CN101795681B - 预防肾钙质沉着的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了减轻患有肾功能削弱的哺乳动物体内磷酸盐肾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予柠檬酸类物质，所给予的柠檬酸类物质的量对降低血清磷浓度有效。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求临时申请No.60/969,293的优先权，所述临时申请于2007年8月31日提交，代理人案号为FLE01-031-PRO，标题为“预防肾钙质沉着的方法(METHOD OF PREVENTING NEPHROCALCINOSIS)”。除与本申请不一致之处以外，将所述临时申请的全文引入本文作为参考。
背景技术
在包括仿真结肠镜检查(virtual colonoscopy)步骤的结肠镜检查之前，必须清洁结肠，从而使得外科医生可看到位于结肠内表面的任何息肉和其他病变。在放射性检测或外科手术之前，也要进行附加的结肠清洁步骤。通常，该清洁需要喝下一种或多种泻药溶液。磷酸的钠盐(sodiumphosphate salts)(磷酸一钠和磷酸二钠，monobasic and dibasic sodiumphosphate)的水溶液例如 
是非常有效的口服泻药，并广泛用于上述步骤进行之前。对于结肠镜检查前使用的情形，经常优选分次给药的方案，所述方案包括：在结肠镜检查前一晚给予一个45mL的剂量，以及在次日早晨在进行所述步骤之前至少三小时给予第二个30mL的剂量。
已经发现富含磷酸盐的药物的摄取，例如为了结肠镜检查之前肠部清洁的磷酸钠盐口服溶液(oral sodium phosphates solutions)，会引起血清磷浓度显著提高(18、19)。血清磷浓度的正常范围为2.5mg/dl-4.1mg/dl，而给予磷酸钠盐口服溶液的患者显示出血清磷浓度提高到7.2±0.6mg/dl的平均值(18)。该血清磷浓度的提高不受给予口服补液溶液(oralrehydration solution，(ORS))的影响(19)。
已经显示在患有影响肾血流量和肾小球过滤率的疾病例如局部缺血诱发的肾衰竭的患者体内，磷酸钙结晶形成以及伴随的肾功能衰退得到增强(5)。而且，已证明高含量磷酸盐饮食会在不削弱肾功能的情况下，在正常大鼠的肾中引起磷酸钙结晶沉积(6、7)。还显示在间歇性脱水后，高含量磷酸盐饮食的雄性Sprague-Dawley大鼠会在肾小管中沉积磷酸钙 结晶。此外，先前的研究还提出，雌性大鼠在高含量磷酸盐饮食后会倾向于磷酸钙结晶的沉积。
磷酸盐肾病由对肾的损害组成，所述损害由磷酸钙结晶形成或对所述肾小管内细胞的直接毒害引起。其结果是损害肾单位，可造成急性肾功能不全或急性肾衰竭。就磷酸盐肾病进行的肾活体检查通常显示出具有磷酸钙结晶沉积的弥漫性肾小管损伤的病理学表现。
发明内容
在第一个方面，本发明提供了减轻患有肾功能削弱的哺乳动物体内磷酸盐肾病的方法。本发明包括向所述哺乳动物给予柠檬酸类物质，所给予的柠檬酸类物质的量对降低血清磷浓度有效。
在第二个方面，本发明提供了用于减轻摄入高含量磷酸盐饮食的哺乳动物体内肾损害的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予柠檬酸类物质，所给予的柠檬酸类物质的量对降低血清磷浓度水平有效。
