EA027390B1 - Ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents

Ингибиторы вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
EA027390B1
EA027390B1 EA201492214A EA201492214A EA027390B1 EA 027390 B1 EA027390 B1 EA 027390B1 EA 201492214 A EA201492214 A EA 201492214A EA 201492214 A EA201492214 A EA 201492214A EA 027390 B1 EA027390 B1 EA 027390B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
solution
mixture
compound
reaction mixture
Prior art date
Application number
EA201492214A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492214A1 (ru
Inventor
Кайла Бьорнсон
Эда Каналес
Джероми Дж. Коттелл
Капил Кумар Карки
Эшли Энн Катана
Дэррил Като
Тецуя Кобаяши
Джон О. Линк
Рубен Мартинез
Бартон В. Филлипс
Хьюн-Цзюн Пюнь
Майкл Санджи
Адам Джеймс Шриер
Дастин Сигель
Джеймс Г. Тэйлор
Чинх Вьет Тран
Тереза Алехандра Трехо Мартин
Рэндэл В. Вивиэн
Чжэн-Ю Янь
Джефф Заблоцки
Шейла Зипфель
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201492214A1 publication Critical patent/EA201492214A1/ru
Publication of EA027390B1 publication Critical patent/EA027390B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

В изобретении предложены соединения формула также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с § 119(е) раздела 35 Свода законов США на основании предварительной заявки на патент США № 61/667806, поданной 3 июля 2012 г., и предварительной заявки на патент США № 61/798524, поданной 15 марта 2013 г. Содержания обеих указанных заявок включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Область техники
Описаны новые ингибиторы репликации вирусов, представляющие собой малые молекулы, а также композиции, содержащие такие соединения.
Уровень техники
Вирус гепатита С (ВГС), член рода НерасМти8 семейства Ηανίνίπάαο. является основной причиной хронических заболеваний печени во всем мире (Воуег, N. е! а1. 1. Нера!о1. 2000, 32, 98-112). Следовательно, значительное внимание при противовирусных исследованиях, проводимых в настоящее время, уделяется разработке усовершенствованных способов лечения хронических инфекций ВГС человека (Слежек, δ., νοη Наки Т., аиб Маии8, М.Р., С1т. Шег Όΐ8., 2011, 15, 597-609; Бопаио, V. е! а1., 1. Аийт1сгоЬ. СЬето!кег., 2011, 66, 1573-1686; Вгобу, Н., №!ите Ои!1оок, 2011, 474, 81-87; Согбои, С.Р., е! а1., 1. Меб. СЬет. 2005, 48, 1-20; Матаброит, Ό., е! а1., №1. Кеу. М1сго. 2007, 5, 453-463).
Эффективность вирусологических способов лечения пациентов с хронической инфекцией ВГС является труднодостижимой из-за значительной суточной репликации вируса у пациентов с хроническими инфекциями и высокой спонтанной мутабильности ВГС (№итаии, е! а1., 8с1еисе 1998, 282, 103-7; РиИто!о, е! а1., Нера!о1оду, 1996, 24, 1351-4; Эоттдо, е! а1., Сеие 1985, 40, 1-8; МаГе11, е! а1., 1. Шо1. 1992, 66, 3225-9). Лечение ВГС дополнительно осложняется тем фактом, что ВГС является генетически разнообразным и экспрессируется в виде нескольких различных генотипов и многочисленных подтипов. Например, в настоящее время ВГС классифицируют на шесть основных генотипов (обозначенных 1-6), множество подтипов (обозначенных а, Ь, с и т.д.) и примерно 100 различных штаммов (пронумерованных 1, 2, 3 и т.д.).
Генотипы 1, 2 и 3 ВГС распространены по всему миру, преимущественно в Соединенных Штатах, Европе, Австралии и Восточной Азии (Япония, Тайвань, Таиланд и Китай). Генотип 4 широко распространен на Ближнем Востоке, в Египте и Центральной Африке, а генотипы 5 и 6 преимущественно распространены в Южной Африке и Юго-Восточной Азии соответственно (ЯитпоиХ Р. е! а1. 1. νίΐΌ1. 84: 4597-4610, 2010).
При лечении многих видов хронических инфекций ВГС человека применяют комбинацию рибавирина, нуклеозидного аналога, и интерферона альфа (α) (ИФН). Однако изменчивость клинического ответа у пациентов и токсичность указанной комбинации ограничивают ее применимость. Добавление ингибитора протеазы ВГС (телапревира или боцепревира) к комбинации рибавирина и ИФН значительно улучшает частоту устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после лечения (УВО12). Однако в настоящее время указанный способ лечения одобрен только для пациентов с генотипом 1, а токсичность и другие побочные эффекты остались.
Применение противовирусных лекарственных средств направленного действия при лечении нескольких генотипов инфекции ВГС оказалось сложным из-за различной активности противовирусных лекарственных средств в отношении различных генотипов. Как правило, ингибиторы протеазы ВГС имеют пониженную активность щ νίΙΐΌ в отношении генотипов 2 и 3 ВГС по сравнению с генотипом 1 (см., например, табл. 1 из 8итта, V. е! а1., Аи!1тюгоЫа1 Адеи!8 аиб СЬето!Ьегару, 2012, 56, 4161-4167; Со!!тееш, 1. е! а1., Са8!гоеи!его1оду, 2011, 141, 1067-1079). Соответственно установлено, что клиническая эффективность значительно различается в отношении различных генотипов ВГС. Например, способы лечения, являющиеся высокоэффективными в отношении генотипов 1 и 2 ВГС, могут иметь ограниченную эффективность или являться неэффективными в отношении генотипа 3 (Могеио, С. е! а1., Рок!ег 895, 618! АА8ЬЭ Меейид, Вок!ои, МА, И8А, Ос!. 29-№ν. 2, 2010; СгаЬат, Р., е! а1., Са81тоеи!его1оду, 2011, 141, 881-889; Ро8!ег, С.К. е! а1., ЕА8Ь 45* Аиииа1 Меейид, АртЛ 14-18, 2010, ^еииа, Аи8кта). В некоторых случаях противовирусные агенты имеют хорошую клиническую эффективность в отношении генотипа 1 и пониженную и более изменчивую активность в отношении генотипов 2 и 3 (Ке18ег, М. е! а1., Нера!о1оду, 2005, 41, 832-835). Для компенсации пониженной активности в случае пациентов с генотипом 3 и достижения значительного снижения вирусной нагрузки могут требоваться значительно большие дозировки противовирусных агентов (Ргакег, 1.Р. е! а1., АЬк!гас! #48, НЕР ΌΆΚΤ 2011, Ко1оа, Н.1., ЭесетЬег 2011).
Существует потребность в противовирусных агентах, которые менее чувствительны к вирусной резистентности. Например, связанные с резистентностью мутации в положениях 155 и 168 в протеазе ВГС обычно приводят к значительному снижению противовирусной активности ингибиторов протеазы ВГС (Мат, N. Аии Рогит Со11аЬ НШ Ке8., 2012, 14, 1-8; Котаио, К.Р. е! а1., РNА8, 2010, 107, 20986-20991; Ьеи/ О., Аи!1тюгоЫа1 адеи!8 аиб сЬето!Ьегару, 2010, 54, 1878-1887).
- 1 027390
С учетом ограничений для способов лечения ВГС, применяемых в настоящее время, существует потребность в разработке более эффективных способов лечения ВГС. Также существует потребность в разработке способов лечения, являющихся эффективными в отношении нескольких генотипов и подтипов ВГС.
Краткое описание изобретения
Описаны новые соединения, ингибирующие протеазу N83 вируса гепатита С (ВГС). В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, ингибируют несколько генотипов вируса гепатита С. Указанные соединения подходят для применения при лечении инфекции ВГС и связанных с ней симптомов.
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (1Уа)
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (1Ус)
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (1Уе)
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (1У§)
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном из вариантов реализации предложено соединение, представляющее собой
- 2 027390
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение, представляющее собой
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение, представляющее собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение, представляющее собой
Кроме того, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие приведенные выше соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
Другие варианты реализации, задачи, признаки и преимущества будут описаны нижеприведенном подробном описании вариантов реализации и частично очевидны из описания или могут быть изучены при практической реализации заявленного изобретения. Указанные задачи и преимущества достигаются при помощи способов и композиций, конкретно раскрытых в настоящем описании и приложенной формуле изобретения. Следует понимать, что изложенное выше краткое описание изобретения представляет собой краткое и обобщенное изложение некоторых из вариантов реализации, описанных в настоящей заявке, оно представлено только для удобства читателя и не ограничивает в какой-либо степени объем или диапазон эквивалентов настоящего изобретения, которые в соответствии с законодательством определяет прилагаемая формула изобретения.
Подробное описание изобретения
Следует понимать, что, хотя настоящее изобретение может быть реализовано в различных формах и ниже представлено описание некоторых из вариантов реализации, настоящее описание представляет собой пример заявленного предмета изобретения и не ограничивает прилагаемую формулу изобретения конкретными описанными вариантами реализации. Заголовки, используемые в настоящем описании, представлены только для удобства и не ограничивают формулу изобретения каким-либо образом. Варианты реализации, описанные в любом из примеров, можно объединять с вариантами реализации, описанными в любом другом примере.
- 3 027390
Сокращения
Следующие сокращения используются в настоящем описании и имеют следующие значения: °С = градусы Цельсия А = ангстрем Ас = ацетил
АсОН = уксусная кислота вод. = водный Аг = аргон атм. = атмосфера
ВЕР = тетрафторборат 2-бром-1-этилпиридиния Дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П)
Вп = бензил
Вос = дареда-бутоксикарбонил ВосгО = ди-да/?еда-бутилдикарбонат ВР = температура кипения В § = 4-бромфенилсульфонил Ви = бутил са1сс! = вычислено КБШ = Кори-Бакши-Шибата ΟΒΖ = СЬ/ = карбоксибензил КДИ= 1, Г-карбонилдиимидазол см = сантиметр
СОМЕГ = гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения
ОАВСО = 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан ϋΒυ = 1,8-диазабициклоундец-7-ен ДХЭ - 1,2-дихлорэтан
ДХМ = дихлорметан ϋϋζ) = 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон ϋΙΑϋ = диизопропилазодикарбоксилат Диоксан = 1,4-диоксан ϋΙΡΕΑ = ГфЕГ-диизопропил-М-этиламин ДМФ = Ν,Ν-диметилформамид ДМАП = 4-диметиламинопиридин ϋΜΡυ = 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон
ДМСО = диметилсульфоксид άρρΓ = 1, Г -бис(дифенилфосфино)ферроцен
О8С = Ν,Ν'-дисукцинимидилкарбонат
ЭА = ЕЮАс = этилацетат
ЕС50 = полумаксимальная эффективная концентрация ЕОС = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид Е1 = этил
ЕьО = диэтиловый эфир
- 4 027390
ЕЮАе = этилацетат ЕЮН = этанол экв. = эквивалент
Е-ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса на ядрах фтора г - грамм ч = час
НАТЕГ = гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ЕГ,ЕГ,ЕГ',ЕГ'-тетраметилурония ВГС = вирус гепатита С
ГЭПЭС = гидроксиэтилпиперазинэтансульфоновая кислота
Нех = Нех = гексан
ΗΜϋδ = гексаметилдисилазан(азид)
НМРА = гексаметилфосфорамид
Щ-ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса на протонах НО Ас = уксусная кислота НОВТ = гидроксибензотриазол
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография Гц = герц
ИПС = изопропиловый спирт ΐ = изо
- постоянная связи
ΚΗΜϋδ = бис(триметилсилил)амид калия л = литр
ЖХМС-ИЭР+ = жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением)
ΕίΗΜϋδ = бис(триметилсилил)амид лития М = молярная концентрация (моль/л) шСРВА = л/едаа-хлорпероксибензойная кислота Ме = метил
ΜεΟΝ = АЦН = ацетонитрил МеОН = метанол
МеТГФ = 2-метилтетрагидрофуран мг = миллиграмм МГц = мегагерц мл = миллилитр
- 5 027390 ммоль = миллимоль мин = минута
МТБЭ = метил-дареда-бутиловый эфир
М§ = метансульфонил
М§С1 = метансульфонилхлорид
М8 = молекулярные сита
МСК = метил сульфоновая кислота н = нормальный
и. = нормальная концентрация
ХСИ = Ν-хлорсукцинимид
НММ = Ν-метилморфолин
НМО = М-метилморфолин-М-оксид
ΝΜΡ = Ν-метилпирролидинон о/η = в течение ночи
ПЦР = полимеразная цепная реакция
Р£ = 9-фенил-9Н-флуорен-9-ил
ЗГ = защитная группа
ПЭ = петролейный эфир
Рй = фенил
РйМе = толуол пМ = пикомолярный
РМВ = 4-метоксибензил
Рг = пропил
РсИйррОСЬ = Рс1С12(с1ррГ) = РйСМррГ = (1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(П)
РРйз = трифенилфосфин Κι = время удерживания КТ = комнатная температура нас = нас. = насыщенный втор = вторичный
8ν1 = мономолекулярное нуклеофильное замещение 8ν2 = бимолекулярное нуклеофильное замещение 8νΑγ = ароматическое нуклеофильное замещение трет = третичный
- 6 027390
ТБАФ = фторид тетра-//-бутиламмония ТБС = ТБДМС = дареда-бутилдиметилсилил
ТВТи = тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметилурония ТЭА = триэтиламин Темп. = температура
ТЕМРО = (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил
Т£ = трифторметансульфонил
ТФК = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран
ТИПС = триизопропилсилил
ТСХ = тонкослойная хроматография
ТМС = триметилсилил
ΤΜδΟΤί = триметилсилилтрифторметансульфонат ТРАР = перрутенат тетрапропиламмония Тг = трифенилметил
Т§ = пара-толуол сульфонил масс. = масса масс./масс. = массовое отношение
Определения
Если не указано иное, следующие термины и фразы, применяемые в настоящей заявке, имеют следующие значения.
Если циклическая группа (например, циклоалкильная, карбоциклильная, бициклическая карбоциклильная, гетероарильная, гетероциклильная) ограничена числом или диапазоном чисел, число или числа относятся к числу атомов, образующих циклическую группу, включая гетероатомы. Таким образом, например, 4-8-членная гетероциклильная группа содержит 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов.
Алкенил относится к углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере одну ненасыщенную связь, например, двойную связь (зр2)углерод-(зр2)углерод. Например, алкенильная группа может содержать от 2 до 8 атомов углерода (например, С2-С8 алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода (например, С2-С6 алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этилен или винил (-СН=СН2) и аллил (-СН2СН=СН2).
Алкенилен относится к алкену, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода исходного алкена. Примеры алкениленовых радикалов включают, но не ограничиваются ими, 1,2этенилен (-СН=СН-) или проп-1-енилен (-СН2СН=СН).
Алкокси представляет собой КО-, где К представляет собой алкил, определенный в настоящем описании. Неограничивающие примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси и пропокси.
Алкил относится к насыщенному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 8 атомов углерода (например, С1-С8 алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (например, С1-С6 алкил) или от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Алкилен относится к алкилу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода исходного алкана. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-) и бутилен (-СН2СН2СН2СН2-).
Алкинил относится к углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере одну ненасыщенную связь, например тройную связь (зр)углерод-(зр)углерод. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 8 атомов углерода (например, С2-С8 алкин) или от 2 до 6 атомов углерода (например, С2-С6 алкинил). Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, ацетиленил (-С=СН) и пропаргил (-СН2С=СН).
Алкинилен относится к алкинилу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода исходного алкина. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, ацетилен (-С=С-), пропаргилен (-СН2С=С-) и 1-пентинилен (-СН2СН2СН2С=С-).
Арил относится к ароматическому кольцу, состоящему только из атомов углерода, или к системе из нескольких конденсированных колец, состоящих только из атомов углерода (например, конденсиро- 7 027390 ванной полициклической кольцевой системе), в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Например, арильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Следует понимать, что место присоединения системы из нескольких конденсированных колец, описанной выше, может находиться в любом положении кольцевой системы, включая ароматический или карбоциклический фрагменты колец. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил и инданил.
Арилен относится к арилу, определенному в настоящем описании, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от двух различных атомов углерода исходного арила. Типичные ариленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, фенилен, например и нафтилен, например <^«у.
Бициклический карбоциклил относится к 5-14-членному насыщенному или частично ненасыщенному бициклическому углеводороду, состоящему из конденсированных, мостиковых или спироколец и присоединяемому через кольцевой атом углерода. В спиро бициклическом карбоциклиле два кольца имеют один общий атом углерода. В конденсированном бициклическом карбоциклиле два кольца имеют два общих, смежных атома углерода. В мостиковом бициклическом карбоциклиле два кольца имеют три или более общих, несмежных атомов углерода. Примеры бициклических карбоциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, спиро бициклические карбоциклильные группы, в которых два карбоΊχΒ
ГА .„.
циклильных кольца имеют один общий (т.е. и ), конденсированные бициклические карбоциклильные группы, в которых два карбоциклильных кольца имеют два общих атома (т.е. ΙΟ и х>
), и мостиковые бициклические карбоциклильные группы, в которых два карбоциклильных кольца имеют три или более (например, 3, 4, 5 или 6) общих атомов (т.е. и Ύ).
Бициклический карбоциклилен относится к бициклическому карбоциклилу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода исходного бициклического карбоциклила. Примеры бициклических карбоциклиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, спиро бициклические карбоциклиленовые группы, в которых два карбоциклильных кольца имеют один
т.е. ΥΎ Υ/), общий атом (т.е рых два карбоциклильных кольца имеют два общих атома (т.е конденсированные бициклические карбоциклиленовые группы, в кото.е. А и А’) , и мостиковые бициклические карбоциклиленовые группы, в которых два карбоциклильных кольца имеют три или более (т.е.
и Υ1).
Карбоциклилокси представляет собой КО-, где К представляет собой карбоциклил, определенный в настоящей заявке.
Бициклический карбоциклилокси представляет собой КО-, где К представляет собой бициклический карбоциклил, определенный в настоящей заявке.
Карбоциклил и карбоцикл относятся к углеводородной группе, содержащей одно насыщенное или частично ненасыщенное кольцо и присоединяемой через атом углерода. В различных вариантах реализации карбоциклил относится к насыщенным или частично ненасыщенным С3-С12 циклическим фрагментам, примеры которых включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.
Карбоциклилен (а также карбоциклен) относится к карбоциклилу, определенному в настоящем описании, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода исходного карбоциклила. Примеры карбоцикленов включают, но не ограничиваются ими, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен.
Карбоциклилалкил относится к углеводородной группе, содержащей одно насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, присоединенное к алкильной группе, и присоединяемой через кольцевой атом углерода или атом углерода алкильной группы. В различных вариантах реализации карбоциклилалкил относится к насыщенным или частично ненасыщенным С1-С12 карбоциклилалкильным фрагментам, примеры которых включают циклопропилалкил, циклобутилалкил, циклопропилэтил и циклопропилпропил.
Карбоциклилалкилен относится к карбоциклилалкилу, определенному в настоящем описании, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода исходного циклоалкилалкила. Примеры циклоалкиленов включают, но не ограничиваются ими, циклопропилметилен и циклопропилметилен.
- 8 027390
Циклоалкил относится к углеводородной группе, содержащей одно насыщенное кольцо и присоединяемой через кольцевой атом углерода. В различных вариантах реализации циклоалкил относится к насыщенным С3-С12 циклическим фрагментам, примеры которых включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Циклоалкокси представляет собой КО-, где К представляет собой циклоалкил, определенный в настоящем описании.
Прямая связь относится к ковалентной связи между двумя атомами.
Галоген- или галоген относится к хлор- (-С1), бром- (-Вг), фтор- (-Г) или йод- (-I).
Галогеналкенил относится к алкенильной группе, определенной в настоящем описании, замещенной одним или более атомами галогенов.
Галогеналкокси относится к алкоксигруппе, определенной в настоящем описании, замещенной одним или более атомами галогенов.
Галогеналкил относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода алкильной группы заменены атомами галогенов. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -СГз, -СНР2, -СРН2 и -СН2СР3.
Галогеналкилен относится к алкиленовой группе, определенной в настоящем описании, замещенной одним или более атомами галогенов.
Гетероалкил относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, в которой один или более атомов углерода заменены атомами кислорода, серы или азота.
Гетероалкилен относится к алкиленовой группе, определенной в настоящем описании, в которой один или более атомов углерода заменены атомами кислорода, серы или азота.
Гетероалкенил относится к алкенильной группе, определенной в настоящем описании, в которой один или более атомов углерода заменены атомами кислорода, серы или азота.
Гетероалкенилен относится к гетероалкенильной группе, определенной выше, содержащей два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода исходной гетероалкенильной группы.
Гетероалкил относится к ароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один кольцевой атом, отличный от атома углерода и выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, термин также включает системы из нескольких конденсированных колец, содержащие по меньшей мере одно такое ароматическое кольцо. Например, гетероарилы включают моноциклические, бициклические или трициклические кольца, содержащие до 6 атомов в каждом из колец, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим и содержит от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом при помощи конденсированных, спиро- или мостиковых связей, с учетом допустимых валентностей. Неограничивающие примеры гетероарилов включают пиридил, тиенил, фуранил, пиримидил, имидазолил, пиранил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, бензотиенил, индолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изоиндолил, бензотриазолил, пуринил, тианафтенил и пиразинил. Гетероарил может присоединяться по ароматическому кольцу, или, если гетероарил является бициклическим или трициклическим, и одно из колец является неароматическим или не содержит гетероатомов, гетероарил может присоединяться по неароматическому кольцу или по кольцу, не содержащему гетероатомов. Гетероарил также включает Ν-оксидные производные любого из атомов азота, содержащихся в гетероариле.
Гетероарилен относится к гетероарилу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода или путем удаления одного атома водорода от атома углерода и удаления одного атома водорода от атома азота исходной гетероарильной группы. Неограничивающие примеры гетероариленовых групп представляют собой
Гетероциклил относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической группе, содержащей от 2 до 14 кольцевых атомов углерода и, в дополнение к кольцевым атомам углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Кольца биили трициклических гетероциклильных групп могут быть связаны при помощи конденсированных, мос- 9 027390 тиковых или спиросвязей. В различных вариантах реализации гетероциклильная группа присоединена к другому фрагменту через атом углерода или через гетероатом. Примеры гетероциклилов включают, без ограничений, азетидинил, оксазолинил, изоксазолинил, оксетанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроизохинолинил, 1,4-диоксанил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, хроманил, дигидропиранохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрохинолинил, дигидропиранохинолинил и тетрагидротиенил и Ν-оксиды указанных групп. Спиро бициклическая гетероциклильная группа относится к бициклической гетероциклильной группе, где два кольца бициклической гетероциклильной группы имеют один общий атом. Конденсированная бициклическая гетероциклильная группа относится к бициклической гетероциклильной группе, где два кольца бициклической гетероциклильной группы имеют два общих атома. Мостиковая бициклическая гетероциклильная группа относится к бициклической гетероциклильной группе, где два кольца бициклической гетероциклильной группы имеют три или более (например, 3, 4, 5 или 6) общих атомов.
Гетероциклен относится к гетероциклилу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода, от атома углерода и от гетероатома или от двух гетероатомов исходного гетероцикла.
Пролекарство относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему приводит к образованию лекарственного средства или активного ингредиента в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(й), химической(их) реакции(й), катализируемой(ых) ферментами, фотолиза и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й). Таким образом, пролекарство представляет собой ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения. Неограничивающие примеры пролекарств включают сложноэфирные фрагменты, фрагменты на основе четвертичного аммония, гликолевые фрагменты и т.п.
Термин возможно замещенный относится к фрагменту, в котором все заместители представляют собой атомы водорода или в котором один или более атомов водорода заменены на заместители, отличные от водорода; т.е. возможно замещенный фрагмент может быть замещенным или незамещенным.
Уходящая группа (УГ) относится к фрагменту соединения, который является активным при перегруппировке или замещении в процессе химической реакции. Примеры, в которых происходит такая перегруппировка или замещение, включают, но не ограничиваются ими, бимолекулярное нуклеофильное замещение (8Ы2), мономолекулярное нуклеофильное замещение (8Ы1), нуклеофильное ароматическое замещение (8ЫАг) и перекрестное сочетание, катализируемое переходными металлами. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, атомы галогенов (например, -С1, -Вг, -I) и сульфонаты (например, мезилат (-ΘΜδ), тозилат (-ΘΤδ) или трифлат (-ОТТ)). Специалисту в данной области известны различные уходящие группы и способы активации, а также понятны соответствующие фрагменты, выступающие в качестве уходящих групп, в зависимости от конкретной химической реакции, функциональной группы, к которой присоединена указанная группа, и химических реагентов, применяемых с целью воздействия на реакцию перегруппировки или замещения. В качестве неограничивающего примера, в некоторых случаях атомы галогенов (например, -С1, -Вг или -I) выступают в качестве уходящих групп в реакции, катализируемой переходным металлом (например, в катализируемой Ρά реакции сочетания Сузуки между арилгалогенидом и арилбороновой кислотой) и другими реагентами, такими как основания.
Стереоизомеры.
Стереохимические определения и условные обозначения, применяемые в настоящем описании, соответствуют 8.Р. Рагкег, Εά., МсСга\\-НП1 Эюйоиагу οί Скетюа1 Тегтз (1984) МсСга^-НШ Воок Сотрапу, Ые\у Уогк и ЕПе1. Ε. αηά Айей, 8., 81егеоскет151гу οί Огдатс Сотроиикз (1994) ίοΐιη АПеу & 8ои5, 1пс., Ые\у Уогк.
Термин хиральный относится к молекулам, обладающим свойством несовместимости со своим зеркальным отражением, тогда как термин ахиральный относится к молекулам, обладающим свойством совместимости со своим зеркальным отражением.
Изомеры представляют собой различные соединения, имеющие одинаковую молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.
Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, содержащие по меньшей мере два асимметричных атома и не являющиеся зеркальными отражениями друг друга.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, являющихся несовместимыми зеркальными отражениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров называется рацемической смесью. При необходимости для обозначения рацемической смеси применяют термин (±).
Термин стереоизомеры относится к соединениям, имеющим одинаковый химический состав, но
- 10 027390 отличающимся пространственным расположением атомов или групп.
Соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать хиральные центры, например хиральные атомы углерода. Таким образом, такие соединения включают рацемические смеси стереоизомеров, в том числе энантиомеров, диастереомеров и атропоизомеров. Кроме того, соединения, описанные в настоящей заявке, включают смеси с преимущественным содержанием одного из оптических изомеров или разделенные оптические изомеры по любому или по всем асимметричным, хиральным атомам. Другими словами, хиральные центры, представленные на изображениях, обеспечивают наличие хиральных изомеров или рацемических смесей. Рацемические смеси и смеси диастереомеров, а также индивидуальные оптические изомеры, выделенные или синтезированные в форме, по существу, не содержащей их энантиомерных или диастереомерных партнеров, включены в объем настоящего изобретения. Рацемические смеси можно разделять на индивидуальные, по существу, оптически чистые изомеры при помощи хорошо известных способов, таких как, например, разделение солей диастереомеров, образованных с применением оптически активных добавок, например кислот или оснований, с последующим обратным превращением в оптически активные соединения. Также целевой оптический изомер можно синтезировать при помощи стереоспецифических реакций с применением соответствующего стереоизомера в качестве исходного материала.
Следует понимать, что для соединений, описанных в настоящей заявке, при изображении связи без указания стереохимии (например, в плоском виде) атом, к которому прикреплена связь, включает все стереохимические возможности. Также следует понимать, что, если не указано иное, при изображении связи с указанием стереохимии (например, в виде полужирной линии, жирного клина, пунктирной линии или пунктирного клина) атом, к которому прикреплена стереохимическая связь, имеет указанную стереохимию. Соответственно в одном из вариантов реализации соединение, описанное в настоящей заявке, содержит более 50% одного из энантиомеров. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящей заявке, содержит по меньшей мере 80% одного из энантиомеров. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящей заявке, содержит по меньшей мере 90% одного из энантиомеров. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящей заявке, содержит по меньшей мере 98% одного из энантиомеров. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящей заявке, содержит по меньшей мере 99% одного из энантиомеров. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящей заявке, содержит более 50% одного из диастереомеров. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящей заявке, содержит по меньшей мере 80% одного из диастереомеров. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящей заявке, содержит по меньшей мере 90% одного из диастереомеров. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящей заявке, содержит по меньшей мере 98% одного из диастереомеров. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящей заявке, содержит по меньшей мере 99% одного из диастереомеров.
Таутомеры.
В некоторых случаях соединения, описанные в настоящей заявке, также могут существовать в виде таутомерных изомеров. Хотя может быть изображена только одна делокализованная резонансная структура, все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Например, енаминовые таутомеры могут существовать для пуриновых, пиримидиновых, имидазольных, гуанидиновых, амидиновых и тетразольных систем, и все их возможных таутомерных формы включены в объем настоящего изобретения.
Изотопы.
Специалисту в данной области понятно, что настоящее изобретение также включает любые заявленные соединения, имеющие содержание одного или более изотопов любого одного или всех атомов, превышающее природные изотопные отношения, включая, но, не ограничиваясь им, дейтерий (2Н или Ό). В качестве неограничивающего примера группа -СН3 может быть заменена группой -СИ3.
Конкретные значения для радикалов, заместителей и диапазонов, перечисленные ниже, представлены только для иллюстрации; они не исключают других определенных значений или других значений, находящихся в пределах определенных диапазонов, для радикалов и заместителей.
Защитные группы.
В некоторых вариантах реализации защитные группы включают фрагменты пролекарств и химические защитные группы. Защитные группы могут быть представлены сокращением ЗГ.
Защитная группа (ЗГ) относится к фрагменту соединения, который экранируют или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения, в целом. Химические защитные группы и способы введения/снятия защиты хорошо известны в данной области; см., например, Ре1ег С.М. ХУШк аиб ТБеобога Стееие, РгоЮсЦуе Сгоирк ίη Отдашс ЗуШИе^. 4-е изд.; ίοΐιη \УПеу & §оик, 1пс.: Νον .Тегкеу, 2007; см. также Кошеиккц РД РгоКсОпд Сгоирк, 3-е изд.; Сеогд ТЫете Ует1ад ЗЫйдай: №ν Уотк, 2005, в частности главу 1, защитные группы: обзор, с. 1-48, главу 2, карбонильные защитные группы, с. 49-118, главу 3, диольные защитные группы, с. 119-186, главу 4, гидроксильные защитные группы, с. 187-364, главу 5, тиольные защитные группы, с. 365-392. Защитные группы обычно используют для экранирования реакционной способности конкретных функциональных групп для содействия эффективности протекания целевых химических реакций, например, для образования и разрушения химических связей со- 11 027390 гласно запланированному порядку.
Помимо реакционной способности защищенной функциональной группы введение защиты функциональных групп соединения изменяет другие физические свойства, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые могут быть измерены при помощи обычного аналитического оборудования. Химически защищенные промежуточные соединения сами по себе могут являться биологически активными или неактивными.
В некоторых вариантах реализации защитные группы можно использовать для предотвращения побочных реакций с участием защищенной группы в процессе синтеза. Выбор соответствующих групп для защиты и природа химических защитных групп ЗГ зависят от характера реакции, для противодействия которой вводят защиту (например, кислотных, основных, окислительных, восстановительных или других условий), и предполагаемого направления синтеза. Если соединение замещено несколькими ЗГ, ЗГ не обязательно должны являться и, как правило, не являются одинаковыми. В целом, ЗГ используют для защиты функциональных групп, таких как карбоксильные, гидроксильные, тио- или аминогруппы, и, следовательно, для предотвращения побочных реакций или иного содействия эффективности синтеза. Порядок снятия защиты с получением свободных незащищенных групп зависит от предполагаемого направления синтеза и предполагаемых условий реакции, и снятие защиты может быть проведено в любом порядке, определенном специалистом в данной области.
Соли и гидраты.
Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений, описанных в настоящей заявке, включают соли, полученные из соответствующих оснований, такие как соли щелочных металлов (например, натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и NX4+ (где X представляет собой С1-С4 алкил). Фармацевтически приемлемые соли атома азота или аминогруппы включают, например, соли органических карбоксильных кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и птолуолсульфоновая кислоты; и неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Фармацевтически приемлемые соли соединения с гидроксильной группой содержат анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как Να' и ΝΧ4+ (где каждый из X независимо выбран из Н или С1-С4 алкильной группы).
Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений, описанных в настоящей заявке, обычно являются фармацевтически приемлемыми, т.е. они представляют собой соли, полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания. Тем не менее, соли кислот или оснований, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке соединения формул Ι-ΙΙΙ или (IV) (например, любого из (1Уа)-(1УЪ)), его стереоизомера или смеси стереоизомеров или другого соединения, описанного в настоящей заявке. Все соли, полученные из фармацевтически приемлемых или фармацевтически неприемлемых кислот или оснований, включены в объем настоящего изобретения.
Соли металлов обычно получают путем взаимодействия гидроксида металла с соединением, описанным в настоящей заявке. Примеры солей металлов, которые могут быть получены указанным способом, представляют собой соли, содержащие Ы+, Να' и К'. Соль металла с худшей растворимостью можно осаждать из раствора соли с лучшей растворимостью путем добавления подходящего соединения металла.
Кроме того, соли можно получать путем присоединения некоторых органических и неорганических кислот, например НС1, НВг, Н28О4, Н3РО4 или органических сульфоновых кислот, к основным центрам, таким как амины. Наконец, следует понимать, что композиции согласно настоящему изобретению содержат соединения, описанные в настоящей заявке, в их неионизированных, а также цвиттерионных, формах, в сочетании со стехиометрическим количеством воды, т.е. в виде гидратов.
Варианты реализации.
В некоторых вариантах реализации А представляет собой -С(О)-, 6-10-членный арилен или 5-6членный гетероарилен, где указанный арилен или гетероарилен возможно замещен 1-4 галогенами или галогеналкилами. В некоторых вариантах реализации А представляет собой -С(О)-.
В некоторых вариантах реализации М представляет собой -О- или связь. В некоторых вариантах реализации М представляет собой -О-.
В некоторых вариантах реализации О представляет собой -СО2Н или -СОЯН8О^2. В некоторых вариантах реализации О представляет собой -СОЯН8О^2 В некоторых вариантах реализации О представляет собой -СОКН8О222, и Ζ представляет собой циклопропил, возможно замещенный метилом.
- 12 027390
В некоторых вариантах реализации О представляет собой
В некоторых вариантах реализации О представляет собой о о η θ о η θ О η ν X V ν X V / ч X т,СР’н \ЛЙ' V . ' ίν . \ й <7 о О, \Л8'Ч
О о.
АД 'з* С1
В некоторых вариантах реализации Ζ2 представляет собой
В некоторых вариантах реализации Ζ представляет собой
X , ^7 , ^7 «ли X
В некоторых вариантах реализации Ζ2α представляет собой водород, галоген или метил. В некоторых вариантах реализации Ζ2α представляет собой х . Xе· х1 . хС1 ,сн.
2а \/
В некоторых вариантах реализации Ζ представляет собой X или X н
(т.е. водород или метил).
хСНз
В некоторых вариантах реализации Ζ2α представляет собой 2 Х'
В некоторых вариантах реализации Ζ представляет собой X (т.е. метил).
В некоторых вариантах реализации один из К3, К4 и К5 представляет собой Ζ1, и остальные два представляют собой Н. В некоторых вариантах реализации каждый из К3, К4 и К5 представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации X представляет собой -ОС(О)-, -О- или прямую связь. В некоторых вариантах реализации X представляет собой -О-.
В некоторых вариантах реализации X представляет собой -ОС(О)-, -О- или прямую связь. В некоторых других вариантах реализации X представляет собой -О-.
В некоторых вариантах реализации © представляет собой С3-С6 карбоциклилен, присоединенный к Ь и к остальной части соединения формул Ι-ΙΙΙ или IV (например, любого из 1Уа-1Уй) через два смежных атома углерода, где указанный С3-С6 карбоциклилен возможно замещен С1-С4 алкилом или С1-С3 галогеналкилом.
В некоторых вариантах реализации © представляет собой С3-С6 карбоциклилен, присоединенный к Е и к остальной части соединения формул Ι-ΙΙΙ или IV (например, любого из Ινα-ΙνΕ) через два смежных атома углерода, где указанный С3-С5 карбоциклилен возможно замещен метилом, этилом или трифторметилом. В некоторых вариантах реализации©представляет собой С3-С6 карбоциклилен, присоединен- 13 027390 ный к Ь и к остальной части соединения формул Ι-ΙΙΙ или IV (например, любого из Ινα-Ινή) через два смежных атома углерода.
В некоторых вариантах реализации © представляет собой С3-С6 циклоалкил, присоединенный к Ь и к остальной части соединения формул Ι-ΙΙΙ или IV (например, любого из Ινα-Ινή) через два смежных атома углерода, где указанный С3-С5 циклоалкил возможно замещен метилом, этилом или трифторметилом. В некоторых вариантах реализации©представляет собой С3-С6 циклоалкил, присоединенный к Ь и к остальной части соединения формул Ι-ΙΙΙ или Ιν (например, любого из Ινα-Ινή) через два смежных атома углерода.
В некоторых вариантах реализации © представляет собой циклопропил, возможно замещенный метилом или трифторметилом.
В некоторых вариантах реализации © представляет собой С6-С8 мостиковый бициклический карбоциклилен или С6-С8 конденсированный бициклический карбоциклилен, присоединенный к Ь и к остальной части соединения формул Ι-ΙΙΙ или Ιν (например, любого из Ινα-Ινή) через два смежных атома углерода.
