 1567,26 | 1453,83 |
Послеполуденная медиана стула является медианой для массы стула между временем начала приема вечерней дозы (от 17:00 до 18:00 в День 1) и временем начала приема утренней дозы (от 7 до 8 ч утра в День 2). Утренняя медиана стула является медианой для количества стула между временем начала приема утренней дозы (от 7 до 8 ч утра в День 2) и полночью в День 2. Послеполуденное среднее стула и утреннее среднее стула - соответствующие средние величины.
Обычно считается, что общее количество стула, при котором достигается приемлемое очищение кишечника, составляет приблизительно 2500 г. Стул с массой приблизительно 2500 г или большей, таким образом, показывает, что раствор имеет хороший потенциал применения в качестве раствора для очищения кишечника. Как А2+В3, так и А3+В3 приводят к медиане массы стула, значительно большей чем 2500 г. Доступный в продаже раствор ΜϋνίΡΚΕΡ® также обеспечивал медиану массы стула, большую 2500 г, как и ожидалось. Стул был наибольшим для А3+В3. Поэтому был выбран раствор В3 в качестве утреннего раствора для части 2 исследования. Наблюдаемый стул достигался для ΜϋνίΡΚΕΡ при приеме 2 л исследуемого раствора. Для растворов А2+В3 и А3+В3 средние массы стула достигались при использовании общего объема исследуемого раствора, равном 1250 мл.
Растворы А2 и А3 эффективно способствовали эффективному очищению в сочетании с любым из растворов, с которыми они применялись. Из значений утренней медианы стула и послеполуденной медианы стула видно, что стул непосредственно после приема растворов А2 и А3 был менее обильным, чем после приема растворов В. Растворы А2 и А3 вносили вклад в эффективное очищение кишечника. Учитывая, что пациент часто испытывает желание спать между приемом первого раствора для очищения
- 30 027526 кишечника и второго раствора, полезным свойством оказывается то, что первый очистительный раствор вызывает несколько менее обильный стул, чем второй очистительный раствор.
Таблица 8а
Часть 2. Исследования: масса стула (г); полный набор анализов (ТАЗ, N=80)
| Принимаемые растворы | N | Медиана для 24 часов (г) | Среднее для 24 часов (г) | Среднеквадратичное отклонение (δΤϋ) для 24 часов (г) |
| АЗ + В1 | 20 | 3128,9 | 2898,2 | 856,6 |
| АЗ + В4 | 20 | 2546 | 2453,3 | 775,1 |
| АЗ + В5 | 20 | 2440,1 | 2501,2 | 1000,3 |
| АЗ + В6 | 20 | 2466,8 | 2485,6 | 496,1 |
Таблица 8Ь
Часть 2. Исследования: масса стула (г); полный набор анализов (ТАЗ, N=80)
| Принимаемые растворы | N | Послеполуденная медиана массы стула (г) | Утренняя медиана массы стула (г) | Послеполуденное среднее массы стула (г) | Утреннее среднее массы стула (г) | |
| АЗ + В1 | 20 | 1170,0 | 2146,4 | 1087,59 | 1846,41 | |
| АЗ + В4 | 20 | 1156,5 | 1467,2 | 1114,64 | 1370,69 | |
| АЗ + В5 | 20 | 1091,1 | 1448,6 | 1039,42 | 1574,65 | |
| АЗ + В6 | 20 | 1210,7 | 1436,2 | 1163,93 | 1402,64 |
Растворы А3+В1 и А3+В4 приводили к 24-часовой медиане массы стула, большей чем 2500 г. Для сочетания растворов А3+В5 медиана стула была лишь несколько меньшей 2500 г, но среднее значение стула было выше 2500 г. Таким образом, все сочетания растворов, предлагаемых в изобретении (А3+В1, А3+В4 и А3+В5), приводили к 24-часовым среднему и медиане массы стула, большим чем 2500 г.
Рассмотрение в совокупности данных табл. 7а, 7Ь, 8а и 8Ь показало, что растворы В1, В3, В4 и В5 эффективны как растворы для очищения кишечника, когда они сочетаются с любым другим раствором, вместе с которым они применялись. В частности, обильный стул, наблюдаемый по данным утренний средний стул, показывает, что эти растворы особенно эффективны.
Для сочетания А3+В1 медиана массы стула значительно превышала 2500 г. Снова отметим, что средние значения массы стула были достигнуты при использовании общего объема исследуемого раствора, составлявшего только 1250 мл.
Раствор А3 в сочетании с референтным раствором приводил к массе стула, которая не была статистически достоверно отлична от 2500 г.
Claims (50)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Раствор для очищения толстой кишки, включающий от 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аниона, полученного из аскорбиновой кислоты, по меньшей мере из одной соли аскорбиновой кислоты или из их смеси, и от 10 до 200 г/л полиэтиленгликоля (ПЭГ).