在第三个方面，本发明提供了用于减轻哺乳动物体内由高含量磷酸盐药物造成的肾损伤的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予高含量磷酸盐药物，并给予柠檬酸类物质，所给予的柠檬酸类物质的量有效降低由所述高含量磷酸盐药物引起的血清磷水平的提高，其中所述柠檬酸类物质在给予所述药物之前24小时直至给予所述药物之后的24小时期间给予。
在第四个方面，本发明提供了包含磷酸盐和柠檬酸类物质的高含量磷酸盐药物。
附图说明
参考下列附图和说明可更好地理解本发明。
图1显示了在有或者没有局部缺血/再灌注(I/R)或柠檬酸类物质的情况下，在实验的第60天，雄性大鼠和雌性大鼠体内的血清尿素氮(BUN)水平。
图2显示了在实验的第60天，图1所述的大鼠研究组的血清磷水平。
图3显示了在第60天，所有研究组的血清pH。
图4显示了在第60天，所有研究组的尿pH。
图5显示了受到I/R损伤的雄性大鼠的肾组织切片。
图6显示了受到I/R损伤的雌性大鼠的肾组织切片。
图7显示了假手术大鼠的肾组织切片。
具体实施方式
本发明利用了柠檬酸类物质防止磷酸盐肾病进而可预防对肾细胞的损伤的发现。不受限于任何特定的理论，认为柠檬酸类物质可能由于与磷酸钙形成络合物从而具有保护肾的作用。
上述发现是在摄取高含量磷酸盐饮食的雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠体内针对柠檬酸类物质对肾功能、急性肾小管坏死(ATN)以及磷酸盐结晶形成的影响进行研究的结果。发现在具有局部缺血/再灌注(I/R)损伤的高含量磷酸盐饮食大鼠体内，柠檬酸类物质显著降低了血清磷水平并且改善了肾功能。肾切片的形态变化与肾功能的变化相互关联。血液尿素氮(BUN)增加的大鼠具有显著的病理组织学表现，显示出肾小管扩张、具有再生性变化(regenerative changes)的上皮扁平化以及肾小管上皮细胞脱落，与ATN相一致。此外，在受损的肾小管中存在多个大的管型(cast)，很可能是Tamm-Horsfall管型。柠檬酸类物质显著减少了受损肾单位的范围和严重程度，并且改善了肾功能参数。由此可得出结论：磷酸盐可直接对肾小管上皮细胞产生毒害而与磷酸钙结晶形成无关。
此外，在I/R损伤、脱水以及高含量磷酸盐饮食后，ATN的程度并未因动物的性别而显著改变。同样，用柠檬酸类物质进行治疗后的动物出人意料地显示出BUN水平降低，但没有显示出血清pH值或尿pH值发生显著改变。不受限于任何特定的理论，看来柠檬酸类物质减少了到达肾单位的磷酸盐的量，从而减轻了磷酸盐介导的细胞损伤。这解释了柠檬酸类物质对与高含量磷酸盐饮食有关的肾小管损伤的有利影响。
因此，本发明提供了使患有肾功能削弱的哺乳动物的肾损伤得以预防、缓和或减轻的方法，所述哺乳动物为例如患有影响肾血流量或肾小球过滤率的疾病(例如局部缺血诱发的肾衰竭或其他种类肾小管损伤)的哺乳动物。本发明还提供了在肾功能削弱或未削弱的情况下，使高含 量磷酸盐饮食的哺乳动物肾中的磷酸钙结晶沉积得以预防、缓和或减轻的方法。