В некоторых вариантах реализации © представляет собой С6-С8 мостиковый бициклический циклоалкил или С6-С8 конденсированный бициклический циклоалкил, присоединенный к Ь и к остальной части соединения формул Ι-ΙΙΙ или Ιν (например, любого из Ινα-Ινή) через два смежных атома углерода.
В некоторых вариантах реализации ©представляет собой Т1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т8, Т9, Т10, Т11 или Т12. В некоторых вариантах реализации ©представляет собой Т1, Т2, Т3, Т4, Т9, Т10, Т11 или Т14. В некоторых вариантах реализации ©представляет собой Т1, Т2 или Т3, возможно замещенный 1-4 Ζ1 группами, которые могут являться одинаковыми или могут различаться.
В некоторых вариантах реализации Т1 представляет собой
В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой
В некоторых вариантах реализации Т4 представляет собой
В некоторых вариантах реализации Т5 представляет собой
Ζτ4 θάΛ. οζή ζΛ ΖΛ
- 14 027390
В некоторых вариантах реализации Т8 представляет собой
В некоторых вариантах реализации Т представляет собой
А А. А А' А4. А<А
В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой
В некоторых вариантах реализации Т представляет собой
В некоторых вариантах реализации Т представляет собой
В других вариантах реализации©представляет собой
В некоторых вариантах реализации Т1 представляет собой
- 15 027390
В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой
В некоторых вариантах реализации © представляет собой Т2, возможно замещенный 1-4 Ζ1 группами, которые могут являться одинаковыми или могут различаться. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой
х-ч /4+ х\А
В некоторых вариантах реализации А представляет собой > ’ или^—/ представляет собой И
В других вариантах реализации представляет собой В других вариантах реализации ® представляет собой .
©т
В других вариантах реализации ^представляет собой
В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой: В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой (стереоизомер бицикВ некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой: ло[3.1.0] гексанилена).
В некоторых вариантах реализации I представляет собой I1, I4, I5 или I8. В других вариантах реализации I представляет собой I4. В некоторых вариантах реализации I представляет собой I5. В других вариантах реализации I4 представляет собой
В других вариантах реализации I представляет собой
В других вариантах реализации I представляет собой В других вариантах реализации I5 представляет собой
X
В некоторых вариантах реализации I представляет собой С1-С3 алкил. В некоторых вариантах реализации I представляет собой метил или этил. В других вариантах реализации I представляет собой -СН2-СН3.
В некоторых вариантах реализации Ь представляет собой Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, Ь5, Ь6, Ь7, Ь8 или Ь9. В одном из вариантов реализации Ь представляет собой Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, Ь5 или Ь6. В некоторых вариантах реализации Ь представляет собой Ь1 или Ь2.
В некоторых вариантах реализации Ь представляет собой С3-С6 алкилен, замещенный 1-4 галогенами.
В некоторых вариантах реализации Ь представляет собой С5 алкилен, замещенный двумя галогенами. В некоторых вариантах реализации каждый из галогенов Ь представляет собой фтор.
- 16 027390
В некоторых вариантах реализации к представляет собой
В некоторых вариантах реализации к представляет собой
В некоторых вариантах реализации к1 представляет собой
В некоторых вариантах реализации к2 представляет собой
- 17 027390
В некоторых вариантах реализации Ь5 представляет собой
В некоторых вариантах реализации Ь6 представляет собой
В некоторых вариантах реализации I/ представляет собой
В некоторых вариантах реализации Ь8 представляет собой
Xх С
В некоторых вариантах реализации Ь9 представляет собой
В других вариантах реализации Ь представляет собой
В других вариантах реализации Ь представляет собой
X \Х
В других вариантах реализации Ь представляет собой
В других вариантах реализации Ь представляет собой \Х
- 18 027390
В других вариантах реализации Ь представляет собой
01^7
В некоторых вариантах реализации О представляет собой р1, р2, р3, р4, (£ или р7. В некоторых вариантах реализации θ' представляет собой % 5,ό0,ώ ,φ.Ο.
В некоторых вариантах реализации О2 представляет собой
В некоторых вариантах реализации О3 представляет собой
й сн>
В некоторых вариантах реализации О представляет собой
В некоторых вариантах реализации О5 представляет собой 7
В некоторых вариантах реализации О представляет собой ρ ρ .
А 0 ό 0
В других вариантах реализации О представляет собой В некоторых вариантах реализации О представляет собой р1. В других вариантах реализации О представляет собой С1-С4 алкил или С3-С6 карбоциклил. В других вариантах реализации О представляет собой (т.е. трет-бутил). В некоторых вариантах реализации О представляет собой трет-бутил или С5С6 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации Е представляет собой Е1, Е2, Е3 или Е4. В некоторых вариантах реализации Е представляет собой Е3.
В некоторых вариантах реализации Е представляет собой С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами галогенов. В некоторых вариантах реализации Е представляет собой дифторметил.
В других вариантах реализации Е представляет собой или ρΖ^ρ.
В некоторых вариантах реализации Е представляет собой
В других вариантах реализации Е представляет собой .
В других вариантах реализации Е представляет собой
В других вариантах реализации Е представляет собой ^р.
В некоторых вариантах реализации © представляет собой бициклический гетероарил, возможно замещенный 1-4 Ш группами, которые могут являться одинаковыми или могут различаться.
©,
В других вариантах реализации представляет собой ' -Е , возможно замещенный 1-4 Ш группами, которые могут являться одинаковыми или могут различаться.
В некоторых вариантах реализации замещен одной Ш группой.
В других вариантах реализации © представляет собой и1, и3, и4, и5 или и6, где каждый из и1, и3, и4, и5 или и6 возможно замещен 1-3 Ш в любом положении, подходящем для замещения, и каждый из Ш независимо представляет собой Ш1, Ш2, Ш3, Ш4, Ш5, Ш6 или Ш7.
В некоторых вариантах реализации Ш1 представляет собой оксо, галоген, -ΘΚ6, С1-С6 алкил, -СЫ, -СЕ3, -δΚ6, -С(О)2К6, -С(О)Ы(К6)2, -С(О)К6, -Ы(К6)С(О)К6, -8О2(СГС6 алкил), -в(О)(Сх-С6 алкил), С3-С8 карбоциклил, С3-С8 циклоалкокси, С1-С6 галогеналкил, -Ν(Κ6)2, -ЫК6(С1-С6 алкил)О(С1-С6 алкил), галоген(С1-С6 алкокси), -ЫК^О2К6, ^О2Ы(К6)2, -ЫНСООК6, -ЫНСОЫНК6, С6-С10 арил, 5-14-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклил или -О(4-10-членный гетероциклил), где алкил, карбоциклил, циклоалкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, гетероарил или гетероциклил указанного Ш1 возможно замещен 1-4 Ζ1ε группами.
- 19 027390
В некоторых вариантах реализации каждый из К6 независимо выбран из Н, С6-С10 арила или С1-С6 алкила, где указанный арил или алкил возможно замещен 1 -4 заместителями, независимо выбранными из атомов галогенов, С1-С6 алкила, С6-С10 арила, С3-С8 карбоциклила, 5-14-членного гетероарила, 4-10членного гетероциклила, галоген(С1-С6 алкокси), -ОН, -О(СГС6 алкила), -ЗН, -3(С1-С6 алкила), -ΝΗ2, -КН(СГС6 алкила), ^(СГС6 алкила)2, -С(О)(Сх-С6 алкила), -ЗО^(СГС6 алкила)2, -КНСОО(СГС6 алкила), -ЯНСО(С1-С6 алкила), -ΝΗ^ΝΗ(Α<6 алкила), -СО2(СГС6 алкила) или -ΟΌ)Ν(Α<6 алкила)2.
В некоторых вариантах реализации Ш2 представляет собой С1-С6 алкокси, замещенный 5-14членным гетероарилом или С6-С10 арилом; где указанный гетероарил или арил замещен 1-4 Ζ10 группами.
В некоторых вариантах реализации Ш3 представляет собой С2-С8 алкинил, замещенный С6-С10 арилом, С3-С8 карбоциклилом, С1-С8 алкилом, С1-С6 галогеналкилом, 4-10-членным гетероциклилом или 514-членным гетероарилом; где указанный арил, карбоциклил, алкил, галогеналкил, гетероциклил или гетероарил возможно замещен 1-4 Ζ10 группами.
В некоторых вариантах реализации Ш4 представляет собой -ЗР5.
В некоторых вариантах реализации Ш5 представляет собой -О(С2-С6 алкил)(ОК22, где К22 представляет собой С6-С10 арил, 5-14-членный гетероарил или 4-10-членный гетероциклил, возможно замещенный 1-4 Ζ10 группами.
В некоторых вариантах реализации Ш представляет собой водород, -О(С1-С3)алкил, галоген или циано.
В некоторых вариантах реализации Ш представляет собой метокси.
В некоторых вариантах реализации и1 представляет собой
где каждый из и1 возможно замещен 1-2 Ζ1 группами.
В некоторых вариантах реализации и3 представляет собой
где каждый из и3 возможно замещен 1-2 Ζ1 группами.
В некоторых вариантах реализации и4 представляет собой
где каждый из и4 возможно замещен 1-2 Ζ1 группами.
- 20 027390
В некоторых вариантах реализации и5 представляет собой
где каждый из и5 возможно замещен 1-2 Ζ1 группами.
В некоторых вариантах реализации и6 представляет собой
где каждый из и6 возможно замещен 1-2 Ζ1 группами.
В некоторых вариантах реализации и7 представляет собой
где каждый из и7 возможно замещен 1-2 Ζ1 группами.
В других вариантах реализации © возможно замещен одним или двумя Ш в любом положении, подходящем для замещения, и каждый из Ш независимо представляет собой Ш1, Ш2, Ш3, Ш4, Ш5, Ш6 или Ш7, где®представляет собой
- 21 027390 для замещения, и каждый из А независимо представляет собой А1, А2, А3, А4, А5, А6 или А7,
В других вариантах реализации © возможно замещен одним А в любом положении, подходящем замещения, и кажды где©представляет собой \А
В других вариантах реализации каждый из А независимо представляет собой А1, А2, А3, А4, А5,
А6 или А7.
В некоторых вариантах реализации А1 представляет собой
В некоторых вариантах реализации А представляет собой
В некоторых вариантах реализации А представляет собой
В некоторых вариантах реализации А5 представляет собой V Ν В некоторых вариантах реализации А6 представляет собой
В некоторых вариантах реализации А7 представляет собой
В других вариантах реализации А представляет собой
В некоторых вариантах реализации каждый из А независимо представляет собой галоген или С1-С4 алкокси.
В конкретном варианте реализации I представляет собой метил или этил; Е замещен 1-2 атомами
- 22 027390 галогенов; Ь замещен 1-2 атомами галогенов и Т является незамещенным.
В другом варианте реализации I представляет собой метил или этил; Е представляет собой С1-С3 галогеналкил; Ь представляет собой С5 алкил или С5 алкенил.
В другом варианте реализации предложено соединение формулы (IV)
его стереоизомер, смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где I представляет собой С1-С4 алкил или С3-С6 карбоциклил, где С1-С4 алкил или С3-С6 карбоциклил возможно замещены галогеном, -ОН, арилом или циано;
® представляет собой С3-С5 карбоциклилен, присоединенный к Ь и к остальной части соединения через два смежных атома углерода, где указанный С3-С5 карбоциклилен возможно замещен С1-С4 алкилом, С1-С3 галогеналкилом, галогеном, -ОН или циано, или ©
представляет собой С5-С8 бициклический карбоциклилен, присоединенный к Ь и к остальной ©
части соединения через два смежных атома углерода, или представляет собой С3-С6 карбоциклилен, присоединенный к Ь и к остальной части соединения формулы IV через два смежных атома углерода, где указанный С3-С6 карбоциклилен возможно замещен С1-С4 алкилом или С1-С3 галогеналкилом;
Ь представляет собой С3-С6 алкилен, С3-С6 алкенилен или -(СН2)3-циклопропилен-, возможно замещенные 1-4 галогенами, -ОН или циано;
О представляет собой С2-С4 алкил или С3-С6 карбоциклил, возможно замещенные С1-С3 алкилом, галогеном, -ОН или циано;
Е представляет собой СГС3 алкил или С2-С3 алкенил, возможно замещенные СГС3 алкилом, галогеном, -ОН или циано;
представляет собой Н, -ОН,-О(СгС3)алкил, -О(СгС3)галогеналкил, галоген или циано;
Ζ2α представляет собой Н или С1-С3 алкил, галоген, -ОН или циано.
В другом варианте реализации формулы (IV) I представляет собой СГС3 алкил.
В другом варианте реализации формулы (IV) I представляет собой метил или этил.
©
В другом варианте реализации формулы (IV) представляет собой С3-С6 карбоциклилен, присоединенный к Ь и к остальной части соединения формулы IV через два смежных атома углерода, где указанный С3-С6 карбоциклилен возможно замещен С1-С4 алкилом или С1-С3 галогеналкилом.
В другом варианте реализации формулы (IV) © представляет собой С3-С6 карбоциклилен, присоединенный к Ь и к остальной части соединения формулы IV через два смежных атома углерода, где С3-С6 карбоциклилен возможно замещен метилом, этилом или трифторметилом.
В другом варианте реализации формулы (IV) © представляет собой циклопропилен.
В другом варианте реализации формулы (IV) © представляет собой С6-С8 мостиковый бициклический карбоциклилен или С6-С8 конденсированный бициклический карбоциклилен, присоединенный к Ь и к остальной части соединения формулы IV через два смежных атома углерода.
В другом варианте реализации формулы (IV) Ь представляет собой С3-С6 алкилен, замещенный 1-4 галогенами. В другом варианте реализации формулы (IV) Ь представляет собой С5 алкилен, замещенный двумя галогенами. В некоторых вариантах реализации каждый из галогенов представляет собой фтор.
В другом варианте реализации формулы (IV) Ь представляет собой С3-С6 алкилен.
В другом варианте реализации формулы (IV) Ь представляет собой С5 алкилен.
В другом варианте реализации формулы (IV) О представляет собой трет-бутил или С5-С6 карбоциклил.
В другом варианте реализации формулы (IV) О представляет собой трет-бутил.
В другом варианте реализации формулы (IV) Е представляет собой С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами галогенов.
В другом варианте реализации формулы (IV) Е представляет собой дифторметил.
В другом варианте реализации формулы (IV) представляет собой водород, -О(С1-С3)алкил, гало- 23 027390 ген или циано.
В другом варианте реализации формулы (IV) Ψ представляет собой метокси.
В другом варианте реализации формулы (IV) Ζ2α представляет собой водород или метил. В другом варианте реализации формулы (IV) Ζ2α представляет собой метил.
Также предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 24 027390
- 27 027390
- 28 027390
- 30 027390
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (1Уа) или его фармацевтически приемлемая соль
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (1УЬ) или его фармацевтически приемлемая соль
- 32 027390
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы 0Ус) или его фармацевтически приемлемая соль
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (ГУй) или его фармацевтически приемлемая соль
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (IVе) или его фармацевтически приемлемая соль
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (IV!) или его фармацевтически приемлемая соль
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (IVд) или его фармацевтически приемлемая соль
- 33 027390
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (1Уй) или его фармацевтически приемлемая соль
В одном из вариантов реализации предложено соединение любой из формул (1Уа)-(1Уй), его стереоизомер, смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Способы лечения.
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения инфекции вируса Р1ау1У1п0ае (например, инфекции ВГС), у пациента, нуждающегося в лечении (например, у млекопитающего, такого как человек). Способ включает введение пациенту соединения формул Ι-ΙΙΙ или (IV) (например, любого из (1Уа)-(1Уй)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В одном из вариантов реализации предложен способ ингибирования пролиферации ВГС, лечения инфекции ВГС или задержки появления симптомов ВГС у пациента, нуждающегося в лечении (например, у млекопитающего, такого как человек). Способ включает введение пациенту соединения формул ΙIII или (IV) (например, любого из (1Уа)-(1Уй)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В одном из вариантов реализации предложено соединение формул или (IV) (например, любое из ДУаДДУй)), его стереоизомер, смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в медицинской терапии (например, для применения при лечении инфекции вируса Р1ау1У1Г10ае (например, инфекции ВГС), или при ингибировании пролиферации ВГС, или при задержке появления симптомов ВГС у пациента, нуждающегося в лечении (например, у млекопитающего, такого как человек).
В одном из вариантов реализации предложено соединение формул или ^У) (например, любое из ^Уа^^Уй)), его стереоизомер, смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения при получении лекарственных средств для лечения инфекции вируса Р1ау1У1Г10ае (например, инфекции ВГС), или для ингибирования пролиферации ВГС, или для задержки появления симптомов ВГС у пациента, нуждающегося в лечении (например, у млекопитающего, такого как человек).
В одном из вариантов реализации предложено соединение формул или ^У) (например, любое из ^Уа^^Уй)), его стереоизомер, смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения при профилактическом или терапевтическом лечении для ингибирования пролиферации вируса Р1ау1У1Г10ае, вируса ВГС или для применения при терапевтическом лечении для задержки появления симптомов ВГС.
В одном из вариантов реализации предложено соединение формул или ^У) (например, любое из ^Уа^^Уй)), его стереоизомер, смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения при профилактическом или терапевтическом лечении инфекции вируса Р1ау1У1Г10ае (например, инфекции ВГС).
В одном из вариантов реализации предложено применение соединения формул или ^У) (например, любого из ^Уа^ЩУй)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения при получении лекарственных средств для лечения инфекции вируса Р1ау1У1Г10ае (например, инфекции ВГС), у млекопитающего (например, у человека).
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения хронической инфекции гепатита С. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, соединения формул или ^У) (например, любого из ^Уа^ЩУй)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения инфекции гепатита С у пациентов, ранее не проходивших лечение. Способ включает введение пациенту, ранее не проходившему лечение, соединения формул или ^У) (например, любого из ^Уа^ЩУй)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения инфекции гепатита С у пациентов, ранее проходивших лечение. Способ включает введение пациенту, ранее проходившему лечение, соединения формул или ЩУ) (например, любого из ЩУа^^Уй)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
- 34 027390
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения инфекции гепатита С у пациентов, неподходящих или непереносящих интерферон. Способ включает введение пациенту соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любого из (Ινα)-(Ινή)). его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В некоторых вариантах реализации способы лечения, описанные в настоящей заявке, включают введение пациенту соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любого из (Ινα)-(Ινΐι)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в течение фиксированного периода времени. В некоторых вариантах реализации фиксированный период времени представляет собой 4, 6, 8, 10 или 12 недель. В других вариантах реализации фиксированный период времени не превышает 12 недель.
В некоторых вариантах реализации соединение вводят в течение примерно 12 недель. В других вариантах реализации соединение вводят в течение примерно 12 недель или меньше, в течение примерно 10 недель или меньше, в течение примерно 8 недель или меньше, в течение примерно 6 недель или меньше или в течение примерно 4 недель или меньше.
Соединение можно вводить один раз в сутки, два раза в сутки, один раз в два дня, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю или пять раз в неделю.
В некоторых вариантах реализации способы лечения, описанные в настоящей заявке, включают введение соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любого из (Ινα)-(Ινΐι)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения пациенту, инфицированному генотипом (СТ) 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (т.е. способ для лечения СТ 1, 2, 3, 4, 5 или 6 инфекции ВГС).
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения инфекции ВГС у пациента, нуждающегося в лечении (например, у млекопитающего, такого как человек), где пациент инфицирован генотипом 1 ВГС. Способ включает введение пациенту соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любого из (Ινα)-(Ινή)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения инфекции ВГС у пациента, нуждающегося в лечении (например, у млекопитающего, такого как человек), где пациент инфицирован генотипом 2 ВГС. Способ включает введение пациенту соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любого из (Ινα)-(Ινή)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения инфекции ВГС у пациента, нуждающегося в лечении (например, у млекопитающего, такого как человек), где пациент инфицирован генотипом 3 ВГС. Способ включает введение пациенту соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любого из (Ινα)-(Ινή)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения инфекции ВГС у пациента, нуждающегося в лечении (например, у млекопитающего, такого как человек), где пациент инфицирован генотипом 4 ВГС. Способ включает введение пациенту соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любого из (Ινα)-(Ινή)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения инфекции ВГС у пациента, нуждающегося в лечении (например, у млекопитающего, такого как человек), где пациент инфицирован генотипом 5 ВГС. Способ включает введение пациенту соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любого из (Ινα)-(Ινή)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения инфекции ВГС у пациента, нуждающегося в лечении (например, у млекопитающего, такого как человек), где пациент инфицирован генотипом 6 ВГС. Способ включает введение пациенту соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любого из (Ινα)-(Ινή)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В способах лечения, описанных в настоящей заявке, стадия введения включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любого из (Ινα)-(Ινή)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности ВГС. Указанные способы включают стадию обработки образца, предположительно содержащего ВГС, соединением или композицией, описанными в настоящей заявке.
В одном из вариантов реализации соединения, описанные в настоящей заявке, выступают в качестве ингибиторов ВГС, в качестве промежуточных соединений для таких ингибиторов или имеют другое применение, описанное ниже.
В некоторых вариантах реализации соединения, связывающиеся в печени, могут связываться с раз- 35 027390 личной степенью обратимости.
В одном из вариантов реализации способ лечения ВГС включает добавление к образцу соединения, описанного в настоящей заявке. Стадия добавления включает любой из способов введения, описанных выше.
Если требуется, активность ВГС после применения соединения можно исследовать при помощи любого из способов, включая прямые и косвенные способы определения активности ВГС. Количественные, качественные и полуколичественные способы определения активности ВГС охватываются настоящим изобретением. Обычно применяют один из способов скрининга, описанных выше, тем не менее, любые другие способы, такие как наблюдение за физиологическими свойствами живого организма, также подходят для применения.
Многие организмы содержат ВГС. Соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения при лечении или профилактики состояний, связанных с активацией ВГС у животных или человека.
Фармацевтические составы.
Фармацевтически приемлемый означает, что соединение подходит для применения в фармацевтических препаратах, считается безопасным при таком применении, является официально утвержденным регулирующим ведомством национального правительства или правительства штата для такого применения или приведено в фармакопее США или другой общепринятой фармакопее для применения на животных, в частности на людях.
Фармацевтически приемлемый носитель относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу, веществу-носителю или другому ингредиенту, являющимся фармацевтически приемлемыми, с которыми вводят соединение согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению получают с применением обычных носителей (например, неактивного ингредиента или вспомогательного вещества), которые выбирают в соответствии с обычной практикой. Таблетки содержат вспомогательные вещества, такие как скользящие вещества, наполнители, связующие вещества и т.п. Водные составы готовят в стерильной форме, и, в случае предполагаемой доставки при помощи способа, отличного от перорального введения, они обычно являются изотоническими. Все составы могут содержать вспомогательные вещества, такие как вещества, приведенные в НаибЬоок о£ РЬагтасеи!1са1 Ехс1р1еи!8 (1986). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновую кислоту и т.п. В одном из вариантов реализации предложен состав в виде твердой лекарственной формы, включая твердую лекарственную форму для перорального введения. рН составов составляет от примерно 3 до примерно 11, обычно от примерно 7 до примерно 10.
Хотя активные ингредиенты можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы они были представлены в виде фармацевтических составов (композиций). Составы согласно настоящему изобретению, как для ветеринарии, так и для применения на людях, содержат по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, совместно с одним или более приемлемыми носителями и возможно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) являться приемлемым(и) в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и физиологической безвредности для реципиента.
Составы включают составы, подходящие для описанных выше способов введения. Составы легко можно представлять в виде стандартной лекарственной формы и получать при помощи любого из способов, хорошо известных в области фармации. Способы и составы, как правило, представлены в Кениид!ои'8 РЬагтасеи!юа1 8с1еисе8 (Маск РиЬ118Ь1ид Со., Еа8!ои, РА). Такие способы включают стадию смешивания активного ингредиента с неактивными ингредиентами (например, носителем, фармацевтическим вспомогательным веществом и т.п.), которые содержат один или более вспомогательных ингредиентов. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного перемешивания активного ингредиента с жидкими носителями, с мелкодисперсными твердыми носителями или с обоими типами носителей с последующим формованием продукта, в случае необходимости.
В некоторых вариантах реализации составы, подходящие для перорального введения, представляют в виде отдельных форм, таких как капсулы, облаток или таблеток, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента.
В некоторых вариантах реализации фармацевтические составы содержат одно или более соединений согласно настоящему изобретению совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами и возможно с другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут находиться в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения. Например, в случае перорального применения можно использовать таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, жесткие или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального введения, можно получать в соответствии с любым известным в данной области способом получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для придания компози- 36 027390 циям привлекательных потребительских свойств. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, подходящим для получения таблеток, являются приемлемыми. Такие вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут иметь покрытие, нанесенное при помощи известных способов, таких как микроинкапсулирование, для задержки разложения и адсорбции в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает пролонгированное действие в течение более длительного периода времени. Например, материалы для временной задержки, такие как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, можно применять индивидуально или с воском.
Количество активного ингредиента, смешиваемое с неактивными ингредиентами с получением лекарственной формы, зависит от пациента, проходящего лечение, и конкретного способа введения. Например, в некоторых вариантах реализации лекарственная форма для перорального введения человеку содержит примерно от 1 до 1000 мг активного материала вместе с соответствующим и подходящим для применения количеством носителя (например, неактивного ингредиента или вспомогательного вещества). В некоторых вариантах реализации носитель составляет от примерно 5 до примерно 95% от общей массы композиции (мас.:мас.). В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, содержат примерно от 1 до 800 мг, от 1 до 600 мг, от 1 до 400 мг, от 1 до 200 мг, от 1 до 100 мг или от 1 до 50 мг соединения формул Ι-ΙΙΙ или (IV) (например, любого из (1Уа)-(1УЪ)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, содержат не более, чем примерно 400 мг соединения формул Ι-ΙΙΙ или (IV) (например, любого из (ίνα)(Ινίι)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, содержат примерно 100 мг соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любого из (Ινα)-(ΙνΗ)), его стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, указанным выше, составы, описанные в настоящей заявке, могут содержать другие агенты, применяемые в данной области в составах рассматриваемого типа, например, агенты, подходящие для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Также предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, вместе с ветеринарным носителем.
Ветеринарные носители представляют собой материалы, подходящие для введения композиции, и они могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные материалы, которые являются инертными или приемлемыми для применения в ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Такие ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или при помощи любого другого требуемого способа.
Эффективная доза активного ингредиента зависит, по меньшей мере, от природы состояния, подвергающегося лечению, токсичности, от того, применяется ли соединение в целях профилактики (более низкие дозы), от способа доставки и фармацевтического состава, и она определяется лечащим врачом при помощи стандартных способов исследований с увеличением дозы.
Способы введения.
Одно или более соединения формул Ι-ΙΙΙ или (Ιν) (например, любые из (Ινα)-(ΙνΗ)) (называемые в настоящей заявке активными ингредиентами) или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений вводят при помощи любого способа, подходящего для состояния, подвергающегося лечению. Подходящие способы включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая трансбуккальный и сублингвальный), вагинальный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. Следует понимать, что предпочтительный способ может меняться в зависимости, например, от состояния пациента. Преимущество соединений согласно настоящему изобретению заключается в том, что они являются перорально биодоступными и могут вводиться перорально. Соответственно в одном из вариантов реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, представлены в виде лекарственных форм для перорального введения. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, представлены в виде твердых лекарственных форм для перорального введения.
Специалисту в данной области понятно, что выбор заместителей и других фрагментов соединений общей формулы, описанной в настоящей заявке, следует проводить таким образом, чтобы обеспечить получение соединения, которое является достаточно стабильным, чтобы являться фармацевтически применимым соединением, которое может быть представлено в виде фармацевтической композиции, обладающей приемлемой стабильностью. Соединения, имеющие такую стабильность, включены в объем на- 37 027390 стоящего изобретения. Специалисту в данной области понятно, что любые комбинации определений и заместителей, описанных выше, не должны образовывать нестабильные фрагменты или соединения.
Комбинированная терапия.
В другом варианте реализации в настоящей заявке описаны фармацевтические композиции, содержащие соединения формул Ι-ΙΙΙ или IV (например, любые из 1Уа-1УН) или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом (т.е. активным ингредиентом) и фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом. В некоторых вариантах реализации дополнительные терапевтические агенты включают дополнительные противовирусные агенты.
Дополнительные терапевтические агенты, применяемые в комбинации с соединениями, описанными в настоящей заявке, включают, без ограничений, любые агенты, обладающие терапевтическим эффектом при применении в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению. Такие комбинации выбирают в зависимости от состояния, подвергающегося лечению, перекрестной реактивности ингредиентов и фармакосвойств комбинации. Например, в некоторых вариантах реализации терапевтические агенты, применяемые в комбинации с соединениями формул Ι-ΙΙΙ или (IV) (например, любыми из (Ινα)-(ΐνΗ)). включают, без ограничений, одно или более следующих соединений: интерфероны, аналоги рибавирина, ингибиторы протеазы N83, ингибиторы N853, ингибиторы N856, ингибиторы альфаглюкозидазы 1, гепатопротекторы, ненуклеозидные ингибиторы ВГС, аналоги нуклеозидов и другие лекарственные средства для лечения инфекции ВГС. В некоторых вариантах реализации дополнительные терапевтические агенты включают, без ограничений, ингибиторы протеазы N83, ингибиторы Ν85α и/или ингибиторы N856. В некоторых вариантах реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формул Ι-ΙΙΙ или (IV) (например, любое из (ΐνα)-(ΐνΗ)), фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и одно или более соединений, выбранных из ингибиторов протеазы N83, ингибиторов N853 и/или ингибиторов N856. В некоторых вариантах реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формул Ι-ΙΙΙ или (IV) (например, любое из (Ινα)(ΙνΠ)), фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и одно или более соединений, выбранных из ингибиторов N853 и/или ингибиторов N856. В некоторых вариантах реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формул Ι-ΙΙΙ или (IV) (например, любое из (ШаТДАЪ)) и один или более дополнительных противовирусных агентов, где дополнительные противовирусные агенты отличаются от интерферона, рибавирина и аналогов рибавирина. В других вариантах реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формул Ι-ΙΙΙ или (IV) (например, любое из (ШаТЦАТ)), его стереоизомер, смесь стереоизомеров или один или более дополнительных противовирусных агентов, где дополнительные противовирусные агенты отличаются от рибавирина и аналогов рибавирина.
В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, находящиеся в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами (например, с одним или более дополнительными противовирусными агентами), представлены в виде стандартных лекарственных форм для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированную терапию можно проводить путем введения в одновременном или последовательном режиме. При последовательном введении комбинацию вводят за два или более раз. В некоторых вариантах реализации активные ингредиенты: (1) получают совместно и вводят или доставляют одновременно в виде объединенной фармацевтической композиции; (2) доставляют поочередно или параллельно в виде отдельных фармацевтических композиций; или (3) доставляют при помощи другого режима. При терапии с поочередной доставкой активные ингредиенты вводят или доставляют последовательно, например, в виде отдельных таблеток, пилюль или капсул или при помощи различных инъекций с применением отдельных шприцов. В целом, при терапии с поочередной доставкой эффективные дозировки каждого из активных ингредиентов вводят последовательно, т.е. серийно, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозировки двух или более активных ингредиентов вводят совместно.
Примеры интерферонов включают, без ограничений, пегилированный рИФН альфа 26 (ПЭГинтрон), пегилированный рИФН альфа 2а (Пегасис), рИФН альфа 26 (интрон А), рИФН альфа 2а (роферон-А), интерферон альфа (МОК-22, ОРС-18, альфаферон, альфанатив, мультиферон, субалин), интерферон альфакон-1 (инферген), интерферон альфа-п1 (вэллферон), интерферон альфа-п3 (альферон), интерферон бета (авонекс, ΌΤ-8234), интерферон омега (омега ΌυΚΟ8, Вютсб 510), альбинтерферон альфа-26 (альбуферон), ИФН альфа ХЬ, ВЬХ-883 (локтерон), ΌΑ-3021, гликозилированный интерферон альфа 26 (АУ6005), ПЭГ-инферген, пегилированный интерферон лямбда (пегилированный ИЛ-29) или белерофон, ИФН альфа 26 ХЬ, рИФН альфа 2а, консенсус ИФН альфа, инферген, ребиф, пегилированный ИФН бета, пероральный интерферон альфа, ферон, реаферон, интермакс альфа, рИФН бета и инферген + актиммун.
Примеры аналогов рибавирина включают, без ограничений, рибавирин (ребетол, копегус), левовирин VX-497 и тарибавирин (вирамидин).
Примеры ингибиторов Ж5А включают, без ограничений, ледипасвир (08-5885), 08-5816, Р№Т47910382, даклатасвир (ВМ8-790052), АВТ-267, МК-8742, ΕΌΡ-239, ГОХ-719, ΡΡΙ-668, 08К-2336805,
- 38 027390
АСН-3102, А-831, А-689, ΑΖΌ-2836 (Α-831), ΑΖΌ-7295 (А-689) и ВМ8-790052.
Примеры ингибиторов Ν85Β включают, без ограничений, ингибиторы полимеразы, такие как софосбувир (08-7977), тегобувир (Οδ-9190), 08-9669, ТМС647055, АВТ-333, АВТ-072, сетробувир (ΑΝΑ598), филибувир (РР-868554), УХ-222, ГОХ-375, ГОХ-184, ГОХ-102, ΒΙ-207127, валопицитабин (ΝΜ-283), К1626, Ρ8Ι-6130 (К1656), Ρ8Ι-7851, ВСХ-4678, несбувир (НСУ-796), В1ЬВ 1941, МК-0608, ММ-107, К7128, УСН-759, 08К625433, ХТЬ-2125, УСН-916, ЛК-652, МК-3281, УВУ-708, Α848837, 0Ь59728, Α63890, Α-48773, Α-48547, ВС-2329, ВМ8-791325 и ВГОВ-1941.
Примеры ингибиторов протеазы N83 включают, без ограничений, 08-9451, 08-9256, симепревир (ТМС-435), АВТ-450, боцепревир (8СН-503034), нарлапревир (8СН-900518), ванипревир (МК-7009), МК-5172, данопревир (ЛМЛ191), совапревир (АСН-1625), нецепревир (АСН-2684), телапревир (УХ950), УХ-813, УХ-500, фалдапревир (В1-201335), асунапревир (ВМ8-650032), ВМ8-605339, УВУ-376, РНХ-1766, УН5531, ВГОЛ2065 И ВГОЛ2061.
Примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы 1 включают, без ограничений, целгосивир (МХ-3253), миглитол и ИТ-231В.
Примеры гепатопротекторов включают, без ограничений, ΙΌΝ-6556, МЕ 3738, МйоО и ЬВ-84451.
Примеры ненуклеозидных ингибиторов ВГС включают, без ограничений, производные бензимидазола, производные бензо-1,2,4-тиадиазина и производные фенилаланина.
Примеры аналогов нуклеозидов включают, без ограничений, рибавирин, вирамидин, левовирин, Ьнуклеозид или изаторибин, и указанный интерферон представляет собой интерферон а или пегилированный интерферон.
Примеры других лекарственных средств для лечения инфекции ВГС включают, без ограничений, имихимод, 852А, 08-9524, ΑΝΑ-773, ΑΝΑ-975, ΑΖΌ-8848 (Ό8Ρ-3025), РР-04878691 и 8М-360320, ингибиторы циклофиллина (например, ОЕВЮ-025, 8СУ-635 или ММ811) или ингибиторы ΙΚΕ8 ВГС (например, МС1-067); эмериказан (ΙΌΝ-6556), МЕ-3738, 08-9450 (ЬВ-84451), силибилин или МбоО, ΒΑ8100, 8ΡΙ-452, РР-4194477, ТМС-41629, 08-9350, 08-9585 и рокситромицин.
Дополнительные примеры других лекарственных средств для лечения инфекции ВГС включают, без ограничений, задаксин, нитазоксанид (алинеа), ΒIУN-401 (виростат), ОЕВЮ-025, У0Х-410С, ΕМΖ702, ΑνΙ 4065, бавитуксимаб, оглуфанид, РУМ17, КРЕ02003002, актилон (СР0-10101), ΧΚΝ-7000, цивацир, 0Ι-5005, ΑΝΑ-975 (изаторибин), ХТЬ-6865, ΑΝΑ 971, Νθν-205, тарвацин, ЕНС-18 и ММ811
Дополнительные примеры других лекарственных средств для лечения инфекции ВГС включают, без ограничений, тимозин альфа 1 (задаксин), нитазоксанид (алинеа, ΝΓΖ), ΒIУN-401 (виростат), РУМ17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилон (СР0-10101), 08-9525, ККЛ7000, цивацир, 0Ι-5005, ХТЬ-6865, ВЛ225, РТХ-111, ГГХ2865, ТТ-0331, ΑΝΑ 971, Νθν-205, тарвацин, ЕНС-18, У0Х-410С, ΕМΖ-702, Αν 4065, ВМ8-650032, бавитуксимаб, МОХ-1106 (ΟΝΟ-4538), оглуфанид, РК-788, УХ-497 (меримеподиб), ОЕВЮ-025, ΑΝΑ-975 (изаторибин), ХТЬ-6865 или ММ811.
Общие способы синтеза.
Схемы, способы и примеры, представленные в настоящей заявке, описывают синтез соединений, описанных в настоящей заявке, а также промежуточные соединения, применяемые при получении соединений. Следует понимать, что отдельные стадии, описанные в настоящей заявке, можно комбинировать. Также следует понимать, что отдельные партии соединений можно объединять, а затем использовать на следующих стадиях синтеза.