- 2. Раствор по п.1, в котором по меньшей мере одна соль аскорбиновой кислоты выбрана из группы, включающей аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат магния и аскорбат кальция.
- 3. Раствор по п.1 или 2, который дополнительно содержит хлористый натрий и хлористый калий, при этом ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от 3000 до 4000 Да.
- 4. Раствор по любому из пп.1-3, который дополнительно содержит сульфат натрия.
- 5. Раствор по любому из пп.1-4, который дополнительно содержит по меньшей мере одну вкусовую добавку.
- 6. Раствор по любому из пп.1-5, который дополнительно содержит по меньшей мере один подсластитель.
- 7. Композиция для приготовления раствора по п.1 для очищения толстой кишки, включающая от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона, полученного из аскорбиновой кислоты, по меньшей мере из одной соли аскорбиновой кислоты или из их смеси, и от 5 до 100 г полиэтиленгликоля (ПЭГ).
- 8. Композиция по п.7, которая дополнительно содержит хлористый натрий и хлористый калий.
- 9. Композиция по п.8, которая дополнительно содержит сульфат натрия.
- 10. Композиция по любому из пп.8 и 9, которая дополнительно содержит по меньшей мере одну- 31 027526 вкусовую добавку.
- 11. Композиция по любому из пп.8-10, которая дополнительно содержит по меньшей мере один подсластитель.
- 12. Композиция по любому из пп.8-11, которая представлена по меньшей мере в двух частях.
- 13. Композиция для приготовления раствора по п.1 для очищения толстой кишки, включающая от 0,82 до 10,0 частей аскорбат-аниона, полученного из аскорбиновой кислоты, по меньшей мере из одной соли аскорбиновой кислоты или из их смеси, и 1,0 часть полиэтиленгликоля.
- 14. Композиция по п.13, которая дополнительно содержит от 0,005 до 1,0 частей хлористого натрия и от 0,005 до 1,0 частей хлористого калия.
- 15. Композиция по п.13 или 14, которая представлена в форме сухого порошка.
- 16. Композиция по любому из пп.13-15, которая, по существу, свободна от бикарбонатов.
- 17. Композиция по любому из пп.13-16, в которой полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу от 3000 до 4000 Да.
- 18. Композиция по любому из пп.13-17, которая дополнительно содержит сульфат натрия.
- 19. Композиция по любому из пп.13-18, которая дополнительно содержит по меньшей мере одну вкусовую добавку.
- 20. Композиция по любому из пп.13-19, которая дополнительно содержит по меньшей мере один подсластитель.
- 21. Применение водного раствора по пп.1-6 при очищении толстой кишки млекопитающих.
- 22. Применение по п.21, в котором водный раствор содержит от 150 до 1000 ммоль аскорбатаниона.
- 23. Применение по п.21 или 22, в котором водный раствор содержит от 5 до 100 г ПЭГ.
- 24. Применение по любому из пп.21-23, в котором водный раствор содержит от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона, от 5 до 100 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 3000 до 4000 Да, хлористый натрий и хлористый калий.
- 25. Применение по п.24, в котором водный раствор дополнительно содержит сульфат натрия.
- 26. Применение по п.24 или 25, в котором водный раствор дополнительно содержит по меньшей мере одну вкусовую добавку.
- 27. Применение по любому из пп.24-26, в котором водный раствор дополнительно содержит по меньшей мере один подсластитель.
- 28. Набор, включающий два раствора для очищения толстой кишки, первый и второй, при этом первый раствор содержит от 70 до 250 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да, и от 2,0 до 20 г/л по меньшей мере одного сульфата щелочного и щелочно-земельного металла или их смеси, а второй раствор является раствором по пп.1-6.
- 29. Набор по п.28, в котором первый раствор дополнительно содержит по меньшей мере один электролит.
- 30. Набор по любому из пп.28 и 29, в котором первый раствор дополнительно содержит по меньшей мере одну вкусовую добавку.
- 31. Набор по любому из пп.28-30, в котором первый раствор дополнительно содержит по меньшей мере один подсластитель.
- 32. Набор, состоящий из двух компонентов, первого и второго, при этом первый компонент содержит от 70 до 250 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да, и от 2,0 до 20 г/л по меньшей мере одного сульфата щелочного и щелочно-земельного металла или их смеси, а второй компонент содержит композицию по пп.7-12.
- 33. Набор по п.32, в котором первый компонент дополнительно содержит по меньшей мере один электролит.
- 34. Набор по любому из пп.32 и 33, в котором первый компонент дополнительно содержит по меньшей мере одну вкусовую добавку.
- 35. Набор по любому из пп.32-34, в котором первый компонент дополнительно содержит по меньшей мере один подсластитель.
- 36. Набор по любому из пп.32-35, в котором второй компонент выполнен из двух частей.
- 37. Набор по любому из пп.32-36, в котором первый компонент содержит от 52,5 до 187,5 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да, и от 1,5 до 15 г по меньшей мере одного сульфата щелочного и щелочно-земельного металла или их смеси, а второй компонент представлен в форме композиции и содержит от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона.
