RS55423B1 - Preparat za kolonoskopiju - Google Patents

Description

[0001]Ovaj se pronalazak odnosi na postupak čišćenja debelog creva korišćenjem rastvora za čišćenje debelog creva, i supstanci i kompleta povezanih sa tim. Supstance za čišćenje debelog creva su takođe poznate kao rastvori za ispiranje, sredstva za čišćenje creva, pročistači ili kolonski evakuanti.

[0002]Čišćenje debelog creva ili creva je važno pre brojnih hirurških ili dijagnostičkih postupaka, uključujući kolonoskopiju, pregled ispiranjem creva (klistiranjem) barijumom, sigmoidoskopija i hirurška operacija debelog creva. Takvi postupci se često izvode ambulantno i zato je poželjno da čišćenje debelog creva izvede pacijent kod kuće, pre dolaska u bolnicu ili na hiruršku operaciju gde treba da se izvede zahvat. Zbog toga je važno da se pacijent pridržava dobro i bez medicinske supervizije ako treba dostići zadovoljavajuće čišćenje debelog creva pre ovog postupka.

[0003]Ispiranje tankog creva, gde u velikoj količini rastvor elektrolita sadrži natrijum sulfat i polietilen glikoll se guta, jeste jedan od najvažnijih postupaka za čišćenje debelog creva. Ovi osmotski aktivni agensi su neapsorptivni ili samo slabo apsorptivni i time zadržavaju vodu u utrobi, što kao rezultat daje obilnu dijareu i čišćenje debelog creva.

[0004]Za delotvorno čišćenje, veliki broj ovih supstanci treba progutati u količinama između 2 do 4 litra. Neprijatan ukus ovih supstanci kombinovan sa velikim količinama koje je neophodno progutati često doprinosi mučnini ili povraćanju, što kao rezultat daje loše pacijentovo pridržavanje pravila i propust da se proguta potpuna zapremina rastvora. Loše pacijentovo pridržavanje može da vodi neodgovarajućoj pripremi debelog creva što može, zauzvrat, da dovede do otkazivanja ili ponavljanja kolonoskopije što postaje neophodno ili, još gore, nedetektovanje lezija ili polipa koji su indikativni za rizik od kancera.

[0005]Izvestan broj pobojšanih supstanci za čišćenje debelog creva se opisuje u WO 2004/037292. Supstanca za čišćenje debelog creva prema WO 2004/037292 koja obuhvata polietilen glikol 3350, natrijum sulfat, komponentu askorbata, elektrolite, zaslađivač i aroma se komercijalizuju kao prah za oralni rastvor pod trgovačkin nazivom MOVIPREP® (registrovani žig kompanije Velinor AG, članicu Norgine grupe kompanija). MOVIPREP rastvor je delotvoran uprkos tome što se uzima uglanom manja količina nego u slučaju drugih rastvora za čišćenje debelog creva. Najčešće, samo 2 litra rastvora koliko je potrebno da uzme odrasli pacijent, značajna korist kada se uporedi sa uzimanjem 4 litra prethodnih rastvora.

[0006]U VVO2006/122104, opisana su jedinjenja za čišćenje od polietilen glikola koji ima prosečnu molekularnu težinu od najmanje 1.000, ili najmanje 4.000. U WO2011/007153, opisana je suva supstanca za mešanje sa vodom, za upotrebu za čišćenje debelog creva, pri čemu ova supstanca jeste opciono predstavljena u dva ili više delova i obhuvata, po litri rastvora koji treba napraviti, sledeće komponente: (a) 85 do 115 g polietilen glikol (PEG) koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500; (b) 6 do 9 g natrijum sulfata; (c) 2 do 3 g natrijum hlorida; (d) 0,5 do 1,5 g kalijum hlorida; (e) 5 do 15 g organske kisele komponente; i (f) aromu narandže. Kod Parente, F, et al, (Dig Liver Dis. 2009 Feb;41(2), 87-95), i u apstraktu u ASGE Technologv Committee summarv in

kolonoskopije.

[0007]Različiti režimi za vrmensko usklađivanje gutanja rastvora za čišćenje debelog creva se pominju u literaturi i u brošuricama za obaveštavanje pacijenta koje prate proizvode za čišćenje debelog creva. Na primer, MOVIPREP rastvor pomenut gore u tekstu moguće je uzeti (opciono sa dodatnim tečnostima za čišćenje takođe se opciono uzimaju) uveče pre pregleda ili zahvata, ili MOVIPREP rastvor moguće je uzeti u režimu "podeljene doze", sa približno pola rastvora za čišćenje uzeto uveče pre pregleda ili zahvata ("prva doza"), i preostali deo uzima se narednog jutra ("druga doza").

[0008]Uprkos učinjenom napretku, svi proizvodi za čišćenje debelog creva na tržištu i dalje zahtevaju da pacijent proguta veliku količinu rastvora (2 litra u slučaju MOVIPREP rastvora). Veliki broj pacijenata smatra da je gutanje velike količine neprijatno ili teško i loše se pridržava pravila čime problem ostaje nerešen. Postoji potreba za alternativnim rešenjima za ispiranje debelog creva koja su delotvorna kada se gutaju u malim količinama.

[0009]Kada se uporede farmakokinetički profili komponenata MOVIPREP rastvora (komponenta askorbata, natrijum sulfat, PEG 3350 i elektroliti) kod pacijenata koji su uzeli rastvor "prethodne večeri" režim sa farmakokinetičkim profilima kod subjekata koji su uzeli rastvor u režimu "podeljene doze" u kliničkom ispitivanju, ovi pronalazači su neočekivano utvrdili visoku proporciju komponente askorbata prve doze "podeljenog" režima je apsorbovan u krvotok ispitanika. Odnos komponente askorbata za koju je utvrđeno da je apsorbovana u krvotok je zatim vremenom pre izlučena u urinu ispitanikapacijenta, nego što je izbačena u izmetu, lako ova apsorpcija u krvotoku nije štetna za pacijenta, ona smanjuje osmotsku snagu rastvora, i time smanjuje sposobnost rastvora da očisti debelo crevo. To je takođe rasipanje komponente. Otkriće je iznenađujuće u smilu često prihvaćenog stanovišta u literaturi da je maksimalno 3 g askorbinske kiseline moguće apsorbovati u crevima svakog dana (Hornig, D. et al., Int. J. Vit. Nutr. Res., 1980, 50, 309). Rastvori za čišćenje debelog creva koji sadrže askorbat koji sadrži Rastvori za čišćenje debelog creva koji sadrže askorbat se danas formulišu na toj osnovi.

[0010]Ovaj pronalazak dakle obezbeđuje, u prvom varijantnom rešenju, rastvor za čišćenje debelog creva koji obuvhata: a) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata koji se dobija pomoću askorbinske kiseline, jedna ili više soli askorbinske kiseline, ili njihova mešavina; i

b) 10 do 200 g po litru polietilen glikola.

[0011]Rastvor prema ovom pronalasku je iznenađujuće delotvoran rastvor za čišćenje debelog creva

mereno prema izlazu stolice, što obezbeđuje zadovoljavajuće čišćenje stolice iz debelog creva gutanjem manje ukupne zapremine rastvora nego kod standardnim rastvorima od 2 ili 4 litra iz prethodnog stanja tehnike.

[0012]Anjon askorbata moguće je dati askorbinskom kiselinom, pomoću jedne ili više soli askorbinske kiseline, ili mešavinom askorbinske kisleine i jedne ili više soli askorbinske kiseline. Praktičnosti radi, pominjaće se ovde kao "komponenta askorbata". Pogodne soli obuhvataju soli magnezijum i kalcijum soli. Na primer, preporučene soli askorbinske kiseline obuhvataju natrijum askorbat, kalijum askorbat, magnezijum askorbat i kalcijum askorbat. U jednom izvođenju, anjon askorbata je dat pomoću askorbinske kiseline, jedne ili više soli askorbinske kiseline izabrane iz natrijum askorbata, kalijum askorbata, magnezijum askorbata i kalcijum askorbata, ili njihove mešavine. Posebno preporučene soli askorbinske kiseline su magnezijum askorbat i natrijum askorbat, na primer natrijum askorbat. U jednom izvođenju, ovaj rastvor obuhvata askorbinsku kiselinu i jednu ili više soli askorbinske kiseline (i preporučljivo nijedan drugi askorbat), na primer askorbinska kiselina i natrijum askorbat (i preporučljivo nijedan drugi askorbat), ili askorbinska kiselina i magnezijum askorbat (i preporučljivo nijedan drugi askorbat).

[0013]Rastvor prema ovom pronalasku preporučljivo obuhvata anjon askorbata u koncentraciji: 300-1500 mmol po litru, na primer 300-1200 mmol po litru, na primer 300-1000 mmol po litru, na primer 300-850 mmol po litru, na primer 350-800 mmol po litru, na primer 400-700 mmol po litru.

[0014]Askorbinska kiselina ima molekularnu težinu od 176g/mol. Prema tome, 300 do 2000 mmol anjona askorbata po litru moguće je dobiti pomoću 52,8 do 352 g/litru askorbinske kiseline.

[0015]Natrijum askorbat ima molekularnu težinu od 198 g/mol. Prema tome, 300 do 2000 mmol anjona askorbata po litru moguće je dobiti pomoću 59,4 do 396 g/litru natrijum askorbata.

[0016]Kalijum askorbat ima molekularnu težinu od 214 g/mol. Prema tome, 300 do 2000 mmol anjona askorbata po litru moguće je dobiti pomoću 64,2 do 428 g/litru kalijum askorbata.

[0017]Magnezijum askorbat ima molekularnu težinu od 374,5 g/mol i svaki mol magnezijum askorbata daje dva mola askorbata. Prema tome, 300 do 2000 mmol anjona askorbata po litru moguće je dobiti pomoću 56,2 do 374,5 g/litru magnezijum askorbata.

[0018]Zavisno od pH ovog rastvora, neki anjon askorbata moguće je protonisati i tako postoji kao slobodna askorbinska kiselina. Pri pH rastvora koji bi uobičajeno bili primenjeni, samo veoma mali deo askorbata se protonizuje. U proračunima koncentracija "anjona askorbata" ovde, koncentracija "anjona askorbata" se uzima kao ukupna koncentracija celog prisutnog anjona askorbata, uključujući deo koji se protonizuje.

[0019]Rastvor prema ovom pronalasku obuhvata 50 do 450 g/litaru komponente askorbata, komponenta askorbata je askorbinska kiselina, jedna ili više soli askorbinske kiseline, ili mešavina askorbinske kisleine i jedne ili više soli askorbinske kiseline. Na primer, rastvor prema ovom pronalasku obuhvata 50 do 300 g/litru komoponente askorbata, na primer 50 to 200 g/litru, na primer 60 do 150g/litru, na primer 60 do 120 g/litru, na primer 80 do 120g/litru, na primer 100 do 120g/litru.

[0020]U jednom izvođenju, komponenta askorbata se sastoji u suštini samo od natrijum askorbata. Na primer, može biti prisutna u količini kako je pomenuta neposredno gore u tekstu.

[0021]U alternativnom izvođenju, komponenta askorbata se sastoji (ili se uglavnom sastoji od) natrijum askorbata i askorbinske kiseline. Na primer, može biti prisutna u ukupnoj količini kako je pomenuto neposredno gore u tekstu. Oni mogu biti u odnosu težine natrijum askorbata : askorbinske kiseline od 1:10 do 10:1, na primer 2:8 do 8:2, na primer 3:7 do 7:3, na primer 1,4:1 do 1,8:1.

[0022]U alternativnom izvođenju, komponenta askorbata se sastoji (ili se uglavnom sastoji od) natrijum askorbata i magnezijum askorbata. Na primer, može biti prisutna u ukupnoj količini kako je pomenuto neposredno gore u tekstu. Oni mogu biti u odnosu težine natrijum askorbata : magnezijum

[0023]Rastvor za čišćenje obuhvata polietilen glikol. Polietilen glikol (PEG) može, na primer, da ima prosečnu molekularnu težinu od 2000 do 8000, na primer 2500 do 4500 Da, na primer 3000 do 4000 Da. Na primer, PEG može biti PEG 3350 ili PEG 4000 kako je definisano u nacionalnim farmakopejama. Dalji primeri pogodnih PEG priznatih u nekim nacionalnim farmakopejama obuhvataju Macrogols, na primer Macrogol 3350 ili Macrogol 4000.