Следующие схемы описывают способы, подходящие для применения при получении соединений, описанных в настоящей заявке.
I... представляет собой линкерный фрагмент (т.е. соединение предшественник Ь), в котором к фрагменту Ьр, наиболее удаленному от©, присоединена ненасыщенная связь углерод-угдерод (например, алкен или алкин), которая облегчает, в качестве неограничивающего примера, реакцию, катализируемую металлом, приводящую к соединению Ьр и и с образованием группы Ь. Неограничивающие примеры реакций, катализируемых металлом, которые приводят к такому соединению, включают реакцию метатезиса с замыканием цикла, катализируемую Ки, и реакцию кросс-сочетания, катализируемую Рб (например, сочетание Негиши, Хека или Соногаширы).
Спектры 'Н ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях соответствовали предполагаемым соединениям. Характеристические химические сдвиги (5) приводили в частях на миллион слабопольного сдвига от тетраметилсилана с применением обычных сокращений для обозначения основных пиков: например 8, синглет; б, дублет; ΐ, триплет; с|, квартет; т, мультиплет; Ьг, широкий. Следующие сокращения применяли для традиционных растворителей, используемых в экспериментах по ядерно-магнитному резонансу: С0С13, дейтерохлороформ; ΟΌ3ΟΌ, пердейтерометанол; СГО3СМ пердейтероацетонитрил; б6ДМСО, пердейтеродиметилсульфоксид. Масс-спектры получали с применением масс-спектрометров Тйегто 8с1еибйс или ΑβίΙοηΙ Тсс1то1од1С5 с ионизацией электрораспылением (ИЭР). Массы приводили в виде отношений массы к заряду (т/ζ), например иона соединения (представленного в виде [М]+), иона, полученного из соединения с другим ионом, таким как ион водорода (представленного в виде [М+Н]+), иона натрия (представленного в виде [М+№]+), иона, полученного из соединения при отщеплении иона,
- 39 027390 например депротонированного соединения (представленного в виде [М-Н]-), и т.п. Измерения при проведении аналитической ВЭЖХ проводили на оборудовании для ВЭЖХ производства Адйеи! Тесйио1од1ек серии 1100 с применением колонки Рйеиотеиех Кте1ех С18, 2,6 мкм 100 А, 4,6x100 мм при следующей программе элюирования: 2% растворителя В в течение 0,55 мин, градиент до 98% растворителя В в течение 8 мин, 98% растворителя В в течение 0,40 мин, возвращение к 2% растворителя В в течение 0,02 мин и поддерживание 2% растворителя В в течение 2,03 мин при скорости потока 1,5 мл/мин (растворитель А=Н2О, профильтрованная при помощи МШф + 0,1% ТФК, растворитель В=МеСN + 0,1% ТФК). Термин тонкослойная хроматография (ТСХ) относится к хроматографии на силикагеле с применением пластин силикагеля 60 Р254. Коэффициент удерживания (К/') соединения представляет собой дистанцию, пройденную соединением, деленную на дистанцию, пройденную фронтом растворителя на пластине для ТСХ. Термины раннее элюирование и позднее элюирование относятся к порядку, в котором происходит элюирование соединений или выделение в способе хроматографии на основе системы твердая неподвижная фаза/подвижная фаза жидкого растворителя (например, нормально-фазовой хроматографии на силикагеле или обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)).
На схеме 1 представлен общий способ синтеза 81-3, где I, К1, К, М, Ь, Т, и, и С) являются такими, как определено в настоящей заявке, /2а является таким, как определено в формуле IV или III, или представляет собой Н, или /2а является таким, как определено в формуле I или II. На схеме 1 сложноэфирное промежуточное соединение 81-1 гидролизуют при помощи основания, такого как гидроксид лития, если К представляет собой С1-С3 алкил (например, метил), при помощи кислоты, такой как трифторуксусная кислота, если К представляет собой трет-бутил. Затем продукт гидролиза сложноэфирной связи подвергают сочетанию с промежуточным соединением 81-2 при помощи реакции сочетания (например, с применением агента пептидного сочетания, такого как НАТИ, и основания, такого как Э№ЕА) с получением соединения общей структуры 81-3.
На схеме 2 представлен общий синтез промежуточного соединения 82-6, где и, К1, I и С) являются такими, как определено в настоящей заявке. На схеме 2 соответствующие замещенные и защищенные фрагменты пролина 82-2 подвергали реакции этерификации, такой как 8хАг (например, путем обработки с применением С82СО3 и 82-1, где К2 представляет собой Н, и УГ2 представляет собой галоген), 8ν2 (например, путем предварительного превращения 82-2 в брозилат (К2 представляет собой Вк) с последующей обработкой с применением 82-1, где УГ2 представляет собой -ОН, и основания, такого как ЭАВСО), реакция Мицунобу (например, путем обработки 82-2 с применением ГЯАГ) и трифенилфосфина, а затем 82-1, где УГ2 представляет собой -ОН) или реакция кросс-сочетания, катализируемого металлом (УГ2 представляет собой галоген, К2 представляет собой Н), с получением промежуточного соединения 82-3. Снимали защиту с промежуточного соединения 82-3 (например, с применением 4н. раствора НС1 в диоксане, если ЗГ представляет собой Вос) с получением промежуточного соединения 82-4. В результате образования амидной связи путем активации карбоновой кислоты 82-5 с применением агентов пептидного сочетания или при помощи других способов активации карбоновых кислот перед обработкой 82-4 получали промежуточное соединение 82-6.
- 40 027390
На схеме 3 представлен общий синтез промежуточного соединения 83-6, где ЬР-СН2-СН2 представляет собой Ь, и и, К1, I, О, М, Т и Ь являются такими, как определено в настоящей заявке. На схеме 3 промежуточное соединение 83-1 подвергали связыванию с промежуточным соединением 83-2 путем реакции образования амидной связи с получением промежуточного соединения 83-3. В результате кросссочетания, катализируемого металлом (например, реакции Сузуки с применением винилтрифторбората калия, Εΐ3Ν, Ρά(άρρί)012) с получением 83-4, затем метатезиса с замыканием кольца (например, с применением катализатора ΖΕαη ΙΒ) с получением 83-5, а затем восстановления двойной связи (например, с применением Н2, 10% Ρά/С) получали промежуточное соединение 83-6.
На схеме 4 представлен общий синтез промежуточного соединения 84-5, где ЬР-СН2-СН2 представляет собой Ь, и и, К1, I, О, О и Ь являются такими, как определено в настоящей заявке. На схеме 4 промежуточное соединение 84-1 защищали при помощи защитной группы, такой как Вое. 84-1 подвергали кросс-сочетанию, катализируемому переходным металлом (например, сочетанию Соногаширы), с промежуточным соединением 84-2 с получением промежуточного соединения 84-3. Тройную связь промежуточного соединения 84-3 восстанавливали до одинарной связи путем гидрирования (например, с применением Н2 и катализатора 10% Ρά/С) с получением промежуточного соединения 84-4. В результате снятия Вос-защиты с аминогруппы с последующим сочетанием в основных условиях (например, с применением триэтиламина) получали промежуточное соединение 84-5.
- 41 027390
На схеме 5 представлен общий синтез промежуточного соединения 85-9, где ЬР-СН2-СН2 представляет собой Ь, и и, Ш, К1, I, ф, Т и к являются такими, как определено в настоящей заявке. На схеме 5 промежуточное соединение 85-1 подвергали кросс-сочетанию, катализируемому металлом (например, реакции Соногаширы), с промежуточным соединением 85-2 с получением промежуточного соединения 85-3. Тройную связь промежуточного соединения 85-3 восстанавливали до одинарной связи в соответствующих условиях, например путем гидрирования (например, с применением Н2 и катализатора 10% Ρύ/С) с получением промежуточного соединения 85-4. В результате снятия защиты с гидроксигруппы с получением 85-5, а затем активации (например, с применением О8С в основных условиях, например, с применением триэтиламина) получали промежуточное соединение 85-6. В результате сочетания 85-6 и 85-7 в основных условиях получали 85-8. В результате снятия защиты с атома азота пролина (например, с применением раствора НС1 в диоксане, если ЗГ=Вос) с последующей макролактамизацией (например, с применением агента сочетания, такого как НАТи, в основных условиях) получали промежуточное соединение 85-9.
Схема 6
36-1 36-2 5θ_3
Где:
К = алкил
ЗГ = защитная группа УГ = галоген, -ОМз, -ОТ£ Аг = арильное, гетероарильное кольцо \¥ = -ОЗГ
Ζ6 = алкил, арил, гетероарил, гетероалкил
Аг УГ
36-4 кросс-сочетание, алкилирование катализируемое металлом, например,
Ζβ
36-5
- 42 027390
На схеме 6 представлен общий синтез промежуточных соединений 86-6 и 86-7, где и, К1, 1, М, Т и Ь являются такими, как определено в настоящей заявке. На схеме 6 в промежуточном соединении 86-1 А представляет собой ОЗГ, где ЗГ представляет собой защитную группу. Сперва снимали защиту с 86-1 с получением промежуточного соединения 86-2. В результате алкилирования промежуточного соединения 86-2 с применением соответствующего электрофила, такого как 86-4, получали промежуточное соединение 86-6. В результате взаимодействия 86-2 с трифторметансульфоновым ангидридом получали 86-3, который затем подвергали кросс-сочетанию, катализируемому металлом, с применением соответствующего нуклеофильного соединения, такого как 86-5 (например, реакции Соногаширы или Сузуки) с получением промежуточного соединения 86-7.
На схеме 7 представлен общий синтез промежуточного соединения 87-13, где ЬР-СН2-СН2-СР2 представляет собой Ь, и А, К1, 1, ^, М и Т являются такими, как определено в настоящей заявке. В 87-13 I. представляет собой С1-С3 алкил. На схеме 7 промежуточное соединение 87-1 сперва подвергали галоген-литиевому обмену, а затем обрабатывали промежуточным соединением 87-2 с получением промежуточного соединения 87-3, которое затем конденсировали с промежуточным соединением 87-4 с получением хиноксалинового промежуточного соединения 87-5. В результате галогенирования 87-5 (например, с применением РОС13) получали промежуточное соединение 87-6. Промежуточное соединение 87-6 соединяли с промежуточным соединением 87-7 путем образования простой эфирной связи при помощи 8ЫАг реакции (например, с применением С§2СО3) с получением промежуточного соединения 87-8. В результате снятия защиты с атома N промежуточного соединения 87-8 получали 87-10. В результате реакции сочетания промежуточного соединения 87-9 и промежуточного соединения 87-10 с образованием амидной связи (например, с применением ЕЭС и НОВТ или НАТИ, НММ, ΏΙΡΕΑ) получали промежуточное соединение 87-11. В результате метатезиса с замыканием кольца 87-11 получали промежуточное соединение 87-12. В результате восстановления двойной связи (например, путем гидрирования с применением палладия на углероде) получали промежуточное соединение 87-13.
- 43 027390
Схема 8
На схеме 8 представлен общий синтез промежуточного соединения 88-5, где 4-оксопролин 88-1, защищенный подходящей защитной группой, подвергали взаимодействию с реагентом Бредерека с получением енаминона 88-2. В результате добавления металлоорганических соединений получали енон 883, который подвергали стереоселективному восстановлению до гидроксильного промежуточного соединения 88-4 (например, путем восстановления по Луше или восстановления КБШ). Затем проводили восстановление олефина с получением 3-замещенного оксипролина, промежуточного соединения 88-5.
Схема 9
Где:
ЗГ = защитная группа К=алкил кросс-сочетание, катализируемое металлом, например, реакция Негиши ϋ-Μ
На схеме 9 представлен общий синтез промежуточного соединения 89-3, где винилтрифлат 89-1 (полученный, например, при помощи способов, описанных в Катепеска, Т.М., е! а1. Те1гайебгоп Ьейегз, 2001, 8571) подвергали кросс-сочетанию, катализируемому металлом (например, сочетанию Негиши), с получением промежуточного соединения 89-2. В результате гидроборирования с последующим окислением промежуточного соединения 89-2 получали промежуточное соединение 89-3.
Οχ ζο
Восх..?5^ 1)п-ВиЫ й >7 -2) К-УГ
810-1
Схема 10
Где:
К. = алкил, галогеналкил, гетероалкил
УГ = галоген, -ОТГ и т.п.
На схеме 10 представлен общий синтез замещенного сульфонамида, промежуточного соединения 810-3. С трет-бутилциклопропилсульфонилкарбамата 810-1 снимали защиту (например, с применением п-ВиЫ) и подвергали взаимодействую с электрофилом (например, алкилгалогенидом) с получением защищенного, замещенного сульфонамида, промежуточного соединения 810-2, с которого затем снимали защиту (например, с применением 4н. раствора НС1 в диоксане) с получением промежуточного соединения 810-3.
Схема 11
На схеме 11 представлен общий синтез промежуточного соединения 811-3, где Е является таким, как определено в настоящей заявке. На схеме 11 сульфонамид 811-1 связывали с защищенной аминокислотой 811-2 с применением агента сочетания, такого как КДИ, и основания, такого как ΏΒυ.
- 44 027390 он введение ОЗГ защиты I по одной | группе окисление
Схема 12 °зг Од’ н о
812-4
ОЗГ реагент
Нистеда Р -\ - I - ι \ \ например, 1м ХСИ
I I окисление Я С|\ , 0Н °н по Сверну 0 >
812-2
ОН
812-1
О
812-3 =0
Н
812-5
ЗГО
V
812-6 введение ЗГО .ОН ЗГ2
Ч ОЗГ2 V' снятие защиты по О-ЗГ
ОЗГ2 ϋδΟ, основание, например, пиридин дегидрирование с
812 7 применением, например, реагента Гриеко V
Ьр ОЗГ2 ^7 -чон
ОЗГ ν°η ν
о о
312-11
ОО основание снятие защиты н2щ о
812-12 например,
К3РО4
ОЗГ
Ч-уАν η о
О О
812-13
С^ОН
I и О \-ΜΆ· например, уу П | с V λ А гидрирование, если ЗГ = Ви о о
812-14 окисление например, окисление по Сверну
0°
Ч-уА
V η η
О О
812-15 олефинирование например, реакция
Виттига
О О
812-16 гидролиз с применением
-* например, ПОН, уу' ][ у если К = метил 0 0
312-17
ЗГ = защитная группа ЗГ2 = защитная группа, ортогональная ЗГ К = алкил
На схеме 12 представлен общий синтез промежуточных соединений 812-10 и 812-17, где представляет собой С1-С3 алкилен. На схеме 12 оба синтеза начинали с введения защиты промежуточного соединения 812-1 по одной группе с получением 812-2, с последующим окислением (например, при помощи окисления по Сверну) с получением промежуточного соединения 812-3. В результате энантиоселективного хлорирования по альфа положению (например, с применением органокатализатора 812-4 и ХСИ) получали хлоральдегид 812-5. В результате взаимодействия 812-5 с бис-цинктиометановым производным (например, реагентом Нистеда) получали циклопропан, промежуточное соединение 812-6. В промежуточное соединение 812-6 вводили ортогональную защиту с получением промежуточного соединения 812-7. В результате снятия защиты -ОЗГ с 812-7 получали промежуточное соединение 812-8, которое затем дегидрировали (например, с применением реагента Гриеко) с получением промежуточного соединения 812-9, а затем удаляли О-ЗГ2 с получением промежуточного соединения 812-10. Альтернативно, промежуточное соединение 812-6 активировали (например, с применением И8С и основания, такого как пиридин) с получением промежуточного соединения 812-11, которое связывали с промежуточным соединением 812-12 с получением карбамата, промежуточного соединения 812-13. С промежуточного соединения 812-13 снимали защиту с получением промежуточного соединения 812-14, которое затем окисляли (например, при помощи окисления по Сверну) с получением альдегида, промежуточного соединения 812-15. В результате олефинирования (например, при помощи реакции Виттига) промежуточного соединения 812-15 получали промежуточное соединение 812-16. В результате гидролиза сложноэфирной связи (например, с применением ООН, если К представляет собой метил, или ТФК, если К=трет-бутил) получали промежуточное соединение 812-17.
Схема 13
813-4 813-5
На схеме 13 представлен общий синтез промежуточного соединения 813-5, где О и Т являются такими, как определено в настоящей заявке, и ЬР представляет собой С1-С3 алкилен. В результате активирования промежуточного соединения 813-1 (например, с применением Э8С) с последующим образованием карбамата из промежуточного соединения 813-2 и сложного эфира аминокислоты, промежуточного соединения 813-3, в основных условиях получали сложный эфир, промежуточное соединение 813-4. В результате гидролиза сложноэфирной связи (например, с применением ЫОН, если К=метил, или ТФК, если К=трет-бутил) получали промежуточное соединение 813-5.
Схема 14
1-р
814-5
Г !_ ТМС-К2
814-2
О
814-6 получение
Где:
К = алкил
К2 = галогеналкил карбамата
814-7
На схеме 14 представлен общий синтез промежуточного соединения 814-7, где О является таким, как определено в настоящей заявке, и ЬР представляет собой С1-С3 алкилен. В результате окисления промежуточного соединения 814-1 (например, с применением периодинана Десса-Мартина) получали кетон 814-2. В результате обработки 814-2 с применением 814-3 (где К2 представляет собой, например, -СР3) в присутствии подходящего реагента (такого как, С§Р) получали промежуточное соединение 814-4. В результате снятия защиты с 814-4 (например, с применением ТБАФ) получали 814-5, который затем добавляли к изоцианату 814-6 с получением промежуточного соединения 814-7.
Схема 15
Где:
К = алкил
К2 = алкил, циклоалкил
На схеме 15 представлен общий синтез промежуточного соединения (±)-815-3, полученного при помощи реакции Кулинковича из реагента Гриньяра 815-1 и сложного эфира 815-2 в соответствии со стандартными способами, описанными в КиЕпкоуюЕ, О.О. апб КапапоуюЕ, Ώ.Θ., Еиг. I. Огд. СЕет. 2007, 2007,2121.
Схема 16
о о
516-1 например, ОзО4, ХаЮ4 окислительное расщепление с применением
816-2 восстановление альдегида с пцименением например, ХаВН4
ОН
816-3 например, реагента Гриеко дегидрирование с применением,
Г
О О
816-4
На схеме 16 представлен общий синтез промежуточного соединения 816-4, где ^, М и Т являются такими, как определено в настоящей заявке, и БР представляет собой С1-С3 алкилен. На схеме 16 олефин 816-1 подвергали окислительному расщеплению (например, с применением О§О4, №К.)4) до альдегида 816-2, который затем восстанавливали до спирта 816-3 (например, с применением КаВН4), а затем дегидрировали (например, при помощи отщепления по Гриеко) с получением промежуточного соединения 816-4.
- 46 027390
Схема 17
1) основание, например ΙΤΗΜϋδ,
О о д у-д ТУГ, например, 1-1,ТОТГ и т.п. \Лсо,К -►
817-1 'Ν' *СО2Р пр 2) основание, например,
ΚΗΜϋδ, источник протонов, например, НОАс, МеОН, буфер восстановление кетона ы^СОгК например,
ЗГ восстановление КБШ, ЗГ
817-2 / 817-3
О л—I у—(/ применением,
Ч Ас
ΝΜβ2 гидрирование с θ
ЗАсол 'СО2К например,
ЗГ Н2, Ρά/С ЗГ
817-4
817-5 ζΖεο2ρ зг
817-6 восстановление кетона, например, восстановление КБШ (1 = -СНз)
Где:
ЗГ = Ρί, Тг, Вос К = алкид бензил
На схеме 17 представлены два общих способа синтеза промежуточного соединения 817-3, где I является таким, как определено в настоящей заявке. На схеме 17-4-оксопролин 817-1, защищенный подходящей защитной группой, подвергали депротонированию и алкопированию (например, с применением ЫНМБЗ, а затем Ι-УГ). В результате второго депротонирования с применением основания с последующим повторным протонированием при низкой температуре получали промежуточное соединение 817-2 с преимущественным содержанием одного из стереоизомеров в соответствии с описанным способом (В1апсо, М.-Ι. е! а1. I. Огд. СНет. 1999, 64, 8786). В результате стереоселективного восстановления кетона (например, при помощи восстановления КБШ) получали спирт 817-3, где I представляет собой метил. На схеме 17 представлен альтернативный общий синтез, в котором промежуточное соединение 817-4 гидрировали с получением смеси 817-5 и 817-6. В результате стереоселективного восстановления кетона 817-5 (например, при помощи восстановления КБШ) получали промежуточное соединение 817-3, где I представляет собой метил.
На схеме 18 представлен общий синтез промежуточных соединений 818-4 и 818-5, где 4оксопролин 818-1, защищенный подходящей защитной группой, подвергали стереоселективному гидроксилированию (например, с применением МоОРН) с получением промежуточного соединения 818-2, которое затем подвергали взаимодействию с алкилирующим агентом (например, тетрафторборатом триметилоксония) с получением промежуточного соединения 818-3. В результате восстановления кетона (например, с применением комплекса ВН3-8Ме2) получали промежуточные соединения 818-4 и 818-5.
Схема 19
На схеме 19 представлен общий синтез промежуточного соединения 819-7, где О является таким, как определено в настоящей заявке, и БР представляет собой С1-С3 алкилен. На схеме 19 эпоксид, промежуточное соединение 819-1, превращали в (±)-транс-изомер промежуточного соединения 819-3. В результате активации спирта, промежуточного соединения (±)-819-3 (например, с применением Б8С), получали карбонат (±)-819-4, который обрабатывали промежуточным соединением 819-5 с получением карбамата, промежуточного соединения 819-6. Затем промежуточное соединение 819-6 подвергали гидролизу сложноэфирной связи (например, с применением ЫОН, если К=метил, или ТФК, если К=третбутил) с получением промежуточного соединения 819-7.
- 47 027390
На схеме 20 представлен общий синтез промежуточного соединения 820-3, где ЬР-О представляет собой Е, и и, К1, I, ^, М, Т и Е являются такими, как определено в настоящей заявке. На схеме 20 сперва промежуточное соединение 820-1 подвергали окислительному расщеплению по олефиновому фрагменту (например, с применением О§О4, №Ю4), а затем восстанавливали полученный альдегид (например, с применением №ВН4) с получением промежуточного соединения 820-2. В результате кросссочетания, катализируемого переходным металлом, получали промежуточное соединение 820-3.
Схема 21
На схеме 21 представлен общий синтез промежуточного соединения 821-7, где 9 и Т являются такими, как определено в настоящей заявке. На схеме 21 в результате активирования монозащищенного диола 821-1 (например, с применением Б8С) с последующим сочетанием со сложным эфиром аминокислоты, промежуточным соединением 821-3, получали карбамат, промежуточное соединение 821-4. Затем промежуточное соединение 821-4 депротонировали для снятия защиты с гидроксильной группы (промежуточное соединение 821-5), а затем подвергали аллилированию с получением промежуточного соединения 821-6. Затем промежуточное соединение 821-6 подвергали гидролизу сложноэфирной связи (например, с применением ЕЮН, если К=метил, или ТФК, если К=трет-бутил) с получением промежуточного соединения 821-7.
Схема 22
822-1 822-2 введение защиты νν
822-3
Где:
ЗГ = защитная группа УГ = уходящая группа
На схеме 22 представлен общий синтез промежуточного соединения 822-3, где и, К1, I и 0 являются такими, как определено в настоящей заявке. На схеме 22 промежуточное соединение 822-1 подвергали полному снятию защиты с получением аминокислоты, промежуточного соединения 822-2. Затем карбоксильную группу промежуточного соединения 822-2 превращали в сложный эфир карбоновой кислоты, чувствительный к воздействию оснований (например, сложный метиловый эфир), промежуточное соединение 822-3.
- 48 027390
Получение некоторых промежуточных соединений
Получение промежуточного соединения А1.
Стадии 1-3. Получение промежуточного соединения А1: промежуточное соединение А1 получали с применением способа, подробно описанного в примере 2.12 международной опубликованной патентной заявки № ШО 2008/064066 (называемой в настоящей заявке ШО '066) (с. 75-76), используя (1К,28)метил-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-винилциклопропанкарбоксилат (полученный в соответствии с ВеаиЕеи, Р.Ь., е! а1., I. Огд. СЕет. 2005, 70, 5869) вместо (1К,28)-этил-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2винилциклопропанкарбоксилата.
Получение промежуточного соединения А2.
Промежуточное соединение А2 получали аналогично получению промежуточного соединения А1, используя 1-метилциклопропан-1-сульфонамид (полученный в соответствии с примером 1.2 ШО '066, с. 47) вместо циклопропансульфонамида.
Получение промежуточного соединения А3.
Стадия 1. Получение промежуточного соединения А3-1.
Сложный эфир на основе циклопропана А3-1 получали из (1К,28)-метил-1-(третбутоксикарбониламино)-2-винилциклопропанкарбоксилата (полученного в соответствии с ВеаиЕеи, Р.Ь., е! а1., I. Огд. СЕет. 2005, 70, 5869) с применением способа, подробно описанного в примере 26 международной опубликованной патентной заявки № ШО 2009/005677 (называемой в настоящей заявке ШО '677) (с. 176).
Стадии 2-4. Получение промежуточного соединения А3.
Промежуточное соединение А3 получали аналогично получению гидрохлорида (1К,28)-1-амино-Ы(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида из примера 2.12 ШО '066 (с. 75-76), используя А3-1 вместо (1К,28)-этил-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-винилциклопропанкарбоксилата.
Получение промежуточного соединения А4.
Промежуточное соединение А4 получали аналогично получению промежуточного соединения А3, используя 1-метилциклопропан-1-сульфонамид (полученный в соответствии с примером 1.2 ШО '066, с. 47) вместо циклопропансульфонамида.
Получение промежуточного соединения А5.
Стадии 1-3. Получение промежуточного соединения А5: промежуточное соединение А5 получали аналогично получению гидрохлорида (1К,28)-1-амино-Ы-(циклопропилсульфонил)-2- 49 027390 винилциклопропанкарбоксамида из примера 2.12 АО '066 (с. 75-76), используя А5-1 (полученный в соответствии с примером 104 АО '677, с. 265) вместо (1К,28)-этил-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2винилциклопропанкарбоксилата.
Получение промежуточного соединения А6.
Промежуточное соединение А6 получали аналогично получению промежуточного соединения А5, используя 1-метилциклопропан-1-сульфонамид (полученный в соответствии с примером 1.2 АО '066, с. 47) вместо циклопропансульфонамида.
Получение промежуточного соединения А7.
Промежуточное соединение А7 получали в соответствии с примером 97.1.6 опубликованной заявки на патент США № 2009/274652 (называемой в настоящей заявке И8 '652), с. 72-73.
Получение промежуточного соединения А8.
Стадии 1-2. Получение промежуточного соединения А8/
Промежуточное соединение А8 получали аналогично получению гидрохлорида (1К,28)-1-амино-Ы(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида из примера 2.12 АО '066 (с. 75-76), используя А8-1 (полученный в соответствии со способом, подробно описанном в примере 97.1.4 И8 '652, с. 7273) вместо (1К,28)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты и 1метилциклопропан-1-сульфонамид (полученный в соответствии с примером 1.2 АО '066, с. 47) вместо циклопропансульфонамида. А8-1 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9,22 (шир. δ, 1Н), 6,05-5,75 (т, 1Н), 5,38 (шир. з,1Н), 2,04 (т, 2Н), 1,68 (т, 2Н), 1,61 (т, 3Н), 1,52 (т, 9Н), 1,42 (т, 1Н), 1,28 (т, 1Н), 0,85 (т, 2Н).
Получение промежуточного соединения А9.
Стадии 1-2. Получение промежуточного соединения А9.
Промежуточное соединение А9 получали аналогично получению гидрохлорида (1К,28)-1-амино-Ы(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида из примера 2.12 АО '066 (с. 75-76), используя А9-1 (полученный в соответствии со стадиями 1Б-1О примера 1 международной опубликованной патентной заявки № АО 2009/134987, с. 75-77) вместо (1К,28)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2винилциклопропанкарбоновой кислоты.
Получение промежуточного соединения А10.
Промежуточное соединение А10 получали аналогично получению промежуточного соединения А9, используя 1-метилциклопропан-1-сульфонамид (полученный в соответствии с примером 1.2 АО '066, с.
- 50 027390
47) вместо циклопропансульфонамида.
Получение промежуточного соединения А11.
Стадия 1. Получение А11-1.
К раствору ЫаОН (46,2 г, 50% мас./мас., в воде) при КТ добавляли ΒηΕΐ3ΝΠ (10.5 г, 46 ммоль), дитрет-бутилмалонат (10 г, 46 ммоль) и 1,2-дибромпропан (14 г, 69,3 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи и экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Органические слои промывали водой (80 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Ыа28О4. В результате концентрирования в вакууме получали А11-1, который впоследствии применяли без дополнительной очистки. *Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,83-1,62 (т, 1Н); 1,42 (δ, 9Н); 1,40 (δ, 9Н); 1,24-1,05 (т, 2Н); 1,03-1,02 (ά, 3Н).
Стадия 2. Получение А11-2.
К смеси 1-ВиОК (175 г, 1,56 моль) в эфире (1,2 л) при 0°С добавляли воду (3,4 мл), а затем сложный диэфир А11-1 (91 г, 0,35 моль). Смесь перемешивали при КТ в течение трех дней, а затем реакцию гасили ледяной водой. Водный слой экстрагировали эфиром (2x400 мл), подкисляли лимонной кислотой, а затем экстрагировали ЭА (3x400 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой (2x100 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением А11-2, который впоследствии применяли без дополнительной очистки. *Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,60 (δ, 1Н); 1,70-1,64 (δ, 1Н); 1,37 (δ, 9Н); 1,19-1,13 (т, 1Н); 1,03-1,00 (т, 4Н).
Стадия 3. Получение А11-3.
К смеси А11-2 (33,5 г, 0,17 моль) и триэтиламина (70 мл) в ТГФ (200 мл) при 0°С добавляли этилхлорформиат (22 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К смеси при 0°С добавляли азид натрия (54 г, 0,83 моль, 4,9 экв.) в воде (100 мл), смесь перемешивали в течение 40 мин. Смесь экстрагировали ЭА (2x400 мл), промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который вносили в толуол (100 мл) и обрабатывали бензиловым спиртом (50 мл). Затем смесь грели при 70°С в течение 2 ч, охлаждали до КТ, доводили до рН 8 при помощи бикарбоната натрия, а затем экстрагировали эфиром (3x200 мл). Затем водный слой доводили до рН 5 при помощи 1н. раствора НС1 и экстрагировали ЭА (2x300 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой (100 мл) и солевым раствором (80 мл), сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением СΒΖ-защищенного амина А11-3 (16 г), который впоследствии применяли без дополнительной очистки. *Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 7,85 (δ, 1Н); 7,28-7.15 (т, 5Н); 4.97-5,03 (т, 2Н); 1,33 (δ, 9Н); 1,33-1,17 (т, 2Н); 1,10 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н); 0,90-1,00 (т, 1Н).
Стадии 4 и 5. Получение А11-4.
К раствору СЬ7-защищенного амина А11-3 (16 г, 52 ммоль) в ДХМ (250 мл) при КТ по каплям добавляли ТФК (250 мл, 3,24 моль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, доводили до рН 8~9 с применением водного раствора карбоната натрия и промывали эфиром (3x80 мл). Затем водную фазу доводили до рН 5-6 с применением 1н. раствора НС1 и экстрагировали ЭА (2x300 мл). Объединенные этилацетатные фазы промывали водой (80 мл) и солевым раствором (80 мл), сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали с получением 13 г светло-желтой маслянистой жидкости, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Указанный продукт (8,0 г, 32 ммоль) вносили в метанол (200 мл) и обрабатывали тионилхлоридом (15 мл) при 0°С, а затем перемешивали при КТ в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя смесями ПЭ/ЭА 10:1-5:1) с получением сложного метилового эфира А11-4 (6 г). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 7,97 (δ, 1Н); 7,37-7,26 (т, 5Н); 4,99 (δ, 2Н); 3,61 (δ, 3Н); 1,48-1,45 (т, 1Н); 1,17-1,08 (т, 2Н); 1,06-1,04 (ά, 3Н).
Стадия 6. Получение А11-5.
СЪ7-защищенный карбоксамид А11-4 (36 г, 0,15 моль), Вос2О (40 г, 0,18 моль) и Ρά/С (3,6 г, 10% мас./мас.) объединяли в метаноле в атмосфере Н2 и перемешивали при 32°С в течение ночи. Реакцион- 51 027390 ную смесь фильтровали для удаления катализатора, добавляли еще Вос2О (40 г, 0,18 моль) и Рд/С (3,6 г, 10% масс./масс.) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при КТ в течение выходных. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора, концентрировали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя смесями ПЭ/ЭА 20:1-10:1) с получением Восзащищенного амина А11-5. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 7,48 (к, 1Н), 3,59 (к, 3Н), 1,43-1,41 (т, 1Н), 1,34 (к, 9Н), 1,21-1,18 (т, 1Н), 1,07-1,01 (т, 4Н).
Стадия 7. Получение А11-6.
К раствору №Н2РО4 (1,9 г) в воде (160 мл) при 40°С добавляли алкалазу (2,4 ед/г, 16 мл). Смесь доводили до рН 8 при помощи 50% водного раствора гидроксида натрия. К буферу по каплям в течение 30 мин добавляли А11-5 (2,80 г) в ДМСО (32 мл). Смесь перемешивали при 40°С при поддерживании рН 8 путем добавления 50% раствора №ОН в течение 19 ч. Смесь охлаждали до КТ и экстрагировали эфиром (3x100 мл), органическую фазу промывали нас. раствором №НСО3 (2x40 мл), водой (2x40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением А11-6. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 5,18 (шир к, 1Н); 3,71 (к, 3Н); 1,43-1,18 (т, 2Н); 1,34 (к, 9Н); 1,07-1,01 (т, 4Н). Энантиомерный избыток, определенный при помощи исследования продукта с применением колонки сЬготедаСЫга1 СС3 (0,46 см Σ.Ό. X 25 см Ь, 3 мкл инъекции, 80/20 смесь гексан/ИПС, 1 мл/мин, 34°С, 220 нМ УФ-детектирование), составлял 99,4% (целевой продукт К, 5,238 мин, нежелательный К, 6,745 мин).
Стадии 8 и 9. Получение А11-7.
Твердое вещество ЬЮН-Н2О (19,1 г, 455 ммоль) при КТ вносили в смесь 50 мл МеОН/50 мл вода. После полного растворения ЬЮН в реакционную смесь добавляли раствор сложного метилового эфира А11-6 (10,4 г, 45,5 ммоль) в 100 мл ТГФ и реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи. Полученный раствор разбавляли в воде (150 мл), доводили до рН ~3 при помощи 12 М раствора НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением мелкодисперсного белого порошка (9,2 г). Указанный продукт (1,5 г, 7 ммоль) вносили в ТГФ (30 мл) и обрабатывали КДИ (1,47 г, 9,1 ммоль). Полученный раствор нагревали до 65°С в течение 2 ч, охлаждали до КТ и обрабатывали АВЕ (2,1 мл, 13,9 ммоль) и 1-метилциклопропан-1-сульфонамидом (1,4 г, 10,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Путем добавления 1 М раствора НС1 смесь доводили до рН ~1 перед удалением основного количества ТГФ в вакууме. Полученную суспензию экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением 2,29 г ацилсульфонамида А11-7. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+№]+ вычислено для С14Н24^№О58: 355,41; наблюдали: 355,84.
Стадия 10. Получение промежуточного соединения А11.
Ацилсульфонамид А11-7 (0,25 г, 0,75 ммоль) в диоксане (1 мл) при КТ обрабатывали НС1 (4 М раствором в диоксане, 2,8 мл, 11,2 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 0,20 г промежуточного соединения А-11, которое впоследствии применяли без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,87-1,84 (т, 0,5 Н); 1,77-1,65 (т, 1,5Н); 1,58-1,46 (т, 2Н); 1,54 (д, 1=8 Гц, 3Н); 1,34-1,26 (т, 3+1Н); 1,02-0,92 (т, 1Н); 0,83-0,77 (т, 1Н).
Получение промежуточного соединения А12.
Стадия 1. Получение А12-1.
Емкость, содержащую раствор карбоновой кислоты А9-1 (1 г, 4 ммоль) в ТГФ (15 мл), обрабатывали КДИ (0,84 г, 5.2 ммоль), герметизировали и нагревали до 75°С в течение 2 ч. Прозрачный желтоватокоричневый раствор делили пополам и впоследствии применяли без дополнительной очистки в остальных процедурах стадии 1 процесса получения промежуточного соединения А12, а также процесса получения промежуточного соединения А13, как описано ниже. Указанный раствор обрабатывали 1фторциклопропан-1-сульфонамидом (0,42 г, 3 ммоль; полученным в соответствии со стадиями 1, 4 и 9 примера 7 международной опубликованной патентной заявки № АО 2009/14730, с. 107-110) и ЭВи (0,6 мл, 4 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи. Раствор подкисляли до рН ~1 при помощи 1 М раствора НС1 и концентрировали в вакууме для удаления основного количества ТГФ. Водный слой экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме досуха с получением 0,73 г А12-1, который применяли без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение промежуточного соединения А12.
Ацилсульфонамид А12-1 (0,25 г, 0,67 ммоль) вносили в 1 мл диоксана и обрабатывали НС1 (4 М раствором в диоксане, 2,5 мл, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и кон- 52 027390 центрировали в вакууме досуха с получением количественного выхода промежуточного соединения А12. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 6,04 (ίά, 1н-р=55,6 Гц, 1=5,2 Гц, 1Н); 2,25-2,14 (т, 1Н); 1,78-1,62 (т, 2Н);1,52-1,38 (т, 4Н).