- 38. Набор по п.37, в котором первый компонент дополнительно содержит по меньшей мере один электролит.
- 39. Набор по любому из пп.37 и 38, в котором первый компонент дополнительно содержит по меньшей мере одну вкусовую добавку.
- 40. Набор по любому из пп.37-39, в котором первый компонент дополнительно содержит подсластитель.
- 41. Набор по любому из пп.37-40, в котором композиция выполнена состоящей из двух частей.- 32 027526
- 42. Набор по любому из пп.37-41, в котором второй компонент дополнительно содержит от 5 до 100 г полиэтиленгликоля (ПЭГ).
- 43. Набор по любому из пп.32-42, который выполнен из трех саше, при этом первое саше содержит первый компонент, а второе и третье саше в совокупности содержат второй компонент.
- 44. Набор по п.43, в котором первое саше содержит от 52,5 до 187,5 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да, и от 1,5 до 15 г по меньшей мере одного сульфата щелочного и щелочно-земельного металла или их смеси, второе саше содержит от 5 до 100 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да, и электролиты и/или по меньшей мере одну соль аскорбиновой кислоты, и третье саше содержит аскорбиновую кислоту, причем по меньшей мере одна соль аскорбиновой кислоты во втором саше и аскорбиновая кислота в третьем саше в совокупности имеют от 150 до 1000 ммоль аскорбат-аниона.
- 45. Набор по п.44, в котором первое саше дополнительно содержит по меньшей мере один электролит.
- 46. Набор по любому из пп.44 и 45, в котором первое саше дополнительно содержит по меньшей мере одну вкусовую добавку.
- 47. Набор по любому из пп.44-46, в котором первое саше дополнительно содержит по меньшей мере один подсластитель.
- 48. Набор по любому из пп.44-47, в котором второе саше дополнительно содержит по меньшей мере один сульфат щелочных и щелочно-земельных металлов или смесь сульфатов названных металлов.
- 49. Способ очищения толстой кишки пациента, включающий прием пациентом эффективного количества двух растворов для очищения толстой кишки, при этом в качестве одного из растворов берут раствор с содержанием от 70 до 250 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500 Да, и от 2,0 до 20 г/л по меньшей мере одного сульфата щелочного и щелочно-земельного металла или их смеси, а в качестве другого берут раствор по пп.1-6.
- 50. Применение набора по любому из пп.28-48 при очищении толстой кишки.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1104202.5A GB201104202D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-03-11 | Compositions |
| GBGB1104200.9A GB201104200D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-03-11 | Compositions |
| GBGB1114629.7A GB201114629D0 (en) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | Compositions |
| PCT/GB2012/050526 WO2012123720A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-03-09 | Colonoscopy - preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201301023A1 EA201301023A1 (ru) | 2014-01-30 |
| EA027526B1 true EA027526B1 (ru) | 2017-08-31 |
Family
ID=45888431
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201301023A EA027526B1 (ru) | 2011-03-11 | 2012-03-09 | Раствор и композиция, набор и способ очищения толстой кишки |
| EA201700258A EA036296B1 (ru) | 2011-03-11 | 2012-03-09 | Раствор для очищения толстой кишки, композиция для приготовления указанного раствора (варианты), набор (варианты), композиция для приготовления раствора для очищения толстой кишки, способ очищения толстой кишки и его использование |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201700258A EA036296B1 (ru) | 2011-03-11 | 2012-03-09 | Раствор для очищения толстой кишки, композиция для приготовления указанного раствора (варианты), набор (варианты), композиция для приготовления раствора для очищения толстой кишки, способ очищения толстой кишки и его использование |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9592252B2 (ru) |
| EP (2) | EP3141251B1 (ru) |
| JP (3) | JP6297334B2 (ru) |
| KR (2) | KR101785396B1 (ru) |
| CN (3) | CN108420818A (ru) |