[0024]Rastvor za čišćenje obuhvata 10 do 200 g po litru PEG. Preporučljivo, ovaj rastvor obuhvata 10 do 160g po litru PEG, još preporučljivije 10 do 120 g po litru, na primer 20 do 100 g po litru, na primer 30 do 90 g po litru, na primer 40 g po litru ili 80 g po litru.

[0025]Rastvor za čišćenje može dodatno da obuhvati jedan ili više: c) jedan ili više elektrolita; d) jedan ili više sulfata alkalnih metala ili sulfata zemnoalkalnih metala; e) jedan ili više aromatizujućih agenasa;

f) jedan ili više zaslađivača.

[0026]Rastvor za čišćenje može da obuhvati jedan ili više elektrolita. Elektroliti obuhvataju soli

natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma, posebno natrijum i kalijum; i soli hlorida, jodida, bikarbonata i karbonata, posebno hlorid. Preporučeni elektroliti su natrijum hlorid i kalijum hlorid. U jednom izvođenju rastvor je uglavnom bez ikakvog natrijum bikarbonata.

[0027]Na primer, ovaj rastvor može obuhvatiti natrijum hlorid u koncentraciji od 1 do 10 g po litru. Na primer, natrijum hlorid može biti prisutan u koncentraciji od 2 do 8 g po litru, na primer 3 do 7g po litru.

[0028]Na primer, ovaj rastvor može obuhvatiti kalijum hlorid u koncentraciji od 1 do 10 g po litru. Na primer, kalijum hlorid može biti prisutan u koncentraciji od 1 do 8 g po litru, na primer 1,5 do 6 g po litru, na primer 2 do 5 g po litru.

[0029]U jednom izvođenju, ovaj rastvor obuhvata natrijum hlorid i kalijum hlorid. Oni mogu biti prisutni u količinama pomenutim neposredno gore. Na primer, natrijum hlorid može biti prisutan u koncentraciji od 3 do 7g po litru i kaljum hlorid može biti prisutan u koncentraciji od 2 do 5 g po litru.

[0030]Ovaj rastvor za čišćenje može da obuhvati jedan ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihove mešavine (ovde se odnosi na "komponentu sulfata"). Alkalni metal ili sulfat zemnoalkalnog metala može, na primer, da bude izabran iz natrijum sulfta, kalijum sulfata i magnezijum sulfata. Rastvor može da obuhvati više od jednog natrijum sulfata, kalijum sulfata i magnezijum sulfata, na primer sva tri. Preporučljivo, komponenta sulfata je natrijum sulfat, ili ga obuhvata. U jednom izvođenju, rastvor ne obuhvata komponentu sulfata.

[0031]Na primer, rastvor može obuhvatiti komponentu sulfata u koncentraciji od 2 do 20 g po litru, na primer 5 do 15 g po litru, na primer 8 do 15 g po litru, na primer 10 do 14 g po litru, na primer 12 g po litru. Jedna ili vilie soli sulfata može se dobiti u bilo kom farmaceutski prihvatljivom obliku: oni mogu biti anhidrovani, ili biti u hidriranom obliku. Ovde pomenute težine se odnose na težinu soli sulfata isključujući bilo kakvu vodu hidratacije.

[0032]U rastvorima prema ovde opisanom pronalasku, navedene količine pojedinačnih komponenata ne obuhvataju nikakve rastvorke koji mogu biti prisutni u vodi korišćenoj za pripremu rastvora, na

bikarbonata ili sulfata prisutnih u vodi sa slavine.

[0033]Rastvor za čišćenje preporučljivo obuhvata aromatizujući agens. Aroma

za upotrebu u supstancama prema ovom pronalasku treba preporučljivo da zamaskira slanoću, da bude relativno ali ne i preterano sladka, i da bude stabilna u ovoj supstanci. Poboljšavač ukusa čini rastvore prihvatljivijim za nepca i time doprinosi prihvatljvosti od strane pacijenta. Preporučeni poboljšivači ukusa obuhvataju limun Ungerer Lemon (dostupan kod Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, England CH1 4LP) jagoda, npr. Ungerer jagoda, grejpfrut npr. Ungerer grejpfrut prah za poboljšanje ukusa, crna ribizla npr. Ungerer crna ribizla, ananas npr. IFF (međunarodni poboljšivači ukusa i arome) prah sa ukusom ananasa i vanila/limun i limeta npr. IFF vanila i Givaudin Roure Lemon i Lime Flav-o-lok. Ovi i drugi pogodni poboljšivači ukusa su dostupni u kompaniji International Flavours and Fragrances Inc. (Dudderv Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, England), Ungerer & Companv (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP) ili Firmenich

[0034](Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Još preporučljiviji ukusi su limun, kivi, jagoda i grejpfrut.

[0035]Potrebna količina poboljšivača ukusa zavisi od prirode i jačine ukusa o kom se govori. Najčešće, ta količina je 0,05 do 2,0 g po litru.

[0036]Rastvor za čišćenje preporučljivo obuhvata zaslađivač. Zaslađivači na bazi šećera generalno nisu pogodni za supstance za čišćenje debelog creva jer isporuka neapsorbovanih šećera u debelo crevo obezbeđuje podlogu za bakterije. Takvi šećeri mogu biti probavljeni pomoću bakterija da se formiraju eksplozivni gasovi kao što je vodonik i metan. Prisustvo eksplozivnih gasova u debelom crevu može biti visoko opasno kada električni aparat treba da se koristi tokom kolonoskopije ili drugih postupaka. Preporučeni zaslađivači obuhvataju aspartam, acesulfam kalijum (acesulfam K), sukralozu i saharin, i/ili njihove kombinacije Na primer, supstance prema ovom pronalasku mogu obuhvatiti jedan ili oba aspartama i acesulfam kalijum (acesulfam K). Na primer, supstance prema ovom pronalasku mogu obuhvatiti jedan ili oba kalijuma sukraloza i acesulfam kalijum (acesulfam K). Alternativno, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu uglavnom biti bez dodatih zaslađivača, na primer da se svede na minimum broj različitih komponenata u supstancama. Limunska kiselina može takođe biti prisutna kao poboljšavač ukusa. Limunska kiselina i/ili njene soli može zameniti neke ili sve askorbate u rastvorima prema ovom pronalasku.

[0037]Količina potrebnog zaslađivača zavisi od prirode i jačine zaslađivača koji se razmatra. Najčešće, ta količina je 0,10 do 1,0 g po litru.

[0038]Ovaj pronalazak dakle obezbeđuje rastvor za čišćenje debelog creva koji obuhvata: a) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata;

b) 10 do 200 g po litru PEG (polietilen glikol).

c) jedan ili više elektrolita; d) jedan ili više sulfata alkalnih metala ili sulfata zemnoalkalnih metala;

e) jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

f) jedan ili više zaslađivača.

uglavnom sastoji od vode i):

a) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata; b) 10 do 200 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 3000 do 4000 Da; c) natrijum hlorid i kalijum hlorid; d) opciono natrijum sulfat;

e) opciono jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

f) jedan ili više zaslađivača.

[0040]Svaki od c) i d) može biti prisutan u gore opisanim koncentracijama. Svaki od e) i f) može biti

opisan kao gore i/ili da bude u gore opisanim koncentracijama.

[0041]Preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje rastvor za čišćenje debelog creva koji obuhvata (ili se uglavnom sastoji od vode i): a) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata; b) 10 do 200 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 3000 do 4000 Da; c) natrijum hlorid i kalijum hlorid;

e) jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

f) jedan ili više zaslađivača.

[0042]U jednom izvođenju, jedna ili više komponenata c), d) e) i f) su prisune u ovom rastvoru. U

alternativnom predstavljanju, neke ili sve od komponenata c), d) e) i f) mogu biti obezbeđene separatno iz rastvora, na primer u tableti ili kapsuli. U jednom izvođenju, ovaj rastvor može obuhvatiti

a) komponentu askorbata i b) PEG, i opciono poboljšivač ukusa i zaslađivač (e) i f)), i tableta ili kapsula može obuhvatiti c) jedan ili više elektrolita i/ili d) jedan ili više sulfata alkalnih metala ili sulfata

zemnoalkalnih metala, ponovo sa opcionim poboljšivačem ukusa i zaslađivačem flavouring (e) i f)). Aroma i zaslađivači ne treba da budu isti u tableti ili kapsuli kao u ovom rešenju.

[0043]Generalno nije neophodno da rastvori obuhvate konzervanse ili antioksidanse. Bez obzira na to, niske nivoe anti oksidanasa ili konzervanasa moguće je koristiti ako je potrebno.

[0044]Preporučljivo, rastvor za čišćenje debelog creva je hiperosmotski. To znači da ima višu osmotsku jačinu od krvi u ljudskom telu. Može, na primer da ima izmerenu osmolarnost u opsegu 500 do 2000 mOsmol/kg. Na primer, osmolarnost može biti u opsegu 700 do 1800 mOsmol/kg, na primer 800 do 1700 mOsmol/kg, na primer 900 do 1600 mOsmol/kg, na primer 900 do 1300 mOsmol/kg, na primer 1000 do 1300 mOsmol/kg.

[0045]Osmolarnost je moguće izmeriti na različite načine. Generalno, koristi se bilo sniženje ledišta ili promena pritiska pare. Na primer, može da se koristi Advanced Instruments, Ine Model 3250 osmometar (uređaj za produbljivanje tačke zamrzavanja). Merenje pritiska isparenja moguće je takođe koristiti, na primer korišćenjem ELITech Group Vapro 5600 uređaja. Vrednosti osmolarnosti citirane ovde moguće je preporučljivo uzeti kao vrednosti izmerene korišćenjem tačke zamrzavanja, na primer korišćenjem Advanced Instruments, Ine Model 3250 osmometra prema standardndoj proceduri za

[0046]Kada se izvodi terapija čišćenja creva, ispitanik obično uzima jednu dozu ili podeljenu dozu sredstva za čišćenje. U terapiji podeljene doze, obično se uzimaju odvojeno dve doze koje se odvajaju vremenskim intervalom, na primer periodom noći. Svaka doza u terapiji podeljene doze je manja od doze u samo jednoj terapiji. Kod terapije sa podeljenom dozom, svaka od dve doze može da ima isti sastav, ili doze mogu biti različitog sastava.

[0047]Za terapiju jednom dozom, rastvor prema ovom pronalasku može biti uzet u zapremini od 700 do 1500 ml. Na primer, ispitanik može uzeti od 750 ml do 1300 ml rastvora, na primer 800 do 1200 ml, na primer 900 do 1100 ml, na primer 1000 ml. U jednom izvođenju, ispitanik može uzeti još neki dodatni fluid za čišćenje. Dodatni fluid za čišćenje moguće je uzeti posle uzimanja ovog rastvora. Alternativno, dodatni fluid za čišćenje može biti primenjen zajedno sa unosom rastvora prema ovom pronalasku. Pod "zajednička primena" podrazumeva se koordinisana primena rastvora prema ovom pronalasku sa fluidom za čišćenje.

[0048]Za terapiju podeljenom dozom, rastvor prema ovom pronalasku može biti uzet u jednoj od doza koja ima zapreminu od 200 do 1000 ml. Na primer, ispitanik može uzeti 300 ml do 1000 ml rastvora, na primer 300 ml do 900 ml, na primer 300 ml do 800 ml, na primer 400 ml do 700 ml, na primer 400 do 600 ml, na primer 450 do 550 ml, na primer 500 ml. U jednom izvođenju, ispitanik može uzeti neki dodatni fluid za čišćenje uz svaku ili bilo koju dozu rastvora prema ovom pronalasku. Dodatni fluid za čišćenje moguće je uzeti posle uzimanja neke doze ovog rastvora. Alternativno, dodatni fluid za čišćenje može biti primenjen zajedno sa unosom doze rastvora prema ovom pronalasku.

[0049]Za terapiju podeljenom dozom, rastvor prema ovom pronalasku može biti uzet za jednu ili za obe doze. Preporučljivo, rastvor prema ovom pronalasku se uzima kao drugi rastvor. Prvi rastvor može onda da bude rastvor drugog sastava od drugog rastvora. Zato, u preporučenom izvođenju terapije za čišćenje creva podeljenom dozom, ispitanik uzima dozu početnog rastvora za čišćenje, opciono posle toga sledi neki dodatni fluid za čišćenje. Posle nekog intervala, ispitanik zatim uzima dozu rastvora prema ovom pronalasku, posle koje opciono sledi neki dodatni fluid za čišćenje.