Получение промежуточного соединения А13.
Промежуточное соединение А13 получали аналогично получению промежуточного соединения А12, используя 1-хлорциклопропан-1-сульфонамид (полученный согласно Ы, I, е! а1. 8уп1е!!, 2006, 5, с. 725-728) вместо 1-фторциклопропан-1-сульфонамида на стадии 1. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 6,03 (ίά, 1н-р=54,8 Гц, 1=6 Гц, 1Н); 2,32-2,18 (т, 1Н); 2,06-1,92 (т, 2Н);1,80-1,68 (т, 2+1Н); 1,56-1,44 (т, 1Н); 1,441,37 (т, 1Н).
Получение промежуточного соединения В1.
Стадии 1 и 2. Получение промежуточного соединения В1.
Енаминон В1-1 (4,0 г, 11,8 ммоль, полученный согласно Сатр1о, М., е! а1. Те!гаЬебгоп 2005, 61, 3725) растворяли в ацетоне (120 мл) и реакционную емкость продували Аг. Одной порцией добавляли Ρά/С (10 мас.% Ρά, 820 мг) и реакционную емкость дважды продували Н2. Реакционную смесь при КТ перемешивали при 1 атм. Н2 в течение 15 ч, а затем фильтровали через слой целита с применением ацетона. Фильтрат концентрировали и фильтровали через слой силикагеля с применением 30% раствора ЕЮ Ас в гексане с получением ~2:1 смеси кетонов В1-2 и В1-3 (3,48 г) в виде белого твердого вещества. Указанную смесь (3,37 г, 11,3 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) в атмосфере Аг. Одной порцией добавляли 1 М раствор (К)-(+)-2-метил-КБШ-оксазаборолидина в толуоле (11,3 мл, 11,3 ммоль) и полученный раствор охлаждали до -78°С. Затем по каплям в течение 5 мин добавляли 1 М раствор ВН3-8Ме2 в СН2С12 (11,3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин и снимали с ледяной бани. Через 15 мин реакционную смесь помещали на водяную баню при температуре окружающей среды. Через 7 мин реакцию гасили путем добавления по каплям МеОН (20 мл). После перемешивания в течение 2,5 ч реакционную смесь концентрировали, растворяли в Е!ОАс (300 мл) и промывали 0,2 М раствором НС1 (200 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Е!ОАс (100 мл). Объединенную органическую фазу фильтровали для удаления твердых веществ, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в СН2С12 и концентрировали на 20 г силикагеля. Путем очистки при помощи хроматографии на силикагеле (25-40% смесями Е!ОАс в гексане) обеспечивали частичное отделение промежуточного соединения В1 от других диастереомерных продуктов. Смешанные фракции объединяли и концентрировали на 9 г силикагеля. Путем очистки при помощи хроматографии на силикагеле получали промежуточное соединение В1, содержащее незначительное количество диастереомерных компонентов, в виде белого твердого вещества (1,96 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, наблюдали ротамеры) δ 4,25-4,15 (т, 1Н), 4,13-4,04 (т, 1Н), 3,91-3,79 (т, 1н), 3,28-3,09 (т, 1Н), 2,41-2,23 (т, 1Н), 2,04 (Ьз, 1Н), 1,51-1,39 (т, 18Н), 1,09-1,01 (т, 3Н).
Получение промежуточного соединения В2.
Стадии 1 и 2. Получение В2-1.
транс-3-Гидрокси-Ь-пролин (571 мг, 4,35 ммоль, СЬетЧтрех 1п!егпа!юпа1, 1пс.) суспендировали в МеОН и охлаждали до 0°С. В течение 5 мин добавляли тионилхлорид (1,6 мл, 22 ммоль) и раствор нагревали до КТ. После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сложного метилового эфира, который применяли без дополнительной очи- 53 027390 стки. Неочищенный сложный эфир суспендировали в ДХМ (22 мл) и обрабатывали ТЭА (1,3 мл, 9,57 ммоль). Смесь при перемешивании охлаждали до 0°С и добавляли тритилхлорид (1,21 г, 4,35 ммоль). Реакционную смесь в течение ночи постепенно нагревали до КТ, а затем вносили в насыщенный водный раствор NаНСОз. Водный слой три раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (25-50% смесями Е!ОАс/Нех) с получением спирта В2-1 (1,27 г).
Стадия 3. Получение В2-2.
Спирт В2-1 (1,23 г, 3,18 ммоль) и 2 г 4 А М8 суспендировали в ДХМ (16 мл) и обрабатывали НМО (560 мг, 4,78 ммоль) и ТРАР (76 мг, 0,218 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин смесь фильтровали через тонкий слой силикагеля и элюировали 50% смесью Е!ОАс/Нех. Фильтрат концентрировали и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-30% смесями Е!ОАс/Нех) с получением кетона В2-2 (0,99 г).
Стадия 4. Получение В2-3.
ЫНМЭ8 (1,0 М раствор в ТГФ, 5,8 мл, 5,8 ммоль) добавляли к ТГФ (22 мл) и раствор при перемешивании охлаждали до -78°С. При помощи пипетки по каплям в течение 5 мин добавляли раствор кетона В2-2 (2,14 г, 5,55 ммоль) в ТГФ (6 мл), нагретый до КТ. Затем колбу, содержащую В2-2, промывали ТГФ (4 мл) и смывы при помощи пипетки по каплям добавляли к реакционной смеси. Через 35 мин к реакционной смеси при помощи шприца по каплям в течение 5 мин добавляли ^(5-хлор-2-пиридил)-бис(трифторметансульфонимид) (2,40 г, 6,11 ммоль) в ТГФ (6 мл). Через 1 ч реакционную смесь нагревали до КТ. Через 30 мин реакцию гасили путем добавления 20 мл Н2О и реакционную смесь разбавляли Е!2О. Органическую фазу промывали 10% раствором №ОН, сушили над К2СО3, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток загружали в колонку с силикагелем, предварительно уравновешенную 1% смесью ТЭА/Нех. Продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-15% смесями Е!ОАс/Нех с добавлением 1% ТЭА) с получением енолтрифлата В2-3 (1,89 г).
Стадия 5. Получение В2-4.
Енолтрифлат В2-3 (957 мг, 1,85 ммоль) растворяли в ТГФ (9 мл) и обрабатывали Рб(РРЬ3)4 (107 мг, 0,0925 ммоль) и диметилцинком (2,0 М раствором в РЬМе, 1,9 мл, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч, а затем добавляли еще диметилцинка (2,0 М раствора в РЬМе, 1,9 мл, 3,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 15 мин. После охлаждения до КТ смесь разбавляли Е!2О. Органическую фазу дважды промывали 10% раствором №ОН, а затем сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток В2-4 использовали без дополнительной очистки.
Стадии 6 и 7. Получение В2-5.
Соединение В2-4 (теоретически 1,85 ммоль) растворяли в 1:1 растворе МеОН/ДХМ (20 мл) и обрабатывали НС1 (4,0 М раствором в диоксане, 2 мл, 8,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при КТ реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. Неочищенный амингидрохлорид обрабатывали Вос2О (2,02 г, 9,25 ммоль), ДХМ (18 мл), МеОН (1,8 мл) и ТЭА (0,52 мл, 3,7 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при КТ реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали 10% раствором НС1, насыщенным водным раствором NаНСО3 и солевым раствором. Органическую фазу сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-40% смесями Е!ОАс/Нех) с получением карбамата В2-5 (331 мг). ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для Ц2Н2^О4: 242,14; наблюдали: 243,26.
Стадия 8. Получение промежуточного соединения В2.
Карбамат В2-5 (345 мг, 1,43 ммоль) растворяли в ТГФ (7 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли комплекс ВН3-§Ме2 (2,0 М раствор в ТГФ, 0,79 мл, 1,58 ммоль) и реакционную смесь постепенно нагревали до КТ. Через 15 ч реакцию гасили путем добавления Н2О по каплям (добавляли до прекращения образования пузырьков), а затем реакционную смесь охлаждали до 0°С. Непосредственно друг за другом добавляли перекись водорода (30% мас./мас., в Н2О, 0,73 мл, 7,2 ммоль) и №ЮН (2,0 М раствор в Н2О, 0,86 мл, 1,72 ммоль) и смесь при перемешивании в течение 35 мин нагревали до 50°С. Затем смесь разбавляли Е!2О и промывали избытком Н2О, насыщенным водным раствором NаНСО3 и солевым раствором, а затем сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Промежуточное соединение В2 использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки. ЖХМСИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С!2Н2^О5: 260,15; наблюдали: 259,99.
- 54 027390
Енолтрифлат В2-3 (91 мг, 0,176 ммоль) растворяли в ТГФ (1,7 мл) и обрабатывали бромидом циклопропилцинка (0,5 М раствором в ТГФ, 1,7 мл, 0,85 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (20 мг, 0,018 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 50°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до КТ и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали избытком насыщенного водного раствора ΝαΙ 1СХО и солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% смесями ЕЮАс/Нех) с получением циклопропана В3-1 (43 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М-Тг+Н]+ вычислено для С91 ΙΝΝί)2: 168,10; наблюдали: 168,04.
Стадии 2 и 3. Получение В3-2.
Винилциклопропан В3-1 (43 мг, 0,11 ммоль) растворяли в 1:1 растворе МеОН/ДХМ (10 мл) и обрабатывали НС1 (4,0 М раствором в диоксане, 1 мл, 4,0 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1,5 ч реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. Неочищенный продукт стадии 2 обрабатывали Вос2О (229 мг, 1,05 ммоль), ДМАП (13 мг, 0,105 ммоль), ДХМ (5 мл) и ТЭА (0,293 мл, 2,10 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 5 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали 10% раствором НС1, два раза насыщенным водным раствором ΝαΙ 1С(О и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-30% смесями ЕЮАс/Нех) с получением карбамата В3-2 (20 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М-(1-Ви)+Н]+ вычислено для С10Н^О4: 212,09; наблюдали: 211,91.
Стадия 4. Получение промежуточного соединения В3.
Карбамат В3-2 (152 мг, 0,569 ммоль) растворяли в ТГФ (5,7 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли комплекс ВН3-8Ме2 (2,0 М раствор в ТГФ, 0,31 мл, 0,63 ммоль) и реакционную смесь постепенно нагревали до КТ. Через 20 ч реакцию гасили путем добавления Н2О по каплям (добавляли до прекращения образования пузырьков), а затем реакционную смесь охлаждали до 0°С. Непосредственно друг за другом добавляли перекись водорода (30% мас./мас., в Н2О, 0,29 мл, 2,85 ммоль) и ΝαΟΙ I (2,0 М раствор в Н2О, 0,43 мл, 0,86 ммоль) и смесь при перемешивании в течение 30 мин нагревали до 50°С. Затем смесь разбавляли Е12О и промывали избытком Н2О, насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СХО и солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Промежуточное соединение В3 использовали без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М-(1-Ви)+Н]+ вычислено для СюН^О^ 230,10; наблюдали: 230,03.
Получение промежуточного соединения В4.
Промежуточное соединение В4 (28,38,4К)-ди-трет-бутил-3-этил-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоксилат) получали в соответствии с Сатр1о, М., е! а1. ТеП'аИескоп 2005, 61, 3725.
К раствору В1-1 в тетрагидрофуране (7,35 мл) при -78°С в атмосфере аргона при помощи шприца добавляли бромид этилмагния (3 М раствор в диэтиловом эфире, 1,47 мл 4,41 ммоль). Через 2,5 ч реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до КТ, при которой реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (дважды по 20 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и
- 55 027390 концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения В5-1 (308,8 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С17Н28ХО5: 326,2; наблюдали: 326,2.
Стадия 2. Получение В5-2.
К раствору енона В5-1 (308 мг, 0,95 ммоль) в метаноле (4,7 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли гептагидрат хлорида церия(Ш) (566 мг, 1,52 ммоль). Полученную смесь охлаждали до -78°С и добавляли боргидрид натрия (57,7 мг, 1,52 ммоль) в виде твердого вещества. Через 1 ч реакционную смесь нагревали до 0°С и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (два раза по 20 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением аллилового спирта В5-2 (319,3 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которую использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С17Н29ХО5: 328,2; наблюдали: 328,2.
Стадия 3. Получение промежуточного соединения В5.
К раствору спирта В5-2 (319 мг, 0,98 ммоль) в этаноле (4,9 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли Ρά/С (10%, 103,9 мг, 0,097 ммоль). Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и реакционную смесь энергично перемешивали при КТ. Через 16 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и фильтровали через слой целита с применением этилацетата (три раза по 10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения В5 (188 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С17Н32ХО5: 330,2; наблюдали: 330,3.
Получение промежуточного соединения В6.
Стадия 1. Получение В6-1.
Раствор бромида изопропилмагния (2,9 М раствор в МеТГФ, 3,2 мл, 9,3 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона по каплям добавляли к охлажденному раствору В1-1 (1,02 г, 3,00 ммоль) в 60 мл эфира. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили нас. водным раствором ΝΗ4Ο и реакционную смесь три раза экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали нас. водным раствором №НСО3 и солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% смесями этилацетата в гексане) с получением В6-1 (743 мг) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6,60 (άά, 1=10,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,14 и 5,06 (ротамеры, ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,96 (т, 2Н), 2,91 (т, 1Н), 1,46 (δ, 9Н), 1,27 (δ, 9Н), 1,04 (ά, 1=8,8 Гц, 6Н).
Стадия 2. Получение В6-2 и В6-3.
СеС13-7Н2О (1,32 г, 3,50 ммоль) добавляли к раствору В6-1 (740 мг, 2,18 ммоль) в 47 мл метанола при комнатной температуре в атмосфере аргона. После охлаждения до -78°С медленно порциями добавляли боргидрид натрия (127 мг, 3,34 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь нагревали до 0°С. Через пятнадцать минут реакцию гасили нас. водным раствором ΝΗ4Ο и реакционную смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением ~3:1 смеси В6-2 (основной компонент) и В6-3 (побочный компонент) в виде бесцветной пленки (738 мг), которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 5,68-5,48 (т, 1Н), 4,90-4,31 (т, 2Н), 4,05-3,15 (т, 2Н), 2,90-2,61 (т, 1Н), 1,50-1,39 (шир δ, 18Н), 1,02 (ά, 1=9,2 Гц, 6Н).
Стадия 3. Получение промежуточного соединения В6.
~3:1 смесь В6-2 и В6-3 (341 мг, 1,00 ммоль) растворяли в 28 мл этилацетата. Затем добавляли палладий-на-углероде (10 мас.%, 109 мг, 0,11 ммоль) и смесь гидрогенизировали в атмосфере водорода в течение 19 ч. Затем смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% смесями этилацетата в гексане) с получением промежуточного соединения В6 (141 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4,31-4,17 (т, 2Н), 3,97-3,85 (т, 1Н), 3,21-3,07 (т, 1Н), 2,35-2,18 (т, 1Н), 1,92-1,78 (т, 1Н), 1,47-1,37 (т, 18Н), 1,35-1,19 (т, 2Н), 0,94 (ά, 1=8,8 Гц, 6Н).
- 56 027390
К раствору спирта В7-1 (500 мг, 1,33 ммоль; полученного в соответствии с Βαιτβίίηβ, Р., е! αΐ. Те!гапедгоп 1995, 51, 4195) в ДХМ (6,65 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли периодинан ДессаМартина (564 мг, 1,33 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением кетона В7-2 (431 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С21Н30КО5: 376,2; наблюдали: 376,2.
Стадия 2. Получение промежуточного соединения В7.
К раствору промежуточного соединения В7-2 (410 мг, 1,09 ммоль) и (К)-(+)-2-метил-КБШоксазаборолидина (ЛМпсп, 1 М раствор в толуоле, 1,09 мл, 1,09 ммоль) в ТГФ (5.45 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли ВН3-ТГФ (1 М раствор в толуоле, 2,18 мл, 2,18 ммоль). Через 1 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (15 мл) и полученную смесь нагревали до КТ. Фазы разделяли и водную фазу два раза экстрагировали (20 мл) ДХМ. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения В7 (390,9 мг, 4:1 смесь диастереомеров) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С21Н32ЫО5: 378,2; наблюдали: 378,5.
п-ВиБ1 (0,44 мл, 1,1 ммоль, 2,5 М раствор в гексане) добавляли к охлажденному (-78°С) раствору (3)-метил-4-оксо-1-(9-фенил-9Н-флуорен-9-ил)пирролидин-2-карбоксилата (383 мг, 1 ммоль, полученного в соответствии с δαΓάΐηα, Р.Т, Вкпсо, М.-Г I. Огд. Спет. 1996, 61, 4748) в ТГФ/НМРА (3,8 мл/0,4 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре от -78 до -50°С в течение 1,5 ч, а затем добавляли бромацетонитрил (0,2 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до достижения температуры-10°С (4 ч). К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор N11.|С1 (1 мл) и БЮЛс (15 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали БЮЛс (10 мл). Оба органических слоя объединяли, промывали Н2О и солевым раствором и сушили над Να23Ο4. Органический слой концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением смеси диастереомеров В8-1 (170 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 2. Получение В8-2.
КНМБЗ (0,4 мл, 0,4 ммоль, 1 М раствор в ТГФ) добавляли к охлажденному (-78°С) раствору В8-1 (140 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ/БМРИ (1,5 мл/0,75 мл). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Затем добавляли НОАс (0,1 мл). К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор N11.,С1 (1 мл) и БЮЛс (15 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали БЮЛс (10 мл). Оба органических слоя объединяли, промывали Н2О и солевым раствором и сушили над Να23Ο4. Органический слой концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением кетона В8-2 (120 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Стадия 3. Получение промежуточного соединения В8.
В высушенную в сушильном шкафу колбу, продутую азотом, добавляли ВН3-ТГФ (0,28 мл, 0,28 ммоль), а затем (К)-(+)-2-метил-КБШ-оксазаборолидин (0,012 мл, 0,03 ммоль, 1,0 М раствор в толуоле). По каплям добавляли раствор В8-2 (120 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 60 мин, а затем реакцию гасили путем добавления 1,0 М водного раствора НС1 (0,2 мл). Добавляли БЮЛс (20 мл), органическую фазу промывали нас. водным раствором NαНСΟ3 и солевым раствором и сушили над №2ЗО4. Органический слой концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения В8 (100 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М]+ вычислено для С27Н24^О3: 424,49; наблюдали: 424,77.
- 57 027390
Получение промежуточного соединения С1.
О.
ф метил- 3 -метил-Ν (оксометилен)-Ь-валинат
С1
Метил-3-метил-Л-(оксометилен)-Ь-валинат (промежуточное соединение С1) получали в соответствии со стадией 3 способа получения промежуточного соединения В1 международной опубликованной патентной заявки № ШО 2010/11566 (называемой в настоящей заявке ШО '566), с. 14.
Получение промежуточного соединения С2.
о. Л
Мо ф
трет -бутил-3 -метил-Ν(оксометилен)-Ь-валинат
С2
Промежуточное соединение С2 (трет-бутил-3-метил-Л-(оксометилен)-Ь-валинат) получали аналогично способу получения промежуточного соединения С1, используя трет-бутил-3-метил-Ь-валинат (ВасЕет АО) вместо метил-3-метил-Ь-валината на стадии 3 способа получения промежуточного соединения В1 ШО '566, с. 14.
Получение промежуточного соединения Ό1.
Стадии 1 и 2. Получение смеси транс-циклопропанолов Ό1-2 и Ό1-3.
ТГФ (1000 мл) вносили в трехгорлую круглодонную колбу, содержащую Мд (32,2 г, 1,34 моль). Через капельную воронку вводили раствор 7-бромгепт-1-ена (216 г, 1,22 моль) в ТГФ (600 мл). К реакционной смеси добавляли один кристалл йода и 20 мл раствора 7-бромгепт-1-ена. Раствор нагревали до температуры обратной конденсации и по каплям добавляли остальную часть раствора 7-бромгепт-1-ена. После завершения добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 2 ч, а затем охлаждали до КТ с получением раствора реактива Гриньяра Ό1-1, который затем при КТ по каплям добавляли к раствору этилформиата (30 г, 0,41 моль) и Т1(О1-Рг)4 (115,2 г, 0,41 моль) в ТГФ (1200 мл). После перемешивания в течение ночи смесь вносили в 1600 мл 10% водного раствора Н28О4 и экстрагировали МТБЭ (три раза по 1500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 31,0 г смеси транс-циклопропиловых спиртов Ό1-2 и Ό1-3 в виде желтой маслянистой жидкости. *Н-ЯМР: (400 МГц, СБСЕ): δ 5,77-5,70 (т, 1Н), 4,96-4,86 (т, 2Н), 3,15-3,12 (т, 1Н), 2,03-1,98 (т, 2Н), 1,75 (шир 8, 1Н), 1,45-1,37 (т, 2Н), 1,20-1,15 (т, 1Н), 1,06-1,01 (т, 1Н), 0,89-0,82 (т, 1Н), 0,63-0,59 (т, 1Н), 0,24 (ц, 1=6,0 Гц, 1Н).
Стадия 3. Получение смеси циклопропилацетатов Ό1-4 и Ό1-5.
В 1000-мл круглодонную колбу вносили смесь транс-циклопропиловых спиртов Ό1-2 и Ό1-3 (60,3 г, 0,48 моль), 700 мл ДХМ и ТЭА (62,9 г, 0,62 моль) перед охлаждением раствора на ацетоновой бане со льдом до внутренней температуры < 5°С. При поддерживании внутренней температуры < 10°С к раство- 58 027390 ру в течение 30 мин по каплям добавляли ацетилхлорид (41,3 г, 0,53 моль). Затем полученную суспензию нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 350 мл воды. Двухфазную смесь переносили в делительную воронку и водный слой удаляли. Органический слой промывали 480 мл 2н. водного раствора НС1, а затем 500 мл нас. водного раствора ЦаНСО3 и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением смеси Ό1-4 и Ό1-5 (56,3 г) в виде желтой маслянистой жидкости. Данные ТСХ (ПЭ/ЕЮАс=5/1) К (исходный материал)=0,4; Кг (продукт)=0,8.
Стадия 4. Получение Ό1-3.
В 1000-мл круглодонную колбу вносили раствор смеси Ό1-4 и Ό1-5 (39 г, 0,23 моль) в 680 мл МТБЭ с 0,1 М водным раствором фосфатного буфера с рН 7. Колбу помещали на ледяную баню для поддерживания внутренней температуры на уровне примерно 10°С в процессе реакции гидролиза, которую инициировали путем добавления 3,0 г новозима 435. Реакционную смесь выдерживали при 10°С в течение примерно 6 ч до достижения степени превращения примерно 40%. Реакционную смесь фильтровали и иммобилизованный фермент на твердом носителе три раза промывали 200 мл МТБЭ. Полученный раствор МТБЭ концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением Ό1-3 (11,3 г) в виде желтой маслянистой жидкости. 1Н-ЯМР: (400 МГц, СБС13) δ 5,80-5,75 (т, 1Н), 5,02-4,91 (т, 2Н), 3,20-3,17 (т, 1Н), 2,09-2,03 (т, 3Н), 1,50-1,43 (т, 2Н), 1,26-1,22 (т, 1Н), 1,171,08 (т, 1Н), 1,07-0,89 (т, 1Н), 0,70-0,65 (т, 1Н), 0,32-0,27 (т, 1Н).
Стадия 5. Получение Ό1-6.
Циклопропанол Ό1-3 (17,7 г, 0,140 моль) при 0°С растворяли в 300 мл МеСЦ. К раствору добавляли ЦЗС (72,0 г, 0,280 моль) и ТЭА (42,42 г, 0,420 моль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением Ό1-6 (25,8 г) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР: (400 МГц, СЦС13) δ 5,84-5,77 (т, 1Н), 5,05-4,96 (т, 2Н), 4,09-4,03 (ά, 1=24 Гц, 1Н), 2,86 (δ, 4Н), 2,12-2,06 (т, 2Н), 1,58-1,51 (т, 2Н), 1,33-1,27 (т, 3Н), 1,09 (т, 1Н), 0,68-0,62 (т, 1Н).
Стадия 6. Получение Ό1-7.
К раствору Ό1-6 (10 г, 0,0374 моль) в ТГФ (374 мл) добавляли гидрохлорид метилового эфира Ьтрет-лейцина (10,2 г, 0,056 моль) и ТЭА (11,3 г, 0,112 моль). Раствор перемешивали в течение ночи при 40°С. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли ЕЮАс, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением Ό1-7 (10,2 г) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С16Н28ЦО4: 298,2; наблюдали: 298,0.
Стадия 7. Получение промежуточного соединения Ό1.
Раствор Ό1-7 (20 г, 0,067 моль) в 2:1 смеси МеОН/Н2О (447 мл/223 мл) обрабатывали ЬЮН-Н2О (11,3 г, 0,269 моль), а затем грели при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали до половины объема и экстрагировали МТБЭ. Затем водный раствор подкисляли 1н. водным раствором НС1 (400 мл) и экстрагировали ЕЮАс (400 млх3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ца28О4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения Ό1 (18 г). 1Н-ЯМР: (400 МГц, СЦС13) δ 10,5-9,4 (шир, 1Н), 5,82-5,71 (т, 1Н), 5,20-5,17 (т, 1Н), 4,99-4,91 (т, 2Н), 4,19-4,16 (т, 1Н), 3,86-3,68 (т, 1Н), 2,09-2,03 (т, 2Н), 1,53-1,32 (т, 2Н), 1,30-1,20 (т, 2Н), 1,18-1,13 (т, 1Н), 1,11-0,99 (δ, 9Н), 0,80-0,75 (т, 1Н), 0,49-0,47 (т, 1Н).
Получение промежуточного соединения Ό2.
гидрохлорид (8)-2-амино2-циклопентилуксусной 02 кислоты
Стадия 1. Получение промежуточного соединения Ό2.
К суспензии Ό1-6 (600 мг, 2,25 ммоль) и гидрохлорида (8)-2-амино-2-циклопентилуксусной кислоты (386 мг, 2,7 ммоль, Ве1арЕагта 1пс.) в ТГФ (20 мл) добавляли дистиллированную воду (6 мл) и триэтиламин (0,94 мл, 6,74 ммоль). Однородный раствор перемешивали в течение ~18 ч. ТГФ выпаривали и водный остаток разбавляли водой (20 мл). Смесь подщелачивали 1н. раствором ЦаОН (рН > 10), а затем два раза промывали (20 мл) этилацетатом. Затем водную фазу подкисляли 1н. раствором НС1 (рН < 2) и полученный раствор два раза экстрагировали (20 мл) этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали с получением промежуточного соединения Ό2 (500 мг) в виде коричневой маслянистой жидкости. Указанный продукт впоследствии применяли без очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С16Н26ЦО4: 296,2; наблюдали: 296,3.
- 59 027390
Получение промежуточного соединения 1)3.
(8)-2-амино-2циклогексиуксусная ОЗ кислота
Стадия 1. Получение промежуточного соединения 1)3.
К суспензии Ώ1-6 (800 мг, 3 ммоль) и (8)-2-амино-2-циклогексилуксусной кислоты (519 мг, 3,3 ммоль; А11а Аезаг) в воде (15 мл) добавляли К3РО4 (1,27 г, 6 ммоль). Однородный раствор перемешивали при КТ в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду (15 мл) и ЕЮАс (15 мл). Органический слой разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (10 мл). Органические слои объединяли, промывали 1н. раствором НС1, Н2О и солевым раствором и сушили над Ыа28О4. В результате концентрирования органической фазы получали промежуточное соединение 1)3 (850 мг) в виде маслянистой жидкости, которую впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для СпН28ЫО4: 310,4; наблюдали: 310,3.
Получение промежуточного соединения 1)4.
Стадия 1. Получение Ώ4-2.
Бициклический спирт Ώ4-1 (2,9 г, 29,5 ммоль, полученный в соответствии с разделом А способа получения промежуточного соединения 1 патента США № 8178491 В2 (называемого в настоящей заявке и8 '491), с. 192) растворяли в ДХМ (60 мл) и добавляли ТЭА (8,2 мл, 59 ммоль). Раствор при перемешивании охлаждали до 0°С и добавляли МзС1 (3,4 мл, 44 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до КТ. Через 18 ч реакционную смесь вносили в Н2О. Водный слой экстрагировали 2хДХМ, а затем объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном
- 60 027390 давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-50% смесями ЕЮАс/Нех) с получением Ό4-2 (3,73 г).
Стадия 2. Получение Ό4-3.
ΝαΗ (1,69 г, 42,3 ммоль) суспендировали в 100 мл ТГФ и смесь охлаждали до 0°С. По каплям в течение 4 мин добавляли диэтилмалонат (6,4 мл, 47 ммоль) и смесь при перемешивании нагревали до КТ. Через 1 ч добавляли мезилат Ό4-2 (3,73 г, 21,2 ммоль) в 20 мл ТГФ и реакционную смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и вносили в насыщенный водный раствор NаΗСΘз. Водный слой экстрагировали 2хЕ1ОЛс. Затем органические слои сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-15% смесями Е1ОЛс/Нех) с получением Ό4-3 (4,64 г).
Стадия 3. Получение Ό4-4.
Малонат Ό4-3 (4,64 г, 19,3 ммоль) растворяли в 20 мл ДМСО, а затем добавляли №С1 (1,24 г, 21,2 ммоль) и воду (0,694 мл, 38,6 ммоль). Смесь при перемешивании грели при 170°С в течение 48 ч, а затем охлаждали до КТ и разбавляли Е12О. Органическую фазу два раза промывали Н2О, а затем солевым раствором, сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-15% смесями Е1ОЛс/Нех) с получением Ό4-4 (2,83 г).
Стадии 4 и 5. Получение Ό4-5.
Раствор сложного этилового эфира Ό4-4 (2,83 г, 16,8 ммоль) и ЬЮН (1 М раствор в Н2О, 34 мл, 34 ммоль) в Е1ОН (68 мл) перемешивали при КТ в течение ночи, а затем концентрировали при пониженном давлении для удаления ЕЮН. Оставшийся продукт разбавляли Н2О и два раза промывали ДХМ. Водную фазу подкисляли до рН 1-2 при помощи 10% раствора НС1, а затем три раза экстрагировали ДХМ. Указанный раствор ДХМ сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную неочищенную карбоновую кислоту растворяли в ДХМ (100 мл) и обрабатывали ДМФ (5 капель). Осторожно добавляли оксалилхлорид (2,2 мл, 25 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Ό4-5, который применяли без дополнительной очистки.
Стадия 6. Получение Ό4-6.
(З)-4-Бензил-2-оксазолидинон (3,57 г, 20,2 ммоль) растворяли в ТГФ (80 мл) и охлаждали до -78°С. В течение 7 мин по каплям добавляли п-ВиЫ (1,6 М раствор в гексане, 12,6 мл, 20,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем указанный раствор, содержащий литерованный оксазолидинон, при помощи пипетки в течение 6 мин добавляли к раствору хлорангидрида Ό4-5 (16,8 ммоль) в ТГФ (80 мл), охлажденному до -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин реакцию гасили путем добавления 1 М водного раствора NаΗ8Θ4. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс и органический слой сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-40% смесями ЕЮАс/Нех) с получением Ό4-6 (4,32 г). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С18Н2^О3: 300,16; наблюдали: 300,14.
Стадия 7. Получение Ό4-7.
Раствор КНМО8 (0,5 М раствор в РЬМе, 3,4 мл, 1,7 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С и по каплям при помощи пипетки добавляли раствор оксазолидинона Ό4-6 (465 мг, 1,55 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденный до -78°С. Через 30 мин при помощи пипетки добавляли раствор трисилазида (576 мг, 1,86 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденный до -78°С. Через три минуты реакцию гасили путем добавления АсОН (0,41 мл, 7,13 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 30°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь вносили в солевой раствор. Водный слой три раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (4-25% смесями ЕЮАс/Нех) с получением азида Ό4-7 (367 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С18Н2Щ4Оз: 341,16; наблюдали: 341,10.
Стадия 8. Получение Ό4-8.
Азид Ό4-7 (367 мг, 1,08 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (471 мг, 2,16 ммоль) растворяли в ЕЮАс (20 мл). Добавляли 10% Рй/С (197 мг) и атмосферу заменяли на атмосферу Н2. Суспензию перемешивали при 1 атм. Н2 в течение 20 ч, а затем фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-30% смесями ЕЮАс/Нех) с получением Ό4-8 (376 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М-(1-Ви)+Н]+ вычислено для С19Н23^О5: 359,16; наблюдали: 359,43.
Стадии 9 и 10. Получение Ό4-9.
Карбамат Ό4-8 (376 мг, 0,907 ммоль) растворяли в ТГФ (9 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли Н2О2 (30% в Н2О, 0,463 мл, 4,54 ммоль) и ЬЮН (1 М раствор в Н2О, 2,7 мл, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный концентрат вносили в Н2О и водный раствор два раза промывали Е12О, а затем подкисляли до рН 1-2 и три раза экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентри- 61 027390 ровали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток растворяли в ДХМ (8 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали триметилсилилдиазометаном (2 М раствором в гексане, 0,9 мл, 1,8 ммоль). После перемешивания в течение 40 мин при КТ реакцию гасили путем добавления 10% смеси АсОН/МеОН и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (4-25% смесями ЕЮАс/Нех) с получением Ώ4-9 (167 мг). А-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,98 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,22 (ί, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,70 (δ, 3Н), 1,89 (т, 1Н), 1,77-1,46 (т, 4Н), 1,42 (δ, 9Н), 1,22 (т, 2Н), 0,28 (άά, 1=7,2 Гц, 13,3 Гц, 1Н), 0,13 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н).
Стадия 11. Получение Ώ4-10.
Карбамат Ώ4-9 (223 мг, 0,828 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл) и обрабатывали НС1 (4,0 М раствором в диоксане, 1 мл, 4,0 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 17 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением амингидрохлорида Ώ4-10, который использовали без очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С9Н^О2: 170,12; наблюдали: 170,04.
Стадии 12 и 13. Получение промежуточного соединения Ώ4.
Амингидрохлорид Ώ4-10 (0,828 ммоль, теоретически) в Н2О (1,4 мл) обрабатывали свежеприготовленным раствором Ώ1-6 (1,35 ммоль) в ДМФ (1,4 мл). Добавляли К3РО4 (703 мг, 3,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. После разбавления ЕЮАс органический слой промывали 10% водным раствором НС1 и солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (025% смесями ЕЮАс/Нех) с получением целевого карбамата (239 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С18Н2^О4: 322,20; наблюдали: 323,00. Указанный продукт (239 мг, 0,744 ммоль) растворяли в МеОН и обрабатывали МОН (1,0 М раствором в Н2О, 5,0 мл, 5,0 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч МеОН удаляли при пониженном давлении. Водный раствор подкисляли до рН 1-2 при помощи 10% водного раствора НС1 и три раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 1)4 (229 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С17Н2^О4: 308,2; наблюдали: 307,9.
Получение промежуточного соединения 1)5.
Промежуточное соединение Ώ5 получали в соответствии со способом, подробно описанным в М, Н., е! а1. 8уп1ей 2011, 10, 1454.
Получение смеси промежуточных соединений 1)6.
Стадия 1. Получение смеси диастереомеров карбамата Ώ6-1.
Промежуточное соединение С2 (1,34 г, 6,31 ммоль), (±)-транс-1-метил-2-(пент-4енил)циклопропанол (590 мг, 4,208 ммоль; полученный в соответствии со способом получения промежуточного соединения С3, АО 2011014487, с. 36), ДМАП (514 мг, 4,21 ммоль) и ΏΙΡΕΑ (2,93 мл, 16,83 ммоль) объединяли в толуоле (14 мл). Реакционную смесь грели при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!2О (25 мл) и 1н. водным раствором НС1 (75 мл), тщательно перемешивали, органические слои удаляли. Водный слой три раза экстрагировали эфиром (50 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенной маслянистой жидкости, которую очищали при помощи хроматографии на силикагеле с
- 62 027390 получением 1:1 смеси диастереомеров Ό6-1 в виде прозрачной маслянистой жидкости (820 мг). ЖХМСИЭР+ (т/ζ): [М+Ыа]+ вычислено для С20Н35ЫЫаО4: 376,3; наблюдали: 376,2.
Стадия 2. Получение смеси диастереомеров промежуточного соединения 1)6.
Смесь диастереомеров Ό6-1 вносили в ДХМ (2 мл) и обрабатывали ТФК (2 мл) при комнатной температуре. Через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, несколько раз совместно выпаривали с хлороформом для удаления остатков ТФК и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 1: 1 смеси диастереомеров промежуточного соединения 1)6 в виде коричневой маслянистой жидкости (536 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Ыа]+ вычислено для С16Н27ЫЫаО4: 320,2; наблюдали: 320,1.
Получение промежуточного соединения 1)7.
Стадия 1. Получение Ό7-1.