| AR (1) | AR085712A1 (ru) |
| AU (3) | AU2012228065B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013022653B1 (ru) |
| CA (1) | CA2829825C (ru) |
| CY (2) | CY1120044T1 (ru) |
| DK (2) | DK3141251T3 (ru) |
| EA (2) | EA027526B1 (ru) |
| ES (2) | ES2843698T3 (ru) |
| FI (1) | FI10654U1 (ru) |
| FR (1) | FR21C1016I1 (ru) |
| GB (1) | GB2500128B (ru) |
| HK (1) | HK1188115A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20161544T1 (ru) |
| HU (2) | HUE052855T2 (ru) |
| IL (2) | IL227582B (ru) |
| LT (2) | LT2683375T (ru) |
| ME (1) | ME02563B (ru) |
| MX (1) | MX343950B (ru) |
| MY (1) | MY170511A (ru) |
| PL (2) | PL3141251T3 (ru) |
| PT (2) | PT2683375T (ru) |
| RS (2) | RS61332B1 (ru) |
| SG (1) | SG192882A1 (ru) |
| SI (2) | SI3141251T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201600425B (ru) |
| TW (1) | TWI535461B (ru) |
| UA (1) | UA114599C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012123720A1 (ru) |
| ZA (3) | ZA201304866B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI535461B (zh) * | 2011-03-11 | 2016-06-01 | 諾金私人有限公司 | 結腸清潔溶液、用於製備該溶液之組成物、包含該組成物或溶液之套組、與製備該溶液之方法 |
| KR20210063445A (ko) | 2012-09-11 | 2021-06-01 | 노어긴 비.브이. | Peg 및 아스코르베이트를 포함하는 조성물 |
| PT2968174T (pt) | 2013-03-15 | 2020-01-15 | Braintree Laboratories Inc | Comprimidos de duplo uso oral em composições farmacêuticas de sais de sulfato e seus métodos de utilização |
| KR101423005B1 (ko) * | 2013-10-17 | 2014-07-28 | 강윤식 | 장 세정용 조성물 |
| SG11201606834QA (en) * | 2014-03-10 | 2016-09-29 | Norgine Bv | Method of cleansing the colon |
| US20200170952A1 (en) * | 2017-06-01 | 2020-06-04 | Stc.Unm | Bubblyte |
| KR20190093489A (ko) | 2018-02-01 | 2019-08-09 | 주식회사태준제약 | 장세척 조성물 |
| JP7011629B2 (ja) * | 2019-07-11 | 2022-01-26 | ノージン ビーブイ | 結腸を洗浄する方法 |
| PL243659B1 (pl) | 2020-10-30 | 2023-09-25 | Biogliko Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sucha kompozycja do rozpuszczania w wodzie |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037292A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Norgine Europe Bv | Colon cleansing compositions |
| WO2006122104A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Polyethylene glycol colonic purgative composition |
| GB2471954A (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-19 | Norgine Bv | Orange flavoured colon cleansing composition |
Family Cites Families (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2187467A (en) | 1939-02-11 | 1940-01-16 | Lilly Co Eli | Cevitamate solution |
| US2427692A (en) | 1940-07-29 | 1947-09-23 | Frances R Ruskin | Therapeutic metal cevitamate compositions |
| US2481353A (en) | 1946-10-25 | 1949-09-06 | Schnabel Lewis Wilson | Method of manufacturing vitamin concentrates |
| US2694719A (en) | 1949-02-12 | 1954-11-16 | Opplt Jan | Method of stabilizing ascorbic acid with alkali-thiosulfate-carbamide-complexes |
| US3211614A (en) | 1963-07-10 | 1965-10-12 | Pharmacia Ab | Enema-type laxative composition |
| GB2174954B (en) | 1985-05-13 | 1988-11-30 | Deere & Co | Baling machine |
| EP0231356A1 (en) | 1985-08-01 | 1987-08-12 | Braintree Laboratories, Inc. | Low-sodium laxative and lavage formulation |
| JPS6295194A (ja) | 1985-10-18 | 1987-05-01 | Sekisui Chem Co Ltd | ミネラルウオ−タ−製造剤 |
| JP2557111Y2 (ja) | 1986-07-11 | 1997-12-08 | 富士電機株式会社 | 自動販売機の商品収納棚における商品残量表示装置 |
| DE3807712A1 (de) | 1987-07-25 | 1989-02-02 | Nordend Apotheke Angela Hein | Arzneimittel-trockenpraeparat zur bereitung einer laxativ wirkenden trinkloesung sowie ein verfahren zur herstellung dieses praeparates |
| JPH01125319A (ja) | 1987-11-11 | 1989-05-17 | Morishita Seiyaku Kk | 全腸管洗浄液用投与組成物 |
| JP2596764B2 (ja) | 1987-11-18 | 1997-04-02 | ルセル森下株式会社 | 腸管洗浄液剤 |
| US5274001A (en) | 1987-12-24 | 1993-12-28 | Borody Thomas J | Orthostatic lavage solutions |
| JP2630423B2 (ja) | 1988-05-06 | 1997-07-16 | 富山化学工業株式会社 | 低ナトリウム塩味料 |
| JPH0816061B2 (ja) | 1988-07-13 | 1996-02-21 | 森下ルセル株式会社 | 腸管洗浄液用組成物と腸管洗浄液 |