[0050]Zapremina fluida za čišćenje koju subjekat uzima posle prve ili druge doze može biti u opsegu sa donjom granicom od 100 ml, 200 ml, 300 ml, 400 ml ili 500 ml. Preporučljivo, donja granica je 300 ml, 400 ml ili 500 ml. Ova zapremina može biti u opsegu sa gornjom granicom od 1200 ml, 1100 ml, 1000 ml, 900 ml ili 800 ml. Na primer, zapremina može biti u opsegu 100 ml do 1200 ml rastvora, na primer 200 ml do 1100 ml, na primer 300 ml do 1000 ml, na primer 500 ml do 900 ml, na primer 875 ml, na primer 500 ml do 800 ml. Instrukcije date ispitaniku mogu nagovestiti da se dodatni fluid za čišćenje proguta tokom peroda od približno jedan sat, na primer u delovima 150 do 200 ml svakih 15 do 20 minuta. Dodatni fluid za čišćenje moguće je uzeti posle uzimanja neke doze ovog rastvora. Alternativno, dodatni fluid za čišćenje može biti zajedno primenjen sa unosom doze ovog rastvora prema ovom pronalasku.

[0051]Fluid za čišćenje koji se uzima kao dodatni fluid za čišćenje, ili za upotrebu kao fluid za čišćenje kada se pravi rastvor, može da bude bilo koji fluid koji omogućava inspekciju izlaza debelog creva. Fluid za čišćenje takođe ne treba da ometa inspekciju debelog creva tokom kolonoskopije. Najčešće fluid za čišćenje jeste napitak na bazi vode, uključujući, na primer, vodu, limunadu, kola pivo. Poželjno je da fluid za čišćenje ne sadrži značajne količine u suštini dijetalnog vlakna, jer se takvo vlakno meša sa čišćenjem debelog creva prema ovom pronalasku. S tim u skladu, voćni sokovi, na primer sok od pomorandže i kivi sok, i voćni "sirupi" treba da budu proceđeni pre upotrebe. Bistri okrepljujući voćni napici, na primer, okrepljenje od limete, su generalno pogodni. S obzirom na poželjnost izbegavanja pića koja sadrže glukozu, tako da se smanji rizik od eksplozivnih koncentracija vodonika ili metana koji se stvara u crevu, "dijetalni" napici koji ne sadrže šećer ili sadrže šećer u malim količinama su posebno pogodni, na primer tečni napici za dijabetičare, dijetalna koka-kola (RTM), dijetalna limunada, dijetalni karbonizovani napici ili dijetalni okrepljujući napici.

[0052]Ovaj pronalazak još obezbeđuje supstancu (na primer suvu supstancu, na primer prah) za pripremu rastvora prema ovom pronalasku. Supstanca može biti obezbeđena u količini za pripremu doze ovog rastvora, na primer 500 ml doze. Ovaj pronalazak obezbeđuje supstancu za mešanje sa vodom, pri čemu se ta supstanca opciono predstavlja u dva ili više delova i obuhvata: a) 25 do 220 g komponente askorbata, komponenta askorbata je askorbinska kiselina, jedna ili više soli askorbinske kiseline, ili mešavine askorbinske kisleine i jedne ili više soli askorbinske

kiseline; i

b) 5 do 100 g polietilen glikola.

[0053]Na primer, komponente mogu da imaju oblik suvog praha, granularni ili drugi suvi oblik.

Komponente mogu da budu alternativno u obliku koncentrata ili kašastih mešavina. Komponente mogu da budu u istim ili različitim fizičkim oblicima. Na primer, supstanca je suva supstanca, na primer supstanca suvog praha. Na primer, jedna ili obe komponente a) i b) su suvi prahovi.

[0054]Kao što je izneto iznad, anjon askorbata može da se dobije pomoću askorbinske kiseline, jedne ili više soli askorbinske kiseline, ili pomoću mešavine askorbinske kiseline i jedne ili više soli askorbinske kiseline. Preporučeni oblici komponente askorbata su kao što je izneto u vezi sa rastvorima iz ovog pronalaska.

[0055]Supstanca prema ovom pronalasku preporučljivo obuhvata anjon askorbata u količini: 150 do 750 mmol, na primer 150 do 600 mmol, na primer 150 do 500 mmol, na primer 150 do 425mmol, na primer 175-400 mmol, na primer 200-350 mmol.

[0056]Askorbinska kiselina ima molekularnu težinu od 176 g/mol. Prema tome, 150 do 1000 mmol anjona askorbata moguće je dobiti pomoću 26,4 do 176 g askorbinske kiseline.

[0057]Natrijum askorbat ima molekularnu težinu od 198 g/mol. Prema tome, 150 do 1000 mmol anjona askorbata moguće je dobiti pomoću 29,7 do 198 g natrijum askorbata.

[0058]Kalijum askorbat ima molekularnu težinu od 214 g/mol. Prema tome, 150 do 1000 mmol anjona askorbata moguće je dobiti pomoću 32,1 do 214 g kalijum askorbata.

[0059]Magnezijum askorbat ima molekularnu težinu od 374,5 g/mol i svaki mol magnezijum askorbata daje dva mola askorbata. Prema tome, 150 do 1000 mmol anjona askorbata moguće je dobiti pomoću 28,1 do 187,25 g magnezijum askorbata.

[0060]U čvrstom obliku, askorbinska kiselina se obično pravi od protonisane slobodne askorbinske kiseline. U proračunima koncentracija "anjona askorbata" ovde, broj mola "anjona askorbata" se uzima

[0061]Težina komponente askorbata može da bude, na primer 25 do 150 g, na primer 25 do 100 g, na primer 25 do 75 g, na primer 50 do 60 g.

[0062]U jednom izvođenju, komponenta askorbata se sastoji u suštini samo od natrijum askorbata. Na primer, može biti prisutna u ukupnoj količini kako je pomenuto neposredno gore u tekstu.

[0063]U alternativnom izvođenju, komponenta askorbata se sastoji (ili se uglavnom sastoji od) natrijum askorbata i askorbinske kiseline. Na primer, može biti prisutna u ukupnoj količini kako je pomenuto neposredno gore u tekstu. Može biti u težinskom odnosu natrijum askorbata : askorbinske kiseline od 1:10 do 10:1, na primer 2:8 do 8:2, na primer 3:7 do 7:3, na primer 1,4:1 do 1,8:1.

[0064]U alternativnom izvođenju, komponenta askorbata se sastoji (ili se uglavnom sastoji od) natrijum askorbata i magnezijum askorbata. Na primer, može biti prisutna u ukupnoj količini kako je pomenuto neposredno gore u tekstu. Oni mogu biti u odnosu težine natrijum askorbat : magnezijum askorbat od 1:10 do 10:1, na primer 2:8do8:2,na primer 3:7 do 7:3, na primer 1,8:1 do 1,4:1.

[0065]Preporučeni oblici za PEG su kao što je izneto iznad u odnosu na rastvore prema ovom pronalasku. Supstanca obuhvata 5 do 100 g PEG. Preporučljivo, supstanca obuhvata 5 do 80g PEG, još preporučljivije 5 do 60 g, na primer 10 do 50 g, na primer 15 do 45 g, na primer 20 g ili 40 g PEG.

[0066]Ova supstanca može dodatno da obuhvati jedan ili više: a) jedan ili više elektrolita; b) jedan ili više sulfata alkalnih metala ili sulfata zemnoalkalnih metala;

c) jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

d) jedan ili više zaslađivača.

[0067]Preporučeni elektroliti su kao što je izneto iznad u u vezi sa rastvorima prema ovom

pronalasku. Na primer, supstanca može da obuhvati natrijum hlorid u količini od 0,5 do 5 g, na primer 1 do 4 g, na primer 1,5 do 3,5 g. Na primer, supstanca može da obuhvati kalijum hlorid u količini od 0,5 do 5 g, na primer 0,5 do 4 g, na primer 0,75 do 3 g, na primer 1,0 do 2,5 g.

[0068]Preporučeni sulfati alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala su kako je izneto gore u vezi sa rastvorima prema ovom pronalasku. Na primer, supstanca može da obuhvati komponentu sulfata u količini od 1 do 10 g, na primer 2,5 do 7,5 g, na primer 4 do 7,5 g, na primer 5 do 7 g, na primer 6 g. Jedna ili više soli sulfata može se dobiti u bilo kom farmaceutski prihvatljivom obliku: oni mogu biti anhidrovane, ili biti u hidriranom obliku. Ovde pomenute težine se odnose na težinu soli sulfata isključujući bilo kakvu vodu od hidratacije.

[0069]Preporučeni oblici za agense za poboljšanje ukusa su kao što je izneto iznad u odnosu na rastvore prema ovom pronalasku. Na primer količina agensa za poboljšanje ukusa može biti 0,025 do 1,0 g.

[0070]Preporučeni oblici zaslađivača su kao što je izneto iznad u odnosu na rastvore prema ovom pronalasku. Na primer količina zaslađivača može biti 0,05 do 0,5 g.

[0071]Preciznije, ovaj pronalazak daje supstancu koja obuhvata: a) 25 do 220g komponente askorbata;

c) natrijum hlorid i kalijum hlorid.

[0072]Svaki od c) i d) može biti prisutan u gore opisanim količinama. Svaki od e) i f) može biti

opisan kao gore i/ili da bude u gore opisanim količinama.

[0073]U jednom izvođenju, jedna ili više komponenata c), d) e) i f) su prisune u ovoj supstanci za pravljenje rastvora. U alternativnoj prezentaciji, neke ili sve od komponenata c), d) e) i f) mogu biti obezbeđene separatno od supstance za pravljenje rastvora, na primer u tableti ili kapsuli. U jednom izvođenju, moguće je obezbediti komponentu askorbata i PEG, i opcioni poboljšivač ukusa i zaslađivač, u obliku za mešanje sa vodom, i tabletu ili kapsulu koja obuhvata jedan ili više elektrolita i/ili jedan ili više sulfata alkalnog metala ili sulfata zemnoalkalnog metala, ponovo sa opcionim poboljšivačem ukusa i zaslađivačem. Poboljšivač ukusa i zaslađivači ne treba da budu isti u tableti ili kapsuli kao u ovoj supstanci za mešanje sa vodom.

[0074]Kod nekih izvođenja, poželjno je da se spakuju askorbat i PEG komponente odvojeno jedna od druge.

[0075]U jednom izvođenju, ova supstanca može biti data ispitaniku sa više agenasa za poboljšanje ukusa (svaki opciono sa jednim ili više zaslađivača), svaki zasebno spakovan. Subjekat može zatim izabrati preporučeni poboljšivač ukusa (ili kombinaciju poboljšivača ukusa i zaslađivača) prema njegovom ili njenom ukusu. Ispitanik takođe može izabrati da uopšte ne koristi ni jedan poboljšivač ukusa ili zaslađivač.

[0076]U daljem varijantnom rešenju, opisana je supstanca koja obuhvata sledeće komponente u sledećim težinskim odnosima:

a) askorbat 0,82 do 10,0 delova; i

b) polietilen glikol 1,0 deo.

[0077]Kao što je gore pomenuto, na primer, komponente mogu da imaju oblik suvog praha,

granularni oblik ili drugi suvi oblik. Oni mogu da budu alternativni u obliku koncentrata ili kašastih mešavina. Komponente mogu da budu u istim ili različitim fizičkim oblicima. Na primer, supstanca je suva supstanca, na primer supstanca suvog praha. Na primer, jedna ili obe komponente a) i b) su suvi prahovi.

[0078]Kao što je gore izneto, anjon askorbata moguće je dati askorbinskom kiselinom, pomoću jedne ili više soli askorbinske kiseline, ili mešavinom askorbinske kiseline i jedne ili više soli askorbinske kiseline. Preporučeni oblici komponente askorbata su kao što je izneto u odnosu na rastvore ovog pronalaska.

[0079]Preporučeni oblici za PEG su kao što je izneto iznad u odnosu na rastvore prema ovom pronalasku. Supstanca prema ovom pronalasku preproučljivo obuhvata anjon askorbata u težinskom odnosu prema PEG od 0,82 do 5,0 A. Još preporučljivije, težinski odnos je 0,9 do 5,0 : 1, na primer 1,0 do 4,0 : 1, na primer 1,0 do 3,0 : 1, na primer 1 do 2 : 1, ili 2 do 3 :1.