(1К,2К)-1-Метил-2-(пент-4-енил)циклопентанол (220,9 мг, 1,313 ммоль; полученный в соответствии со способом получения промежуточного соединения В26 международной опубликованной патентной заявки № АО 2008/057209 (называемой в настоящей заявке АО '209), с. 45) и промежуточное соединение С1 (337,1 мг, 1,969 ммоль) обрабатывали 1)1РЕА (0,91 мл, 5,252 ммоль) и ДМАП (160,4 мг, 1,313 ммоль) в толуоле (4,4 мл). Смесь грели при 85°С в течение 21 ч. Раствор разбавляли эфиром (80 мл). Раствор промывали 1н. водным раствором НС1 (30 мл) и избытком солевого раствора (30 мл). Полученный органический слой сушили над Ыа28О4. После удаления осушителя путем фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (13% смесью этилацетата в гексане) с получением Ό7-1 (249,5 мг, 0,735 ммоль) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13, содержание ротамеров выражали в виде доли от общего количества атомов Н) δ 5,76-5,92 (т, 1Н), 5,12 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,02 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,96 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,13 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,81 (δ, 3х4/10Н), 3,73 (δ, 3х6/10Н), 1,80-2,15 (т, 7Н), 1,04-1,74 (т, 6Н), 1,36 (δ, 3Н), 1,04 (δ, 9х4/10Н), 0,97 (δ, 9х6/10Н).
Стадия 2. Получение промежуточного соединения 1)7.
Сложный эфир Ό7-1 (249,5 мг, 0,735 ммоль) обрабатывали 2 М водным раствором НОН (2 мл, 4,0 ммоль) в МеОН/ТГФ (4 мл/ 4 мл) при КТ в течение 25 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали 1н. водным раствором НС1 (5 мл) и солевым раствором (25 мл) до слабокислого рН. Смесь три раза экстрагировали СН2С12 (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл). Полученный органический слой сушили над Ыа28О4. После удаления осушителя путем фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 1)7 (191,2 мг, 0,587 ммоль) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которую впоследствии применяли без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,00 (шир δ, 1Н), 5,72-5,90 (т, 1Н), 5,12 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,00 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,94 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,13 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 1,80-2,16 (т, 7Н), 1,04-1,74 (т, 6Н), 1,35 (δ, 3Н), 1,02 (δ, 9Н).
Получение смеси промежуточных соединений 1)8.
Стадия 1. Получение Ό8-2.
К раствору промежуточного соединения Ό8-1 (500 мг, 3,24 ммоль, полученному в соответствии с АО '209, с. 36) в ДХМ (6,65 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли периодинан Десса-Мартина (1,37 г, 3,24 ммоль). Через 6 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением кетона Ό8-2 (252 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,81 (άάΐ, 1=16,9,
- 63 027390
10,2, 6,6 Гц, 1Н), 5,05-4,92 (т, 2Н), 2,38-1,93 (т, 7Н), 1,87-1,68 (т, 2Н), 1,60-1,37 (т, 3Н), 1,35-1,20 (т, 1Н).
Стадия 2. Получение смеси диастереомеров Ώ8-3.
К раствору кетона Ώ8-2 (385 мг, 2,53 ммоль) и ТМ8СР3 (749 мкл, 5,07 ммоль) в ТГФ (2,3 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли СзР (7,0 мг, 46 мкмоль). Через 2,5 ч реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и полученную смесь два раза экстрагировали ДХМ (10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением простого силильного эфира Ώ8-3 (714 мг, 1:1 смесь диастереомеров) в виде бесцветной маслянистой жидкости. Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 5,67 (άάί, 1=13,3, 10,1, 6,7 Гц, 1Н), 4,91-4,76 (т, 2Н), 2,02 1,00 (т, 13Н), 0,00 (з, 9Н).
Стадия 3. Получение смеси диастереомеров Ώ8-4.
К раствору Ώ8-3 (700 мг, 2,38 ммоль) в ТГФ (11,9 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли ТБАФ (1 М раствор в ТГФ, 2,38 мл, 2,38 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл). Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением спирта Ώ8-4 (418 мг, 1:1 смесь диастереомеров) в виде бесцветной маслянистой жидкости. Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 5,81 (άί, 1=16,8, 6,6 Гц, 1Н), 5,09-4,88 (т, 2Н), 2,20-1,91 (т, 4Н), 1,86-1,08 (т, 10Н).
Стадия 4. Получение смеси диастереомеров Ώ8-5.
Раствор Ώ8-4 (380 мг, 1,72 ммоль), промежуточное соединение С1 (295,7 мг, 1,72 ммоль), ΏΙΡΕΑ (1,20 мл, 6,88 ммоль) и ДМАП (210 мг, 1,72 ммоль) в толуоле (8,6 мл) нагревали до 85°С в атмосфере аргона. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали 1н. раствором НС1 (50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением карбамата Ώ8-5 (550 мг, 1:1 смесь диастереомеров) в виде бесцветной маслянистой жидкости. Υ-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 5,81 (άάί, 1=16,7, 9,8, 6,6 Гц, 1Н), 5,37 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 5,06-4,89 (т, 2Н), 4,16-4,07 (т, 1Н), 3,75 (з, 3Н), 2,84-2,29 (т, 2Н), 2,27-1,89 (т, 3Н), 1,85-1,12 (т, 8Н), 0,98 (з, 9Н).
Стадия 5. Получение смеси диастереомеров промежуточного соединения Ώ8.
К раствору карбамата Ώ8-5 (500 мг, 1,27 ммоль) в ДХЭ (6,4 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли гидроксид триметилолова (2,30 г, 12,7 ммоль) и полученную смесь нагревали до 65°С. Через 21 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли 1н. раствором НС1 (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ώ8 (575 мг, 1: 1 смесь диастереомеров) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которую впоследствии применяли без дополнительной очистки. Υ-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 5,90-5,71 (т, 1Н), 5,32 (ά, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,074,89 (т, 2Н), 4,16 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 2,83-2,30 (т, 2Н), 2,27-1,87 (т, 3Н), 1,83-1,12 (т, 8Н), 1,04 (з, 9Н).
Получение смеси промежуточных соединений 1)9 и Ώ10.
Стадии 1 и 2. Получение рацемата Ώ9-1.
Металлический магний (1,32 г, 54,3 ммоль) добавляли в 2-горлую колбу, снабженную обратным холодильником, и емкость продували Аг. Добавляли ТГФ (42 мл), а затем йод (примерно 5 мг). Суспензию при перемешивании нагревали до 45°С и одной порцией добавляли 5-бромпент-1-ен (1,2 г, 8,1 ммоль). После перемешивания в течение нескольких минут добавляли еще 5-бромпент-1-ен (5,5 г, 37 ммоль) в количестве, достаточном для поддержания легкого кипения. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 15 мин, а затем охлаждали до температуры окружающей среды и сразу применяли на следующей стадии. Суспензию Си1 (630 мг, 3,3 ммоль) в ТГФ (24 мл) в атмосфере аргона охлаждали до -5°С. В
- 64 027390 течение 5 мин добавляли аликвоту бромида пент-4-енилмагния (примерно 0,95 М, 20 мл, 19 ммоль), полученного на стадии 1, и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -20°С и в течение 1 мин добавляли (±)-эксо-2,3-эпоксинорборнан (1,5 г, 14 ммоль) в виде раствора в ТГФ (5 мл). Для обеспечения полного переноса использовали две дополнительные порции ТГФ (по 2,5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем реакционную смесь снимали с ледяной бани и нагревали до КТ. После перемешивания в течение 1,75 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором ХН4С1 (5 мл) и реакционную смесь фильтровали через целит с применением ЕЮАс (100 мл) и Н2О (100 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Να280ι, фильтровали и концентрировали с получением (±)-Ό9-1 в виде бесцветного остатка (813 мг). 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 5,90-5,67 (т, 1Н), 5,04-4,86 (т, 2Н), 3,12 (δ, 1Н), 2,20 -1,92 (т, 5Н), 1,69-1,57 (т, 1Н), 1,55-1,12 (т, 9Н), 1,03-0,84 (т, 1Н).
Стадия 3. Получение смеси диастереомерных промежуточных соединений Ό9 и Ό10.
Смесь спиртов (±)-Ό9-1 (813 мг, 4,51 ммоль) растворяли в ДМФ (4,5 мл). Добавляли пиридин (370 мкл, 4,5 ммоль), а затем О8С (1,5 г, 5,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и в течение 2 мин по каплям добавляли воду (4,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и снимали с ледяной бани. Через 5 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли Б-трет-лейцин (835 мг, 6,37 ммоль) и К3РО4 (2,70 г, 12,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин и снимали с ледяной бани. После перемешивания в течение 24 ч смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), подкисляли 1 М водным раствором НС1 (15 мл) и разбавляли 0,2 М водным раствором НС1 (15 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали 0,2 М водным раствором НС1 (2x20 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением смеси диастереомерных промежуточных соединений Ό9 и Ό10 (1,64 г). ЖХМС-ИЭР (т/ζ): [М-Н]- вычислено для С19Н3ЧО4: 336,2; наблюдали: 336,0.
Получение промежуточного соединения Ό11.
он %
// н ОН Стадия 1 ,-ΟγΝγΛθ 0 хфх н ОН Стадия2
Ύ'Λ 0 хфх
011-1 н ОН Стадия 3
..>°γΝγ4 0 4х
011-2 н ?н .,ΟγΝγΛθ ° хфч
011
Стадия 1. Получение Ό11-1.
К смеси Ό1 (1,0 г, 3,53 ммоль) и периодата натрия (2,26 г, 10,59 ммоль) в 24 мл ТГФ и 12 мл воды добавляли О8 ЕпСа1™ 40 (загрузка 0,25 ммоль/г, 282 мг, 0,071 ммоль, 81§та-А1йпсН). Смесь перемешивали в течение 3 дней. Добавляли воду (50 мл) и смесь фильтровали. Слой фильтрата промывали водой (общим объемом 400 мл) и этилацетатом (общим объемом 600 мл). Слои фильтрата разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Ό11-1 (1,56 г), который применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С14Н2ЧО5: 286,2 наблюдали: 286,1.
Стадия 2. Получение Ό11-2.
К раствору Ό11-1 (3,05 г, 10,7 ммоль) в МеОН (50 мл) при 0°С порциями добавляли боргидрид натрия (809 мг, 21,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Смесь разбавляли 50 мл этилацетата и 50 мл солевого раствора и слои разделяли. Органическую фазу экстрагировали двумя порциями этилацетата по 25 мл. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь продуктов очищали при помощи хроматографии на силикагеле (смесями ЕЮАс в гексане: 10-100%) с получением Ό11-2 (380 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С14Н2ЧО5: 288,2; наблюдали: 288,1.
Стадия 3. Получение промежуточного соединения Ό11.
К раствору Ό11-2 (283 мг, 0,98 ммоль) в ТГФ (2,8 мл) при 0°С добавляли 1-нитро-2селеноцианатобензол (336 мг, 1,47 ммоль) и трибутилфосфин (363 мкл, 1,47 ммоль). Охлаждающую баню убирали и смесь перемешивали при КТ в течение 25 мин. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С, обрабатывали 30% раствором перекиси водорода (0,665 мл, 5,85 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем грели при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и целевой продукт экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия. Бикарбонатный экстракт подкисляли 2н. раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения Ό11 (136 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С14Н2^О4: 270,2; наблюдали: 270,1.
- 65 027390
Получение смеси промежуточных соединений Ό12 и Ό13.
Стадия 1. Получение Ό12-1.
К раствору К2Сг2О7 (121 г, 0,41 моль) в Н2О (1,5 л) при КТ по каплям добавляли Н2ЗО4 (143 г, 1,46 моль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли Ό4-1 (80 г, 0,814 моль; полученного в соответствии с разделом А способа получения промежуточного соединения 1 в ИЗ '491, с. 192) в МТБЭ (1,5 л). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Водную фазу экстрагировали МТБЭ (3x500 мл), сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи дистилляции (20 мм рт. ст., Ьр: 60-62°С) с получением Ό12-1 в виде светло-желтой жидкости (60 г). 'ίί-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 2,57-2,63 (т, 2Н), 2,142,19 (ά, 1=20 Гц, 2Н), 1,52-1,57 (т, 2Н), 0,89-0,94 (т, 1Н), -0,05 - -0,02 (т, 1Н).
Стадия 2. Получение (±)-Ό12-2.
Смесь ТГФ (4,4 мл) и НМРА (1,8 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере Аг. Добавляли 1 М раствор ЫНМОЗ в ТГФ (2,2 мл, 2,2 ммоль). В течение 1 мин добавляли кетон Ό12-1 (202 мг, 2,10 ммоль) в виде раствора в ТГФ (2 мл) и для обеспечения полного переноса смесь дополнительно промывали ТГФ (2x1 мл). Через 25 мин в течение 30 с при помощи шприца добавляли 5-йодпент-1-ен (полученный в соответствии с Дп, I. е! а1. I. Огд. Сйет. 2007, 72, 5098-5103) (880 мг, 4,5 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь помещали на ледяную баню при -45°С и в течение 1,5 ч нагревали до -30°С. Реакцию гасили насыщенным водным раствором N114С1 (15 мл) и реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл) и Н2О (15 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенные органические слои сушили над №2ЗО4. фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-15% смесями ЕЮАс в гексане) с получением (±)Ό12-2 в виде бесцветной маслянистой жидкости (162 мг). 'ίί-ЯМР (400 МГц, СОС13) 5,82-5,67 (т, 1Н), 5,03-4,87 (т, 2Н), 2,61-2,51 (т, 1Н), 2,11 (ά, 1=19,1 Гц, 1Н), 2,08-1,99 (т, 3Н), 1,61-1,40 (т, 5Н), 1,36-1,28 (т, 1Н), 0,92-0,81 (т, 1Н), -0,03 - -0,11 (т, 1Н).
Стадия 3. Получение (±)-Ό12-3 и (±)-Ό12-4.
Раствор (±)-Ό12-2 (142 мг, 0,865 ммоль) в ТГФ (4 мл) охлаждали до -78°С. В течение 30 с по каплям добавляли 1 М раствор Б1ВНЕ13 (1,3 мл, 1,3 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали 15 мин и снимали с ледяной бани. После нагревания до КТ (15 мин) реакцию гасили насыщенным водным раствором N114С1 (1 мл). Полученную смесь разбавляли Е!2О (20 мл) и Н2О (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Е!2О (20 мл). Объединенные органические слои сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Путем очистки при помощи хроматографии на силикагеле (0-10% смесями ЕЮАс в гексане) получали 133 мг смеси диастереомеров (±)-Ό12-3 и (±)Ό12-4. Объединенные продукты двух экспериментов (253 мг) дополнительно очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-15% смесями ЕЮАс в гексане) с получением (±)-Ό12-3 (150 мг) и (±)-Ό12-4 (58 мг) в виде бесцветных маслянистых жидкостей. *Н-ЯМР для (±)-Ό12-3 (300 МГц, СОС13) δ 5,91-5,69 (т, 1Н), 5,07-4,88 (т, 2Н), 3,97 (ά, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,19-1,99 (т, 3Н), 1,84-1,73 (т, 1Н), 1,62 (ά, 1=14,1 Гц, 1Н), 1,54-1,40 (т, 2Н), 1,32-1,17 (т, 3Н), 1,16-1,06 (т, 1Н), 0,60-0,43 (т, 2Н). *Н-ЯМР для (±)-О12-4 (300 МГц, СВС13) δ 5,95-5,73 (т, 1Н), 5,09-4,88 (т, 2Н), 4,05-3,86 (т, 1Н), 2,17-1,84 (т, 4Н), 1,72-1,34 (т, 5Н), 1,28-1,08 (т, 3Н), 0,49-0,36 (т, 1Н), 0,21-0,11 (т, 1Н).
Стадия 4. Получение смеси диастереомерных промежуточных соединений Ό12 и Ό13.
Смесь (±)-О12-3 (150 мг, 0,90 ммоль) растворяли в ДМФ (1,0 мл). Добавляли пиридин (75 мкл, 0,92 ммоль) и ОЗС (302 мг, 1,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 21,5 ч. Затем реакционную смесь помещали на ледяную баню и в течение 1 мин при помощи шприца по каплям добавляли Н2О (1,0 мл). Смесь снимали с ледяной бани и перемешивали 5 мин. Смесь повторно охлаждали на ледяной бане и добавляли Б-трет-лейцин (154 мг, 1,17 ммоль), а затем К3РО4 (502 мг, 2,36 ммоль). Реакционную смесь снимали с ледяной бани и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Затем смесь разбавляли ЕЮАс (40 мл) и 1 М водным раствором НС1 (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенную органическую фазу промывали 0,2 М водным раствором НС1 (2x20 мл), сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали с получением смеси диастереомерных промежу- 66 027390 точных соединений Г)12 и Г)13 (300 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР- (ш/ζ): [М-Н]- вычислено для С18Н28^4: 322,2; наблюдали: 322,0.
Получение промежуточного соединения Ώ12.
Стадия 1. Получение Ώ12-5.
К раствору (18,4К)-цис-4-ацетокси-2-циклопент-1-ола (А1бпсЬ, 10 г, 70,4 ммоль), триэтиламина (48,8 мл, 350 ммоль) и ДМАП (4,29 г, 35,2 ммоль) в дихлорметане (352 мл) при 0°С в атмосфере аргона при помощи шприца по каплям добавляли пивалоилхлорид (10,8 мл, 87,75 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x500 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением Ώ12-5 (15,0 г) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 2Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 6,08 (шир 8, 2Н), 5,54 (!б, 1=8,0, 4,1 Гц, 2Н), 2,88 (б!, 1=14,9, 7,5 Гц, 1Н), 2,07 (8, 3Н), 1,69 (б!, 1=14,7, 4,1 Гц, 1Н), 1,20 (8,9Н).
Стадия 2. Получение Ώ12-6.
К раствору Ώ12-5 (15,0 г, 70,4 ммоль) в метаноле (352 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли карбонат калия (9,73 г, 70,4 ммоль). Через 5 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (500 мл) и полученную смесь промывали водой (500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением Ώ12-6 (12,0 г) в виде бесцветной маслянистой жидкости. Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 6,11 (шир б, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,97 (шир б, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,48 (шир 8, 1Н), 4,73 (шир 8, 1Н), 2,82 (άί, 1=14,6, 7,3 Гц, 1Н), 1,67 (8, 1Н), 1,61 (б!, 1=14,5, 4,0 Гц, 1Н), 1,20 (8, 1=3,8 Гц, 9Н).
Стадия 3. Получение Ώ12-7.
К раствору цианида меди(1) (5,10 г, 57,0 ммоль) в диэтиловом эфире (95 мл) при 0°С в атмосфере аргона в течение 30 мин при помощи пипетки по каплям добавляли бромид пент-4-енилмагния (Nονе1 СЬет1са1 5о1ийои8, 0,5 М раствор в ТГФ, 114 мл, 57,0 ммоль). Через 10 мин при помощи пипетки медленно добавляли раствор Ώ12-6 (3,50 г, 19,0 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Затем реакционную смесь медленно нагревали до КТ. Через 16 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (400 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x400 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0100% смесями этилацетат/гексан) с получением Ώ12-7 (2,4 г) в виде бесцветной маслянистой жидкости. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 5,80 (бб!, 1=16,9, 10,2, 6,7 Гц, 1Н), 5,69 (бб, 1=5,8, 1,7 Гц, 1Н), 5,65 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,00 (бб, 1=17,1, 1,3 Гц, 1Н), 4,94 (б, 1=10,2 Гц, 1Н), 4,12-4,05 (т, 1Н), 2,69 (ббб, 1=17,2, 6,4, 1,5 Гц, 1Н), 2,54-2,45 (т, 1Н), 2,24 (б, 1=17,2 Гц, 1Н), 1,69 (шир 8, 1Н), 1,52-1,19 (т, 6Н).
Стадия 4. Получение (1δ,2Κ,3Κ,5δ)-Ώ12-3.
К раствору Ώ12-7 (20 мг, 0,13 ммоль) и диэтилцинка (1 М раствор в гексане, 132 мкл, 0,132 ммоль) в диэтиловом эфире (0,66 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли дийодметан (21 мкл, 0,26 ммоль). Через 2 ч реакцию гасили 1н. водным раствором НС1 (0,66 мл). Через 5 мин полученную желтую смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением (1δ,2Κ,3Κ,5δ)-Ώ12-3 (10 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,83 (бб!, 1=16,9, 10,2, 6,7 Гц, 1Н), 5,02 (б, 1=17,2 Гц, 1Н), 4,96 (б, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,00 (б, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,19 -2,02 (т, 3Н), 1,82 (!, 1=7,2 Гц, 1Н), 1,64 (б, 1=14,2 Гц, 1Н), 1,55-1,42 (т, 2Н), 1,38-1,20 (т, 4Н), 1,19-1,08 (т, 1Н), 0,62-0,47 (т, 2Н).
- 67 027390
Стадия 5. Получение промежуточного соединения Ό12.
Спирт (18,2К,3К,58)-Э12-3 (0,450 г, 2,7 ммоль) вносили в ДМФ (2,7 мл) и последовательно обрабатывали Э8С (0,92 г, 3,52 ммоль) и пиридином (0,22 мл, 2,8 ммоль). Затем реакционную смесь грели при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и в течение 1 мин по каплям добавляли воду (5,5 мл). Полученную непрозрачную суспензию перемешивали при КТ в течение 10 мин перед повторным охлаждением до 0°С. Затем реакционную смесь последовательно обрабатывали 1,-третлейцином (0,462 г, 3,5 ммоль) и К3РО4 (1,5 г, 7,0 ммоль) и грели при КТ в течение ночи при энергичном перемешивании. Полученную непрозрачную суспензию разбавляли ЕЮАс и 1 М водным раствором НС1. По каплям добавляли НС1 (12 М) для получения рН ~3. Водный слой экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Мд8О4. В результате концентрирования в вакууме получали промежуточное соединение Ό12 (1,72 г) в виде вязкой бесцветной маслянистой жидкости, которая содержала небольшие количества ДМФ и ЕЮАс. Продукт использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для
С18Н3(^О4: 324,2; наблюдали 324,7.
Получение промежуточного соединения Ό14.
Стадия 1. Получение промежуточного соединения Ό14.
Карбонат Ό1-6 (862 мг, 3,23 ммоль) обрабатывали гидрохлоридом (8)-2-амино-2-(1метилциклопентил)уксусной кислоты (750 мг, 3,87 ммоль; полученным в соответствии с КоЫ, !А., е! а1. I. Мед. СНет., 2004, 47, 2587), ТГФ (28 мл), Н2О (8,4 мл) и ТЭА (1,4 мл, 9,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и ТГФ удаляли в вакууме. Оставшийся продукт разбавляли Н2О и рН доводили до ~10-12 путем добавления 10% водного раствора №ОН. Водную фазу два раза промывали ЕЮАс, а затем подкисляли до рН ~1-2 при помощи 10% водного раствора НС1. Кислотный раствор экстрагировали 3хЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Первоначальные ЕЮАс смывы (основного водного раствора) промывали 10% водным раствором НС1, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме.
Объединенные концентраты очищали при помощи хроматографии на силикагеле (50-100% смесями ЕЮАс/Нех) с получением промежуточного соединения Ό14 (980 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С17Н2^О4: 310,2; наблюдали 310,0.
Получение смеси промежуточных соединений Ό15.
Стадия 1. Получение (±)-Ό15-1.
К раствору изопропоксида титана(1У) (11,3 г, 40,0 ммоль) в ТГФ (160 мл) при КТ в атмосфере аргона при помощи шприца по каплям добавляли бромид метилмагния (3 М раствор в Е!2О, 20 мл, 60,0 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно при помощи шприца добавляли раствор метилпропионата (3,80 мл, 40,0 ммоль) в ТГФ (10 мл). Через 5 мин в течение 1 ч при помощи капельной воронки по каплям добавляли бромид гепт-6-енилмагния (№уе1 СНетюа1 8о1и!юп5, 0,5 М раствор в ТГФ, 160 мл, 80 ммоль). Через 2,5 ч реакцию гасили 10% водным раствором серной кислоты (100 мл) и полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2х200 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением (±)-Ό15-1 (3,03 г, 50%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 5,77 (άάΐ, 1=16,9, 10,2, 6,7 Гц, 1Н), 5,03-4,86 (т, 2Н), 2,04 (ц, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,75-1,14 (т, 6Н), 1,04 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,01-0,91 (т, 1Н), 0,89-0,71 (т, 2Н), 0,02 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н).
Стадия 2. Получение смеси диастереомеров промежуточного соединения Ό15.
Рацемическую смесь спиртов (±)-Ό15-1 (2,00 г, 13,0 ммоль) растворяли в ДМФ (13,0 мл). Добавляли пиридин (1,05 мл, 13,0 ммоль), а затем О8С (4,00 г, 15,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и в течение 2 мин по каплям
- 68 027390 добавляли воду (13 мл). Затем добавляли Ь-трет-лейцин (2,17 г, 13,0 ммоль) и К3РО4 (8,28 г, 39,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли водой (500 мл). Полученную смесь промывали дихлорметаном (100 мл). Затем водную фазу подкисляли до рН 2 при помощи 2н. водного раствора НС1 и экстрагировали ДХМ (2x400 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси диастереомеров промежуточного соединения Ό15 (4,5 г) в виде светлооранжевой маслянистой жидкости, которую впоследствии применяли без дополнительной очистки.
Получение промежуточного соединения Ό16.
Промежуточное соединение Ό16 получали при помощи способа, аналогичного способу получения промежуточного соединения Ό12, используя бромид бут-3-енилмагния вместо бромида пент-4енилмагния на стадии 3. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С17Н2^О4: 310,2; наблюдали 310,8.
Получение промежуточного соединения Ό17
Стадия 1. Получение промежуточного соединения Ό17.
(±)-транс-1-Метил-2-(бут-3-енил)циклопропанол (900 мг, 13 ммоль), полученный в соответствии со способом получения промежуточного соединения В2 международной опубликованной патентной заявки № АО 2012/40040 (называемой в настоящей заявке АО '040), с. 38, растворяли в ДМФ (6 мл). Добавляли пиридин (577 мкл, 7,13 ммоль), а затем Б8С (2,37 г, 9,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и в течение 5 мин добавляли по каплям воду (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и снимали с ледяной бани. Через 5 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли Ь-трет-лейцин (1,21 г, 9,27 ммоль) и К3РО4 (4,69 г, 22,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин и снимали с ледяной бани. После перемешивания в течение 6 ч смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), подкисляли 1 М водным раствором НС1 (25 мл) и разбавляли 0,2 М водным раствором НС1 (25 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали 0,2 М водным раствором НС1 (2x20 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением смеси диастереомеров карбамата Ό17 (2,10 г). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+№]+ вычислено для С15Н25NNаО4: 306,2; наблюдали: 306,1.
Получение промежуточного соединения Ό18.
Стадия 1. Получение Ό18-1.
(Получали в соответствии с АО2011013141) к раствору (8)-4-амино-2-гидроксибутановой кислоты (15 г, 126 ммоль) в метаноле (95 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (8 мл) и реакционную смесь нагревали до температуры обратной конденсации. Через 18 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в этилацетате (95 мл) и Ό18-1 собирали при помощи вакуумного фильтрования. 'ΐΐ-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 5,69 (шир к, 1Н), 4,31 (ддд, 1=9,2, 8,1, 2,2 Гц, 1Н), 3,49 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,41 (ΐΐ, 1=9,2, 1,7 Гц, 1Н), 3,33 (ΐά, 1=9,4, 6,5 Гц, 1Н), 2,81 (шир к, 1Н), 2,59-2,48 (т, 1Н), 2,09 (άς, 1=12,9, 9,1 Гц, 1Н).
- 69 027390
Стадия 2. Получение Ό18-2.
К раствору Ό18-1 (4,5 г, 44 ммоль), 4-нитробензойной кислоты (8,19 г, 49 ммоль) и трифенилфосфина (22,4 г, 132 ммоль) в тетрагидрофуране (220 мл) при 23°С в атмосфере аргона при помощи шприца по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (12,1 мл, 61,6 ммоль). Через 20 ч полученную непрозрачную оранжевую реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли метанол (200 мл), а затем карбонат калия (15 г, 109 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через 5 ч полученную смесь разбавляли хлороформом (200 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, неочищенный остаток вносили в воду (150 мл) и 1н. водный раствор соляной кислоты (50 мл). Водный слой промывали этилацетатом (3x200 мл) для удаления органических побочных продуктов и концентрировали в вакууме с получением неочищенного Ό18-2, который применяли непосредственно на следующей стадии. 1Н-ЯМР (300 МГц, С1СО1)) δ 4,28 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,43-3,20 (т, 1Н), 2,56-2,39 (т, 1Н), 1,96 (бщ 1=12,7, 8,7 Гц, 1Н).
Стадия 3. Получение Ό18-3.
К раствору неочищенного Ό18-2 (5 г, 49,5 ммоль) и имидазола (3,4 г, 49,5 ммоль) в ДМФ (247 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли ТВ8С1 (7,5 г, 49,5 ммоль). Полученную смесь нагревали до 23°С. Через 7 ч последовательно добавляли еще имидазола (7 г, 102 ммоль) и ТВ8С1 (16 г, 106 ммоль). Через 16 ч полученную смесь разбавляли 1н. водным раствором соляной кислоты (1 л) и экстрагировали этилацетатом (1 л). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором (1 л), сушили с безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением Ό18-3. 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,99 (5, 1Н), 4,26 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,44-3,33 (т, 1Н), 3,30-3,19 (т, 1Н), 2,45-2,29 (т, 1Н), 2,11-1,95 (т, 1Н), 0,91 (5, 9Н), 0,02 (5, 3Н), 0,00 (5, 3Н).
Стадия 4. Получение Ό18-4.
К раствору Ό18-3 (1,00 г, 4,65 ммоль), ДМАП (57,8 мг, 0,465 ммоль) и триэтиламина (1,29 мл, 9,3 ммоль) в дихлорметане (23,3 мл) при 23°С в атмосфере аргона добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,5 г, 6,97 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением Ό18-4. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,31 (бб, 1=9,4, 7,9 Гц, 1Н), 3,79 (ббб, 1=11,0, 8,9, 2,2 Гц, 1Н), 3,53-3,41 (т, 1Н), 2,34-2,21 (т, 1Н), 1,92 (бф 1=12,2, 9,2 Гц, 1Н), 1,53 (5, 9Н), 0,91 (5, 9Н), 0,17 (5, 3Н), 0,13 (5, 3Н).
Стадия 5. Получение Ό18-5.
К раствору Ό18-4 (700 мг, 2,22 ммоль) в тетрагидрофуране (11,1 мл) при -78°С в атмосфере аргона по каплям при помощи шприца добавляли бромид пент-4-енилмагния (Ыоуе1 СНет1са1 8о1иОоп5. 0,5 М раствор в 2-МеТГФ, 4,89 мл, 2,44 ммоль). Через 1 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением Ό18-5. 1Н-ЯМР (400 МГц, СССЪ) δ 5,77-5,62 (т, 1Н), 4,95 (б, 1=15,8 Гц, 1Н), 4,92 (б, 1=10,2 Гц, 1Н), 4,26 (арр ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,77-3,69 (т, 1Н), 3,41 (!б, 1=10,4, 6,7 Гц, 1Н), 2,48 (ΐ, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,28-2,17 (т, 1Н), 1,91-1,78 (т, 2Н), 1,77-1,65 (т, 1Н), 1,60 (дшп, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,47 (5, 9Н), 0,85 (5, 9Н), 0,11 (5, 3Н), 0,07 (5, 3Н).
Стадия 6. Получение Ό18-6.
К раствору Ό18-5 (740 мг, 1,92 ммоль) и триэтилсилана (6,10 мл, 38,4 ммоль) в дихлорметане (9,6 мл) при -78°С в атмосфере аргона по каплям при помощи шприца добавляли комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (308 мкл, 2,50 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 4 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и реакционную смесь разбавляли насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл), органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного свободного амина, который применяли непосредственно на следующей стадии. К раствору неочищенного свободного амина и триэтиламина (535 мкл, 3,84 ммоль) в тетрагидрофуране (9,6 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли уксусный ангидрид (146,5 мкл, 1,55 ммоль). Через 1 ч полученную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением Ό18-6 (2:1 смесь диастереомеров с преобладанием целевого диастереомера 1((28,3К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(пент-4-енил)пирролидин-1-ил)этанона). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, диастереомер с меньшим содержанием обозначен *) δ 5,80-5,64 (т, 1Н, 1Н*), 5,01-4,82 (т, 2Н, 2Н*), 4,10 (б, 1=4,2 Гц, 1Н*), 4,04 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,82 (бб, 1=10,3, 4,0 Гц, 1Н), 3,66-3,56 (т, 1Н*), 3,553,29 (т, 2Н, 1Н*), 3,24-3,16 (т, 1Н*), 2,37-2,25 (т, 1Н*), 2,08-1,88 (т, 2Н, 1Н*), 2,03 (5, 3Н*), 2,00 (5, 3Н), 1,81-1,61 (т, 2Н, 2Н*), 1,50 -1,01 (т, 4Н, 4Н*), 0,85 (5, 9Н*), 0,80 (5, 9Н), 0,10 (5, 3Н*), 0,09 (5, 3Н*), 0,00 (шир 5, 6Н).
- 70 027390
Стадия 7. Получение Ώ18-7.
К раствору Ώ18-6 (338 мг, 1,08 ммоль) в тетрагидрофуране (21 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли ТБАФ (1 М раствор в тетрагидрофуране, 21 мл, 21 ммоль). Через 17 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением Ώ18-7 (102 мг, 2:1 смесь диастереомеров с преобладанием целевого диастереомера 1-((28,3К)-3-гидрокси-2-(пент-4-енил)пирролидин-1-ил)этанона). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13 диастереомер с меньшим содержанием обозначен *) δ 5,84-5,70 (т, 1Н, 1Н*), 5,06-4,91 (т, 2Н, 2Н*), 4,25 (б, 1=3,7 Гц, 1Н*), 4,20 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,98 (бб, 1=9,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,76-3,68 (т, 1Н*), 3,67-3,59 (т, 1Н, 1Н*), 3,55-3,46 (т, 1Н, 2Н*), 3,02-2,94 (т, 1Н), 2,22-1,85 (т, 2Н, 2Н*), 2,10 (8, 3Н*), 2,07 (8, 3Н), 1,82-1,59 (т, 2Н, 2Н*), 1,55-1,13 (т, 4Н, 4Н*).
Стадия 8. Получение Ώ18-8.
К раствору Ώ18-7 (102 мг, 0,518 ммоль) и пиридина (8 мкл, 0,104 ммоль) при комнатной температуре добавляли Э8С (159,2 мг, 0,621 ммоль) и полученную смесь нагревали до 45°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, последовательно добавляли воду (518 мкл), Ь-третлейцин (86,5 мг, 0,518 ммоль) и К3РО4 (330 мг, 1,55 ммоль) и полученную смесь нагревали до 50°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 1н. водным раствором соляной кислоты (10 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл), объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением Ώ18-8 (2:1 смесь диастереомеров с преобладанием целевой (8)-2-(((28,3К)-1-ацетил-2-(пент-4енил)пирролидин-3-илокси)карбониламино)-3,3-диметилбутановой кислоты). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13, диастереомер с меньшим содержанием обозначен *) δ 5,85-5,65 (т, 1Н, 1Н*), 5,39 (б, 4=9,3 Гц, 1Н*), 5,34 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,07-4,87 (т, 3Н, 3Н*), 4,16-4,03 (т, 1Н, 1Н*), 3,83-3,45 (т, 3Н, 3Н*), 2,30-1,95 (т, 8Н), 2,30-1,95 (т, 2Н, 3Н*), 1,82 -1,65 (т, 2Н, 1Н*), 2,11 (8, 3Н), 2,09 (8, 3Н*), 1,58-1,13 (т, 4Н, 4Н*), 1,01 (шир 8, 9Н, 9Н*).
Получение промежуточного соединения смесь Ώ19.
Стадии 1 и 2. Получение Ώ19-1.
1,0 М раствор КНМЭ8 (10 мл, 10 ммоль) в ТГФ разбавляли ТГФ (10 мл) в атмосфере Αγ и полученный раствор охлаждали до -78°С на бане СО2:ацетон. В течение 2 мин добавляли бицикло[3.1.1]гептан-2он (1,0 г, 9,1 ммоль, см. Υΐη, е! а1. I. Огд. С1ет. 1985, 50, 531) в виде раствора в ТГФ (5 мл), дополнительно промывали ТГФ (2x2,5 мл) для обеспечения полного переноса. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, в течение 2 мин добавляли А(5-хлор-2-пиридил)-бис-(трифторметансульфонимид) (3,8 г, 9,7 ммоль) в виде раствора в ТГФ (10 мл) и дополнительно промывали ТГФ (2x2,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и снимали с ледяной бани. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь разбавляли Е!2О (70 мл) и 1 М водным раствором НС1 (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали 1 М водным раствором Να(.)Ι I (2x30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Указанный продукт фильтровали через слой силикагеля с применением 30% раствора ΕίΟΑс в гексане с получением неочищенного остатка (1,24 г), который применяли непосредственно на следующей стадии. Стадия 2. к раствору диэтилацеталя 3-бутеналя (1,4 мл, 8,3 ммоль), охлажденному на ледяной бане, в атмосфере Αγ в течение 3 мин добавляли 0,5 М раствор 9-борабицикло[3.3.1]нонана (15,9 мл, 7,95 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при постепенном нагревании ледяной бани в течение ночи. Затем добавляли 3 М водный раствор №О11 (2,9 мл, 8,7 ммоль) и после перемешивания в течение 20 мин полученный раствор количественно переносили в колбу, содержащую продукт стадии 1 (примерно 5,16 ммоль) и РбС12(брр1)-СН2С12 (420 мг, 0,51 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°С. После перемешивания в течение 14 ч реакционную смесь разбавляли Е!2О (50 мл) и Н2О (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Путем очистки при помощи хроматографии на силикагеле (0-10% смесями ΕЮΑс в гексане на колонке, предварительно уравновешенной 1% Е1^ в ΕίΟΑс) получали промежуточное соединение Ώ19-1. Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) 5,365,28 (т, 1Н), 4,59 (ΐ, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,73-3,58 (т, 2Н), 3,54-3,39 (т, 2Н), 2,72-2,60 (т, 1Н), 2,45-2,34 (т,
- 71 027390
3Н), 2,23-2,08 (т, 4Н), 1,89-1,76 (т, 2Н), 1,67 (άΐ, 1=16,1, 6,9 Гц, 2Н), 1,58 -1,47 (т, 2Н), 1,23 (ί, 1=7,0 Гц, 6Н).