| SE465669B (sv) | 1988-07-15 | 1991-10-14 | Hanson & Moehring Ab | Salt foer livsmedelsaendamaal samt foerfarande foer dess framstaellning |
| US5540945A (en) | 1989-05-11 | 1996-07-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical preparations for oral administration that are adapted to release the drug at appropriate sites in the intestines |
| JP2557111B2 (ja) | 1989-11-27 | 1996-11-27 | フジックス 株式会社 | 高濃度のマグネシウム溶液の製造方法及びそれによって得られたマグネシウム溶液並びにその用途 |
| FR2662442A1 (fr) | 1990-05-23 | 1991-11-29 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| JPH04112830A (ja) | 1990-08-31 | 1992-04-14 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 腸管洗浄液用組成物の製造法 |
| JP3457012B2 (ja) | 1992-01-14 | 2003-10-14 | 富士化学工業株式会社 | 非晶質クエン酸マグネシウム顆粒物質及びその製造法 |
| CN1045383C (zh) | 1993-04-07 | 1999-10-06 | 王慧康 | 用于治疗老年性白内障的药物组合物 |
| JPH06295194A (ja) | 1993-04-08 | 1994-10-21 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 信号比較装置 |
| JP3850891B2 (ja) | 1994-03-01 | 2006-11-29 | ゼリア新薬工業株式会社 | 緩下効果を有する組成物 |
| US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
| RU2111741C1 (ru) * | 1994-10-27 | 1998-05-27 | Государственный научный центр колопроктологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации | Вещество для общего промывания желудочно-кишечного тракта |
| JP3439559B2 (ja) | 1995-02-01 | 2003-08-25 | 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 | 食品の風味向上法 |
| AUPN634595A0 (en) | 1995-11-03 | 1995-11-30 | Borody, Thomas Julius | Improved method for colonic evacuation |
| CN1150021A (zh) | 1996-01-11 | 1997-05-21 | 李智军 | 清肠剂 |
| US6162464A (en) | 1997-03-31 | 2000-12-19 | Inkine Pharmaceutical, Inc. | Non-aqueous colonic purgative formulations |
| JP4092748B2 (ja) | 1997-09-05 | 2008-05-28 | ニプロ株式会社 | 腸管洗浄液 |
| US6020367A (en) * | 1997-12-02 | 2000-02-01 | Avon Products, Inc. | Supersaturated ascorbic acid solutions |
| JPH11228423A (ja) | 1998-02-17 | 1999-08-24 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | 腸管洗浄液用組成物 |
| US6299889B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-09 | Avon Products, Inc. | Stable ascorbic acid preparation for topical use |
| CZ9900555A3 (cs) | 1999-02-19 | 2000-10-11 | Radomír Ing. Špetík | Způsob mimotělní identifikace maligního a jiného onemocnění lidí a směs látek jako stimulantu krve |
| US6444198B1 (en) | 1999-02-22 | 2002-09-03 | Smithkline Beecham Corporation | Effervescent laxatives |
| AUPQ847000A0 (en) | 2000-06-29 | 2000-07-27 | Adventures Plus Pty Ltd | Nutrient beverage |
| CN1143678C (zh) | 2001-02-23 | 2004-03-31 | 东北制药总厂 | Vc－磷酸酯镁在制备治疗便秘药物中的应用 |
| JP2002265372A (ja) | 2001-03-07 | 2002-09-18 | Shimizu Pharmaceutical Co Ltd | 腸管洗浄製剤 |
| RU2178292C1 (ru) | 2001-04-13 | 2002-01-20 | Государственный научный центр колопроктологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ | Средство для общего промывания желудочно-кишечного тракта |
| JP5041642B2 (ja) | 2001-08-30 | 2012-10-03 | 日本製薬株式会社 | 経口腸管洗浄液用組成物及び経口腸管洗浄液用充填製剤 |
| JP5196090B2 (ja) * | 2001-09-28 | 2013-05-15 | ライオン株式会社 | 貼付剤 |
| US6592901B2 (en) | 2001-10-15 | 2003-07-15 | Hercules Incorporated | Highly compressible ethylcellulose for tableting |
| AU2002335900A1 (en) | 2001-10-29 | 2003-05-12 | Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. | Bowel cleansing agent |
| DE10208335A1 (de) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6946149B2 (en) | 2002-04-30 | 2005-09-20 | Braintree Laboratories, Inc. | Salt solution for colon cleansing |
| DE10239161A1 (de) | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Ludwig Kraemer | Verwendung einer Vitamin C und Magnesium entahltenden Zusammensetzung zur Anregung der Darmtätigkeit |
| CN1708270A (zh) | 2002-10-29 | 2005-12-14 | 转化医药公司 | 丙泊酚与半胱氨酸 |
| JP2004323479A (ja) | 2003-04-28 | 2004-11-18 | Ajinomoto Co Inc | 便秘用緩下剤 |
| JP2004323456A (ja) | 2003-04-28 | 2004-11-18 | Shimizu Pharmaceutical Co Ltd | 腸管洗浄製剤 |
| EP1663257B1 (en) | 2003-07-09 | 2009-01-07 | Braintree Laboratories, Inc. | Use of laxatives for treating irritable bowel syndrome |