[0080]Ova supstanca može dodatno da obuhvati jedan ili više:

d) jedan ili više sulfata alkalnog metala ili sulfata zemnoalkalnih metala; e) jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa;

f) jedan ili više zaslađivača.

[0081]Preporučeni oblici za elektrolite su kao što je izneto iznad u vezi sa rastvorima prema ovom

pronalasku. Na primer, supstanca može da obuhvati natrijum hlorid u težinskom odnosu prema PEG od 0,005 do 1,0 :1, na primer 0,01 do 0,6: 1, na primer 0,03 do 0,5 : 1, na primer 0,04 do 0,4 : 1, na primer 0,05 do 0,3 : 1, na primer 0,06 do 0,2 : 1. Na primer, supstanca može da obuhvati kalijum hlorid u težinskom odnosu prema PEG od 0,005 do 1,0 :1, na primer 0,005 do 0,50: 1, na primer 0,01 do 0,50 : 1, na primer 0,01 do 0,10 : 1, na primer 0,02 do 0,08 : 1, na primer 0,03 do 0,07 : 1.

[0082]Na primer, opisana je supstanca koja obuhvata sledeće komponente u sledećim težinskim odnosima: c) anjon askorbata: 0,82 do 10,0 delova; d) polietilen glikol: 1,0 deo;

e) c1) natrijum hlorid: 0,005 do 1,0 delova; i

f) c2) kalijum hlorid: 0,005 do 1,0 delova;

[0083]Ova supstanca je preporučljivo pretežno slobodna od natrijum bikarbonata. Na primer,

pretežno slboodna od bilo kakvog bikarbonata.

[0084]Preporučeni sulfati alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala su kako je izneto gore u vezi sa rastvorima prema ovom pronalasku. Na primer, supstanca može da obuhvati komponentu sulfata (na primer natrijum sulfata) u odnosu težine prema PEG od 0,01 do 0,50 :1, Na primer, supstanca može da obuhvati komponentu sulfata (na primer natrijum sulfat) u odnosu težine prema PEG od 0,02 do 0,25 : 1, na primer 0,03 do 0,22 : 1, na primer 0,05 do 0,20 : 1, na primer 0,10 do 0,20 : 1.

[0085]Preporučeni agensi za poboljšanje ukusa su kao što je izneto iznad u vezi sa rastvorima prema ovom pronalasku. Na primer, ova supstanca može da obuhvati sredstvo za poboljšanje ukusa u težinskom odnosu prema PEG od 0,0005 do 0,025 : 1, na primer 0,001 do 0,025 : 1, na primer 0,003 do 0,010 : 1.

[0086]Preporučeni zaslađivači su kao što je izneto iznad u vezi sa rastvorima prema ovom pronalasku. Na primer ova supstanca može da obuhvati zaslađivač u težinskom odnosu prema PEG od 0,0005 do 0,025 : 1, na primer 0,001 do 0,025 : 1, na primer 0,002 do 0,010 : 1.

[0087]Na primer, opisana je supstanca koja obuhvata (ili se sastoji u suštini od) sledećih komponenata u sledećim težinskim odnosima: c) anjon askorbata: 0,82 do 10,0 delova; d) ima prosečnu molekularnu težinu od 3000 do 4000 Da; 1,0 deo; c) natrijum hlorid i kalijum hlorid; e) opciono natrijum sulfat;

f) opciono jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

[0088]Svaki od c) i d) može biti prisutan u težinskim odnosima prema PEG kako je opisano gore. Svaki od e) i f) može biti opisan kao gore i/ili da bude u težinskim odnosima prema PEG kako je opisano gore.

[0089]Preporučene supstance su suve supstance, na primer supstance suvog praha.

[0090]Kao što je pomenuto gore, rastvori prema ovom pronalasku se koriste za čišćenje debelog creva. Opisan je dakle rastvor u vodi od a) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata dobijenog pomoću askorbinske kiseline, jedne ili više soli askorbinske kiseline, ili njihove mešavine; i b) opciono 10 do 200 g po litri polietilen glikola, za upotrebu u čišćenju debelog creva kod sisara.

[0091]Rastvor za upotrebu u čišćenju debelog creva sisara preporučljivo obuhvata anjon askorbata u

koncentraciji od: 300-1500 mmol po litru, na primer 300-1200 mmol po litru, na primer 300-1000 mmol po litru, na primer 300-850 mmol po litru, na primer 350-800 mmol po litru, na primer 400-700 mmol po litru. Kao što je gore izneto, anjon askorbata moguće je dobiti pomoću askorbinske kiseline, pomoću jedne ili više soli askorbinske kiseline, ili mešavine askorbinske kiseline i jedne ili više soli askorbinske kiseline. Preporučeni oblici komponente askorbata su kao što je izneto vezi sa rastvorima ovog pronalaska.

[0092]U preporučenom izvođenju, PEG je prisutan. Preporučeni oblici PEG i njegove preporučene količine su kao što je izneto gore u odnosu prema rastvorima iz ovog pronalaska.

[0093]Rastvor za upotrebu u čišćenju debelog creva sisara može još da obuhvati jedan ili više od: d) jedan ili više elektrolita; e) jedan ili više sulfata alkalnih metala ili sulfata zemnoalkalnih metala;

f) jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

g) jedan ili više zaslađivača.

[0094]Preporučeni elektroliti i njihove preporučene količine su kao što je izneto iznad u odnosu

prema rastvorima prema ovom pronalasku.

[0095]Preporučeni sulfati alkalnog metala ili sulfati zemnoalkalnog metala i njihove preporučene količine su kao što je izneto gore u vezi rastvora ovog pronalaska.

[0096]Preporučeni agensi za poboljšanje ukusa i njihove preporučene količine su kao što je izneto iznad u vezi rastvora ovog pronalaska.

[0097]Preporučeni zaslađivači i njihove preporučene količine su kao što je izneto iznad u vezi rastvora ovog pronalaska.

[0098]Na primer, rastvor u vodi obuhvata:

a) 150 do 1000 mmol anjona askorbata; i

b) opciono 5 do 100 g PEG.

[0099]Preciznije, opisuje se rastvor koji obuhvata (ili se uglavnom sastoji od vode i): a) 150 do 1000 mmol anjona askorbata; b) 5 do 100 g PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 3000 do 4000 Da; c) natrijum hlorid i kalijum hlorid; d) opciono natrijum sulfat;

e) opciono jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

f) opciono jedan ili više zaslađivača

za upotrebu u čišćenju debelog creva sisara.

[0100]Svaki od c) i d) može biti kao što je opisano gore i/ili da bude u gore predstavljenim količinama u odnosu na rastvore iz ovog pronalaska. Svaki od e) i f) može biti opisan kao gore i/ili da bude u gore opisanim količinama.

[0101]Ko što je pomenuto gore, terapija čišćenja creva obično obuhvata to da ispitanik uzima jednu dozu ili podeljenu dozu sredstva za čišćenje. Zapremina rastvora koju ispitanik uzme u terapiji od jedne doze je opisana ovde gore u tekstu. Ispitanik može uzeti neki dodatni fluid za čišćenje pošto uzme rastvor kako je opisano ovde gore u tekstu.

[0102]Zapremina rastvora koju ispitanik uzme u terapiji podeljene doze je opisana ovde gore u tekstu. Ispitanik može uzeti neki dodatni fluid za čišćenje posle svake ili posle bilo koje doze rastvora kako je opisano ovde gore u tekstu.

[0103]Rastvori i supstance prema ovom pronalasku posebnu upotrebu nalaze u terapijama za čišćenje debelog creva podeljenom dozom u kojoj subjekat uzima dva različitia rastvora: prvi rastvor za čišćenje debelog creva, posle kog sledi drugi rastvor za čišćenje debelog creva. Preporučljivo, rastvor prema ovom pronalasku je drugi rastvor za čišćenje. Alternativno, to može biti prvi rastvor. Ovde se opisuje postupak čišćenja debelog creva sisara koji obuhvata: ispitanik koji uzima delotvornu količinu prvog rastvora za čišćenje debelog creva;

ispitanik koji uzima delotvornu količinu drugog rastvora za čišćenje debelog creva,

drugi rastvor za čišćenje debelog creva je rastvor koji sadrži

a) 300 do 2000 mmol po litru askorbata; i

b) opciono 10 do 200 g po litru polietilen glikola.

[0104]Ovaj postupak je moguće koristiti za čišćenje debelog creva pre izvođenja dijagnostičkog,

terapijskog ili hirurškog postupka na debelom crevu, rektumu ili anusu ili negde drugde u abdomenu.

[0105]Dijagnostički ili hirurški postupak može, na primer, da bude kolonoskopija, pregled ispiranjem creva (klistiranjem) barijumom, sigmoidoskopija ili hirurška operacija debelog creva. Preporučljivo, prvi rastvor je drugačijeg sastava od drugog.

[0106]Ovde se opisuje postupak za sprovođenje diganostičkog ili hirurškog postupka, na primer, kolonoskopija, pregled ispiranjem creva (klistiranjem) barijumom, sigmoidoskopija ili hirurška operacija

a) čišćenja debelog creva kako je ovde opisano, i zatim

b) izvođenja dijagnostičkog ili hirurškog postupka.

[0107]Ovaj pronalazak daje komplet koja obuhvata:

- prvi rastvor za čišćenje debelog creva, i

- drugi rastvor za čišćenje debelog creva,

- treći rastvor za čišćenje debelog creva je rastvor u vodi od:

b) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata dobijenog pomoću askorbinske kiseline, jedne ili više soli askorbinske kiseline, ili njihove mešavine; i

c) opciono 10 do 200 g po litru polietilen glikola.

[0108]U jednom izvođenju, prvi rastvor se razlikuje od drugog. Komplet može obuhvatiti uputstva za

upotrebu.

[0109]Ovde se još opisuje i prvi rastvor za debelo crevo, i drugi rastvor za debelo crevo, za upotrebu u postupku čišćenja debelog creva koj obuhvata: - ispitanik uzima delotvornu količinu prvog rastvora za čišćenje debelog creva; - ispitanik uzima delotvornu količinu drugog rastvora za čišćenje debelog creva, drugi rastvor za čišćenje debelog creva je rastvor u vodi: a) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata datom pomoću askorbinske kiseline, jedna ili više soli askorbinske kiseline, ili njihova mešavina; i

b) opciono 10 do 200 g po litru polietilen glikola.

[0110]U jednom izvođenju, prvi rastvor se razlikuje od drugog.

[0111]Drugi rastvor za pročišćenje debelog creva je preporučljivo kako se ovde opisuje u odnosu prema rastvorima i upotrebama iz prvog varijantnog rešenja iz ovog pronalaska. Preporučljivo korišćen u zapremini kako je ovde opisano gore u tekstu u odnosu prema rastvorima i upotrebama prema ovom pronalasku.

[0112]Prvi rastvor za čišćenje može, na primer, biti sredstvo za suspendiranje sadržaja creva. Prvi rastvor za čišćenje može da obuhvati polietilen glikol i/ili sulfat alkalnog metala, sulfat zemnoalkalnog metala ili njihove mešavine. Prvi rastvor za čišćenje može biti hiper osmotski.

[0113]Preporučljivo, prvi rastvor za čišćenje debelog creva obuhvata polietilen glikol (PEG). Polietilen glikol (PEG) može imati prosečnu molekularnu težinu od 2000 do 8000, na primer 2500 do 4500 Da, na primer 3000 do 4000 Da. Na primer, PEG može biti PEG 3350 ili PEG 4000 kako je definisano u nacionalnim farmakopejama. Dalji primeri pogodnih PEG priznatih u nekim nacionalnim farmakopejama obuhvataju Macrogols, na primer Macrogol 3350 ili Macrogol 4000. Preporučljivo, ovaj rastvor obuhvata 130 do 250 g po litru PEG, na primer 90 do 200 g po litru PEG, još preporučljivije 100 do 200 g po litru, na primer 120 do 150 g po litru, na primer 133,3 g po litru,

[0115]Preporučljivo, prvi rastvor za čišćenje debelog creva obuhvata jedan ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihovih mešavina (ovde se pominju kao "komponenta sulfata"). Alkalni metal ili sulfat zemnoalkalnog metala može, na primer, da bude izabran iz natrijum sulfta, kalijum sulfata i magnezijum sulfata. Rastvor može da obuhvati više od jednog natrijum sulfata, kalijum sulfata i magnezijum sulfata, na primer sva tri. Preporučljivo, komponenta sulfata je ili obuhvata natrijum sulfat.