此外，本发明提供使已经给予高含量磷酸盐药物的哺乳动物肾中的细胞损伤得以预防、缓和或减轻的方法。这是通过向所述哺乳动物给予柠檬酸类物质而实现的，优选在给予所述药物前24小时直至给予所述药物后24小时期间给予所述柠檬酸类物质。更优选在给予所述药物前1小时至给予所述药物后1小时期间，将所述柠檬酸类物质作为单剂给予。优选柠檬酸类物质作为下列物质进行给予：柠檬酸；柠檬酸盐，例如柠檬酸钠(C6H5O7Na3)、柠檬酸一氢钠(HC6H5O7Na2)和柠檬酸二氢钠(H2C6H5O7Na)；以及柠檬酸酯，例如柠檬酸乙酯、柠檬酸二乙酯和柠檬酸三乙酯。所给予的柠檬酸类物质的量优选为0.019-0.39摩尔的柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯，例如5g-100g柠檬酸钠所含有的摩尔数。更优选所给予的柠檬酸类物质的量为0.039-0.19摩尔的柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯，例如10g-50g柠檬酸钠所含有的摩尔数。本文所指的柠檬酸类物质的所有重量均与柠檬酸钠等当量。例如，“20g柠檬酸类物质”的意思是与20g柠檬酸钠所含有的摩尔数相等的柠檬酸类物质。
代表性的哺乳动物包括：人；实验动物，例如小鼠、大鼠和猴子；宠物，例如猫和狗；以及其他动物，例如牛、羊、马和猪。
柠檬酸类物质可作为液体组合物口服给予，或者作为固体单元制剂例如丸剂、片剂、胶囊剂和粉剂口服给予。柠檬酸类物质可通过首先加入食物或饮料或与食物或饮料混合进行给予。柠檬酸类物质还可以单次注射或多次注射进行静脉内给予或腹膜内给予，例如作为在缺血性肾损伤的治疗中给予的静脉注射用溶液，或在透析医疗(dialysis care)期间给予。所述柠檬酸类物质也可加入到通常用于透析的溶液中，例如 (Fresenius Medical Care North America Waltham，MA，USA)，或同磷酸盐含量高的药物一起给予，所述磷酸盐含量高的药物例如作为磷酸盐泻药的磷酸钠盐口服溶液，例如 和 
(C.B.Fleet，Lynchburg，VA，USA)。其他磷酸盐含量高的药物包括固体制剂例如 
和 
(Salix Pharmaceuticals，Morrisville，NC，USA)。柠檬酸类物质可与磷酸盐含量高的药物预混合提供，或作 为具有独立于所述磷酸盐进行包装的柠檬酸类物质的试剂盒进行提供。所述术语“高含量磷酸盐药物”包括引起血清磷浓度升高的任何药物，例如含有磷酸盐的药物，例如磷酸钠口服溶液。
磷酸盐泻药例如市售的 
(C.B.Fleet，Lynchburg，VA；National Formulary Monograph USP 23/NF18，p.1430)包含磷酸一钠(一水合磷酸二氢钠)(NaH2PO4·H2O)以及磷酸二钠(七水合磷酸氢二钠)(Na2HPO4·7H2O)的水溶液。一方面，所述磷酸盐泻药包含0.05-1.5g/mL磷酸一钠和0.02-0.6g/mL磷酸二钠。磷酸盐泻药具有约4.4至约5.2的pH，并可由多种方法进行制备，例如通过将磷酸与磷酸二钠混合、或者是磷酸与烧碱(caustic soda)混合。这类泻药非常稳定因而具有很长的储存期限，并认为以温和且非常有效的方式发挥作用。
另一方面，所述磷酸盐泻药包含0.25-1g/mL或0.4-1g/mL的磷酸一钠和0.1-0.4g/mL或0.13-0.25g/mL的磷酸二钠。目前，特别优选的磷酸盐泻药包含约0.48g/mL磷酸一钠和约0.18g/mL磷酸二钠。还可使用只包含一种磷酸盐例如磷酸二钠的磷酸盐泻药。