| WO2005049049A1 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Braintree Laboratories, Inc. | Therapeutic peg solution concentrate |
| US7687075B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-03-30 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Colonic purgative composition with soluble binding agent |
| US20050226906A1 (en) | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Micro Nutrient, Llc | Nutrient system for individualized responsive dosing regimens |
| GB0409104D0 (en) | 2004-04-23 | 2004-05-26 | Norgine Europe Bv | Compressed pharmaceutical compositions |
| AU2004320512A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Braintree Laboratories, Inc. | Method of bowel cleansing |
| GB0507167D0 (en) | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxosmithkline Consumer Healt | Composition |
| WO2007037803A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-04-05 | Eli Ehrenpreis | Water-soluble colonoscopy lubricant |
| US20070082061A1 (en) | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Nelson Ayala | Reduction of saltiness with sweeteners |
| CN1813674A (zh) | 2005-12-12 | 2006-08-09 | 王冕 | 一种用于静脉给药的维生素c钠制剂及其制备方法 |
| CN101795681B (zh) | 2007-08-31 | 2013-06-05 | 辉力公司 | 预防肾钙质沉着的方法 |
| US20100297264A1 (en) * | 2007-10-17 | 2010-11-25 | Thomas Jefferson University | Bowel purgative and uses thereof |
| DE102007052870A1 (de) | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Sasol Germany Gmbh | Verwendung von Polyethylenglykol-Pulvern und Zusammensetzungen enthaltend diese |
| CN101450074B (zh) | 2007-11-30 | 2012-03-14 | 凌沛学 | 一种明显改善胃肠道功能、防治便秘的组合物 |
| CN101496589A (zh) | 2008-01-29 | 2009-08-05 | 北京康必得药业有限公司 | 膳食纤维咀嚼片剂 |
| US20090232943A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Aly Gamay | Stabilized vitamin solutions; use thereof; process for their production; and formulations comprising the same |
| US20090258090A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Braintree Laboratories, Inc. | Colon cleansing solution |
| SI2294012T1 (sl) | 2008-05-07 | 2014-11-28 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Dajanje ÄŤistila za ÄŤrevo in antibiotika za zdravljenje ÄŤrevesne bolezni |
| CN101766563A (zh) | 2008-12-29 | 2010-07-07 | 山东北大高科华泰制药有限公司 | 一种水溶性维生素注射剂与氯化钠注射液的配合使用方法 |
| US20100178360A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-15 | Universite Libre De Bruxelles | Nutritive composition |
| US20100255122A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Garren Mary L | Edible gelatin bowel preparation and bowel cleansing method |
| LT2421373T (lt) | 2009-04-21 | 2020-01-10 | Dale R. Bachwich | Gaubtinės žarnos lavažo sistema |
| AU2011101324B4 (en) | 2009-07-17 | 2012-01-19 | Norgine Bv | Improvements in and relating to colon cleansing compositions |
| GB0913295D0 (en) | 2009-07-30 | 2009-09-02 | Norgine Bv | Improvements in and relating to pharmaceutical compositions |
| SI2322190T1 (sl) | 2009-11-02 | 2013-08-30 | Promefarm S.R.L. | Sestavki za izpiranje äśrevesja in uporaba le-teh |
| CN101766648B (zh) | 2010-03-02 | 2012-01-11 | 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 | 聚乙二醇电解质颗粒制剂及其制造方法 |
| BR112012022775A2 (pt) | 2010-03-10 | 2016-07-19 | Nogra Pharma Ltd | composições para a lavagem, do cólon e métodos para a produção e utilização das mesmas |
| US10417611B2 (en) * | 2010-05-18 | 2019-09-17 | Salesforce.Com, Inc. | Methods and systems for providing multiple column custom indexes in a multi-tenant database environment |
| US8855782B2 (en) * | 2010-06-17 | 2014-10-07 | Angel Medical Systems, Inc. | Medical accessory proximity testing, detection, and alerting system |
| WO2012013928A1 (en) * | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Norgine Bv | Compositions |
| GB201018650D0 (en) | 2010-11-04 | 2010-12-22 | Norgine Bv | Methods and compositions |
| AU2011324995B2 (en) | 2010-11-04 | 2015-12-24 | Norgine Bv | Formulations comprising polyethylene glycol |