Стадия 3. Получение Ό19-2.
Раствор олефина Ό19-1 (660 мг, 2,77 ммоль) в ТГФ (25 мл) охлаждали на ледяной бане. Затем в течение 1 мин добавляли ВН3-Ме28 в виде 1 М раствора в СН2С12 (2,9 мл, 2,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч на ледяной бане, а затем нагревали до КТ. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь повторно охлаждали на ледяной бане и разбавляли 2 М водным раствором ЫаОН (7 мл), а затем 30% водным раствором Н2О2 (7 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при постепенном нагревании ледяной бани. Смесь распределяли между 1%О (100 мл) и Н2О (50 мл), фазы разделяли и органическую фазу промывали 0,5 М водным раствором ЫаОН (50 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-40% смесями ЕЮАс в гексане) с получением 570 мг промежуточного соединения Ό19-2. 1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 4,60 (ί, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,76-3,60 (т, 3Н), 3,58-3,42 (т, 2Н), 2,39-2,05 (т, 4Н), 1,91-1,48 (т, 9Н), 1,43-1,35 (т, 1Н), 1,25 (ί, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,060,98 (т, 1Н).
Стадии 4 и 5. Получение Ό19-3.
Ацеталь Ό19-2 (360 мг, 1,4 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл) и Н2О (2 мл). Добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (40 мг, 0,2 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли 1%О (50 мл) и Н2О (30 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали НьО (30 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (15 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который сразу применяли на следующей стадии. Стадия 5: бромид метилтрифенилфосфония (1,66 г, 4,6 ммоль) суспендировали в ТГФ (40 мл) в атмосфере Аг и охлаждали на бане СО2/ацетон до -78°С. По каплям добавляли 1 М раствор ЫаНМБ8 в ТГФ (4,2 мл, 4,2 ммоль) и полученную желтую супензию перемешивали в течение 5 мин. Смесь снимали с ледяной бани и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Затем смесь повторно охлаждали до -78°С, в течение 5 мин добавляли неочищенный остаток с предыдущей стадии (примерно 1.4 ммоль) в виде раствора в ТГФ (5 мл) и дополнительно промывали ТГФ (2x2,5 мл) для обеспечения полного переноса. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем помещали на ледяную баню и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ЯН4С1 (20 мл) и реакционную смесь разбавляли 1%О (30 мл) и Н2О (20 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали на 5 г силикагеля. Путем очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-30% смесями ЕЮАс в гексане) получали Ό19-3. 1Н-ЯМР (300 МГц, СБСЕ) δ 6,01-5,81 (т, 1Н), 5,22-5,05 (т, 2Н), 3,79-3,66 (т, 1Н), 2,43-2,25 (т, 2Н), 2,24-2,04 (т, 4Н), 1,83-1,16 (т, 10Н).
Стадия 6.
Промежуточное соединение Ό19-3 (270 мг, 1,5 ммоль) растворяли в ДМФ (2,0 мл). Добавляли пиридин (125 мкл, 1,5 ммоль) и О8С (500 мг, 1,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при 45°С. Затем реакционную смесь помещали на ледяную баню и в течение 30 с по каплям добавляли Н2О (2,0 мл). Смесь снимали с ледяной бани и перемешивали в течение 10 мин. Смесь повторно охлаждали на ледяной бане и добавляли Ь-трет-лейцин (259 мг, 1,97 ммоль), а затем К3РО4 (835 мг, 3,93 ммоль). Реакционную смесь снимали с ледяной бани и перемешивали при КТ в течение 5,25 ч. Затем смесь разбавляли ЕЮАс (40 мл), 1 М водным раствором НС1 (20 мл) и Н2О (15 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенную органическую фазу промывали 0,2 М водным раствором НС1 (2x25 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением смеси диастереомеров Ό19 (505 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С19Н32ЫО4: 338,2; наблюдали: 337,8.
Получение промежуточного соединения Е1.
Промежуточное соединение Е1 (2-хлор-6-метокси-3-(метилсульфонил)хиноксалин) получали в соответствии с МаЬаίа, Р.К., еί а1. Огд. ЕеП. 2005, 7, 2169.
- 72 027390
Получение промежуточного соединения Е2.
Стадия 1. Получение Е2-1.
3-(Бензилокси)анилин (4,025 г, 20,20 ммоль) и 1,1-бис(метилтио)-2-нитроэтилен (3,338 г, 20,20 ммоль) в этаноле (40 мл) кипятили с обратным холодильником в круглодонной колбе в течение 24 ч при постоянном перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и разбавляли эфиром (150 мл). Смесь фильтровали и промывали эфиром с получением Е2-1 (3,32 г) в виде желтого твердого вещества, которое применяли непосредственно на следующей стадии. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С16Н17Ы2О38: 317,1; наблюдали: 317,1.
Стадия 2. Получение Е2-2.
К суспензии Е2-1 (3,32 г, 10,49 ммоль) в 25 мл МеСЫ по каплям в течение 15 мин при постоянном перемешивании добавляли РОС13 (2,93 мл, 31,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, нейтрализовывали ледяным насыщенным водным раствором ЫаНСО3, три раза экстрагировали СН2С12 (100 мл), промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным Ыа28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт элюировали через слой силикагеля с применением СН2С12. Растворитель удаляли при пониженном давлении и твердое вещество промывали МеСЫ с получением Е2-2 (1,56 г) в виде серовато-белого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С16Н14С11Ы2О8: 317,1; наблюдали: 317,3.
Стадия 3. Получение промежуточного соединения Е2.
Раствор тСРВА (1,87 г, 10,83 ммоль) в СН2С12 (40 мл) при 0°С в течение 30 мин по каплям при перемешивании добавляли к раствору Е2-2 (1,56 г, 4,92 ммоль) в СН2С12 (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Затем вносили в ледяной насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и распределяли с применением СН2С12. Затем органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным Ыа28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали при помощи нормально-фазовой хроматографии с применением СН2С12 с получением титульного промежуточного соединения Е2 в виде светложелтого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С16Н14С1Ы2О38: 349,0; наблюдали: 349,0.
Получение промежуточного соединения Е3.
Стадия 1. Получение Е3-1.
К раствору 3-бром-3,3-Дифторпроп-1-ена (25,0 г, 159 ммоль) и диэтилоксалата (21,6 мл, 159 ммоль) в ТГФ (380 мл), диэтиловом эфире (90 мл) и н-пентане (90 мл) при -100°С по каплям в течение 30 мин добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 67 мл, 167,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -95°С в течение 1 ч и при -78°С в течение 2 ч и реакцию гасили вод. раствором ЫН4С1 (11 г в 150
- 73 027390 мл воды). Смесь экстрагировали эфиром (три раза). Органические слои промывали 1н. водным раствором НС1 и солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (смесями ЕЮЛс в гексане: 0-40%) с получением Е3-1 (7,0 г). 1Н-ЯМР (300 МГц, СЮСЬ) δ 5,98-6,18 (т, 1Н), 5,78 (άά, 3 0.9 Гц, 13 Гц, 1Н), 5,60 (άά, 3=0,9 Гц, 11 Гц, 1Н), 4,38 (ц, .1=6,9 Гц, 2Н), 1,37 (I, .1 7,2 Гц, 3Н).
Стадия 2. Получение Е3-2 и Е3-3.
К раствору Е3-1 (14,0 г, 78,6 ммоль) и дигидрохлорида 4-метоксибензол-1,2-диамина (15,08 г, 71,4 ммоль) в ЕЮН (360 мл) при КТ добавляли триэтиламин (19,9 мл, 142,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали. В результате суспендирования в дихлорметане (30 мл) и фильтрования получали частичное разделение региоизомеров ЕЗ-2 благодаря осаждению соединений. (16,5 г общий выход в результате фильтрования с последующей хроматографией). 1Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 11,940 (шир 8, 1Н), 7,850 (ά, 1=9 Гц, 1Н), 6,985 (άά, 1=3 Гц, 9 Гц, 1Н), 6,754 (ά, 1=2 Гц, 1Н), 6,625-6,498 (т, 1Н), 5,907 (άΐ, 1=17, 2 Гц, 1Н), 5,601 (ά, 1=11 Гц, 1Н), 3,938 (8, 3Н). Смесь суспендировали, фильтровали и повторно концентрировали, а затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле (смесями ЕЮЛс в гексане: 5-34%) с получением Е3-3 (2,07 г) в виде первого элюируемого компонента. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЮСС) δ 12,05 (шир 8, 1Н), 7,850 (ά, ά=9 Гц, 1Н), 6,986 (άά, ά=3 Гц, 9 Гц, 1Н), 6,761 (ά, .13 Гц, 1Н), 6,597-6,526 (т, 1Н), 5,91 (άΐ, ά=17, 2 Гц, 1Н), 5,601 (ά, 3 11 Гц, 1Н), 3,939 (8, 3Н).
Стадия 3. Получение промежуточного соединения Е3.
Раствор Е3-3 (2,07 г, 8,2 ммоль) в 1 мл ДМФ обрабатывали РОС13 (0,8 мл) и грели при 65°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и реакцию гасили путем погружения смеси в ледяную воду. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2,1 г промежуточного соединения Е3. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЮСС) δ 8,028 (ά, 1=10 Гц, 1Н), 7,46 (άά, ά=3 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,32(ά, ά=3 Гц, 1Н), 6,549-6,478 (т, 1Н), 5,86 (άΐ, 1=17, 2 Гц, 1Н), 5,67 (ά, 1=11 Гц, 1Н), 3,981 (8, 3Н).
Получение промежуточного соединения Е4.
Промежуточное соединение Е4 (2-хлор-3-(1,1-дифтораллил)хиноксалин) получали при помощи способа, аналогичного способу получения промежуточного соединения Е3, используя 1,2диаминобензол вместо дигидрохлорида 4-метоксибензол-1,2-диамина на стадии 2.
Получение промежуточного соединения Е5.
Промежуточное соединение Е5 (2,6-дихлор-3-(метилсульфонил)хиноксалин) получали в соответствии с Маήаΐа, Р.К., е! α1. Огд. БеД. 2005, 7, 2169.
Получение промежуточного соединения Е6.
Стадия 1. Получение Е6-1.
В 1-л 3-горлую круглодонную колбу вносили раствор 3-бром-3,3-дифторпроп-1-ена (25 г, 159,3 ммоль) в ДМФ (360 мл) и воду (90 мл). Полученный раствор обрабатывали этил-2-оксоацетатом (33 мл, 1 М раствором в толуоле) и Ιη (25 г). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем
- 74 027390 экстрагировали 3x300 мл эфира. Органические слои объединяли, промывали 1 х 100 мл насыщенного водного раствора N^0 и 1x100 мл солевого раствора, сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме с получением Е6-1, который впоследствии применяли без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение Е6-2.
К сложному гидроксиэфиру Е6-1 (58,1 г, 323 ммоль) в 2-л 3-горлой колбе, снабженной верхнеприводной мешалкой и датчиком внутренней температуры, добавляли ДХМ (700 мл). Затем в колбу при 20°С последовательно добавляли ТЕМРО (5,4 г, 35 ммоль), раствор буфера (полученный путем растворения 4,2 г ЖНСО3 и 0,53 г Ж2СО3 на 100 мл воды, 700 мл, 7 об.) и №ОС1 (С1огох 6,15 мас.%, 422 мл, 395 ммоль). Через 2 ч органический слой разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме с получением Е6-2. ‘Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 5,98-6,18 (т, 1Н), 5,78 (άά, 1=0,9 Гц, 13 Гц, 1Н), 5,60 (άά, 1=0,9 Гц, 11 Гц, 1Н), 4,38 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,37 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 3. Получение Е6-3.
К раствору этил-3,3-дифтор-2,2-дигидроксипент-4-еноата Е6-2 (57,4 г, 292 ммоль) в ТГФ (725 мл) и воде (131 мл) при 20°С добавляли ЬЮН-Н2О (22 г, 529 ммоль). Через 2,5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Твердый остаток суспендировали в воде (300 мл) и полученную смесь подкисляли до рН 1 с применением концентрированного водного раствора соляной кислоты. Полученную смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ (~1,5 ч), а затем добавляли хлорид натрия до получения насыщенного раствора. Полученный раствор экстрагировали МТБЭ (2x500 мл) и этилацетатом (2x500 мл), объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный оранжевый твердый остаток суспендировали в ДХМ (100 мл) и перемешивали до равномерного распределения твердых веществ перед медленным добавлением гексана (75 мл) при помощи капельной воронки. Полученные твердые вещества собирали путем вакуумного фильтрования через воронку с пористой средой и промывали 1:1 смесью дихлорметан/гексан (2x10 мл) с получением целевого продукта. ‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 13,17 (шир., 1Н), 6,18-6,01 (т, 1Н), 5,64-5,52 (т, 2Н).
Стадия 4. Получение Е6-4 и Е6-5.
Раствор Е6-3 (0,5 г, 3,3 ммоль) в ЕЮН (12 мл) обрабатывали 3,4-диаминобензонитрилом (0,47 г, 3,5 ммоль). Реакционную смесь грели при 80°С в течение 1 ч, а затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток абсорбировали на силикагеле, а затем очищали при помощи колоночной хроматографии с получением Е6-4 (0.5 г) в виде первого элюируемого компонента. ‘Н-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,01 (ά, 1Н), 7,65 (άά, 2Н), 6,49 (т, 1Н), 5,80 (άί, 1Н), 5,60 (ά, 1Н). Е6-5 (0,2 г) выделяли в виде второго элюируемого компонента. ‘Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОН) δ 8,25 (ά, 1Н), 7,87 (άά, 1Н), 7,41 (ά, 1Н), 6,49 (т, 1Н), 5,80 (άί, 1Н), 5,59 (ά, 1Н).
Стадия 5. Получение промежуточного соединения Е6.
Раствор Е6-4 (0,5 г, 2 ммоль) в 4,5 мл ДМФ обрабатывали РОС13 (3 мл) и грели при 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и реакцию гасили путем погружения смеси в ледяную воду. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором ЖНСО3 и солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме с получением 0,48 г промежуточного соединения Е6 (3-хлор-2-(1,1-дифтораллил)хиноксалин-6-карбонитрила). ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОэОО) δ 8,52 (δ, 1Н), 8,30 (ά, 1Н), 8,13 (άά, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 5,84 ШН), 5,72 (ά, 1Н).
Получение промежуточного соединения Е7.
ЕЗ-1
4-(дифторметокси) бензол-1,2-диамин
Стадия 1. Получение Е7-1.
К раствору Е3-1 (1,84 г, 10,93 ммоль) и 4-(дифторметокси)бензол-1,2-диамина (1,90 г, 10,93 ммоль, полученного в соответствии с примером сравнения 30у АО 2003035065, с. 511) в ДМФ (40 мл) при КТ добавляли ГЧРЕА (9,5 мл, 54,65 ммоль) и НАТи (6,23 г, 16,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии на силикагеле (смесями ЕЮАс в гексане: 20-60%) получали Е7-1 (800 мг) в виде фракции, элюируемой последней среди двух соединений с аналогичными масс-спектрами. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С12Н9Р4^О: 289,2; наблюдали: 289,0.
Стадия 2. Получение промежуточного соединения Е7.
Гидроксихиноксалин Е7-1 (800 мг, 2,8 ммоль), РОС13 (1,65 мл, 3,0 ммоль) и ДМФ (10 мл) объединяли при КТ, а затем нагревали до 65°С в течение 2,5 ч и добавляли еще РОС13 (0,2 мл, 0,36 ммоль). Реакционную смесь грели при 65°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до КТ. Реакцию гасили путем добавления ледяной воды (30 мл) и реакционную смесь вносили в этилацетат (50 мл), промывали насыщенным водным раствором Ж2СО3 (100 мл), а затем солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным Мд8О4.
- 75 027390
Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Е7 (859 мг), которое впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С12Н8С1Ь4Ц2О: 307,0; наблюдали: 307,0.
Получение промежуточного соединения Е8.
Промежуточное соединение Е8 (2-хлор-6-фтор-3-(метилсульфонил)хиноксалин) получали в соответствии с МаЕа!а, Р.К., е! а1. Огд. Ьей. 2005, 7, 2169.
Получение промежуточного соединения Е9.
2,7-Дихлор-3-(проп-2-ен-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он (промежуточное соединение Е9) получали в соответствии со стадией 3 способа получения промежуточного соединения Ό5 ШО '040, с. 53-4.
Получение примеров.
Пример 1. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Ц-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
- 76 027390
Стадия 1. Получение 1-1.
Смесь, содержащую промежуточное соединение В4 (2,03 г, 6,44 ммоль), промежуточное соединение Е1 (1,6 г, 5,85 ммоль) и карбонат цезия (3,15 г, 9,66 ммоль), в МеСN (40 мл) энергично перемешивали при КТ в атмосфере Аг в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 1-1 в виде белого твердого вещества (2,5 г). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М-Вос+2Н]+ вычислено для С20Н27СШ3О4: 408,9; наблюдали: 408,6.
Стадия 2. Получение 1-2.
К раствору 1-1 (2,5 г, 4,92 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли раствор соляной кислоты в диоксане (4 М, 25 мл, 98,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 1-2 в виде белого твердого вещества (2,49 г), которое впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М]+ вычислено для С20Н26СШ3О4: 407,9; наблюдали: 407,9.
Стадия 3. Получение 1-3.
К раствору 1-2 (2,49 г, 5,61 ммоль), промежуточного соединения Ό1 (1,75 мг, 6,17 ммоль) и ЭЮЕА (3,9 мл, 22,44 ммоль) в ДМФ (35 мл) добавляли СОМИ (3,12 г, 7,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакцию гасили 5% водным раствором лимонной кислоты и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, последовательно промывали солевым раствором, сушили над безводным М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением 1-3 в виде оранжевой пены (2,31 г), которую применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М]+ вычислено для С35Н49СШ4О7: 673,3; наблюдали: 673,7.
Стадия 4. Получение 1-4.
К раствору 1-3 (2,31 г, 3,43 ммоль), ТЭА (0,72 мл, 5,15 ммоль) и винилтрифторбората калия (0,69 мг, 5,15 ммоль) в ЕЮН (35 мл) добавляли РйС12(йрр1) (0,25 г, 0,34 ммоль, Ргоийег Заеиййс). Реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин и нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь адсорбировали непосредственно на силикагель и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением 1-4 в виде желтой маслянистой жидкости (1,95 г). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н53Ы4О7: 665,4; наблюдали: 665,3.
Стадия 5. Получение 1-5.
К раствору 1-4 (1,95 г, 2,93 ммоль) в ДХЭ (585 мл) добавляли катализатор Ζΐιαη 1В (0,215 г, 0,29 ммоль, 81гет) и реакционную смесь продували Аг в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1,5 ч, охлаждали до КТ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 1-5 в виде желтой маслянистой жидкости (1,47 г; ЖХМСИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н49ЩО7: 637,4; наблюдали: 637,3).
Стадия 6. Получение 1-6.
Раствор 1-5 (0,97 г, 1,52 ммоль) в ЕЮН (15 мл) обрабатывали Рй/С (10 мас.% Рй, 0,162 г). Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали ЕЮАс и концентрировали с получением 1-6 в виде коричневого пенистого твердого вещества (0,803 г), которое впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н5Щ4О7: 639,4; наблюдали: 639,3.
Стадия 7. Получение 1-7.
К раствору 1-6 (0,803 г, 1,26 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФК (5 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Добавляли еще 2 мл ТФК и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали до коричневой маслянистой жидкости, которую вносили в ЕЮАс (35 мл). Органическую фазу промывали водой. После разделения слоев при перемешивании добавляли нас. водный раствор NаΗСΘ3 до достижения рН водного слоя ~7-8. Слои повторно разделяли и водный раствор два раза экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 1 М водным раствором лимонной кислоты и солевым раствором, сушили над безводным М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением 1-6 в виде коричневого пенистого твердого вещества (0,719 г), которое впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С31Н43Ы4О7: 583,3; наблюдали: 583,4.
Стадия 8. Получение примера 1.
К раствору 1-7 (0,200 г, 0,343 ммоль), промежуточного соединения А10 (0,157 г, 0,515 ммоль), ДМАП (0,063 г, 0,51 ммоль) и ЭЮЕА (0,3 мл, 1,72 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли НАТИ (0,235 г, 0,617 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли МеСN и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (Оеш1т, 30-100% смесями МеСN/Η2Θ + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением примера 1 (118,6 мг) в виде твердой соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,63 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н55Р2НЮ98: 833,4; наблюдали: 833,5. !Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9,19 (5, 1Н); 7,80 (й, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,23 (йй, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н); 7,15 (й, 1=2,4 Гц, 1Н); 5,89 (й, 1=3,6 Гц, 1Н); 5,83 (1й, 1Н-Р=55,6 Гц, 1=6,4 Гц, 1Н); 4,56 (й, 1=7,2 Гц, 1Н); 4,40 (5, 1Н) 4,38 (ар й, 1=7,2 Гц, 1Н); 4,16 (йй, 1=12, 4 Гц, 1Н); 3,93 (5, 3Н); 3,75 (й1, 1=7,2, 4 Гц, 1Н); 300-2,91 (т, 1Н); 2,81 (1й, 1=12, 4,4 Гц, 1Н); 2,63-2,54 (т, 1Н); 2,01 (шир 5,
- 77 027390
2Н); 1,88-1,64 (т, 3Н); 1,66-1,33 (т, 11Н) 1,52 (δ, 3Н); 1,24 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 1,10 (δ, 9Н); 1,02-0,96 (т, 2Н); 0,96-0,88 (т, 2Н); 0,78-0,68 (т, 1Н); 0,55-0,46 (т, 1Н).
Пример 2. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Ы-[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-9-этил-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 2 получали при помощи способа, аналогичного способу получения примера 1, используя промежуточное соединение А9 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Пример 2 выделяли (37,9 мг) с примерно 85% чистотой в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,54 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н53Р2Ы6О98: 819,35; наблюдали: 819,51. 1Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 10,26 (δ, 1Н); 7,90 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,26 (άά, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н); 7,10 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н); 6,68 (шир δ, 1Н); 6,01 (ΐά, 1Н-Р=55,6 Гц, 1=6,8 Гц, 1н); 5,87 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н); 5,38, (ά, 1=10 Гц, 1Н); 4,50-4,40 (т, 3Н); 4,10 (άά, 1=12, 3,6 Гц, 1Н); 3,95 (δ, 3Н); 3,79-3,72 (т, 1Н); 2,962,82 (т, 3Н); 2,63-2,56 (т, 1Н); 2,14 (ΐ, 1=6,8 Гц, 1Н); 1,98-1,86 (т, 1Н); 1,84-1,28 (т, 13Н); 1,23 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 1,16-0,92 (т, 3Н); 1,09 (δ, 9Н); 0,74-0,64 (т, 1Н); 0,48 (ς, 1=6,4 Гц, 1Н).
Пример 3. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Ы-{(1К,2К)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этилциклопропил}-9-этил-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 3 получали при помощи способа, аналогичного способу получения примера 1, используя промежуточное соединение А3 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Пример 3 выделяли (0,035 г) с примерно 85% чистотой в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,63 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н57Ы6О98: 797,4; наблюдали: 797,5. 1Н-ЯМР (400 МГц, (СРОЮ) δ 8,98 (δ, 1Н); 7,80 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,23 (ά, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н); 7,15 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н); 5,89 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н); 4,58 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н); 4,41-4,32 (т, 2Н); 4,16 (άά, 1=12,4 Гц, 3,6 Гц, 1Н); 3,93 (δ, 3Н); 3,74 (άΐ, 1=6,8, 2,8 Гц, 1Н); 3,20-2,91 (т, 2Н); 2,86-2,76 (т, 1Н); 2,61-2,53 (т, 1Н); 1,88-1,68 (т, 4Н); 1,66-1,34 (т, 9Н); 1,34-1,20 (т, 5Н); 1,18-1,04 (т, 3Н); 1,10 (δ, 9Н); 1,00-0,92 (т, 7н); 0,79-0,69 (т, 1Н); 0,50 (шир ά, 1=7,2 Гц, 1Н).
Пример 4. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-9-этил-Ы-[(1К,2К)-2-этил-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
- 78 027390
Пример 4 получали при помощи способа, аналогичного способу получения примера 1, используя промежуточное соединение А4 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Пример 4 выделяли (0,018 г) с примерно 85% чистотой в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,75. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н5^6О98: 811,4; наблюдали: 811,6. 1Н-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 8,91 (к, 1Н); 7,80 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,23 (άά, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н); 7,16 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н); 5,90 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н); 4,59 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н); 4,38 (к, 1Н); 4,37 (ά, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,16 (άά, 1=11,6, 6,8 Гц, 1Н), 3,93 (к, 3Н); 3,74 (άΐ, 1=6,8, 3,6 Гц, 1Н); 3,10-2,91 (т, 1Н); 2,90-2,7 (т, 1Н); 2,63-2,55 (т, 1Н); 1,86-1,69 (т, 3Н); 1,65-1,36 (т, 13Н), 1,52 (к, 3Н); 1,24 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 1,16-1,06 (т, 2Н); 1,10 (к, 9Н); 1,02-0,85 (т, 7Н); 0,79-0,68 (т, 1Н); 0,50 (шир ά, 1=6,8 Гц, 1Н).
Пример 5. Получение (3аК,78,108,118,12К,24аК)-7-трет-бутил^-[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-11-этил-16-метокси-5,8-диоксо1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 5-1.
НАТИ (555 мг, 1,46 ммоль, Оакνοοά) и Б№ЕА (1,10 мл, 6,35 ммоль) добавляли к смеси 1-2 (533 мг,
1,20 ммоль) и промежуточного соединения Ό5 (414 мг, 1,33 ммоль) в 12 мл ДМФ в атмосфере аргона. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вносили в воду и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-35% смесями этилацетата в гексане) с получением 5-1 (713 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н54СШ4О7: 701,36; наблюдали: 701,58.
Стадия 2. Получение 5-2.
Рά(άррί)С12·СН2С12 (94 мг, 0,115 ммоль, 81гет) при комнатной температуре добавляли до деоксигенированной смеси 5-1 (710 мг, 1,01 ммоль), винилтрифторбората калия (213 мг, 1,59 ммоль) и триэтиламина (0,210 мл, 1,52 ммоль) в 11 мл Е,ОН. Реакционную смесь грели при 78°С в атмосфере аргона в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вносили в воду и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-2 (699 мг), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н57^О7: 693,41; наблюдали: 693,47.
- 79 027390
Стадия 3. Получение 5-3.
Смесь 5-2 (699 мг, 1,01 ммоль) и катализатора Ζ1χιη 1В (81 мг, 0,111 ммоль, 81гет) в 200 мл ДХЭ деоксигенировали в атмосфере аргона в течение 25 мин. Затем смесь грели при 95°С в течение 45 мин. Реакционную смесь грели при 95°С в течение еще 10 мин и охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% смесями этилацетата в гексане) с получением 5-3 (336 мг) в виде светлокоричневого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н53Ы4О7: 665,38; наблюдали: 665,53.
Стадия 4. Получение 5-4.
Палладий-на-углероде (10 мас.% Ρά, 102 мг, 0,096 ммоль) добавляли к раствору 5-3 (330 мг, 0,497 ммоль) в 8 мл этанола и 3,5 мл этилацетата. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 100 мин, а затем фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5-4 (64 мг) в виде светлого желто-коричневой твердой пленки, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н55Ы4О7: 667,40; наблюдали: 667,52.
Стадия 5. Получение 5-5.
ТМ8ОТГ (0,53 мл, 2,91 ммоль) при комнатной температуре по каплям добавляли к раствору 5-4 (329 мг, 0,494 ммоль) в 10 мл дихлорметана в атмосфере аргона. Через 1 ч добавляли еще 0,3 мл ТМ8ОТГ. Через еще 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную пленку вносили в 12 мл толуола и концентрировали при пониженном давлении. Указанный процесс повторяли с получением 5-5 (301 мг), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н47Ы4О7: 611,34; наблюдали: 611,46.
Стадия 6. Получение примера 5.
НАТи (129 мг, 0,339 ммоль) и ΏΙΡΕΑ (0,22 мл, 1,27 ммоль) добавляли к смеси 5-5 (134 мг, 0,22 ммоль) и промежуточного соединения А9 (95 мг, 0,328 ммоль) в 6,6 мл МеСЫ в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь вносили в воду и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой перпаративной ВЭЖХ (15-100% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением после лиофилизации примера 5, соли трифторуксусной кислоты (43 мг), в виде светло-желтого твердого вещества. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,11 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н57Р2Ы6О98: 847,38; наблюдали: 847,62. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 9,31 (δ, 1Н), 7,80 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,23 (άά, 1=15,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,19 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,87 (ίά, 1Н-Р=56 Гц, 1=6 Гц, 1Н), 5,87-5,83 (т, 1Н), 4,59 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,38 (δ, 1Н), 4,23-4,14 (т, 2Н), 3,93 (δ, 3Н), 3,06-2,94 (т, 2Н), 2,77-2,67 (т, 1Н), 2,65-2,58 (т, 1Н), 2,07-2,01 (т, 2Н), 1,98-1,74 (т, 4Н), 1,72-1,52 (т, 4Н), 1,50-1,20 (т, 12Н), 1,18-1,02 (т, 8Н), 1,06 (δ, 9Н).
Пример 6. Получение (3аК,78,108,118,12К,24аК)-7-трет-бутил-Ы-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-11 -этил-16-метокси-5,8-диоксо1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида.
Пример 6 получали при помощи способа, аналогичного способу получения примера 5, используя промежуточное соединение А10 вместо промежуточного соединения А9 на стадии 6. Пример 6 выделяли (29 мг) в виде белого твердого вещества. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,26 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н59Р2Ы6О98: 861,40; наблюдали: 861,20. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,91 (δ, 1Н), 7,82 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7,18 (ά, 1=12 Гц 1Н), 7,13-7,06 (т, 1Н), 6,48 (δ, 1Н), 5,95 (ίά, 1Н-Р=56 Гц, 1=6 Гц, 1Н), 5,82 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,33 (ά, 1=10 Гц, 1Н), 4,95-4,91 (т, 1Н), 4,38-4,31 (т, 2Н), 4,10-3,88 (т, 2Н), 3,98 (δ, 3Н), 2,98-2,89 (т, 1Н), 2,67-2,59 (т, 1Н), 2,05-1,65 (т, 4Н), 1,64-1,21 (т, 12Н), 1,40 (δ, 3Н), 1,17-0,80 (т, 12Н), 1,09 (δ, 9Н).
- 80 027390
Пример 7. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Х-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-14-метокси-1а-метил-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 1-2 (свободное основание).
Карбамат 1-1 (350 мг, 0,689 ммоль) добавляли в колбу, содержащую 4:1 смесь третбутилацетат:ДХМ (3,5 мл). Затем к указанному раствору добавляли метансульфоновую кислоту (447 мкл, 6,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин, а затем разбавляли метиленхлоридом (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Раствор перемешивали до прекращения выделения газа, а затем органический слой удаляли и водный слой два раза экстрагировали метиленхлоридом (20 мл). Затем объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное белое твердое вещество 1-2 (свободное основание, 280 мг) применяли в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С20Н27СШ3О4: 408,2; наблюдали: 408,1.
Стадия 2. Получение смеси 7-1.
Амин 1-2 (281 мг, 0,689 ммоль) объединяли со смесью диастереомерных промежуточных соединений Ό6 (266 мг, 0,895 ммоль), ΌΙΡΕΑ (600 мкл, 3,45 ммоль) и ДМФ (2 мл). Затем к реакционной смеси добавляли НАТи (340 мг, 0,895 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и вносили в метиленхлорид (10 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (10 мл). Затем объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 7-1 в виде 1:1 смеси диастереомеров (280 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н52СШ4О7: 687,4; наблюдали: 687,3.
Стадия 3. Получение 7-2.
Ρά(άρρί)Ο2 (29 мг, 0,0407 ммоль) при комнатной температуре добавляли к дегазированной смеси 71 (280 мг, 0,407 ммоль), винилтрифторбората калия (55 мг, 0,733 ммоль) и триэтиламина (91 мкл, 0,651 ммоль) в 2 мл этанола. Реакционную смесь грели при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли толуолом (10 мл), концентрировали в вакууме до небольшого объема растворителя и повторно разбавляли толуолом (1 мл). Затем смесь загружали в колонку с силикагелем и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 7-2 в виде 1: 1 смеси диастереомеров, которую применяли на следующей стадии без концентрирования досуха. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н55^О7: 679,4; наблюдали: 679,4.
Стадия 4. Получение 7-3 и 7-4.
Смесь диастереомеров 7-2 (276 мг, 0,407 ммоль) и катализатора /Кап 1В (32 мг, 0,0407 ммоль, 8!гет) растворяли в 80 мл ДХЭ и дегазировали в атмосфере Ν2 в течение 25 мин. Затем смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентриро- 81 027390 вали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% смесями этилацетата в гексане) с получением индивидуальных диастереомеров 7-3 (20 мг, фракция с более ранним элюированием) и 7-4 (25 мг, фракция с более поздним элюированием) в виде коричневых остатков. Фракция с более ранним элюированием: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н51Ц4О7: 651,4; наблюдали: 651,3. Фракция с более поздним элюированием: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н51Ц4О7: 651,4; наблюдали: 651,3.
Стадия 5. Получение 7-5.
Палладий-на-углероде (10% мас./мас., 25 мг) добавляли к раствору 7-3 (20 мг, 0,0307 ммоль) в 1:1 смеси этилацетата и диоксана (2 мл). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 30 мин, а затем фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 7-5 (16 мг) в виде светло-коричневой пленки, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н53Ц4О7: 653,4; наблюдали: 653,4.
Стадия 6. Получение 7-6.
Промежуточное соединение 7-5 (16 мг, 0,023 ммоль) растворяли в 2 М растворе НС1 в диоксане (2 мл) и грели в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 7-6 (15 мг) в виде коричневого остатка, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С^НддЦдОу 597,3; наблюдали: 597,3.
Стадия 7. Получение примера 7.
НАТи (11,9 мг, 0,031 ммоль) и Э1РЕА (22 мкл, 0,126 ммоль) добавляли к смеси 7-6 (15 мг, 0,025 ммоль) и А10 (11,5 мг, 0,0377 ммоль) в 1 мл ДМФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь вносили в воду, подкисляли до рН 1 с применением 1н. водного раствора НС1 и три раза экстрагировали метиленхлоридом (15 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (5-100% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты), а затем при помощи хроматографии на силикагеле с получением примера 7 (4,3 мг) в виде белой твердой пленки. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,07 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н57Р2Ц6О98: 847,4; наблюдали: 847,4. 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,88 (δ, 1Н), 7,83 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,20 (άά, 1=9,1 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,07 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,56 (δ, 1Н), 5,98 (ίά, 1Н-Р=55,7, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,95 (ά, 1=9,6, 1Н), 5,32 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,45 (άά, 1=13,0 Гц, 9,6 Гц, 2Н), 4,32 (ά, 1=9,7 Гц, 1Н), 4,13 (άά, 1=15,5 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,93 (δ, 3Н), 2,99-2,84 (т, 1Н), 2,82-2,68 (т, 1Н), 2,62-2,47 (т 1Н), 2,16-2,02 (т, 1Н) 2,00-1,85 (т, 1Н) 1,84-1,69 (т, 1Н), 1,70-1,15 (т, 11Н), 1,52 (δ, 3Н), 1,50 (δ, 3Н), 1,20 (!, 1=7,3 Гц, 3Н),
1,14-0,77 (т, 5Н) 1,09 (δ, 9Н), 0,11 (т, 1Н).
Пример 8. Получение (1а8,58,88,98,10К,22а8)-5-трет-бутил-Ц-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-14-метокси-1 а-метил-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 8 получали при помощи способа, аналогичного способу получения примера 7, используя 74 с более поздним элюированием вместо 7-3 с более ранним элюированием на стадии 5. Пример 7 выделяли (2,9 мг) в виде белого твердого вещества. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,09 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41И57р2Ц6О98: 847,4; наблюдали: 847,4.
Примеры 9 и 10. Получение (78,108,П8,12К)-7-трет-бутил-Ц-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилццклопропил)сульфонил]карбамоил}ццклопропил]-11-этил-16-метокси-5,8-диоксо-3аК-(трифторметил)1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[18,19][1,10,3,6]диоксадиазаццклононадеццно [11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида и (78,108,118,12К)-7 -трет-бутил-Ν - [(1 К,2К)-2(дифторметил)-1-{ [(1-метилццклопропил)сульфонил]карбамоил} циклопропил]-11 -этил-16-метокси-5,8-диоксо3а8-(трифторметил)-1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноццклопента[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида.
- 82 027390
Стадия 1. Получение 9-1.
К раствору промежуточного соединения Ό8 (322 мг, 0,85 ммоль) и 1-2 (316 мг, 0,78 ммоль) в МеСN (3,9 мл) при КТ добавляли НАТи (323 мг, 0,85 ммоль), а затем Э1РЕА (678 мкл, 3,90 ммоль) в атмосфере аргона. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением амида 9-1 (476 мг, 1:1 смесь диастереомеров) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н53С1Т^4О7: 769,4; наблюдали: 769,5.