[0116]Preporučljivo, prvi rastvor za čišćenje debelog creva obuhvata komponentu sulfata (na primer, natrijum sulfat) u koncentraciji od 2 do 20 g po litru, na primer 2 do 15 g po litru, na primer 5 do 15 g po litru, na primer 8 do 12 g po litru, na primer 8 do 12 g po litru. Na primer, prvi rastvor za čišćenje debelog creva obuhvata 8,0 do 20 g po litru jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihove mešave.

[0117]Prvi rastvor za čišćenje debelog creva može da obuhvati jedan ili više elektrolita. Elektroliti obuhvataju soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma, posebno natrijum i kalijum; i soli hlorida, jodida, bikarbonata i karbonata, posebno hlorid. Preporučeni elektroliti su natrijum hlorid i kalijum hlorid; U jednom izvođenju, natrijum bikarbonat nije obuhvaćen.

[0118]Na primer, prvi rastvor za čišćenje debelog creva može obuhvatiti natrijum hlorid u koncentraciji od 0,5 do 5 g po litru. Na primer, natrijum hlorid može biti prisutan u koncentraciji od 1,0 do 4,0 g po litru, na primer 1,0 do 3 g po litru, , na primer 1,5 do 3,0 g po litru, na primer 2,0 do 3,0 g po litru.

[0119]Na primer, prvi rastvor za čišćenje debelog creva može obuhvatiti kalijum hlorid u koncentraciji od 1 do 10 g po litru. Na primer, kalijum hlorid može biti prisutan u koncentraciji od 0,05 do 5,0 g po litru, na primer 0,1 do 3,0 g po litru, na primer 0,2 do 2,0 g po litru, na primer 0,5 do 1,5 g po litru, na primer 0,5 do 1,1 g po litru.

[0120]U jednom izvođenju, prvi rastvor za čišćenje debelog creva obuhvata natrijum hlorid i kalijum hlorid. Oni mogu biti prisutni u količini kako je pomenuto neposredno gore u tekstu. Na primer, natrijum hlorid može biti prisutan u koncentraciji od 1,5 do 3,0 g po litru i kaljum hlorid može biti prisutan u koncentraciji od 0,2 do 2,0 g po litru.

[0121]Rastvor za čišćenje preporučljivo obuhvata agens za poboljšanje ukusa. Prvi rastvor za čišćenje debelog creba preporučljivo obuhvata zaslađivač. Agensi za poboljšanje ukusa i zaslađivači mogu biti kako je ovde opisano.

[0122]U jednom izvođenju, prvi rastvor za čišćenje debelog creva može biti rastvor kao što se plasira na tržištu pod trgovačkim nazivom MOVIPREP®.

[0123]Prema tome, prvi rastvor za čišćenje debelog creva u kompletu prema ovom pronalasku obuhvata (ili se sastoji u suštini od vode i):

(i) 70 do 250 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da.

(ii) 2,0 do 20 g po litru jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala, ili njihove mešavine

(iv) opciono jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

(v) opciono jedan ili više zaslađivača.

[0124]Na primer, prvi rastvor za čišćenje debelog creva u kompletu prema ovom pronalasku obuhvata (ili se sastoji u suštini od vode):

(i) 90 do 200 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da.

(ii) 2,0 do 15 g po litru jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala, ili njihove mešavine (iii) 0,5 do 5,0 g po litru natrijum hlorida, i 0,05 do 5,0 g po litru kalijum hlorida;

(iv) opciono jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

(v) opciono jedan ili više zaslađivača.

[0125]Ovde se još opisuje rastvor za čišćenje debelog creva A koji obuhvata (ili se uglavnom sastoji od vode i): (i) 130 do 250 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da; (ii) 8,0 do 20 g po litru jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihove mešavine; (iii) (iii 1) opciono 1,0 do 3,0 g po litru natrijum hlorida; (iv) (iii 2) opciono 0,5 do 1,5 (na primer 0,5 do 1,1) g po litru kalijum hlorida;

(v) opciono jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

(vi) opciono jedan ili više zaslađivača.

[0126]Takođe se opisuje supstanca za pripremu takvog rastvora, na primer, mešanjem sa vodom. Preporučene količine svake komponente (i) do (v) u rastvorima i supstancama iz trećeg varijantnog rešenja ovog pronalaska kako je izneto za prve rastvore za čišćenje debelog creva i prve supstance za čišćenje debelog creva, ovde, i prethodno i dole u tekstu.

[0127]U jednom izvođenju, prvi rastvor za čišćenje debelog creva je dat u zapremini od 300 ml sve do 1200 ml. Na primer, prvi rastvor može imati zapreminu u opsegu sa donjom granicom od 300 ml, 400 ml, 500 ml, 600 ml ili 700 ml. Preporučljivo, donja granica je 500 ml, 600 ml ili 700 ml. Zapremina može biti u opsegu sa gornjom granicom od 1200 ml, 1100 ml, 1000 ml, 900 ml ili 800 ml. Na primer, zapremina može biti u opsegu 400 ml do 1100 ml, na primer 500 ml do 1000 ml, na primer 600 ml do 900 ml, na primer 700 ml do 800 ml. Na primer, prvi rastvor za čišćenje debelog creva je dat u zapremini od 750 ml. Najprikladnija zapremina će zavisiti od tačnih komponenata rastvora i količina u kojima su prisutne. Uopšteno govoreći, za rastvor više osmotske jačine, manja zapremina će biti neophodna.

[0128]Prvi rastvor za čišćenje može, na primer, da ima izmerenu osmolarnost u opsegu 200 do 1500 mOsmol/kg. U preporučenom izvođenju, on je hiper-osmotski. Može, na primer da ima izmerenu osmolarnost u opsegu 320 do 1500 mOsmol/kg. Na primer, izmerena osmolarnost prvog rastvora za

800 mOsmol/kg, na primer 350 do 700 mOsmol/kg.

[0129]Rastvor za čišćenje debelog creva A opisan gore može da se koristi zajedno sa rastvorom iz prvog varijantnog rešena prema ovom pronalasku. Alternativno, može da se koristi u kombinaciji sa različitim drugim sredstvom za čišćenje debelog creva, ili da se koristi u odgovarajućoj zapremini sam. Ako se koristi sam za sebe, moguće ga je koristiti u jednoj dozi ili u podeljenoj dozi primene leka. Opisan je postupak za čišćenje debelog creva ispitanika koji obuhvata primenu rastvora A opisanog gore. Rastvor je moguće primeniti sam ili u kombinaciji sa još jednim, drugim, rastvorom.

[0130]Ovaj pronalazak daje komplet koja obuhvata:A) prvu komponentu, koja je supstanca za pripremu prvog rastvora za čišćenje debelog creva kako je opisano neposredno gore pomoću mešanja sa vodom; i B) drugu komponentu, koja je supstanca za pripremu drugog rastvora za čišćenje debelog creva mešanjem sa vodom, drugi rastvor za čišćenje debelog creva je rastvor kako je opisano ovde gore u tekstu u vezi sa rastvorima i upotrebama u prvom varijantnom rešenju ovog pronalaska,

[0131]Preporučljivo, komplet još obuhvata uputstva za upotrebu.

[0132]Na primer, komponente A) i B) mogu da budu u suvom prahu, granularne ili drugom suvom obliku. One mogu da budu alternativno u obliku koncentrata ili kašastih mešavina. Komponente A) i B) mogu da budu u istim ili različitim fizičkim oblicima. Komponente unutar A) i B) mogu da budu u istim ili različitim fizičkim oblicima. Na primer, jedna ili više komponenata i B) su suvi prahovi. Deo bilo koje ili svake od komponenti A) i B) može biti u obliku jedne ili više čvrstih supstanci tableta ili kapsula.

[0133]Na primer, komplet prema ovom pronalasku može obuhvatiti A) prvu komponentu, koja je supstanca za pripremu prvog rastvora za čišćenje debelog creva koji obuhvata (ili pretežno obuhvata vodu i):

(i) 70 do 250 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da.

(ii) 2 do 20 g po litru jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala, ili njihove mešavine (iii) opciono jedan ili više elektrolita; (iv) opciono jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa;

(v) opciono jedan ili više zaslađivača, i

B) drugu komponentu, koja je supstanca opciono predstavljena u dva ili više delova za pripremu drugog rastvora za čišćenje debelog creva, koji obuhvata a) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata datom pomoću askorbinske kiseline, jedna ili više soli askorbinske kiseline, ili njihova mešavina; i

b) opciono 10 do 200 g po litru polietilen glikola.

ovde su koncentracije postignute kada se supstance umešaju sa vodom prema uputstvima datim u kompletu.

[0135]Prvi rastvor za čišćenje debelog creva moguće je koristiti u zapremini kako je opisano ovde iznad, na primer 300 ml do 1200 ml, na primer 600 ml do 900 ml, na primer 750 ml. Drugi rastvor za čišćenje debelog creva moguće je koristiti u zapremini kako je ovde opisano gore u tekstu, na primer 600 ml do 900 ml, na primer 750 ml. Drugi rastvor za čišćenje debelog creva moguće je koristiti u zapremini kako je opisano ovde iznad, na primer 250 ml do 1000 ml, na primer 400 ml do 700 ml, na primer 500 ml. Uputstva sadržana u ovom kompletu mogu dati instrukciju korisniku da pripremi rastvor dodavanjem vode u neophodnoj količini, na primer zapremina kako je pomenuto u ovom odeljku.

[0136]Na primer, komplet prema ovom pronalasku može obuhvatiti:A) prvu komponentu, koja je supstanca za pripremu prvog rastvora za čišćenje debelog creva koji obuhvata:

(i) 52,5 do 187,5 g PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da; i

(ii) 1,5 do 15 g po litru jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihove mešavine i

B) drugu komponentu, koja je supstanca opciono predstavljena u dva ili više delova za pripremu drugog rastvora za čišćenje debelog creva, koji obuhvata

a) 25 do 220 komponente askorbata, komponenta askorbata je askorbinska kiselina, jedne ili više soli askorbinske kiseline, ili mešavine askorbinske kiseline i jedne ili više soli askorbinske

kiseline; i

b) 5 do 100 g polietilen glikola.

c) prvi rastvor je drugačiji od drugog.

[0137]Prva komponenta preporučljivo obuhvata 97,5 do 187,5 g od PEG, na primer 67,5 do 150 g od

PEG, more preferablv 75 do 150 g, na primer 90 do 112,5 g, na primer 100 g PEG.

[0138]Preporučljivo, prva komponenta obuhvata komponentu sulfata (na primer natrijum sulfat) u količini od 1,5 do 11,25 g, na primer 3,75 do 11,25 g, na primer 6 do 9 g, na primer 6 ili 9 g. Na primer, prva komponenta obuhvata 6,0 do 15 g jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihove mešavine. Na primer, prva komponenta obuhvata natrijum hlorid u količini od 0,375 do 3,75 g. Na primer, natrijum hlorid može biti prisutan u količini od 0,75 do 3,0 g, na primer 0,75 do 2,25 g, na primer 1,125 do 2,25 g, na primer 1, 5 do 2,25 g.

[0140]Na primer, prva komponenta obuhvata kalijum hlorid u količini od 0,75 do 7,5 g. Na primer, kalijum hlorid može biti prisutan u količini od 0,0375 do 3,75 g, na primer 0,075 do 2,25 g, na primer 0,15 do 1,5 g, na primer 0,375 do 1,125 g, na primer 0,375 do 0,825 g.

[0141]U jednom izvođenju, prva komponenta obuhvata natrijum hlorid i kalijum hlorid. Oni mogu biti prisutni u količini kako je pomenuta neposredno gore u tekstu. Na primer, natrijum hlorid može biti

[0142]Druga komponenta kompleta supstanci prema ovom pronalasku je preporučljivo supstanca za pripremu rastvora iz prvog varijantnog rešenja ovog pronalaska kako je opisano ovde gore u tekstu.

[0143]U jednom izvođenju, komplet prema ovom pronalasku ima uputstva koja objašnjavaju korisniku zapreminu prema kojoj svaka komponenta treba da bude napravljena sa vodom. Na primer, precizirana zapremina vode za svaki rastvor je manja od jednog litra. Na primer, precizirana zapremina za prvu komponentu može biti 300 ml do 1200 ml, na primer 600 ml do 900 ml, na primer 750 ml. Na primer, precizirana zapremina za drugu komponentu može biti od 250 ml do 1000 ml, na primer 400 ml do 700 ml, na primer 500 ml. Dalje zapremine koje mogu biti precizirane u uputstvima su zapremine iznete ovde prethodno u tekstu u vezi sa postupcima prema ovom pronalasku.