| DE202010016398U1 (de) | 2010-12-09 | 2011-04-28 | Norgine B.V. | Verbesserungen bei pharmazeutischen Zusammensetzungen und bezüglich pharmazeutischer Zusammensetzungen |
| CN103391790B (zh) | 2011-01-28 | 2016-06-15 | 布伦特里实验室有限公司 | 用于肠道清洁的方法、组合物以及包装 |
| EA028925B1 (ru) | 2011-01-31 | 2018-01-31 | Норджин Бв | Способ лечения констипации и/или уплотнения фекальных масс, водный раствор для лечения констипации и/или уплотнения фекальных масс, набор и лекарственное средство (варианты) |
| KR101935769B1 (ko) | 2011-01-31 | 2019-01-08 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 복실 용기 |
| GB201103942D0 (en) | 2011-03-08 | 2011-04-20 | Norgine Bv | Compositions |
| TWI535461B (zh) * | 2011-03-11 | 2016-06-01 | 諾金私人有限公司 | 結腸清潔溶液、用於製備該溶液之組成物、包含該組成物或溶液之套組、與製備該溶液之方法 |
| JP5708141B2 (ja) | 2011-03-30 | 2015-04-30 | 味の素株式会社 | 経口投与用液剤を調製するための経口投与用製剤 |
| CN106526186A (zh) | 2011-09-12 | 2017-03-22 | 克里蒂科斯有限责任公司 | 检测靶分子的非侵入性方法 |
| US20130102661A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-04-25 | The Chinese University Of Hong Kong | Irrigation solutions containing ascorbic acid or its salts and use thereof |
| JP6240610B2 (ja) | 2011-10-27 | 2017-11-29 | サリックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 電解質下剤 |
| US9149493B2 (en) | 2011-11-28 | 2015-10-06 | Alfa Wassermann Spa | Compositions for bowel cleansing and use thereof |
| PT2787982T (pt) | 2011-12-07 | 2023-05-10 | Msm Innovations Inc | Composição para preparação intestinal |
| CA2799881A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-20 | Water Pik, Inc. | Nasal wash solution |
| CN102600201B (zh) | 2012-02-07 | 2014-07-16 | 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 | 用于通便和清肠的药物组合物及其制备方法 |
| KR101210831B1 (ko) | 2012-02-10 | 2012-12-11 | 주식회사태준제약 | 폴리에틸렌글리콜과 비타민 씨를 함유하는 장관 하제 조성물 |
| CN102805753B (zh) | 2012-08-20 | 2014-09-24 | 深圳万和制药有限公司 | 包含聚乙二醇和电解质的药物组合物 |
| CN102772427B (zh) | 2012-08-20 | 2014-02-05 | 深圳万和制药有限公司 | 一种复方聚乙二醇电解质组合物 |
| CN102805752B (zh) | 2012-08-20 | 2014-04-02 | 深圳万和制药有限公司 | 复方聚乙二醇电解质散及其制备方法 |
| KR20210063445A (ko) * | 2012-09-11 | 2021-06-01 | 노어긴 비.브이. | Peg 및 아스코르베이트를 포함하는 조성물 |
| CN103550212A (zh) | 2013-11-03 | 2014-02-05 | 王显著 | 含匹可硫酸和抗坏血酸的药物组合物 |
| CN103550249B (zh) | 2013-11-09 | 2015-08-12 | 王显著 | 一种用于肠道准备的药物组合物 |
| JP6295194B2 (ja) | 2014-12-22 | 2018-03-14 | エルジー ディスプレイ カンパニー リミテッド | 電子部品の実装方法 |
-
2012
- 2012-03-05 TW TW101107292A patent/TWI535461B/zh active
- 2012-03-08 AR ARP120100753A patent/AR085712A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-03-09 KR KR1020137025627A patent/KR101785396B1/ko active IP Right Review Request
- 2012-03-09 PL PL16173824T patent/PL3141251T3/pl unknown
- 2012-03-09 CN CN201810421007.9A patent/CN108420818A/zh active Pending
- 2012-03-09 ME MEP-2016-237A patent/ME02563B/me unknown
- 2012-03-09 PT PT127107779T patent/PT2683375T/pt unknown
- 2012-03-09 AU AU2012228065A patent/AU2012228065B2/en active Active
- 2012-03-09 HU HUE16173824A patent/HUE052855T2/hu unknown
- 2012-03-09 SI SI201231874T patent/SI3141251T1/sl unknown
- 2012-03-09 EP EP16173824.0A patent/EP3141251B1/en active Active
- 2012-03-09 RS RS20210062A patent/RS61332B1/sr unknown
- 2012-03-09 ES ES16173824T patent/ES2843698T3/es active Active
- 2012-03-09 US US14/004,604 patent/US9592252B2/en active Active
- 2012-03-09 SG SG2013063441A patent/SG192882A1/en unknown
- 2012-03-09 EA EA201301023A patent/EA027526B1/ru unknown
- 2012-03-09 WO PCT/GB2012/050526 patent/WO2012123720A1/en active Application Filing
- 2012-03-09 LT LTEP12710777.9T patent/LT2683375T/lt unknown
- 2012-03-09 KR KR1020177027785A patent/KR101896919B1/ko active IP Right Grant
- 2012-03-09 RS RS20161035A patent/RS55423B1/sr unknown
- 2012-03-09 PT PT161738240T patent/PT3141251T/pt unknown
- 2012-03-09 SI SI201230771A patent/SI2683375T1/sl unknown
- 2012-03-09 CA CA2829825A patent/CA2829825C/en active Active
- 2012-03-09 UA UAA201311959A patent/UA114599C2/uk unknown
- 2012-03-09 ES ES12710777.9T patent/ES2603570T3/es active Active
- 2012-03-09 MX MX2013009933A patent/MX343950B/es active IP Right Grant