Стадия 2. Получение 9-2.
К раствору 9-1 (470 мг, 612 мкмоль), ТЭА (128 мкл, 918 мкмоль) и винилтрифторбората калия (123 мг, 918 мкмоль) в Е!ОН (3,06 мл) добавляли ΡάΟ2(άρρί) (50 мг, 61 мкмоль). Реакционную смесь деоксигенировали с применением аргона в течение 10 мин и нагревали до 78°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением винилхиноксалина 9-2 (329 мг, 1:1 смесь диастереомеров) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н56Т^4О7: 761,4; наблюдали: 761,6.
Стадия 3. Получение 9-3
К раствору 9-2 (329 мг, 485 мкмоль) в ДХЭ (97 мл) добавляли катализатор ΖΗιη 1В (35 мг, 49 мкмоль, 8!гет) и реакционную смесь деоксигенировали с применением аргона в течение 10 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением макроцикла 9-3 (301 мг, 7:4 смесь диастереомеров) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н52Т^4О7: 733,4; наблюдали: 733,5.
Стадия 4. Получение 9-4.
К раствору 9-3 (300 мг, 410 мкмоль) в этаноле (2,00 мл) при КТ добавляли Ρά/С (10 мас.% Ρά, 43 мг, 41 мкмоль) в атмосфере аргона. Атмосферу реакционной смеси заменяли на атмосферу водорода и реакционную смесь энергично перемешивали при КТ. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и фильтровали через слой целита с применением этилацетата (3х5 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением макроцикла 9-4 (295 мг, 7:4 смесь диастереомеров), который применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н54Т^4О7: 735,4; наблюдали: 735,5.
Стадия 5. Получение 9-5.
К раствору 9-4 (295 мг, 401 мкмоль) в ДХМ (2 мл) при КТ добавляли ТМ8ОТГ (72,6 мкл, 401 ммоль) в атмосфере аргона. Через 1,5 ч добавляли еще ТМ8ОТГ (362,9 мкл, 2,00 ммоль). Через 1 ч добавляли еще ТМ8ОТГ (362,9 мкл, 2,00 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь медленно добавляли к 0,25н. водному раствору ШОН (предварительно охлажденному до 0°С, 3 мл). Полученную смесь разбавляли 1н. водным раствором НС1 (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3х5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением карбоновой кислоты 9-5 (353 мг, 7:4
- 83 027390 смесь диастереомеров) в виде коричневого твердого вещества, которое применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для
С34Н45Р^4О7: 679,3; наблюдали: 679,5.
Стадия 6. Получение примера 9 и примера 10.
К раствору кислоты 9-5 (150 мг, 220 мкмоль) и промежуточного соединения А10 (101 мг, 330 мкмоль) в МеСN (1,1 мл) при КТ добавляли НАТи (127 мг, 330 мкмоль), а затем ΟΙΕΕΛ (191 мкл, 1,10 ммоль) в атмосфере аргона. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и повторно очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-50% смесями ацетон/гексан) с получением первого элюируемого примера 9 (40 мг) в виде белого порошка и второго элюируемого примера 10 (70 мг) в виде белого порошка. Первый элюируемый пример 9: время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,42 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для 929,4; наблюдали: 929,5. 1НЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 9,83 (8, 1Н), 7,92 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,19 (άά, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,13 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,99 (шир 8, 1Н), 5,96 (ΐά, 1н-р=55,5, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,70 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,63 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,38 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,22 -4,04 (т, 2Н), 3,96 (8, 3Н), 3,12-2,89 (т, 1Н), 2,71-2,51 (т, 2Н), 2,17 (8, 3Н), 2,151,82 (т, 4Н), 1,83-1,34 (т, 8Н), 1,36-0,98 (т, 12Н), 1,26 (8, 9н), 0,92-0,79 (т, 4Н). Второй элюируемый пример 10: время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,55 мин. ЖХМСИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С43Н58Р5ЯО93: 929,4; наблюдали: 929,5. 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 9,61 (8, 1Н), 7,91 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,23 (άά, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,18 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,98-5,91 (т, 1Н), 5,83 (ΐά, 1н-р=55,5, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,33 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,72-4,63 (т, 1Н), 4,46-4,38 (т, 1Н), 4,32 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,25-4,14 (т, 1Н), 3,97 (8, 3Н), 3,73 (шир ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,23-3,07 (т, 1Н), 2,86-2,37 (т, 2Н),
2,14-1,79 (т, 2Н), 1,78-1,38 (т, 8Н), 1,51 (8, 3Н), 1,35-1,08 (т, 8Н), 1,25 (8, 9Н), 1,05 (шир 8, 3Н), 0,93-0,68 (т, 6Н).
Примеры 11 и 12. Получение (73,103,113,12К)-7-трет-бутил^-[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил] -2-(дифторметил)циклопропил] -11 -этил-16-метокси-5,8-диоксо3 αΚ-(трифторметил)-1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [ 11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида и (73,103,113,12К)-7-трет-бутил^-[(1К,2К)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-11-этил-16-метокси-5,8-диоксо-3αЗ-(трифторметил)-1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24агексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида.
Получение примеров 11 и 12.
К раствору кислоты 9-5 (150 мг, 220 мкмоль) и промежуточного соединения А9 (96 мг, 330 мкмоль) в МеСN (1,1 мл) при КТ добавляли НАТИ (127 мг, 330 мкмоль), а затем ΟΙΕΕΛ (191 мкл, 1,10 ммоль) в атмосфере аргона. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-50% смесями ацетон/гексан). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и повторно очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-50% смесями ацетон/гексан) с получением первого элюируемого примера 11 (29 мг) в виде белого порошка и второго элюируемого примера 12 (60,2 мг) в виде белого порошка. Первый элюируемый пример 11: время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,44 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н56Р^6О98: 915,4; наблюдали: 915,6. 1Н-ЯМР (400 МГц, СБСБ) δ 10,17 (шир 8, 1Н), 7,83 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,21 (άά, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,17-7,07 (т, 1Н), 5,99 (шир 8, 1Н), 5,97 (ΐά, 1н-р=55,5, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,82 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,55 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,39 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,20-4,03 (т, 2Н), 3,95 (8, 1=5,9 Гц, 3Н), 2,97-2,82 (т, 2Н), 2,79-2,49 (т, 3Н), 2,24-1,81 (т, 8Н), 1,80-1,11 (т, 12Н), 1,10-0,98 (т, 4Н), 1,07 (8, 9н), 0,95-0,81 (т, 3Н). Второй элюируемый пример 12: время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,48 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н56Р^6О98: 915,4; наблюдали: 915,6. 1Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 10,07 (8, 1Н), 7,93 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,28-7,20 (т, 1Н), 7,16 (8, 1Н), 6,17-5,68 (т, 3Н), 4,67-4,55 (т, 1Н), 4,37-4,23 (т, 2Н), 4,17-4,05 (т, 1Н), 3,97 (8, 3Н), 3,75-3,66 (т, 1Н), 3,22-3,04 (т, 1Н), 3,02-2,31 (т, 6Н), 2,30-1,83 (т, 10Н), 1,85-1,13 (т, 13Н), 1,06 (8, 9Н), 0,95-0,79 (т, 1Н).
- 84 027390
Пример 13. Получение (1К,48,4аК,88,118,128,13К,25аК)-8-трет-бутил-Щ(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил] -2-(дифторметил)циклопропил] -12-этил-17-метокси-6,9-диоксо2,3,4,4а,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25а-гексадекагидро-1Н,1Н-1,4:10,13-диметанохиноксалино[2,3к][1,10,3,6]бензодиоксадиазациклононадецин-11 -карбоксамида.
Стадия 1. Получение смеси диастереомеров 13-1 и 13-2.
К раствору 1-2 (354 мг, 0,87 ммоль), смеси промежуточных соединений Ό9 и Ό10 (323 мг, 0,96 ммоль) и ВЕР (263 мг, 0,96 ммоль; ТС1 Атепса) добавляли Э1РЕА (0,45 мл, 2,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакцию гасили нас. водным раствором №11СО3 и экстрагировали Е!ОАс, органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% смесями Е!ОАс/гексан) с получением неразделимой смеси диастереомеров 13-1 и 13-2 (338 мг). ЖХМСИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н56СШ4О7: 727,38; наблюдали: 727,46.
Стадия 2. Получение смеси диастереомеров 13-3 и 13-4.
К раствору смеси 13-1 и 13-2 (338 мг, 0,46 ммоль), ТЭА (0,10 мл, 0,69 ммоль) и винилтрифторбората калия (93 мг, 0,69 ммоль) в Е!ОН (30 мл) добавляли РбС12(брр£) (38 мг, 0,046 ммоль, 8!гет СЬеткаЕ). Реакционную смесь деоксигенировали с применением Ν2 в течение 10 мин и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакцию гасили нас. водным раствором №11СО3 и экстрагировали Е!ОАс, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением неразделимой смеси диастереомеров 13-3 и 13-4 (285 мг). ЖХМСИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н5^4О7: 719,44; наблюдали: 719,70.
Стадии 3 и 4. Получение 13-5.
К раствору смеси диастереомеров 13-3 и 13-4 (285 мг, 0,40 ммоль) в ДХЭ (100 мл) добавляли катализатор /Каи 1В (30 мг, 0,04 ммоль, 8!гет) и реакционную смесь деоксигенировали с применением Ν2 в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин, охлаждали до КТ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением макроциклического олефина (125 мг; ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н55^О7: 691,41; наблюдали: 691,58), который вносили в Е!ОН (6 мл) и обрабатывали Рб/С (10%, 120 мг). Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали Е!ОАс и концентрировали с получением 13-5 в виде маслянистой жидкости (125 мг), которую впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н5^4О7: 693,42; наблюдали: 693,46.
Стадия 5. Получение 13-6.
К раствору 13-5 (50 мг, 0,072 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФК (1 мл) и перемешивали при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали Н2О и водным буфером с рН 7, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 13-6 в виде остатка, который впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н4^4О7: 637,36; наблюдали: 637,40.
- 85 027390
Стадия 6. Получение примера 13.
К раствору 13-6 (46 мг, 0,072 ммоль), промежуточного соединения А9 (28 мг, 0,11 ммоль), ТВТИ (34 мг, 0,10 ммоль) и ДМАП (13 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли Э№ЕА (0,038 мл, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакцию гасили водой, реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали нас. водным раствором ХаНСО3 и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (Оеттц 30-85% МеСЖН2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением примера 13 (14.5 мг) в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,39 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С43Н59Р2Х6О98: 873,40; наблюдали: 873,42. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,28 (δ, 1Н), 7,82 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,26 (άά, 1=6,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,19 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,045,74 (т, 2Н), 5,50 (δ, 1Н), 4,55 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,47 (δ, 1Н), 4,26-4,16 (т, 2Н), 3,94 (δ, 3Н), 3,03-2,95 (т, 2Н), 2,78-2,66 (т, 2Н), 2,17 (шир, 2Н), 2,05 (δ, 3Н), 1,90-1,85 (т, 1Н), 1,76-1,74 (т, 2Н), 1,61-1,21 (т, 20Н),
1,15-1,11 (т, 2Н), 1,08 (δ, 9Н), 0,93-0,90 (т, 1Н).
Пример 14. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-циклопентил-Х-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-14-метокси-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 14-1.
К раствору 1-2 (223 мг, 0,50 ммоль) и промежуточного соединения Ό2 (221 мг, 0,75 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли НАТИ (306 мг, 0,80 ммоль), а затем ЭГРЕА (0,43 мл, 2,5 ммоль). Через 19 ч растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли этилацетатом (15 мл). Полученный раствор промывали 1 М водным раствором НС1 (10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением 14-1 (173 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н50СШ4О7: 685,33; наблюдали: 685,49.
Стадия 2. Получение 14-2.
К раствору 14-1 (173 мг, 0,25 ммоль) в ЕЮН (3 мл) последовательно добавляли винилтрифторборат калия (51 мг, 0,38 ммоль), ΡάΟ2(άρρί) (21 мг, 0,025 ммоль) и ТЭА (0,053 мл, 0,38 ммоль) и полученную смесь нагревали до 80°С. Через 1 ч добавляли еще винилтрифторбората калия (17 мг, 0,12 ммоль) и продолжали перемешивание при 80°С. Через 2,5 ч добавляли еще винилтрифторбората калия (8 мг, 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 мин при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл) и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 14-2 в виде остатка, который применяли на следующей стадии без очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н53Х4О7: 677,38; на- 86 027390 блюдали: 677,50.
Стадия 3. Получение 14-3.
К раствору 14-2 в деоксигенированном ДХЭ (0,006 М) добавляли катализатор /Гаи 1В (18 мг, 0,025 ммоль, 8!гет) и реакционную смесь деоксигенировали с применением Ατ в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 1,5 ч, добавляли катализатор /Гаи 1В (9 мг, 0,012 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали до объема 4-5 мл. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 14-3 в виде коричневой маслянистой жидкости (70 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С^Н^^Оу 649,35; наблюдали: 649,50.
Стадия 4. Получение 14-4.
К раствору 14-3 (70 мг, 0,11 ммоль) в ЕЮН (5 мл) добавляли Рб/С (10 мас.% Рб, 12 мг) в атмосфере аргона. Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕЮН и концентрировали с получением 14-4 в виде коричневой маслянистой жидкости, которую впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н5Ш4О7: 651,37; наблюдали: 651,60.
Стадия 5. Получение 14-5.
К раствору 14-4 (70 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТМ8ОТГ (0,103 мл, 0,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 14-5, который применяли на следующей стадии без очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н43АО7: 595,31; наблюдали: 595,43.
Стадия 6. Получение примера 14.
К раствору 14-5 (36,8 мг, 0,06 ммоль) и промежуточного соединения А10 (28 мг, 0,09 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) при комнатной температуре добавляли НΑТυ (38 мг, 0,1 ммоль), а затем ^IΡΕΑ (0,065 мл, 0,37 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (на колонке 0етт1 5и С18 110А, 15-100% смесями МеСЖН2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением примера 14 в виде желтого твердого вещества (24 мг) в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,03 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н55Т2НЮ98: 845,4; наблюдали: 845,6. Ή-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 9,31 (8, 1Н), 7,80 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,23 (бб, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,16 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,03-5,66 (т, 2Н), 4,53 (бб, 1=13,2, 9,6 Гц, 2Н), 4,18 (бб, 1=17,2, 7,1 Гц, 2Н), 3,92 (8, 3Н), 3,68 (б!, 1=6,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,13 (ςπίη, 1=1,7 Гц, 1Н), 3,02-2,92 (т, 1Н), 2,85-2,78 (т, 1Н), 2,62-2,55 (т, 1Н), 2,30-2,17 (т, 1Н), 2,02 (8, 2Н), 1,97-1,86 (т, 3Н), 1,86-1,79 (т, 1Н), 1,80-1,41 (т, 17Н), 1,40-1,28 (т, 3Н), 1,22 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,03-0,87 (т, 4Н), 0,76-0,68 (т, 1Н), 0,51-0,44 (т, 1Н).
Пример 15. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-циклопентил-^[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-9-этил-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение примера 15.
К раствору 14-5 (27 мг, 0,045 ммоль) и промежуточного соединения А9 (20 мг, 0,067 ммоль) в ацетонитриле (1,3 мл) при комнатной температуре добавляли НΑТυ (27 мг, 0,072 ммоль), а затем ^IΡΕΑ (0,047 мл, 0,27 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (на колонке 0етт1 5и С18 110А, 15-100% смесями МеСЖН2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением примера 15 в виде желтого твердого вещества (18,6 мг) в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,89 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н53Т2НЮ98: 831,4; наблюдали: 831,6. Ή-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 9,32 (8, 1Н), 7,79 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,23 (бб, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,16 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,03-5,66 (т, 2Н), 4,53 (ΐ, 1=10,0 Гц, 2Н), 4,22-4,14 (т, 2Н), 3,92 (8, 3Н), 3,67 (б!, 1=6,5, 2,9 Гц, 1Н), 3,13 (ςπίη, 1,6 Гц, 1Н), 3,04 -2,92 (т, 3Н), 2,85-2,77 (т, 1Н), 2,63-2,55 (т, 1Н), 2,26-2,19 (т, 1Н), 2,05-2,02 (т, 2Н), 1,99-1,86 (т, 3Н), 1,84-1,42 (т, 12Н), 1,41-1,25 (т, 4Н), 1,22 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,15-1,03 (т, 3Н), 1,01-0,90 (т, 2Н), 0,76-0,68 (т, 1Н), 0,49-0,45 (т, 1Н).
- 87 027390
Пример 16. Получение (1аК,5З,8З,9З,10К,22аК)-5-циклогексил-М-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 16-1.
К раствору промежуточного соединения Ό3 (190 мг, 0,60 ммоль) и 1-2 (264 мг, 0,60 ммоль) в ДМФ (5 мл) при КТ добавляли Э№ЕА (0,31 мл, 1,8 ммоль), а затем СОМИ (257 мг, 0,60 ммоль). Через 2 ч растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли этилацетатом (15 мл). Полученный раствор промывали 10% водным раствором лимонной кислоты. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 16-1 (260 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н51СШ4О7: 700,28; наблюдали: 700,03.
Стадия 2. Получение 16-2.
К раствору 16-1 (260 мг, 0,37 ммоль) в ЕЮН (5 мл) добавляли винилтрифторборат калия (75 мг, 0,56 ммоль), ΡάС12(άррί) (30 мг, 0,037 ммоль) и ТЭА (0,079 мл, 0.56 ммоль) последовательно. Реакционную смесь деоксигенировали с применением Аг в течение 12 мин и нагревали до 78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл) и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением неочищенного остатка. Полученный неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 16-2 в виде желтой маслянистой жидкости (250 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н54^О7: 691,87; наблюдали: 691,54.
Стадия 3. Получение 16-3.
К раствору 16-2 (250 мг, 0,36 ммоль) в деоксигенированном ДХЭ (0,005 М) добавляли катализатор /йап 1В (26 мг, 0,036 ммоль, З!гет) и реакционную смесь деоксигенировали в течение еще 10 мин с применением Аг. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 16-3 в виде желтой маслянистой жидкости (250 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н5^4О7: 663,82; наблюдали: 663,42.
Стадия 4. Получение 16-4.
К раствору 16-3 (200 мг, 0,3 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) в атмосфере аргона добавляли Ρά/С (10 мас.% Ρά, 100 мг). Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕЮН и концентрировали с получением 16-4 в виде маслянистой жидкости (180 мг), которую впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н5^4О7: 665,83; наблюдали: 665,36.
- 88 027390
Стадия 5. Получение 16-5.
К раствору 16-4 (165 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФК (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл). Полученный раствор промывали нас. водным раствором №НСО3 и концентрировали с получением 16-5, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н44^О7: 609,73; наблюдали: 609,47.
Стадия 6. Получение примера 16.
К раствору 16-5 (70 мг, 0,12 ммоль) и промежуточного соединения А10 (65 мг, 0,21 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли Э№ЕА (0,08 мл, 0,46 ммоль), а затем НАТи (88 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водным раствором КН4С1 и солевым раствором. Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (на колонке Остии, 58-98% смесями МеСN/Н2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением примера 16 (40 мг) в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВэЖх: 9,21 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н56Р2Н5О93: 859,99; наблюдали: 859,60. ‘Н-ЯМР (400 МГц, (.ШОП) δ 9,28 (δ, 1Н), 7,76 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,18 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 5,97-5,82 (т, 2Н), 4,88 (т, 2Н), 4,51-4,46 (т, 3Н), 4,19-4,11 (т, 3Н), 3,90 (5, 3Н), 3,70-3,29 (т, 6Н), 2,97- 2,52 (т, 3Н), 2,06-1,41 (т, 20Н), 1,39-1,17 (т, 4Н), 1,09-0,89 (т, 4Н), 0,65 (т, 1Н), 0,46-0,44 (т, 1Н).
Пример 17. Получение (1аК,53,83,93,10К,22аК)-5-трет-бутил-^[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-18,18-дифтор-14-метокси-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадии 1 и 2. Получение 17-2.
Смесь промежуточного соединения В4 (273 мг, 0,865 ммоль), промежуточного соединения Е3 (234 мг, 0,865 ммоль) и карбоната цезия (310 мг, 0,952 ммоль) в МеСN (2,5 мл) грели при 85°С в течение 36 ч. В альтернативном процессе в качестве растворителя использовали ДМФ. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 17-1, который впоследствии применяли без дополнительной очистки или после очистки при помощи хроматографии. Остаток при КТ в течение 2,5 ч обрабатывали 35 экв. 4н. раствора НС1 в диоксане. После добавления диэтилового эфира получали осадок гидрохлорида 17-2. Соль собирали путем вакуумного фильтрования и сушили при пониженном давлении (375 мг). В альтернатив- 89 027390 ном процессе снятие защиты проводили в присутствии МСК в 1ВиОАс и ДХМ. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С23Н30Р2ЩО4: 450,2; наблюдали: 450,1.
Стадия 3. Получение 17-3.
Смесь 17-2 (370 мг, 0,761 ммоль), промежуточного соединения Ό11 (205 мг, 0,761 ммоль), НАТИ (347 мг, 0,914 ммоль) и ЭРЕА (0,795 мл, 4,57 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли 100 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь продуктов очищали при помощи хроматографии на силикагеле (смесью ЕЮАс в гексане: 30%) с получением 17-3 (236 мг). В альтернативном процессе 17-2 и промежуточного соединения Ό11 смешивали с ЕЭС и НОВТ в присутствии НММ в ДМФ с получением 17-3. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н51р2ЩО7: 701,4; наблюдали: 701,3.
Стадия 4. Получение 17-4.
Раствор 17-3 (236 мг, 0,34 ммоль) в ДХЭ (67 мл) деоксигенировали с применением аргона в течение 40 мин. Добавляли катализатор Ζ1ι;·ιη 1В (25 мг, 0,034 ммоль, 81гет) и реакционную смесь грели на масляной бане при 100°С в течение 40 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (смесями ЕЮАс в гексане: от 5 до 65%) с получением 17-4 (229 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М-Р]+ вычислено для С35Н46РЩО7: 653,3; наблюдали: 653,2.
Стадия 5. Получение 17-5.
Раствор 17-4 (229 мг, 0,34 ммоль) в 50 мл этанола гидрировали при 1 атм водорода над 220 мг 10 мас.% Рά/С (влажного) в течение 2,5 ч. В результате фильтрования через целит и концентрирования при пониженном давлении получали неочищенный остаток 17-5 (184 мг). В альтернативном процессе 17-4 гидрировали с применением водорода в присутствии КБ. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н49Р2ЩО7: 675,4; наблюдали: 675,3.
Стадия 6. Получение 17-6.
Сложный эфир 17-5 (184 мг, 0,27 ммоль) в 2 мл ДХМ обрабатывали 1 мл ТФК и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 17-6 (153 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С31Н41Р2ЩО7: 619,3; наблюдали: 619,2.
Стадия 7. Получение примера 17.
Смесь карбоновой кислоты 17-6 (153 мг, 0,247 ммоль), промежуточного соединения А10 (90 мг, 0,297 ммоль), НАТИ (113 мг, 0,297 ммоль), ДМАП (45 мг, 0,37 ммоль) и ЭРЕА (0,215 мл, 1,24 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивали при КТ в течение 40 мин. Смесь разбавляли 2н. водным раствором НС1 (2 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь продуктов очищали при помощи хроматографии на силикагеле (смесями ЕЮАс в гексане: 30-95%) с получением примера 17 (95 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,79 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С4оН53Р4НЮ98: 869,3; наблюдали: 869,2. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,948 (шир, к, 1Н), 7,99 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,29 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,57 (шир, к, 1Н), 5,97 (ΐά, 1Н-Р=52 Гц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,92 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 5,322 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,42 (ар ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,40 (ар к, 1Н), 4,34 (ар ά, 1=10 Гц, 1Н), 4,08 (άά, 1=12,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,99-3,94 (т, 1Н), 3,96 (к, 3Н), 3,67 (т, 1Н), 2,52 (т, 2Н), 2,06 (т, 1Н), 1,93 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,63 (т, 3Н), 1,50 (к, 3Н), 1,56-1,42 (т, 4Н), 1,25 (т, 1Н), 1,19 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,09 (к, 9Н), 1,10-0,93 (т, 2Н), 0,85 (т, 2Н), 0,69 (т, 1Н), 0,49 (т, 1Н).
- 90 027390
Пример 18. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-\-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-14-метокси-9-метил-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 18-1.
Промежуточное соединение В1 (1,94 г, 6,44 ммоль) растворяли в МеС\ (30 мл) в атмосфере Аг. Добавляли промежуточное соединение Е1 (2,02 г, 7,4 ммоль) и С82СО3 (7,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 8 ч. Добавляли еще промежуточного соединения Е1 (200 мг, 0,73 ммоль) и С82СО3 (245 мг, 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит с применением ЕЮАс и концентрировали. Полученный неочищенный остаток растворяли в СН2С12, концентрировали на 12 г силикагеля и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-20% смесями ЕЮАс в гексане) с получением 18-1 в виде белой пены (2,63 г). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С24Н33С1\3О6: 494,2; наблюдали: 494,1.
Стадия 2. Получение 18-2.
Замещенный хиноксалин 18-1 (905 мг, 1,84 ммоль) растворяли в трет-бутилацетате (7 мл) и СН2С12 (1,75 мл). По каплям в течение 45 с добавляли Ме8О3Н (600 мкл, 9,2 ммоль) и полученный желтый раствор перемешивали при КТ в течение 50 мин. По каплям добавляли еще Ме8О3Н (100 мкл, 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще 10 мин. Реакционную смесь переносили в перемешиваемую смесь ЕЮАс (20 мл) и насыщенного водного раствора \а11С()3 (30 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над \а28О4, фильтровали и концентрировали с получением амина 18-2 в виде бесцветного остатка (680 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С19Н25С1\3О4: 394,2; наблюдали: 394,2.
Стадия 3. Получение 18-3.
Амин 18-2 (680 мг, 1,73 ммоль) и промежуточное соединение П1 (600 мг, 2,1 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл). Добавляли ЭШЕА (925 мкл, 5,30 ммоль), а затем НАТи (880 мг, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 110 мин и разбавляли насыщенным водным раствором \аНСО3 (30 мл) и ЕЮАс (30 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали полунасыщенным солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным \а28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-20% смесями ЕЮАс в гексане) получали 18-3 в виде бесцветного остатка (703 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н48С1\4О7: 659,3; наблюдали: 659,4.
Стадия 4. Получение 18-4.
Гетерогенную смесь 18-3 (703 мг, 1,07 ммоль), РбС12(брр1)-СН2С12 (48 мг, 0,059 ммоль) и винилтрифторборат калия (290 мг, 2,16 ммоль) в ЕЮН (11 мл) при перемешивании продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (320 мкл, 2,3 ммоль) и смесь нагревали до 75°С в течение 70 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли ЕЮАс (40 мл) и полунасыщенным солевым раствором (30 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над \а28О4, фильтровали и концентрировали. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (1020-30% смесями ЕЮАс в гексане) получали 18-4 в виде желтого остатка (490 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н51\4О7: 651,4; наблюдали: 651,3.
- 91 027390
Стадия 5. Получение 18-5.
18-4 (490 мг, 0,179 ммоль) растворяли в ДХЭ (250 мл) и раствор продували Аг в течение 15 мин. Добавляли катализатор /Иаи 1В (66 мг, 0,090 ммоль, 81гет) в виде раствора в ДХЭ (5 мл) и полученный раствор перемешивали при 85°С в атмосфере Аг в течение 105 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ и адсорбировали на силикагеле (7,5 г). В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-30% смесями ЕЮАс в гексане) получали 18-5 в виде аморфного остатка (290 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н47Ы4О7: 623,3; наблюдали: 623,3.
Стадия 6. Получение 18-6.
Олефин 18-5 (290 мг, 0,072 ммоль) растворяли в ЕЮАс (5,5 мл) и ЕЮН (5,5 мл) и реакционный сосуд продували Аг. Одной порцией добавляли Ρά/С (10 мас.% Ρά, 92 мг) и реакционный сосуд два раза продували Н2. Реакционную смесь перемешивали при КТ при 1 атм Н2 в течение 1,5 ч, фильтровали через слой целита и концентрировали с получением неочищенного остатка 18-6, который применяли без дополнительной очистки (ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н49Ы4О7: 625,4; наблюдали: 625,0).
Стадия 7. Получение 18-7.
18-6 (0,466 ммоль) растворяли в СН2С12 (4,3 мл) в атмосфере Аг. По каплям в течение 30 с добавляли ТМ8ОТГ (210 мкл, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 65 мин и добавляли еще ТМ8ОТГ (50 мкл, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 100 мин и добавляли еще ТМ8ОТГ (100 мкл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 105 мин и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный остаток растворяли в СН2С12 (20 мл) и добавляли 0,2 М водным раствор ЫаОН (10 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин и подкисляли 1 М водным раствором НС1 (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН2С12 (2х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 18-7 в виде коричневого твердого вещества (273 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С30Н41Ы4О7: 569,3; наблюдали: 568,9.
Стадия 8. Получение примера 18.
К суспензии кислоты 18-7 (28 мг, 0,049 ммоль) и промежуточного соединения А10 (26,5 мг, 0,087 ммоль) в МеСЫ (1,3 мл) добавляли БШЕА (55 мкл, 0,31 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТи (30,5 мг, 0,080 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и добавляли еще промежуточного соединения А10 (3 мг, 0,01 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл) и 1 М водным раствором НС1 (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-40% смесями ацетона в гексане) получали аморфный остаток, который лиофилизировали из воды и МеСЫ с получением примера 18 в виде белого аморфного твердого вещества (26,4 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,42 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н53Р2Ы6О98: 819,4; наблюдали: 819,1. 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 9,68 (δ, 1Н), 7,82 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н),
7,19 (άά, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,86 (δ, 1Н), 6,14-5,70 (т, 1Н), 5,65 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 5,56-5,50 (т, 1Н), 4,53-4,40 (т, 3Н), 4,12 (άά, 1=11,9, 4,3 Гц, 1Н), 3,93 (δ, 3Н), 3,81-3,74 (т, 1Н), 3,06-2,64 (т, 4Н), 2,10-1,35 (т, 13Н), 1,13 (ά, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,09 (δ, 9Н), 1,04-0,65 (т, 6Н), 0,52-0,41 (т, 1Н).
Пример 19. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Ы-[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-14-метокси-9-метил-3,6-диоксо-1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение примера 19.
К суспензии кислоты 18-7 (8,8 мг, 0,015 ммоль) и промежуточного соединения А9 (7,4 мг, 0,025 ммоль) в МеСЫ (0,5 мл) добавляли БШЕА (14 мкл, 0,08 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТи (9,1 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и добавляли еще промежуточного соединения А9 (5 мг, 0,02 ммоль) и НАТИ (5 мг, 0,01 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-40% смесями ацетона в гексане) получали остаток, который лиофилизировали из воды и МеСЫ с получением примера 19 в виде белого аморфного твердого ве- 92 027390 щества (8,5 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,69 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для Са^^^ОрЗ: 805,3; наблюдали: 805,2. Υ-ЯМР (300 МГц, СБСУ δ 10,12 (з, 1Н), 7,83 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,19 (άά, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,77 (з, 1Н), 6,25-5,76 (т, 1Н), 5,57 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,51 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,49-4,37 (т, 3Н), 4,13 (άά, 1=12,2, 4,3 Гц, 1Н), 3,94 (з, 3Н), 3,79-3,72 (т, 1Н), 3,01-2,69 (т, 4Н), 2,13-2,06 (т, 1Н), 2,01-1,22 (т, 9Н), 1,14 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,09 (з, 9Н), 1,06-0,82 (т, 6Н), 0,76-0,62 (т, 1Н), 0,54-0,41 (т, 1Н).
Пример 20. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил^-{(1К,2К)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этилциклопропил}-14-метокси-9-метил-3,6-диоксо-1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8карбоксамида.
Стадия 1. Получение примера 20.
К суспензии кислоты 18-7 (10 мг, 0,018 ммоль) и промежуточного соединения А3 (6,3 мг, 0,023 ммоль) в МеСN (0.5 мл) добавляли Б1РЕА (15 мкл, 0,086 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТи (9,0 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч и добавляли еще промежуточного соединения А3 (6,5 мг, 0,024 ммоль). Через 45 мин реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (2 мл) и 1 М водным раствором НС1 (1,5 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Е!ОАс (4x1,5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (20-25-30% смесями ацетона в гексане) получали остаток, который лиофилизировали из воды и МеСN с получением примера 20 в виде белого аморфного твердого вещества (8,0 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,40 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н55НО98: 783,4; наблюдали: 783,2. Υ-ЯМР (300 МГц, СБСЩ δ 9,98 (з, 1Н), 7,83 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н),
7,19 (άά, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,42 (з, 1Н), 5,57 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 5,36 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,48-4,34 (т, 3Н), 4,11 (άά, 1=11,8, 4,1 Гц, 1Н), 3,94 (з, 3Н), 3,79-3,72 (т, 1Н), 2,98-2,68 (т, 4Н), 1,95-0,80 (т, 33Н), 0,76-0,61 (т, 1Н), 0,53-0,41 (т, 1Н).
Пример 21. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-№[(1К,2К)-2-этил-1-{[(1-метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-14-метокси-9-метил-3,6-диоксо-1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22атетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хинокса-
Стадия 1. Получение примера 21.
К суспензии кислоты 18-7 (94,9 мг, 0,167 ммоль) и промежуточного соединения А4 (74,5 мг, 0,263 ммоль) в МеСN (2,5 мл) добавляли Б1РЕА (180 мкл, 1,0 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТи (9,0 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 110 мин и добавляли еще промежуточного соединения А4 (31 мг, 0,11 ммоль) и Б1РЕА (50 мкл, 0,29 ммоль). Через 40 мин реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (30 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Е!ОАс (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-40% смесями ацетона в гексане) получали остаток, который лиофилизировали из воды и МеСN с получением примера 21 в виде белого аморфного твердого вещества (102,1 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,83 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н57Н,О98: 797,4; наблюдали: 797,5. Υ-ЯМР (400 МГц, СБСУ δ 9,76 (з, 1Н), 7,80 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,17 (άά, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,07 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,92 (з, 1Н), 5,58-5,42 (т, 2Н), 4,48-4,36 (т, 3Н), 4,09 (άά, 1=11,8, 4,2 Гц, 1Н), 3,92 (з, 3Н), 3,79-3,74 (т, 1Н), 2,97-2,66 (т, 4Н), 1,80-0,88 (т, 33Н), 0,84-0,77 (т, 1Н), 0,77-0,61 (т, 2Н), 0,52-0,40 (т, 1Н).
- 93 027390
Пример 22. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Щ(1К,28)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(2-фторэтил)циклопропил]-14-метокси-9-метил-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-6]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение примера 22.
К суспензии кислоты 18-7 (30,1 мг, 0,0529 ммоль) и промежуточного соединения А5 (35 мг, 0,12 ммоль) в МеСN (0,5 мл) добавляли ПАРА (85 мкл, 0,49 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТи (34,5 мг, 0,0907 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин и разбавляли ЕЮАс (30 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который растворяли в СН2С12 и адсорбировали на 2 г силикагеля. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (1555% смесями ацетона в гексане) получали остаток, который лиофилизировали из воды и МеСN с получением примера 22 в виде белого аморфного твердого вещества (35,5 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,54 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н54РНЮ98: 801,4; наблюдали: 801,3. ‘Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,95 (δ, 1н), 7,82 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н),
7,19 (άά, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,68 (δ, 1Н), 5,56 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,43 (ά, 1=9,9 Гц, 1н), 4,57-4,29 (т, 5Н), 4,12 (άά, 1=11,8, 4,1 Гц, 1Н), 3,93 (δ, 3Н), 3,78-3,71 (т, 1Н), 2,97-2,67 (т, 4Н), 2,12-1,25 (т, 14Н), 1,15 (ά, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,10 (δ, 9Н), 1,06-0,89 (т, 4Н), 0,76-0,62 (т, 1Н), 0,53-0,42 (т, 1Н).
Пример 23. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Щ(1К,28)-2-(2-фторэтил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-14-метокси-9-метил-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-6]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение примера 23.
К суспензии кислоты 18-7 (30,5 мг, 0,0536 ммоль) и промежуточного соединения А6 (24,8 мг, 0,0824 ммоль) в МеСN (0,5 мл) добавляли ΟΙΡΙΆ (60 мкл, 0,34 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТи (32,3 мг, 0,0850 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 75 мин и добавляли еще промежуточного соединения А6 (9 мг, 0,03 ммоль). Через 75 мин реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который растворяли в СН2С12 и адсорбировали на 2 г силикагеля. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (15-55% смесями ацетона в гексане) получали остаток, который лиофилизировали из воды и МеСN с получением примера 23 в виде белого аморфного твердого вещества (37,1 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,64 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н56р^О98: 815,4; наблюдали: 815,6. ‘Н-ЯМР (400 МГц, СБСС) δ 9,63 (δ, 1Н), 7,83 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н),
7,20 (άά, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,10 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,75 (δ, 1Н), 5,56 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,50 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,56-4,34 (т, 5Н), 4,13 (άά, 1=11,8, 4,2 Гц, 1н), 3,95 (δ, 3Н), 3,82-3,75 (т, 1Н), 2,98-2,70 (т, 4Н), 2,072,00 (т, 1Н), 2,00-1,93 (т, 1Н), 1,88-1,44 (т, 12Н), 1,32-1,26 (т, 1Н), 1,17 (ά, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,12 (ά, 1=10,6 Гц, 9Н), 1,07-0,83 (т, 4Н), 0,81-0,65 (т, 2Н), 0,52-0,44 (т, 1Н).