[0144]Uopšteno gledajući, uputstva preciziraju da prvi rastvor i drugi rastvor treba da budu progutani jedan za drugim u vremenskom intervalu između njih. U jednom izvođenju, uputstva preciziraju da se prvi rastvor za čišćenje guta prvi, posle vremenkog intervala (na primer posle perioda između večeri i sledećeg jutra), sledi gutanje drugog rastvora za čišćenje.

[0145]Zgodno je da pacijent za komplet prema ovom pronalasku koji se daje u obliku, na primer, kutije. U kutiji prema ovom pronalasku prva i/druga komponenta mogu svaka da sadrži jedan ili više posuda. Preciznije, druga komponenta može biti sadržana u više od jedne posude. Na primer, ako druga komponenta obuhvata i askorbinsku kiselinu i PEG onda askorbinska kiselina i PEG mogu biti sadržani u odvojenim posudama. Drugi sastavni delovi druge komponente (na primer jedan ili više od natrijum hlorida, kalijum hlorida i natrijum sulfata) mogu biti bilo u odvojenim posudama. Na primer, može biti u posudi koja sadrži PEG.

[0146]Ako je komponenta za poboljšanje ukusa prisutna u prvom ili drugom rastvoru, onda komplet prema ovom pronalasku, komponenta za poboljšanje ukusa za relevantni rastvor može biti data u odvojenoj posudi od drugih sastavnih delova iz tog rastvora.

[0147]Primeri pogodnih posuda obuhvataju tube, vrećice, mirisne vrećice. Preporučena posuda je mirisna vrećica.

[0148]U jednom izvođenju, ovaj komplet obuhvata: A) prvu mirisnu vrećicu koja obuhvata prvu supstancu za pripremu prvog rastvora za čišćenje;

B1) drugu mirisnu vrećicu;

B2) treću mirisnu vrećicu;

pri čemu druga i treća mirisna vrećica zajedno daju supstancu za pripremu drugog rastvora za čišćenje.

[0149]Na primer, komplet prema ovom pronalasku kako je pomenuto neposredno gore: A) prvi komplet obuhvata polietilen glikol i/ili natrijum sulfat;

B1) druga mirisna vrećica obuhvata jednu ili više komponenata izabranih iz polietilen glikola, jedan ili više sulfata alkalnog emtala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihove mešavine, elektrolita i/ili jedne ili više soli askorbinske kiseline; i jedna ili više soli askorbinske kiseline u drugoj mirisnoj vrećici (B1) i askorbinska kiselina u trećoj mirisnoj vrećici (B2) zajedno daju 300 do 2000 mmol po litru askorbata anjona.

[0150]Na primer, komplet prema ovom pronalasku kako je pomenuto neposredno gore:

A) prva mirisna vrećica obuhvata:

a. 70 do 250 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da.

b. 2 do 20 g po litru jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala, ili njihove mešavine c. opciono jedan ili više elektrolita;

d. opciono jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

e. opciono jedan ili više zaslađivača,

B1) druga mirisna vrećica obuhvata:

(i) opciono 10 do 200 g po litru polietilen glikola,

(ii) opciono jedan ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihove mešavine,

(iii) elektrolita; i

(iv) ili jednu ili više soli askorbinske kiseline; i

B2) treća mirisna vrećica obuhvata askorbinsku kiselinu,

jedna ili više soli askorbinske kiseline u drugoj mirisnoj vrećici (B1) i askorbinska kiselina u trećoj mirisnoj vrećici (B2) zajedno daju 300 do 2000 mmol po litru askorbata anjona.

[0151]Na primer, u kompletu prema ovom pronalasku:

A) prva mirisna vrećica obuhvata:

(i) 52,5 do 187,5 g PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da; i

(ii) 1,5 do 15 g jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihove mešavine,

B1) druga mirisna vrećica obuhvata:

(i) 5 do 100 g PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da; i

(ii) elektrolite i/ili jednu ili više soli askorbinske kiseline; i

B2) treća mirisna vrećica obuhvata askorbinsku kiselinu,

mirisnoj vrećici (B2) zajedno daju 24 do 220 g komponente askorbata, ova komponenta askorbata, je askorbinska kiselina, jednu ili više soli askorbinske kiseline, ili mešavinu askorbinske kiseline i jedne ili više soli askorbinske kiseline.

[0152]Na primer, u još jednom izvođenju kompleta prema ovom pronalasku, preporučljivije nego upakovan unutar prve mirisne vrećeice (A) sa PEG, neki ili svi sulfati, elektroliti, agensi za poboljšanje ukusa i zaslađivači su dati u obliku tablete ili kapsule. U još jednom izvođenju kompleta prema ovom pronalasku, preporučljivije nego upakovan u drugu ili treću mirisnu vrećicu (B1 ili B2) sa PEG, askorbinska kiselina ili komponenta askorbata, neki ili svi sulfati, elektroliti, agensi za poboljšanje ukusa i zaslađivači su dati u obliku tablete ili kapsule.

[0153]Komplet može da sadrži jednu terapiju, na primer terapiju za čišćenje, ili nekoliko terapija. Terapija generalno obuhvata jednu dozu prvog rastvora za čišćenje (ili komponenata za pripremu prvog rastvora za čišćenje) i jednu dozu drugog rastvora za čišćenje (li komponenata za pripremu prvog rastvora za čišćenje). U kompletu prema ovom pronalasku, preporučljivo prva komponenta obuhvata jednu dozu prvog rastvora za čišćenje i druga komponenta obuhvata jednu dozu drugog rastvora za čišćenje.

[0154]Komplet prema ovom pronalasku može biti za upotrebu u postupku za čišćenje debelog creva koji obuhvata: - da ispitanik uzme delotvornu količinu prvog rastvora za čišćenje debelog creva kako je ovde opisano; - da ispitanik uzme delotvornu količinu drugog rastvora za čišćenje debelog creva kako je ovde opisano.

[0155]Ovde se još opisuje i postupak čišćenja debelog creva koji obuhvata: - da ispitanik uzme delotvornu količinu prvog rastvora za čišćenje debelog creva kako je ovde opisano; - da ispitanik uzme delotvornu količinu drugog rastvora za čišćenje debelog creva kako je ovde opisano.

[0156]Kod ovog postupka, obično postoji vremenski interval uzimanja prvog rastvora i uzimanja drugog rastvora. Uopšteno govoreći, vremenski interval je barem 4 sata, na primer 6 sati ili više, na primer 8 sati ili više. Najčešće, vremenski interval je manji od 15 sati. Vremenski interval između započinjanja do uzimanja prvog rastvora za čišćenje i započinjanja sa uzimanjem drugog rastvora za čišćenje može biti, na primer, vreme između večeri i sledećeg jutra, na primer 12 do 16 sati, na primer 14 sati. Na primer, ispitanik može da zaspi (na primer tokom noći) između uzimanja prvog i drugog rastvora za čišćenje.

[0157]Osim ako nije drugačije navedeno, ovu supstancu koja se ovde opisuje tako da obuhvata navedeni niz komponenata treba razumeti da obuhvata komponente u mešavini. Ako se kaže da je neka supstanca prisutna u dva ili više dela, onda te komponente ne treba da budu sve u fizičkoj

[0158]Preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje rastvor za čišćenje debelog creva koji obuhvata (ili se uglavnom obuhvata): a) 300 do 2000 mmol po litru anjon askorbata (dat pomoću askorbinske kiseline, jedne ili više soli askorbinske kiseline izabrane iz natrijum askorbata, kalijum askorbata, magnezijum askorbata i kalcijum askorbata, ili njihove mešavine); preporučljivo 350 do 800 mmol; b) 10 do 200 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 3000 do 4000 Da; preporučljivo 20 do 100 g po litru c) opciono natrijum hlorid (na primer 3 do 7 g po litru) i kalijum hlorida (na primer 2 do 5 g po litru); d) opciono natrijum sulfat (ako postoji, na primer 2 do 20 g po litru);

e) opciono jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i

f) opciono jedan ili više zaslađivača.

[0159]Ovaj pronalazak takođe daje supstancu (opciono predstavljenu u jednom ili više delova) za

mešanje sa vodom da se obezbedi rastvor prema ovom pronalasku. Elektroliti mogu opciono da budu dati kao tableta ili kapsula koju treba dati zajedno sa ovim rastvorom.

Eksperimentalno

Farmakokinetička procena i ispitivanje ravnoteže mase

[0160]Istraživanje u farmakokinetici i ravnoteži mase rastvora u vodi MOVIPREP praha za oralni rastvor je izvedeno posle oralne primene korišćenjem jedne doze ili unosom podeljene doze kod zdravih muških pacijenata.

Ispitanici:

[0161]Ispitanici su bili zdravi dobrovoljci muškog roda od 18 do 45 godina. Ispitanici su potpisali informisani pristanak. Ispitanici subili voljni, sposobni i kompetentni da završe postupak i da se pridržavaju uputstava za izvođenje studije. Ispitanici su isključeni ukoliko su zadovoljeni bilo koji od kriterijuma za isključenje, ispitanici su nasumično raspoređeni u predviđene dve grupe, grupu sa samo jednom dozom i u grupu sa podeljenom dozom. Lekovi koji se ispituju:

[0162]Lekovi korišćeni u ovom kliničkom ispitivanju su primenjeni kao rastvor u vodi sa MOVIPREP prahom za oralni rastvor. Ukupna doza je bila 2 litre rastvora za svakog ispitanika. Rastvor je sadržao, po litri: PEG3350: 100g

Natrijum sulfat: 7,500 g

Askorbinska kiselina: 4,700 g

Natrijum askorbat: 5,900 g

Ukus limuna i zaslađivač

[0163]4,700 g askorbinske kiseline i 5,900 g natrijum askorbata zajedno je dalo ekvivalent od 9,944 g askorbinske kiseline. Doza od 2 litra tako daje ekvivalent od 19,89 g askorbinske kiseline.

Režimi terapije:

[0164]Grupa sa samo jednom dozom je uzela rastvor i to: 2 L rastvora je konzumirano između 17.00 i 20.00 časova, 1. dana. Prvi litar je konzumiran u roku od prvog sata, sa barem 500 ml dodatnog fluida za čišćenje.Drugi litar je konzumiran u roku od dva sata, sa barem 500 ml dodatnog fluida za čišćenje.

[0165]Grupa sa podeljenom dozom je uzela rastvor i to: 1 L rastvora je konzumirano između 18.00 i 19.30 časova, 1. dana. Litar je konzumiran u roku od 90 minuta, sa barem 500 ml dodatnog fluida za čišćenje. Drugi litar je konzumiran između 07.00 i 08.30 časova, 0. dana (dan kada je pregled kolonoskopom trebalo da bude izbveden u kliničkoj situaciji. Tai litar je konzumiran u roku od 90 minuta, sa barem 500 ml dodatnog fluida za čišćenje.

[0166]Prikupljeni uzorci za nadgledanje PK parametara u krvi i oporavak komponenata u izmetu i urinu: Urin i izmet su prikupljeni tokom celog postupka. Kumulativne količine sadržaja komponenata koje se ispituju u urinu su dobijene iz izmerenih koncentracija komponenata i izmerena je stvarna zapreminu urina. Slično tome, kumulativne količine sadržaja komponenata koje se ispituju u izmetu su dobijene iz izmerenih koncentracija komponenata i izmerile su stvarnu masu izmeta. Definisane vremenske tačke za analizu urina i izmeta su bile 0 sati, 2 sata, 4 sata, 8 sati, 12 sati, 12,97 sati, 18 sati, 24 sata, 25,93 sati, 36 sati, 48 sati, 60 sati, 72 sati i 120 sati posle početka uzimanja prvog litra leka koji se ispituje. Uzorci krvi su uzeti od ispitanika u određenim vremenskim tačkama tokom ovog postupka.

[0167]Procena uzorka: Procenjene su ukupne količine askorbinske kiseline, PEG3350, hlorid, sulfat, natrijum i kalijum u plazmi, izmeti i urin. Procenjeni su PK profili askorbinske kiseline, PEG3350, hlorid, sulfat, natrijum i kalijum u plazmi. Renin i aldosteron plazme su provereni u svim PK vremenskim tačkama.