除水溶液外，所述磷酸盐泻药也可掺入凝胶。举例来说，含有磷酸盐的水溶液可与胶凝剂结合从而形成凝胶。适合的胶凝剂可包括：明胶，例如Gelatin，A型，25Bloom，50目，来自Great Lakes Gelatin，PO Box917，Grayslake，IL；琼脂，例如Sigma牌AgarA-7002Lot 71K0093；以及包括调味剂在内的市售产品例如 
牌的甜品混合料(dessertmix)等。一方面，可将约85克 
在约130mL水中煮沸，并与用约65mL水稀释的、含有45mL 
的近沸溶液以及食用香料(flavorant)混合。有关将磷酸盐泻药加入凝胶的其他细节可见于美国专利申请公开号US2004-0071779A1。在摄入前，可将食用香料加入所述磷酸盐泻药以增加其可口性。关于食用香料进一步的细节可见于美国专利申请公开号US 2006-0051428。
通过向受试者口服给予所述磷酸盐泻药可清洁结肠。通常，给予所述组合物，以达到每公斤体重0.4-0.85克磷酸一钠和0.1-0.5克磷酸二钠的摄入量。第一份所述组合物可在结肠镜检查前约14小时给予所述受试 者。在该首次剂量后，可在所述结肠镜检查前约3小时给予第二份所述组合物。除所述组合物外，所述受试者还应服用大量的液体例如3-4升以保持充足的水合作用。这些附加的液体可包括水溶液，该水溶液包括口服补液盐(oral re-hydration salts)和/或电解质，例如 
以及其他口服补液饮料。
实施例
实验计划
将总共48只雄性和雌性的Sprague-Dawley大鼠(在实验开始时体重150-200g)分为八组(A至H)，每组有6只动物(表1)。在实验的第1天，对A、B、E和F组进行30分钟的双肾局部缺血再灌注损伤，而对照组C、D、G和H则进行假手术(12)(表1)。给予所述大鼠48小时进行恢复，然后测定BUN和血清肌酐水平。
在第3天，使所有组(A至H)服用高磷饮食(NIH-07饮食，参见参考文献6)60天。所有组每周脱水一次，每次8小时。脱水期间除外，B、D、F和H组在其饮用水中接受柠檬酸类物质(2％wt)，而其他组则使用普通的自来水。由于大鼠通常每100g体重日平均消耗10ml水，因此B、D、F和H组的每只大鼠每kg体重接受大约2g柠檬酸类物质的日剂量。文献综述(13)表明，8小时的脱水足以引起Sprague-Dawley大鼠体内末梢肾小管和间质的水、电解质和渗透溶质浓度的显著变化。
在第30天，采集动脉血样品进行pH、BUN和血清肌酐的测定。
在第60天，将所有动物处死。采集动脉血样品进行血清pH、磷、BUN和肌酐的测定。采集膀胱尿样品进行pH测定。将肾进行纵剖，固定于福尔马林并包埋在石蜡中，用于制作光学显微镜(LM)的切片。将石蜡包埋的其他组织切片用“von Kossa”染色法进行染色用于钙结晶的鉴定，并根据其他记载(14)，对LM组织切片进行有关急性肾小管损伤方面的评分。
表1
| 组 | A | B | C | D | E | F | G | H |
| 性别 | M | M | M | M | F | F | F | F |
| 手术 | I/R | I/R | Sh | Sh | I/R | I/R | Sh | Sh |
| 治疗 | H2O | 柠檬酸 类物质 | H2O | 柠檬酸 类物质 | H2O | 柠檬酸 类物质 | H2O | 柠檬酸 类物质 |
| 饮食 | HP | HP | HP | HP | HP | HP | HP | HP |
| 持续 时间 | 60d | 60d | 60d | 60d | 60d | 60d | 60d | 60d |