- 2012-03-09 DK DK16173824.0T patent/DK3141251T3/da active
- 2012-03-09 BR BR112013022653-6A patent/BR112013022653B1/pt active IP Right Grant
- 2012-03-09 HU HUE12710777A patent/HUE030619T2/en unknown
- 2012-03-09 CN CN201610930683.XA patent/CN106890136B/zh active Active
- 2012-03-09 JP JP2013557175A patent/JP6297334B2/ja active Active
- 2012-03-09 CN CN201280011295.1A patent/CN103402512B/zh active Active
- 2012-03-09 MY MYPI2013002973A patent/MY170511A/en unknown
- 2012-03-09 PL PL12710777T patent/PL2683375T3/pl unknown
- 2012-03-09 EA EA201700258A patent/EA036296B1/ru unknown
- 2012-03-09 LT LTEP16173824.0T patent/LT3141251T/lt unknown
- 2012-03-09 EP EP12710777.9A patent/EP2683375B1/en active Active
- 2012-03-09 GB GB1307749.0A patent/GB2500128B/en active Active
- 2012-03-09 DK DK12710777.9T patent/DK2683375T3/en active
-
2013
- 2013-06-28 ZA ZA2013/04866A patent/ZA201304866B/en unknown
- 2013-07-21 IL IL227582A patent/IL227582B/en active IP Right Grant
- 2013-09-30 FI FIU20134211U patent/FI10654U1/fi not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-01-17 HK HK14100533.8A patent/HK1188115A1/xx unknown
- 2014-11-26 ZA ZA2014/08707A patent/ZA201408707B/en unknown
- 2014-11-26 ZA ZA2014/08706A patent/ZA201408706B/en unknown
-
2016
- 2016-11-21 HR HRP20161544TT patent/HRP20161544T1/hr unknown
- 2016-11-23 SM SM201600425T patent/SMT201600425B/it unknown
- 2016-11-25 CY CY20161101228T patent/CY1120044T1/el unknown
-
2017
- 2017-01-16 US US15/407,080 patent/US10646512B2/en active Active
- 2017-05-16 AU AU2017203257A patent/AU2017203257B2/en active Active
- 2017-12-19 JP JP2017243077A patent/JP6678635B2/ja active Active
-
2018
- 2018-05-25 AU AU2018203694A patent/AU2018203694C1/en active Active
-
2019
- 2019-05-29 IL IL266981A patent/IL266981A/en unknown
- 2019-09-05 JP JP2019162408A patent/JP2020002163A/ja not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-02-12 US US16/788,527 patent/US10792306B2/en active Active
- 2020-02-12 US US16/788,590 patent/US10780112B2/en active Active
- 2020-09-18 US US17/025,531 patent/US11529368B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-13 HR HRP20210063TT patent/HRP20210063T1/hr unknown
- 2021-01-18 CY CY20211100036T patent/CY1123779T1/el unknown
- 2021-04-16 FR FR21C1016C patent/FR21C1016I1/fr active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037292A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Norgine Europe Bv | Colon cleansing compositions |
| WO2006122104A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Polyethylene glycol colonic purgative composition |
| GB2471954A (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-19 | Norgine Bv | Orange flavoured colon cleansing composition |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PARENTE, F. ; MARINO, B. ; CROSTA, C.: "Bowel preparation before colonoscopy in the era of mass screening for colo-rectal cancer: A practical approach", DIGESTIVE AND LIVER DISEASE, W.B. SAUNDERS, GB, vol. 41, no. 2, 1 February 2009 (2009-02-01), GB, pages 87 - 95, XP025865303, ISSN: 1590-8658, DOI: 10.1016/j.dld.2008.06.005 * |
| PREPARED BY: ASGE TECHNOLOGY COMMITTEE ; MAMULA, P. ; ADLER, D.G. ; CONWAY, J.D. ; DIEHL, D.L. ; FARRAYE, F.A. ; KANTSEVOY, S.V. ;: "Colonoscopy preparation", GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY., ELSEVIER, NL, vol. 69, no. 7, 1 June 2009 (2009-06-01), NL, pages 1201 - 1209, XP026142103, ISSN: 0016-5107, DOI: 10.1016/j.gie.2009.01.035 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2651751C2 (ru) | Способ, композиция и набор для чистки кишечника | |
| EA027526B1 (ru) | Раствор и композиция, набор и способ очищения толстой кишки | |
| TWI756623B (zh) | 結腸清潔之組成物、溶液、套組和用途 | |
| PL216059B1 (pl) | Sucha kompozycja do zmieszania z woda, zestaw zawierajacy skladniki suchej kompozycji, wodny roztwór suchej kompozycji i zastosowanie suchej kompozycji do wytwarzania leku do oczyszczania okreznicy ssaka | |
| NZ613346B2 (en) | Colonoscopy - preparation |