[0168]Za veću preciznost, analiza oporavka askorbinske kiseline je produžena da obuhvati i njene metabolite dehidro-askorbinsku kiselinu i oksalnu kiselinu u urinu i izmetu.

[0169]Zavšetak ispitivanja:

nepridržavanja protokola, tako da je 8 ispitanika procenjeno.

Od 12 ispitanika u grupi sa podeljenom dozom, 1 je morao da bude isključen iz analize zbog nepridržavanja protokola, tako da je 11 ispitanika procenjeno.

Rezultati:

Uopšteno:

[0170]Srednji kumulativni oporavak askorbinske kiseline (uključujući metabolite dehidroaskorbinske kiseline i oksalne kiseline) i PEG3350 u izmetu i urinu je bilo uporedivo za ispitanike u obe terapijske grupe. Podaci prikupljeni o kumulativnoj količini hlorida, sulfata, natrijuma i kalijuma su bili uporedivi između ispitanika u obe terapijske grupe u meri u kojoj je postojla kontinualna eliminacija u urinu plus izmetu (t.j. nije dostignut maksimalni nivo). Pored toga, PK parametri (AUCrj «>, AUCp0S|ednji>Cmaks>^el. V(j ' *1/2) su odredili za askorbinsku kiselinu, sulfat, hordi, sulfat, natriju i kalijum su bili uporedivi za ispitanike u grupi sa jednom dozom i u grupi sa podeljenom dozom; posebno vrednosti za AUCp0S|ecjnje (t.j. izloženost) su bili skoro identični za obe grupe.

Oporavljanje i ravnoteža mase askorbinske kiseline:

[0171]Askorbinska kiselina je bila u značajnoj meri izlučena u izmetu. U kumulativnom oporavku askorbinske kiseline i njenih metabolita od 0 do 120 sati posle početka unosa prvog litra leka koji se ispituje u studiji je prikazano u Tabeli 1 za grupu sa samo jednom dozom i u Tabeli 2 za grupu sa podeljenom dozom. U krajnjem stubu Tabela 1 i 2, data je koncentracija plazme askorbata (ne uključujući njegove metabolite) i u početnim vremenskim tačkama. Ta informacija u Tabelama 1 i 2 se uzima sa grafikona prikazanih na Slikama 1 i 2 prema opisanom redosledu.

Diskusija:

[0172]Od 19,89 g progutanih ekvivalenata askorbinske kiseline sadržanih u 2 litra MOVIPREP rastvora 103,35% je utvrđeno da su oporavljeni u urinu i izmetu ispitanika iz grupe sa jednom dozom posle 120 sati, i 103,05% je utvrđeno da je oporavljeno u urinu i izmetu ispitanika u grupi sa podeljenom dozom posle 120 sati. Statistički nije bilo značajne razlike između ukupne oporavljene količine askorbinske kiseline između dve grupe.

[0173]Postojala je, međutim, razlika između vremenske usklađenosti oporavljanja i između raspodele askorbinske kiseline između urina i izmeta. Kao što se vidi u Tabelama 1 i 2 da je u grupi sa podeljenom dozom, raspodela ukupno oporavljenih 20,32 g askorbinske kiseline između urina i izmeta u odnosu 9,123 g: 11,195 g, t.j. 44,9% : 55,1% (ili 1:1,23) pri čemu, je u grupi sa samo jednom dozom, raspodela ukupno oporavljenih 20,54 g askorbinske kiseline između urina i izmeta je u odnosu 6,501 g : 14,041 g, t.j. 31,6% : 68,4% (ili 1:2,16).

[0174]Krajnja kolona svake od Tabela 1 i 2 pokazuje nivo plazme askorbata/askorbinske kiseline u navedenim vremenskim tačkama. Ovo merenje ne obuhvata metabolite askorbinske kiseline, i ne uzima u obzir askorbat u drugim pregradama u telu. Bez obzira na sve, povećanja u plazmi askorbata se jasno vide u satima posle primene ovog rastvora.

[0175]Da bi se uporedio oporavak askorbinske kiseline tokom različitih faza protokola, definišu se dva vremenska intervala,: prvi vremenski interval je bio između vremena nula, t.j. početka unosa prvog litra leka koji se ispituje i vremena "x", pri čemu "x" predstavlja minimalnu početku tačku vremena unosa druge litre leka koji se ispituje za grupu sa podeljenom dozom (od vremena 0 do 12, 97 sati). Drugi vremenski interval je bio od vremena "x" do vremena 2x (od 12,97 do 25,93 sati).

Vidi se da, tokom drugog vremenskog intervala, 6.,025 g askorbinske kiseline je oporavljeno iz izmeta grupe sa podeljenom dozom, u poređenju sa 5,022 g tokom prvog vremenskog intervala. U drugom vremenskom intervalu 6,025 g je bliže polovini od 13,587 g koliko je viđeno u prvom vremenskom intervalu u grupi sa samo jednom dozom. To znači da druga doza terapije sa podeljenom dozom prati sličan tok vremena onom sa (samo jednom) dozom kod terapije sa samo jednom dozom.

[0176]Razlike u oporavljenim količinama između prvog i drugog vremenskog intervala su statistički značajne za askorbinsku kiselinu (uklj. metabolite) u izmetu (p=0,0078) i urin plus izmet (p=0,0078) kod ispitanika u grupi sa samo jednom dozom, i za urin (p=0,0020) i urin plus izmet (p=0,0322) ispitanika u grupi sa podeljenom dozom.

1. Rastvori za čišćenje utrobe (creva)

Primer 1a - Sadržaj rastvora:

[0177]Pripremljeni su sledeći rastvori za čišćenje utrobe (creva) prema ovom pronalasku. Za rastvor A1, komponente prikazane u Tabeli 3 su kombinovane u obliku suvog praha i zaptivene u parfimisanu vrećicu. Rastvor je zatim pripremljen rastvaranjem ovog sadržaja u vodi u zapremini navedenoj u pretposlednjem stupcu. Rastvori A2 i A3 su pripremljeni na analogan način.

[0178]Za rastvor B1, komponente prikazane u Tabeli 4 su kombinovane u obliku suvog praha i zaptivene u odgovarajuće mirisne vrećice A i B kako je navedeno u ovoj tabeli. Rastvor je zatim pripremljen mešanjem sadržaja dve mirisne vrećice zajedno i zatim njihovim rastvaranjem u vodi u zapremini navedenoj u pretposlednjem stupcu. Rastvori B2 do B5 su pripremljeni na analogan način.

[0179]Ovi rastvori su dodatno sadržali zaslađivač i sredstvo za poboljšanje ukusa dovoljno da im poboljša ukus na nepcima.

[0180]U slučaju rastvora u Tabeli 4, te komponente su spakovane u parfimisanu vrećicu A. Rastvori su optimizovani za poboljšanje ukusa na nepcima.

Primer 1b - V(350) Merenja osmolarnosti:

[0181]Da bi se procenila osmotska jačina rastvora, određeno je koliko je vode potrebno da se dobije rastvor sa izmerenom osmolarnošću od 350 mOsmol/kg od količina komponenata u Tabelama 3 i 4.

[0182]U svaki rastvor pripremljen rastvaranjem komponenata u Tabelama 3 i 4 gore u 500 ml dejonizovanog je dodato još dejonizovane vode sve dok nije dostignuta osmolarnost od 350 mOsmol/kg. Pošto je utvrđena zapremina u prvom eksperimentu, izveden je drugi eksperiment u kom je zapremina vode utvrđena u prvom eksperimentu dodata sadržaju nove mirisne vrećice u jednom alikvotu. Zatim je provereno da je rastvor koji je dobijen imao osmolarnost od 350 +/- 7 mOsmol/kg. U svakom slučaju, jeste. Zapremine su zabeležene u Tabelama 3 i 4 u krajnjim stupcima. Osmolarnosti su izmerene korišćenjem osmometra kompanije Advanced Instruments, Ine Model 3250. Osmometar je radio pridržavajući se standardnih uputstava: pošto uređaj prođe proveru kalibracije, "Niski opseg" opseg osmolarnosti (0 do 2000 mOs- mol/kg) se bira i u epruveti sa uzorkom koji sadrži 250 ul uzorka rastvora se postavlja u komoru za zamrzavanje. Zatim se pritisne dugme "pokreni". Kada se merenje završi, uređaj prikazuje rezultat merenja i to se zabeleži.

Primer 2: Čišćenje creva utrobe ispitanika

[0183]Otvoreno, nasumično izabrano, ispitivanje u fazi sa samo jednim centrom da se otkriju farmakodinamički efekti (težina stolice) različitih modifikovanih rastvora za čišćenje creva. Ispitivanje je imalo dva dela jedan za drugim (Deo 1 i Deo 2). U oba dela medicinski proizvod koji je bio predmet ispitivanja (IMP) je primenjen uveče 1. dana i ujutro 2. dana. U Delu 1 ovog ispitivanja, tri različita rastvora A data uveče su kombinovana naizmenično sa fiksnim rastvorom B datim ujutro. Pored toga, jedna grupa ispitanika je primila MOVIPREP®, kao refrentni proizvod.

[0184]U Delu 2 ove studije, izabrani rastvor A iz Dela 1 je dat kao večernja doza u kombinaciji sa četiri različita rastvora B kao jutarnja doza. Procenjen je izlaz stolice.

Broj pacijenata (planiranih i analizranih):

[0185]

Planirano: barem 160 ocenjivih slučajeva u ćelom ispitivanju (20 ocenjivh ispitanika po terapijskoj grupi)

Analizirano: 161 procenjivih slučajeva (deo A: 81 ispitanika; deo B: 80 ispitanika). Pacijenti su prošli kriterijume uključivanja i isključivanja.

Režimi doziranja:

[0186]Svaki ispitanik je primio njegov/njen režim rastvora pri unosu podeljene doze: Večernja doza: 1. dan; početak unosa između 17.00 i 18.00 sati, za period unosa od najviše 2 sata posle poslednjeg obroka od pre 14.00 sati. Jutarnja doza: 2. dan; početak unosa između 7.00 i 8.00 sati, za period unosa od najviše 2 sata. 4 sata posle završetka unosa jutarnje doze, dat je prvi obrok, ali ne pre završetka planiranog uzimanja laboratorijskoguzorka krvi radi bezbednosti.

[0187]Po završetku unosa svaka doza rastvora koji je predmet ispitivanja, ispitanici su dobili instrukcije da uzmu još tečnosti za čišćenje (vode).

[0188]Zdravi ispitanici koji su prošli skrining su dali uzorak stolice posle potpunog izlaska stolice u roku od 7 dana pre planiranog prijema na jedinicu za osnovnu procenu. Posle prijema na jedinicu, svi ispražnjeni izmeti su prikupljeni posle svakog kretanja creva. Izgled stolice i težina su određeni za svaku prikupljenu frakciju stolice. Uzorci izmeta su uzeti sve do barem 15.00 4. dana i pokušaj je učinjen da prikupi poslednji uzorak izmeta pre pražnjenja iz jedinice faze I.

Rastvori: Deo 1:

[0189]

[0190]Subjekti su nasumično podeljeni u četiri grupe (1:1:1:1), i dobili su jedan od tri rastvora A2, A3 i A4 u Tabeli 5a kao večernju dozu, posle čega je usledio rastvor B3 kao jutarnja doza, ili (za četvrtu grupu) dati MOVIPREP rastvor za obe doze (t.j. A-Mov a posle njega B-Mov). Rastvori A2 i A3 su rastvori prema ovom pronalasku. Rastvor A4 je referentni rastvor. Rastvori A-Mov i B-Mov su komercijalno dostupni MOVIPREP rastvor. Svaki od rastvora A2 do A4 je uzet u dozi 750 ml; MOVIPREP rastvor je uzet u dozi od 1000 ml kako je navedeno u uputstvima za proizvod.

[0191]Pored unosa formulacija koje se ispituju, ispitanici su dobili instrukcije, da uzmu još tečnosti za čišćenje (vode). U slučaju rastvora A2 do A4, ispitanici su dobili uputstva da uzmu 1750 mL dodatne tečnosti za čišćenje (875 mL posle večernje doze, i 875 mL posle jutarnje doze). U slučaju A-Mov, MOVIPREP<®>, ispitanici su dobili uputstva da uzmu 1000 mL dodatne tečnosti za čišćenje (500 mL posle večernje doze, i 500 mL posle jutarnje doze).