M＝雄性；F＝雌性；I/R＝局部缺血/再灌注；Sh＝假手术；HP＝高磷；d＝天。
使用Bonferroni t-检验法和方差分析来测定实验组之间的统计学显著差异。
结果：
柠檬酸类物质对肾功能和血清磷水平的影响：相比于其对照组，在未使用柠檬酸类物质的情况下，经过60天的高含量磷酸盐饮食和脱水作用后，具有I/R损伤的雌性大鼠体内血清BUN水平增加了40％(E对比于G，图1)。进行I/R的雄性大鼠体内，BUN水平相比于对照组增加了20％(A对比于C，图1)。在饮用水中加入柠檬酸类物质(2％wt)显著改善了进行I/R的雄性动物和雌性动物体内的肾功能衰退，并使BUN水平恢复至接近对照值(B和F，图1)。
在饮用水中没有加入柠檬酸类物质的情况下，进行I/R或假手术的雄性组和雌性组均由于高含量磷酸盐饮食显示出血清磷水平显著升高。这些动物体内的血清磷水平提高直至正常的三倍(图2)。在所有组中，向饮用水中加入柠檬酸类物质降低了30％的血清磷水平(图2；柠檬酸类物质治疗组用字母“C”表示)。柠檬酸类物质对血清pH值或尿pH值没有显著影响(图3和图4)。
急性肾小管损伤和磷酸钙结晶形成的组织学评价：具有I/R损伤但未补充柠檬酸类物质的雄性大鼠显示出具有多个管腔内管型(Tamm-Horsfall管型)的大面积肾小管扩张(图5A)、具有再生性变化的上皮细胞扁平化以及受损细胞的脱落，这与急性肾小管坏死相一致。更高倍镜显示出具有扁平化的上皮的扩张的肾小管(图5B)。外髓层中许多受损的肾小管显示出过碘酸-希夫(PAS)阳性的管型，并且在髓管 中存在很少量的偶发性(occasional)钙结晶沉积物(图5C)。在补充有柠檬酸类物质的雄性I/R动物体内，ATN的形态变化得到显著逆转(图5D)。
未给予柠檬酸类物质的具有I/R损伤的雌性大鼠显示出与其对应的雄性大鼠类似的肾小管损伤范围和程度，但其钙结晶沉积物的数量要稍高一些(图6)。受到I/R而未给予柠檬酸类物质的雌性大鼠显示出肾小管扩张和管型(图6A)。Von Kossa染色显示出在所述肾小管腔中存在多个磷酸钙结晶沉积物(图6B和6D)。相反，具有I/R损伤但补充有柠檬酸类物质的雌性大鼠显示出病灶性(focal)肾小管扩张，但没有管型和磷酸钙结晶(图6C)。
在雄性和雌性的假手术动物体内，虽然观察到具有管型和再生上皮的偶发性扩张的肾小管，但肾小管坏死的程度更低(图7)。在未使用柠檬酸类物质(图7A)或使用柠檬酸类物质(图7C)的情况下，雌性假手术大鼠在肾小管形态学方面没有显示出显著差异。在未使用柠檬酸类物质的情况下，雄性假手术大鼠显示出具有管型的病灶性(focal)肾小管损伤(图7B)。补充柠檬酸类物质显著降低了肾小管损伤以及管型的形成(图7D)。
总的来说，本实验显示出磷酸盐肾病是病理性实症，可归因于磷酸盐引起的对肾单位特定细胞的毒性。看起来性别并不会影响ATN的发生或肾功能的削弱。证明柠檬酸类物质可在高含量磷酸盐饮食样本体内防止磷酸盐肾病，并可降低所有研究组中的血清磷水平。柠檬酸类物质不会影响血清pH(图3)或尿pH(图4)。不受限于任何特定的理论，看来柠檬酸类物质可因与磷酸钙形成络合物而具有保护作用。
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(19)Vanner，S.J.等人：美国专利申请公开号US2004/0192614.
(20)Ayala，等人，美国专利申请公开号US2006/0051428.
(21)美国专利申请公开号US2004-0071779A1.