Rastvori: Deo 2:

[0192]

[0193]Ispitanici su nasumično podeljeni u četiri grupe (1:1:1:1), i dat je rastvor A3 u Tabeli 6a kao večernja doza, posle kog je usledio jedan od rastvora B1, B4, B5 i B6 kao jutarnja doza. Rastvori B1, B4 i B5 su rastvori prema ovom pronalasku. Rastvor B6 je referentni rastvor.

[0194]Pored unosa formulacija koje se ispituju, ispitanici su dobili instrukcije, da uzmu još tečnosti za čišćenje (vode). U svakom slučaju, dobili su instrukcije da uzmu 1750 mL dodatne tečnosti za čišćenje (875 mL posle večernje doze, i 875 mL posle jutarnje doze).

Efikasnost:

[0195]Primarna promenljiva u kliničkom ispitivanju je bila težina stolice koja je izašla a koja je dobijena pomoću rastvora koji se ispituju (kombinovano večernje i jutarnje doziranje 1. dana i 2. dana) tokom 24 sata od početka unosa večernjeg rastvora. Referentna vrednost ovog ispitivanja je postavljena na težinu stolice od približno 2500 g ili veću, koju je poželjno dostići da se pokažu pozitivna farmakodinamička dejstva koja ukazuju na potencijal koji ima sredstvo za čišćenje debelog creva.

[0196]Pored gore pomenute primarne varijable ispitivanja, izlaz stolice je separatno izmeren i zabeležen i to a) vreme između početka uzimanja večernje doze od strane ispitanika (17.00 do 18.00, 1. dana) i vreme početka uzimanja jutarnje doze (7.00 do 8.00, 2. dana); i b) vreme kada subjekat počne da uzima jutarnju dozu (7.00 do 8.00, 2. dana) i ponoć 2. dana.

Rezultati:

[0197]

[0198]U tabeli, "24 sati srednja vrednost" je srednja vrednost izlaza stolice tokom 24 sata od vremena kada ispitanik počne da uzima večernju dozu (t.j. 17.00 do 18.00, 1. dana do istog vremena 2. dana); "24 sata srednja vrednost" je sredina od podataka tokom 24 sata, i STD je standardno odstupanje.

[0199]"Srednja vrednost stolice posle podne" je srednja vrednost izlaza stolice između vremena kada ispitanik počne da uzima večernju dozu (17.00 do 18.00, 1. dana) i vremena kada ispitanik počne da uzima večernju dozu (7.00 do 8.00, 2. dana). "Srednja vrednost stolice pre podne" je srednja vrednost izlaza stolice između vremena kada ispitanik počne da uzima jutarnju dozu (7.00 do 8.00, 2. dana) i ponoći 2. dana. Unosi su odgovarajue srednje vrednosti za "srednju vrednost stolice posle podne" i "srednju vrednost stolice pre podne".

[0200]Uvreženo je mišljenje da je ukupan izlaz stolice od približno 2500 g neophodan da bi se postiglo prihvatljivo čišćenje creva utrobe. Izlaz stolice od približno 2500 g ili veći od toga je dakle indikativan da neki rastvor ima dobar potencijal za upotrebu kao rastvor za čišćenje creva utrobe. I A2 + B3 i A3 + B3 su kao rezutlat dali srednju vrednost težine stolice značajno veću od 2500 g. Na tržištu poznat rastvor MOVIPREP<®>je takođe postigao srednji izlaz stolice od preko 2500 g, što se i moglo očekivati. Izlaz stolice je bio najviši za A3 + B3. Rastvor B3 je dakle izabran da bude jutarnji rastvor za Deo 2 ove studije. Primećeni izlaz stolice je postignut za MOVIPREP sa gutanjem 2 litra rastvora koji se ispituje. Za A2 + B3 i A3 + B3 rastvore, srednje težine rastvora su postignute korišćenjem ukupne zapremine rastvora koji se ispituje od 1250 ml.

[0201]Rastvori A2 i A3 su bili delotvorni kao doprinos delotvornom čišćenju sa bilo kojim od rastvora sa kojim su korišćeni. Vidi se iz brojki za "srednje vrednosti stolice pre podne" i "srednje vrednosti stolice posle podne" da je izlaz stolice odmah posle gutanja A2 i A3 rastvora bio manje obilan nego posle B rastvora. Rastvori A2 i A3 su doprineli delotvornom čišćenju creva utrobe. S obzirom da ispitanici često žele da spavaju između uzimanja prvog rastvora za čišćenje creva utrobe i drugog rastvora, može biti prednost za prvi rastvor za čišćenje da kao rezultat da nešto manji izlaz stolice nego drugi rastvor za čišćenje.

[0202]A3+B1 i A3+B4 su kao rezutlat dali tokom 24 sata srednju vrednost težine stolice veću od 2500 g. Za kombinaciju A3+B5, srednja vrednost izlaza stolice je bila nešto ispod 2500g, ali je prosečni izlaz stolice bio preko 2500 g. Dakle, sve ove kombinacije rastvora prema ovom pronalasku (A3+B1, A3+B4 i A3+B5) su dale kao rezultat 24 časovnu prosečnu ili srednju vrednost težine izlaza stolice veću od 2500 g.

[0203]Imajući u vidu podatke iz tabela 7a, 7b, 8a i 8b zajedno, B1, B3, B4 i B5 rastvori su se pokazali delotvornim kao rastvori za čišćenje creva utrobe kada se koriste u kombinaciji sa bilo kojim drugim rastvorom sa kojim su korišćeni. Posebno obilan izlaz stolice je viđen u brojkama za "prosečnu stolicu pre podne" što je pokazalo da su ti rastvori posebno delotvorni.

[0204]U slučaju A3+B1, srednja težina stolice je bila značajno veća od 2500 g. Takođe je vredno napomenuti da su prosečne težine stolica postignute korišćenjem ukupne zapremine rastvora koji se ispituje od 1250 ml.

[0205]Rastvor A3 u kombinaciji sa referentnm rastvorom B6 je kao rezultat dao izlaz stolice koji nije bio statistički značajno drugačiji od 2500 g.

Claims (20)

1. Rastvor za čišćenje debelog creva obuhvata: a) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata dobijenog pomoću askorbinske kiseline, jednu ili više soli askorbinske kiseline, ili njihovu mešavinu; i b) 10 do 200 g po litru polietilen glikola.

2. Rastvor za čišćenje debelog creva za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu se anjon askorbata dobija pomoću askorbinske kiseline, jedna ili više soli askorbinske kiseline izabrane iz natrijum askorbata, kalijum askorbata, magnezijum askorbata i kalcijum askorbata, ili njihove mešavine.

3. Rastvor za čišćenje debelog creva za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2 obuhvata: a) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata; b) 10 do 200 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 3000 do 4000 Da; i c) natrijum hlorid i kalijum hlorid.

4. Rastvor za čišćenje debelog creva za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2 obuhvata u osnovi vodu i: a) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata; b) 10 do 200 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 3000 do 4000 Da; i c) natrijum hlorid i kalijum hlorid; d) jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i e) jedan ili više zaslađivača.

5. Rastvor za čišćenje debelog creva za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 koji obuhvata 400 do 700 mmol po litru anjona askorbata.

6. Rastvor za čišćenje debelog creva za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 pri čemu ovaj rastvor obuhvata 80 do 120 g po litru komponente askorbata, ova komponenta askorbata je askorbinska kiselina, jedna ili više soli askorbinske kiseline, ili mešavina askorbinske kiseline i jedne ili više soli askorbinske kiseline.

7. Rastvor za čišćenje debelog creva za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 pri čemu askorbinska kiselina obuhvata i natrijum askorbat.

8. Rastvor za čišćenje debelog creva za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 pri čemu je rastvor pretežno bez natrijum bikarbonata.

9. Supstanca za mešanje sa vodom, pri čemu je ova supstanca opciono predstavljena u dva ili više delova, i obuhvata: a) 25 do 220g komponente askorbata, komponenta askorbata je askorbinska kiselina, jedna ili više soli askorbinske kiseline, ili mešavina askorbinske kiseline i jedne ili više soli askorbinske kiseline; i b) 5 do 100 g polietilen glikola.

10. Supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 9 a koja obuhvata: a) 25 do 220 g komponente askorbata; b) 5 do 100 g PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 3000 do 4000 Da; i c) natrijum hlorid i kalijum hlorid.

11. Supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 9 koja obuhvata u suštini: a. 25 do 220 g komponente askorbata; b. 5 do 100 g PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 3000 do 4000 Da; c. natrijum hlorid i kalijum hlorid; b) jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa; i c) jedan ili više zaslađivača.

12. Supstanca za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 9 do 11 koja obuhvata 25 do 75 g komponente askorbata.

13. Supstanca za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 9 do 12 pri čemu ova supstanca obuhvata 50 do 60 g komponente askorbata.

14. Supstanca za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 9 do 13 pri čemu ova supstanca obuhvata askorbinsku kiselinu i natrijum askorbat.

15.Komplet koji obuhvata: prvi rastvor za čišćenje debelog creva, i drugi rastvor za čišćenje debelog creva, drugi rastvor za čišćenje debelog creva je rastvor za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8.

16. Komplet za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 15 pri čemu prvi rastvor za čišćenje debelog creva obuhvata: (i) 70 do 250 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da; i (ii) 2,0 do 20 g po litru jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihove mešavine.

17. Komplet koji obuhvata: A) prvu komponentu, koja se supstanca za pripremu prvog rastvora za čišćenje debelog creva putem mešanja sa vodom; B) drugu komponentu, koja se supstanca za pripremu drugog rastvora za čišćenje debelog creva putem mešanja sa vodom; i opcione instrukcije za upotrebu, drugi rastvor za čišćenje debelog creva kao rastvor za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8.

18. Komplet za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 17, obuhvata: A) prvu komponentu, koja je supstanca za pripremu prvog rastvora za čišćenje debelog creva koji obuhvata: (i) 70 do 250 g po litru PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da; (ii) 2 do 20 g po litru jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihovih mešavina; i B) drugu komponentu, koja je supstanca opciono predstavljena u dva ili više delova za pripremu drugog rastvora za čišćenje debelog creva, koja obuhvata: a) 300 do 2000 mmol po litru anjona askorbata; i b) 10 do 200 g po litru polietilen glikola, c) prvi rastvor je drugačiji od drugog.

19. Komplet za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 17, obuhvata: A) prvu komponentu koja je supstanca za pripremu prvog rastvora za čišćenje debelog creva, prva komponenta obuhvata: (i) 52,5 do 187,5 g PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da; (ii) 1,5 do 15 g jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihove mešavine; i B) drugu komponentu koja je supstanca opciono predstavljena u dva ili više delova za pripremu drugog rastvora za čišćenje debelog creva, ova druga komponenta obuhvata: a) 25 do 220 g komponente askorbata, komponenta askorbata je askorbinska kiselina, jedna ili više soli askorbinske kiseline, ili mešavina askorbinske kiseline i jedne ili više soli askorbinske kiseline; i b) 5 do 100 g polietilen glikola.

20. Komplet za koji se traži zaštita u bilo kom od patentnih zahteva 17 do 19 koji obuhvata: A) prvu parfimisanu vrećicu koja obuhvata prvu supstancu za pripremu prvog rastvora za čišćenje; B1) drugu parfimisanu vrećicu; B2) treću parfimisanu vrećicu; pri čemu druga i treća parfimisana vrećica zajedno daju supstancu za pripremu drugog rastvora za čišćenje, pri čemu: A) prva parfimisana vrećica obuhvata: (i) 52,5 do 187,5 g PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da; i (ii) 1,5 do 15 g jednog ili više sulfata alkalnog metala, sulfata zemnoalkalnog metala ili njihove mešavine; B1) druga mirisna vrećica obuhvata: (i) 5 do 100 g PEG koji ima prosečnu molekularnu težinu od 2500 do 4500 Da; (ii) elektrolite i/ili jednu ili više soli askorbinske kiseline; i B2) treća mirisna vrećica obuhvata askorbinsku kiselinu, jedna ili više soli askorbinske kiseline u drugoj mirisnoj vrećici (B1) i askorbinska kiselina u trećoj mirisnoj vrećici (B2) zajedno daju 25 do 220 g komponente askorbata, ova komponenta askorbata, je askorbinska kiselina, jedna ili više soli askorbinske kiseline, ili mešavina askorbinske kiseline i jedne ili više soli askorbinske kiseline.