Claims (30)
1.有效降低血清磷浓度的柠檬酸类物质在制备用于减轻患有肾功能削弱的哺乳动物体内磷酸盐肾病的药剂中的用途，其中，所述柠檬酸类物质的量为5g-100g，并且所述柠檬酸类物质选自于由下列物质所组成的组：柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸一氢钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸酯及它们的混合物。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述哺乳动物患有局部缺血诱发的肾衰竭。
3.如权利要求1所述的用途，其中，所述哺乳动物患有局部缺血性肾小管损伤。
4.如权利要求1所述的用途，其中，所述药剂的给予包括口服给予含有柠檬酸类物质的溶液。
5.如权利要求1所述的用途，其中，所述药剂的给予包括静脉内给予含有柠檬酸类物质的溶液。
6.如权利要求1所述的用途，其中，所述药剂的给予包括口服给予含有柠檬酸类物质的固体组合物。
7.如权利要求1所述的用途，其中，所述药剂被调整为在透析期间给予。
8.如权利要求1所述的用途，其中，所述柠檬酸类物质的量为10g-50g。
9.如权利要求1-8中任一项所述的用途，其中，所述磷酸盐包括磷酸一钠和磷酸二钠。
10.有效降低血清磷浓度的柠檬酸类物质在制备用于减轻摄入高含量磷酸盐饮食的哺乳动物体内肾损害的药剂中的用途，其中，所述柠檬酸类物质的量为5g-100g，并且所述柠檬酸类物质选自于由下列物质所组成的组：柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸一氢钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸酯及它们的混合物。
11.如权利要求10所述的用途，其中，所述药剂的给予包括口服给予含有柠檬酸类物质的溶液。
12.如权利要求10所述的用途，其中，所述药剂的给予包括静脉内给予含有柠檬酸类物质的溶液。
13.如权利要求10所述的用途，其中，所述药剂的给予包括口服给予含有柠檬酸类物质的固体组合物。
14.如权利要求10所述的用途，其中，所述药剂被调整为在透析期间给予。
15.如权利要求10所述的用途，其中，所述柠檬酸类物质的量为10g-50g。
16.如权利要求10-15中任一项所述的用途，其中，所述磷酸盐包括磷酸一钠和磷酸二钠。
17.有效降低血清磷浓度的柠檬酸类物质在制备用于减轻高含量磷酸盐药物造成的哺乳动物体内肾损伤的药剂中的用途，其中，所述柠檬酸类物质在给予所述药物前24小时至给予所述药物后24小时期间给予，所述柠檬酸类物质的量为5g-100g，并且所述柠檬酸类物质选自于由下列物质所组成的组：柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸一氢钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸酯及它们的混合物。
18.如权利要求17所述的用途，其中，所述药剂的给予包括口服给予含有柠檬酸类物质的溶液。
19.如权利要求17所述的用途，其中，所述药剂的给予包括静脉内给予含有柠檬酸类物质的溶液。
20.如权利要求17所述的用途，其中，所述药剂的给予包括口服给予含有柠檬酸类物质的固体组合物。
21.如权利要求17所述的用途，其中，所述药剂的给予被调整为在透析期间给予。
22.如权利要求17所述的用途，其中，所述高含量磷酸盐药物为磷酸钠盐口服溶液。
23.如权利要求17所述的用途，其中，所述高含量磷酸盐药物为口服磷酸盐泻药。
24.如权利要求17所述的用途，其中，所述柠檬酸类物质在给予所述药物前1小时至给予所述药物后1小时期间给予。
25.如权利要求17所述的用途，其中，所述柠檬酸类物质与所述药物同时给予。
26.如权利要求中17所述的用途，其中，所述柠檬酸类物质的量为10g-50g。
27.如权利要求17-26中任一项所述的用途，其中，所述磷酸盐包括磷酸一钠和磷酸二钠。
28.一种用于减轻由高含量磷酸盐药物造成的哺乳动物体内肾损伤的药物组合物，所述药物组合物包含磷酸盐以及柠檬酸类物质，所述柠檬酸类物质的量对降低血清磷有效，其中所述柠檬酸类物质的量为5g-100g，并且所述柠檬酸类物质选自于由下列物质所组成的组：柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸一氢钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸酯及它们的混合物。
29.如权利要求28所述的药物组合物，所述药物组合物包含10g-50g的柠檬酸类物质。
30.如权利要求28或29所述的药物组合物，其中，所述磷酸盐包括磷酸一钠和磷酸二钠。
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