- 94 027390
Пример 24. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Ы-[(1К,28)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(2,2-дифторэтил)циклопропил]-14-метокси-9-метил-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение примера 24.
К суспензии кислоты 18-7 (30,2 мг, 0,0531 ммоль) и промежуточного соединения А7 (25,9 мг, 0,0850 ммоль) в МеСЫ (0,5 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (60 мкл, 0,34 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТИ (32 мг, 0,084 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 75 мин и добавляли еще промежуточного соединения А7 (3,0 мг, 0,0098 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который растворяли в СН2С12 и адсорбировали на 2 г силикагеля. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (1555% смесями ацетона в гексане) получали остаток, который лиофилизировали из воды и МеСЫ с получением примера 24 в виде белого аморфного твердого вещества (35,5 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,62 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н53Р2Ы6О98: 819,4; наблюдали: 819,2. 1Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 9,99 (δ, 1Н), 7,82 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н),
7,19 (άά, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,69 (δ, 1Н), 5,99-5,64 (т, 1Н), 5,56 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,40 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,47-4,39 (т, 3Н), 4,14-4,08 (т, 1Н), 3,93 (δ, 3Н), 3,78-3,72 (т, 1Н), 2,96-2,67 (т, 4Н), 2,29-2,16 (т, 2Н), 1,83-1,24 (т, 12Н), 1,15 (ά, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,09 (δ, 9Н), 1,05-0,82 (т, 4Н), 0,74-0,63 (т, 1Н), 0,53-0,42 (т, 1Н).
Пример 25. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Ы-[(1К,28)-2-(2,2-дифторэтил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-14-метокси-9-метил-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение примера 25.
К суспензии кислоты 18-7 (30,3 мг, 0,0532 ммоль) и промежуточного соединения А8 (28,3 мг, 0,0887 ммоль) в МеСЫ (0,5 мл) добавляли ОПТА (60 мкл, 0,34 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТИ (32,4 мг, 0,0852 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч и разбавляли ЕЮАс (30 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который растворяли в СН2С12 и адсорбировали на 2 г силикагеля. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (1555% смесями ацетона в гексане) получали остаток, который лиофилизировали из воды и МеСЫ с получением примера 25 в виде белого аморфного твердого вещества (33,9 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,66 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н55Р2Ы6О98: 833,4; наблюдали: 833,4. 1Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 9,62 (δ, 1Н), 7,82 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,18 (άά, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,64 (δ, 1Н), 6,04-5,66 (т, 1Н), 5,54 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,47 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,50-4,38 (т, 3Н), 4,11 (άά, 1=11,8, 4,2 Гц, 1Н), 3,93 (δ, 3Н), 3,82-3,71 (т, 1Н), 2,982,68 (т, 4Н), 2,27-2,11 (т, 2Н), 1,96-1,41 (т, 12Н), 1,32 (άά, 1=9,6, 5,4 Гц, 1Н), 1,15 (ά, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,10 (δ, 9Н), 1,05-0,64 (т, 6Н), 0,51-0,42 (т, 1Н).
- 95 027390
Пример 26 Получение (1К,48,4аК,88,118,128,13К,25аК)-8-трет-бутил-Щ(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-17-метокси-12-метил-6,9-диоксо2,3,4,4а,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25а-гексадекагидро-1Н, 11Н-1,4:10,13-диметанохиноксалино[2,3к][1,10,3,6]бензодиоксадиазациклононадецин-11 -карбоксамида.
Стадия 1. Получение 26-2.
К раствору 26-1 (311 мг, 0,710 ммоль; полученному аналогично 18-1 из примера 18, используя промежуточное соединение В2 вместо промежуточного соединения В1 на стадии 1) в диоксане (1,8 мл) добавляли 4 М раствор НС1 в диоксане (1,8 мл, 7,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15,5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 26-2 в виде белого аморфного твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С16Н19СШ3О4: 352,1; наблюдали: 352,2.
Стадии 2 и 3. Получение смеси диастереомеров 26-3 и 26-4.
Амингидрохлорид 26-2 (0,710 ммоль) растворяли в 1:1 смеси промежуточных соединений 1)9 и 1)10 (266 мг, 0,788 ммоль) и Ι)ΙΡΗΛ (600 мкл, 3,4 ммоль) в ДМФ (4,5 мл). Одной порцией добавляли НАТИ (360 мг, 0,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,75 ч и разбавляли насыщенным водным раствором №11СО3 (20 мл), водой (10 мл) и Е!ОАс (30 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали два раза смесью воды (30 мл) и солевого раствора (5 мл). Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-30% смесями Е!ОАс в гексане) с получением бесцветного остатка (380 мг; ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н48СШ4О7: 671,3; наблюдали: 671,6). Гетерогенную смесь указанного остатка, ΡάС12(άρρί)·СН2С12 (35 мг, 0,043 ммоль) и винилтрифторбората калия (156 мг, 1,16 ммоль) в Е!ОН (7 мл) при перемешивании продували аргоном в течение нескольких минут. Добавляли триэтиламин (170 мкл, 1,2 ммоль) и смесь нагревали до 70°С в течение 55 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли Е!ОАс (40 мл) и промывали водой (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным №28(.)|. фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-30% смесями Е!ОАс в гексане) с получением смеси диастереомеров 26-3 и 26-4 в виде желтого остатка (277 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н5^4О7: 663,4; наблюдали: 663,3.
Стадия 4. Получение 26-5.
Смесь диастереомеров 26-3 и 26-4 (277 мг, 0,419 ммоль) растворяли в ДХЭ (140 мл) и раствор продували Аг в течение 15 мин. Добавляли катализатор Ζйаη 1В (37 мг, 0,050 ммоль, 8!гет) и полученный раствор перемешивали при 85°С в атмосфере Аг в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-50% смесями Е!ОАс в гексане) с получением 26-5 в виде аморфного остатка (105 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н4^4О7: 635,3; наблюдали: 635,3.
- 96 027390
Стадии 5 и 6. Получение 26-6.
К раствору 26-5 (105 мг, 0,165 ммоль) в 1:1 смеси ЕЮАс:ЕЮН (4 мл) добавляли Ρά/С (10 мас.% Ρά, 43 мг). Реакционный сосуд два раза продували Н2 и перемешивали при КТ при 1 атм Н2 в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали с получением неочищенного остатка (106 мг; ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н49Х4О7: 637,4; наблюдали: 637,3).
Затем указанный остаток растворяли в ТГФ (0,8 мл). Добавляли МеОН (0,4 мл), воду (0,4 мл) и ΕΐОН-Н2О (67 мг, 1,6 ммоль) и смесь перемешивали при 45°С в течение 14,5 ч. Реакцию гасили путем добавления по каплям 1н. водного раствора НС1 (1,3 мл) и реакционную смесь разбавляли СН2С12 (30 мл) и 1н. водным раствором НС1 (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН2С12 (30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 26-6 в виде остатка (93,8 мг), который применяли на стадии 7. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н4ф4О7: 623,3; наблюдали: 623,3.
Стадия 7. Получение примера 26.
К суспензии кислоты 26-6 (93,8 мг, 0,151 ммоль) и промежуточного соединения А9 (58 мг, 0,20 ммоль) в МеСА добавляли ОШЕА (120 мкл, 0,69 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТИ (73,5 мг, 0,193 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 100 мин и добавляли еще промежуточного соединения А9 (6 мг, 0,02 ммоль). Через 30 мин добавляли еще промежуточного соединения А9 (9 мг, 0,03 ммоль), НАТИ (9 мг, 0,02 ммоль) и ОШЕА (10 мкл, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 50 мин и разбавляли ЕЮАс (25 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Объединенную органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (25-40% смесями ацетона в гексане) получали аморфный остаток, который лиофилизировали из воды и МеСХ с получением примера 26 в виде белого аморфного твердого вещества (113 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,19 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н57Р2Х6О98: 859,4; наблюдали: 859,2. 1Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 10,02 (δ, 1Н), 7,80 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,21-7,15 (т, 2Н), 7,07 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,13-5,79 (т, 1Н), 5,63 (ά, 1=10,1 Гц, 1Н), 5,50-5,45 (т, 1Н), 4,51 (ά, 1=10,1 Гц, 1Н), 4,44 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,25 (δ, 1Н), 4,18-4,12 (т, 2Н), 3,93 (δ, 3Н), 3,02-2,77 (т, 3Н), 2,66-2,57 (т, 1н), 2,18-0,90 (т, 36Н).
Пример 27. Получение (3аК,78,108,118,12К,24аК)-7-трет-бутил-Х-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-16-метокси-11 -метил-5,8-диоксо1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 27-1.
Амингидрохлорид 26-2 (217 мг, 0,504 ммоль) обрабатывали ВЕР (207 мг, 0,756 ммоль), промежуточным соединением Ό5 (283 мг, 0,909 ммоль), ЕЮАс (9 мл), ХМР (1 мл) и ОШЕА (0,44 мл, 2,5 ммоль), а затем нагревали до 50°С. Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органический раствор промывали избытком насыщенного водного раствора ХаНСО3 и солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (9-40% смесями ЕЮАс/Нех) с получением амида 27-1 (235 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н52СШ4О7: 687,35; наблюдали: 688,13.
- 97 027390
Стадия 2. Получение 27-2.
Амид 27-1 (235 мг, 0,342 ммоль) обрабатывали винилтрифторборатом калия (69 мг, 0,513 ммоль), Рй(йрр1)С12-ДХМ (28 мг, 0,0342 ммоль), ЕЮН (3,4 мл) и ТЭА (0,072 мл, 0,513 ммоль), а затем нагревали до температуры обратной конденсации. Через 50 мин реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О и солевым раствором. Органическую фазу сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (9-40% смесями ЕЮАс/Нех) с получением винилхиноксалина 27-2 (219 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н55А4О7: 679,41; наблюдали: 679,49.
Стадии 3 и 4. Получение 27-3.
Винилхиноксалин 27-2 (219 мг, 0,323 ммоль) суспендировали в ДХЭ (65 мл) и обрабатывали катализатором ΖΤαπ 1В (41 мг, 0,065 ммоль, 31гет). Суспензию деоксигенировали путем продувки с применением Ν2 в течение 17 мин, а затем нагревали до температуры обратной конденсации в течение 90 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-50% смесями ЕЮАс/Нех) с получением целевого макроцикла (165 мг; ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н5^4О7: 651,38; наблюдали: 651,40). Макроциклический продукт стадии 3 растворяли в ЕЮН (10 мл) и ЕЮАс (2 мл) и обрабатывали 10 мас.% Рй/С (95 мг). Водород из баллона пропускали через суспензию в течение 1 мин и смесь перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого макроцикла 27-3, который применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н53№4О7: 653,39; наблюдали: 653,32.
Стадия 5. Получение 27-4.
Неочищенный продукт стадии 4 растворяли в ДХМ и обрабатывали ТМЗОТР (0,23 мл, 1,3 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч 15 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в ДХМ и при помощи пипетки добавляли в делительную воронку, содержащую 1 М водный раствор №О11. Смесь встряхивали в течение 1 мин, а затем подкисляли до рН 1~2 с применением 10% водного раствора НС1. Водный слой три раза экстрагировали ДХМ и объединенную органическую фазу сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением карбоновой кислоты 27-4 (119 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н45А4О7: 597,33; наблюдали: 597,40.
Стадия 6. Получение примера 27.
Карбоновую кислоту 27-4 (105 мг, 0,177 ммоль) и промежуточное соединение А10 (65 мг, 0,212 ммоль) обрабатывали ТВТИ (68 мг, 0,212 ммоль), дМаП (26 мг, 0,212 ммоль), ДХМ (1,8 мл) и ГИРНА (0,31 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, а затем добавляли еще амина А10 (40 мг, 0,131 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры обратной конденсации. Через 1,25 ч смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением примера 27 (80 мг) с примерно 90% чистотой в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,06 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н57Т2^О98: 847,39; наблюдали: 847,69. Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ 9,23 (5, 1Н), 7,877,72 (т, 1Н), 7,31-7,14 (т, 2Н), 5,84 (1й, 1=55,6, 6,5 Гц, 1Н), 5,58 (й, 1=22,6 Гц, 1Н), 4,94-4,81 (т, 1н), 4,37 (й, 1=15,8 Гц, 1Н), 4,29-4,10 (т, 2Н), 3,94 (5, 3Н), 3,01 (ййй, 1=15,1, 9,9, 5,3 Гц, 1Н), 2,84 (р, 1=7,4 Гц, 1Н), 2,75 (ййй, 1=13,3, 10,2, 6,0 Гц, 1Н), 2,03 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 1,97-1,74 (т, 4Н), 1,73-1,55 (т, 6Н), 1,53 (5, 3н), 1,48-1,21 (т, 8Н), 1,19-1,02 (т, 14Н), 0,99-0,80 (т, 2Н).
Пример 28. Получение (3аК,73,103,113,12К,24аК)-7-трет-бутил-Щ(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-16-метокси-11-метил-5,8-диоксо1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[ 18,19][1,10,3,6] диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида.
Стадия 1.
Карбоновую кислоту 27-4 (20 мг, 0,034 ммоль) и промежуточное соединение А9 (35 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали ТВТи (22 мг, 0,067 ммоль), ДМАП (8 мг, 0,07 ммоль), ДХМ (1 мл) и ЭРРЕА (0,117 мл, 0,674 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч, а затем концентрировали при
- 98 027390 пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением примера 28 (22 мг) с примерно 90% чистотой в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,90 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н55Т^6О9З: 833,37; наблюдали: 833,61. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,23 (δ, 1Н), 7,79 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,34-7,10 (т, 2Н), 5,86 (ΐά, 1=55,8, 6,5 Гц, 1Н), 5,61 (δ, 1Н), 4,54 (ΐ, 1=9,7 Гц, 1Н), 4,36 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,28-4,07 (т, 2Н), 3,95 (ά, 1=17,8 Гц, 3Н), 3,08-2,91 (т, 2Н), 2,90-2,79 (т, 1Н), 2,73 (άάά, 1=13,3, 10,3, 6,0 Гц, 1Н), 2,04 (δ, 2Н), 1,971,74 (т, 4Н), 1,64 (άάά, 1=18,7, 11,6, 4,0 Гц, 4Н), 1,49-1,19 (т, 11Н), 1,18-0,94 (т, 14Н), 0,94-0,80 (т, 1Н).
Пример 29. Получение (1аК,5З,8З,9З,10К,22аК)-5-трет-бутил-№-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-14-метокси-3,6-диоксо-9-пропил1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 29-1.
К раствору промежуточного соединения В5 (188 мг, 0,57 ммоль) и промежуточного соединения Е1 (233 мг, 0,86 ммоль) в МеСN (2,85 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли карбонат цезия (280 мг, 9,18 ммоль). Через 19 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0100% смесями этилацетат/гексан) с получением замещенного хиноксалина 29-1 (240 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С26Н37СШ3О6: 522,2; наблюдали: 522,3.
Стадия 2. Получение 29-2.
К раствору 29-1 (240 мг, 0,46 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (4 мл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 15 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением амингидрохлорида 29-2 (200 мг) в виде серовато-белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С21Н29СШ3О4: 422,2; наблюдали: 422,2.
Стадия 3. Получение 29-3.
К раствору 29-2 (200 мг, 0,46 ммоль) и промежуточного соединения Ό1 (170 мг, 0,51 ммоль) в МеСN (2,3 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли НАТи (192 мг, 0,51 ммоль), а затем О№ЕА (400 мкл, 2,30 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением амида 29-3 (67 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н52СШ4О7: 687,3; наблюдали: 687,5.
Стадия 4. Получение 29-4.
К раствору 29-3 (67 мг, 98 мкмоль), ТЭА (20 мкл, 150 мкмоль) и винилтрифторбората калия (19,7 мг, 150 мкмоль) в Е!ОН (500 мкл) добавляли ΡάС12(άррί) (8 мг, 9,8 мкмоль). Реакционную смесь деоксигенировали с применением аргона в течение 10 мин и нагревали до 78°С. Через 40 мин реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением винилхиноксалина 29-4 (40.2 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С381 ΙγΝ4(')7: 679,4; наблюдали: 679,6.
- 99 027390
Стадия 5. Получение 29-5.
К раствору 29-4 (40 мг, 59 мкмоль) в ДХЭ (11,8 мл) добавляли катализатор 2Ьаи 1В (4 мг, 6 мкмоль, 8!гет) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин с применением аргона. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением макроцикла 29-5 (31 мг) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н5^4О7: 651,4; наблюдали: 651,5.
Стадия 6. Получение 29-6.
К раствору макроцикла 29-5 (31 мг, 47 мкмоль) в этаноле (500 мкл) при КТ в атмосфере аргона добавляли Рб/С (10 мас.%, 5 мг, 5 мкмоль). Из реакционного сосуда удаляли газы и вводили 1 атм водорода (3х) и реакционную смесь энергично перемешивали при КТ. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и фильтровали через слой целита с применением этилацетата (3x5 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением макроцикла 29-6 (31 мг), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С361 153Ν4()7: 653,4; наблюдали: 653,5.
Стадия 7. Получение 29-7.
К раствору 29-6 (31 мг, 47 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли ТМ8ОТГ (44 мкл, 0,25 ммоль). Через 25 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и азеотропно сушили с толуолом (2x2 мл) с получением карбоновой кислоты 29-7 (35 мг) в виде желтой маслянистой жидкости, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н45^О7: 597,3; наблюдали: 597,4.
Стадия 8. Получение примера 29.
К раствору 29-7 (35 мг, 49 мкмоль) и промежуточного соединения А10 (22 мг, 74 мкмоль) в МеСN (245 мкл) при КТ в атмосфере аргона добавляли НАТи (28 мг, 74 мкмоль), а затем Э1РЕА (43 мкл, 250 мкмоль). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (на колонке Сетш1 5и С18 110А, 5-100% смесями МеСЖН2О с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) и лиофилизировали с получением примера 29 (22,3 мг) в виде белого порошка соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,81 мин. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С^еГ^Ос^: 847,4; наблюдали: 847,5. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС^) δ 9,83 (б, 6=9,4 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,36 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,21 (б, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,14 (8, 1Н), 5,97 (!б, 1Н-Р=55 Гц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,84 (шир, 8, 1Н), 5,41 (б, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,66-4,34 (ш, 3Н), 4,13 (арр б, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,08 (8, 1Н), 3,97 (8, 3Н), 3,78-3,71 (ш, 1Н), 3,09-2,65 (ш, 5Н), 2,14-2,04 (ш, 1Н), 1,87-1,34 (ш, 8Н), 1,52 (8, 3Н), 1,12 (8, 9Н), 1,08-0,84 (ш, 10Н), 0,76-0,62 (ш, 1Н), 0,50 (бб, 1=12,6, 6,6 Гц, 1Н).
Пример 30. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-^[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-14-метокси-9-(2-метилпропил)-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 30-1.
Смесь промежуточного соединения В6 (139 мг, 0,405 ммоль), промежуточного соединения Е1 (170 мг, 0,625 ммоль) и карбоната цезия (203 мг, 0,623 ммоль) в 3,3 мл ацетонитрила перемешивали при ком- 100 027390 натной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% смесями этилацетата в гексане) с получением 30-1 (170 мг) в виде прозрачной пленки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С27Н39С1Ц3О6: 536,24; наблюдали: 536,31.
Стадия 2. Получение 30-2.
Раствор соляной кислоты в диоксане (4,0 М, 0,16 мл, 0,64 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору 30-1 (168 мг, 0,314 ммоль) в 3,3 мл диоксана. Через 30 мин добавляли еще 4 экв. НС1 и смесь перемешивали в течение ночи. Затем добавляли еще 25 экв. НС1. Через 30 мин добавляли еще 19 экв. НС1. Через 1 ч добавляли еще 29 экв. НС1. Через 30 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 30-2 (148 мг, 85% чистота), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С22Н31С1Ц3О4: 436,19; наблюдали: 436,25.
Стадия 3. Получение 30-3.
НАТИ (144 мг, 0,379 ммоль, Оак\уооб) и ΩΙΡΕΛ (0,28 мл, 1,58 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 30-2 (148 мг, 0,315 ммоль) и промежуточного соединения Ό1 (99 мг, 0,348 ммоль) в 3,5 мл ДМФ. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вносили в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% смесями этилацетата в гексане) с получением 30-3 (136 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н54С1Ц4О7: 701,36; наблюдали: 701,47.
Стадия 4. Получение 30-4.
Рб(бррГ)2С12-СН2С12 (35 мг, 0,043 ммоль) при комнатной температуре добавляли к дегазированной смеси 30-3 (135 мг, 0,193 ммоль), винилтрифторбората калия (41 мг, 0,306 ммоль) и триэтиламина (0,040 мл, 0,289 ммоль) в 2,1 мл этанола. Реакционную смесь грели при 78°С в атмосфере аргона в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вносили в воду и экстрагировали этилацетатом (три раза). Объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 30-4 (133 мг), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н57Ц4О7: 693,41; наблюдали: 693,48.
Стадия 5. Получение 30-5.
Смесь 30-4 (133 мг, 0,192 ммоль) и катализатора 2Еап 1В (16 мг, 0,022 ммоль, 81гет) в 38 мл ДХЭ деоксигенировали в атмосфере аргона в течение 25 мин. Затем смесь грели при 95°С в течение 50 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% смесями этилацетата в гексане) с получением 30-5 (70 мг) в виде светло-желтой пленки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н53Ц4О7: 665,38; наблюдали: 665,50.
Стадия 6. Получение 30-6.
Палладий-на-углероде (10 мас.% Ρά, 22 мг, 0,0208 ммоль) добавляли к раствору 30-5 (69 мг, 0,104 ммоль) в 3 мл этанола. Затем смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч, а затем фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 30-6 (64 мг) в виде светлой желто-коричневой твердой пленки, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н55Ц4О7: 667,40; наблюдали: 667,43.
Стадия 7. Получение 30-7.
ТМ8ОТГ (0,050 мл, 0,274 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона по каплям добавляли к раствору 30-6 (30 мг, 0,045 ммоль) в 1,2 мл дихлорметана. Через 45 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную пленку вносили в 5 мл толуола и концентрировали при пониженном давлении. Указанный процесс повторяли с получением 30-7 (27 мг), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н47Ц4О7: 611,34; наблюдали: 611,41.
Стадия 8. Получение примера 30.
НАТИ (28 мг, 0,074 ммоль, Оак\уооб) и О1РЕА (0,050 мл, 0,281 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 30-7 (27 мг, 0,045 ммоль) и промежуточного соединения А10 (22 мг, 0,072 ммоль) в 2,2 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вносили в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% смесями этилацетата в гексане) и обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (15-100% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением после лиофилизации соли трифторуксусной кислоты примера 30 (18 мг) в виде светло- 101 027390 желтого твердого вещества. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,96 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н59Т2НзО98: 861,40; наблюдали: 861,30. 1Н-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 9,17 (к, 1Н), 7,80 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,23 (άά, 1=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,14 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,81 (ΐά, 1н-р=56 Гц, 1=7,6 Гц, 1Н); 5,77 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,55 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,39 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,16 (άά, 1=11,8, 4 Гц, 1Н), 3,91 (к, 3Н), 3,79-3,71 (т, 1Н), 2,98-2,90 (т, 1Н), 2,84 (άά, 1=12,6, 4,8 Гц, 1Н), 2,79-2,72 (т, 1Н), 2,06-1,91 (т, 3Н), 1,77 (т, 3Н), 1,64-1,44 (т, 6Н), 1,51 (к, 3Н), 1,44-1,32 (т, 3Н), 1,15-1,07 (т, 1Н), 1,10 (к, 9Н), 1,06-0,96 (т, 3Н), 1,04-1,01 (т, 6Н), 0,93-0,89 (т, 2Н), 0,79-0,68 (т, 1Н), 0,52-0,47 (т, 1Н).
Пример 31. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-9-циклопропил^-[(1К,2К)-2(дифторметил)-1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил] -14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
31-6 Пример 31
Стадия 1. Получение 31-1.
Неочищенный образец промежуточного соединения ВЗ обрабатывали промежуточным соединением Е1 (217 мг, 0,797 ммоль), МеСN (5,7 мл) и С82СО3 (371 мг, 1,14 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 17 ч реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-40% смесями ЕЮАс/Нех) с получением хиноксалина 31-1 (143 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М-Вос+2Н]+ вычислено для С18Н21СШ3О4: 378,12; наблюдали: 378,59.
Стадия 2. Получение 31-2.
Хиноксалин 31-1 (143 мг, 0,299 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и обрабатывали НС1 (4,0 М раствором в диоксане, 5 мл, 20,0 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и неочищенный 31-2 применяли без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение 31-3.
Неочищенный амингидрохлорид 31-2 обрабатывали ВЕР (115 мг, 0,419 ммоль), промежуточное соединение Ό1 (120 мг, 0,423 ммоль), ЕЮАс (9 мл), NМР (1 мл) и ОГРЕЛ (0,37 мл, 2,1 ммоль), а затем нагревали до 50°С. Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли Е,2О. Органический раствор промывали избытком насыщенного водного раствора №11СО3 и солевым раствором, а затем сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-30% смесями ЕЮАс/Нех) с получением амида 31-3 (166 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н44СШ4О7: 643,29; наблюдали: 643,48.
Стадия 4. Получение 31-4.
Амид 31-3 (166 мг, 0,258 ммоль) обрабатывали винилтрифторборатом калия (52 мг, 0,387 ммоль), Рά(άрр1)С12·ДХМ (21 мг, 0,0258 ммоль), ЕЮН (2,6 мл) и ТЭА (0,054 мл), а затем нагревали до температуры обратной конденсации. Через 50 мин реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О и солевым раствором. Органическую фазу сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-40% смесями ЕЮАс/Нех) с получением винилхиноксалина 31-4 (145 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н4^4О7: 635,34; наблюдали: 635,58.
Стадии 5 и 6. Получение 31-5.
Винилхиноксалин 31-4 (145 мг, 0,228 ммоль) суспендировали в ДХЭ (46 мл) и обрабатывали катализатором Ζΐκιη 1В (33 мг, 0,0456 ммоль, 8Цет). Суспензию деоксигенировали путем продувки с применением Ν2 в течение 22 мин, а затем нагревали до температуры обратной конденсации в течение 50 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Не- 102 027390 очищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (25-35% смесями ЕЮАс/Нех) с получением целевого макроцикла (54 мг; ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М +Н]+ вычислено для С33Н43^О7: 607,31; наблюдали: 607,67). Макроциклический продукт стадии 5 растворяли в ЕЮН (10 мл) и обрабатывали 10% Рй/С (45 мг). Водород из баллона пропускали через суспензию в течение 1 мин и гидрирование (1 атм) продолжали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого макроцикла 31-5, который применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н45^О7: 609,33; наблюдали: 609,95.
Стадия 7. Получение 31-6.
Неочищенный продукт 31-5 растворяли в ТГФ и обрабатывали ЫОН (1,0 М раствором в Н2О, 5 мл, 5 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 3 дней реакционную смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 20 ч. Затем смесь вносили в Н2О и подкисляли до рН ~1-2 с применением 10% раствора НС1. Водный слой три раза экстрагировали ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (80-100% смесями ЕЮАс/Нех) с получением карбоновой кислоты 31-6 (24 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М +Н]+ вычислено для С32Н43^О7: 595,31; наблюдали: 595,12.
Стадия 8. Получение примера 31.
Карбоновую кислоту 31-6 (24 мг, 0,040 ммоль) и промежуточное соединение А10 (25 мг, 0,081 ммоль) обрабатывали ТВТи (23 мг, 0,081 ммоль), ДМАП (10 мг, 0,081 ммоль), ДХМ (2 мл) и Э№ЕА (0,070 мл, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением примера 31 (13 мг, 34%) с примерно 90% чистотой в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,92 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н55Р^6О93: 845,37; наблюдали: 845,67. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,13 (δ, 1Н), 7,79 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,23 (йй, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,13 (й, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,05-5,65 (т, 2Н), 4,55 (й, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,47 (й, 1=11,7 Гц, 2Н), 4,27 (йй, 1=12,0, 3,7 Гц, 1Н), 3,94 (δ, 3Н), 3,78 (йй, 1=6,8, 2,8 Гц, 1Н), 2,99-2,86 (т, 1Н), 2,80 (ίύ, 1=13,2, 4,1 Гц, 1Н), 1,98 (й, 1=28,8 Гц, 2Н), 1,92-1,67 (т, 4Н), 1,65-1,41 (т, 10Н), 1,33 (й, 1=27,7 Гц, 3Н), 1,20-1,06 (т, 9Н), 1,04-0,84 (т, 6Н), 0,82-0,62 (т, 3Н), 0,61-0,41 (т, 2Н), 0,06 (йй, 1=9,2, 4,9 Гц, 1Н).
Пример 32. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-9-бензил-5-трет-бутил-^[(1К,2К)-2(дифторметил)-1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил] карбамоил } циклопропил] -14-метокси-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 32-1.
К раствору промежуточного соединения В7 (390 мг, 1,00 ммоль) и промежуточного соединения Е1 (272 мг, 1,00 ммоль) в МеСN (5 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли карбонат цезия (390 мг, 1,00 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл). Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением хиноксалина 32-1 (550 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычис- 103 027390 лено для СзоН37С1\зО6: 570,2; наблюдали: 570,2.
Стадия 2. Получение 32-2.
К раствору 32-1 (549 мг, 0,96 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (2 мл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 24 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением амингидрохлорида 32-2 (461 мг) в виде серовато-белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С25Н29С1\3О4: 470,2; наблюдали: 470,2.
Стадия 3. Получение 32-3.
К раствору 32-2 (461 мг, 0,96 ммоль) и промежуточного соединения Ό1 (369 мг, 1,10 ммоль) в МеС\ (5 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли НАТИ (418 мг, 1,10 ммоль), а затем ЭРЕА (869 мкл, 5,00 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением 32-3 (202,6 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н52С1\4О7: 735,3; наблюдали: 735,4.
Стадия 4. Получение 32-4.
К раствору 32-3 (202 мг, 276 мкмоль), ТЭА (56 мкл, 414 мкмоль) и винилтрифторбората калия (56 мг, 414 мкмоль) в Е!ОН (2,76 мл) добавляли РбС12(бррГ) (22,5 мг, 27,6 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали с применением аргона в течение 10 мин и нагревали до 78°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением 32-4 (163 мг) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н55\4О7: 727,4; наблюдали: 727,5.
Стадия 5. Получение 32-5.
К раствору 32-4 (163 мг, 220 мкмоль) в ДХЭ (44 мл) добавляли катализатор Ζ1ι;πι 1В (16 мг, 22 мкмоль, 81гет) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин с применением аргона. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 45 мин реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением 32-5 (125 мг) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н51\4О7: 699,4; наблюдали: 699,4.
Стадия 6. Получение 32-6.
К раствору макроцикла 32-5 (124 мг, 178 мкмоль) в этаноле (890 мкл) при КТ в атмосфере аргона добавляли Рб/С (10 мас.% Рб, 19 мг, 18 мкмоль). Из реакционного сосуда удаляли газы и вводили водорода (3х) и реакционную смесь энергично перемешивали при КТ при 1 атм Н2. Через 2,5 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и фильтровали через слой целита с применением этилацетата (3x5 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 32-6 (139 мг), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н53\4О7: 701,4; наблюдали: 701,5.
Стадии 7 и 8. Получение примера 32.
К раствору 32-6 (124 мг, 178 мкмоль) в ДХМ (3 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли ТФК (2 мл). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и азеотропно сушили с толуолом (2x2 мл) с получением целевой карбоновой кислоты в виде желтой маслянистой жидкости, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки (126 мг; ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н45\4О7: 645,3; наблюдали: 645,4). К раствору указанной карбоновой кислоты (120 мг, 178 мкмоль) и промежуточного соединения А10 (119 мг, 392 мкмоль) в МеС\ (1 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли НАТИ (151 мг, 392 мкмоль), а затем ЭРЕА (155 мкл, 890 мкмоль). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, повторно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (на колонке Сет1П1 5и С18 110А, 5100% смесями МеС\/Н2О с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) и лиофилизировали с получением соли ТФК примера 32 (23 мг) в виде белого порошка. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,81 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С45Н57Р2\6О98: 895,4; наблюдали: 895,6. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,24 (5, 1Н), 7,73 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,47-7,27 (т, 4Н), 7,21-7,12 (т, 1Н), 6,65 (б, 1=2,9 Гц, 1Н), 5,83 (!б, 1Н-Р=55 Гц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,77 (шир, 5, 1Н), 4,63 (б, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,50-4,28 (т, 3Н), 3,93 (5, 2Н), 3,79-3,71 (т, 1Н), 3,11-2,99 (т, 1Н), 2,97-2,85 (т, 1Н), 2,82-2,61 (т, 3Н), 1,92 (шир, 5, 2Н), 1,82-1,70 (т, 2Н), 1,63-1,44 (т, 4Н), 1,52 (5, 3Н), 1,15 (5, 9Н), 1,04 (шир, 5, 2Н), 1,02-0,96 (т, 2Н), 0,95-0,88 (т, 4Н), 0,78-0,66 (т, 1Н), 0,56-0,46 (т, 1Н).
- 104 027390
Пример 33. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-трет-бутил-Щ(18,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-15-метокси-10-метил-4,7-диоксо1а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23а,23Ь-гексадекагидро-1Н,9Н-8,11-метаноциклопропа[4',5']циклопента[ 1 ',2' :18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
Стадии 1 и 2. Получение смеси диастереомеров 33-1 и 33-2.
Хиноксалин 18-2 (220 мг, 0,56 ммоль) растворяли в 1:1 смеси диастереомерных промежуточных соединений Ό12 и Ό13 (208 мг, 0,643 ммоль) в МеСN (5 мл). Добавляли ^IΡΕΑ (280 мкл, 1,6 ммоль) и НΑТи (360 мг, 0,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,25 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ΕΐΟΑс (30 мл), насыщенным водным раствором №НСО3 (15 мл), Н2О (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ΕΐΟΑс (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который растворяли в СН2С12 и адсорбировали на силикагеле (5 г). В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-30% смесями ΕΐΟΑс в гексане) получали белую пену (352 мг; ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н52СШ4О7: 699,4; наблюдали: 699,1). Гетерогенную смесь указанного остатка, РбС12(брр1)-СН2С12 (30,7 мг, 0,0376 ммоль) и винилтрифторбората калия (135 мг, 1,01 ммоль) в Е!ОН (5 мл) при перемешивании продували аргоном в течение нескольких минут. Добавляли триэтиламин (160 мкл, 1,1 ммоль) и смесь нагревали до 75°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли ΕΐΟΑс (30 мл), Н2О (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ΕΐΟΑс (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который растворяли в СН2С12 и адсорбировали на силикагеле (3 г). В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-40% смесями ΕΐΟΑс в гексане) получали неразделимую смесь 33-1 и 33-2 в виде желтого остатка (258 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н55^О7: 691,4; наблюдали: 691,7.
Стадия 3. Получение 33-3.
Смесь диастереомеров 33-1 и 33-2 (258 мг, 0,373 ммоль) растворяли в ДХЭ (125 мл) и раствор продували Αγ в течение 10 мин. Добавляли катализатор /+ап 1В (41 мг, 0,056 ммоль, 8Дет) в виде раствора в ДХЭ (3,3 мл) и полученный раствор перемешивали при 85°С в атмосфере Αγ в течение 105 мин. Затем реакционную смесь концентрировали на 5 г силикагеля и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-25% смесями ΕΐΟΑс в гексане) с получением макроцикла 33-3 в виде аморфного остатка (81,9 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н5^4О7: 663,4; наблюдали: 663,3.
Стадии 4 и 5. Получение 33-4.
К раствору 33-3 (81,9 мг, 0,124 ммоль) в 1:1 смеси ΕΐΟΑс:ΕΐΟН (4 мл) добавляли Рб/С (10 мас.% Рб, 19 мг). Реакционный сосуд два раза продували Н2 и перемешивали при КТ при 1 атм Н2 в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали с получением неочищенного остатка. Указанный остаток растворяли в СН2С12 (1,2 мл) и добавляли ТМ8ОТГ (90 мкл, 0,50 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 4,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в СН2С12 (5 мл). Добавляли 0,2 М водный раствор №ОН (5 мл) и двухфазную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин. Затем смесь подкисляли 1 М водным раствором НС1 (20 мл) и разбавляли СН2С12 (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН2С12 (2x20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 33-4 в виде неочищен- 105 027390 ного остатка (76,1 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н45^О7: 609,3; наблюдали: 608,9.
Стадия 6. Получение примера 33.
К суспензии кислоты 33-4 (43 мг, 0,072 ммоль) и промежуточного соединения А9 (40,9 мг, 0,14 ммоль) в МеСN (800 мкл) добавляли Б№ЕА (100 мкл, 0,57 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТИ (37 мг, 0,097 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч. Затем реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (20 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Е!ОАс (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Указанный остаток растворяли в СН2С12 и концентрировали на 2 г силикагеля. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (15-55% смесями ацетона в гексане) получали аморфный остаток, который лиофилизировали из воды и МеСN с получением примера 33 в виде белого аморфного твердого вещества (29,6 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,07 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н55ВД6О98: 845,4; наблюдали: 845,2. 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС^) δ 10,21 (δ, 1Н), 7,82 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,19 (άά, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,79 (δ, 1Н), 6,21-5,76 (т, 1Н), 5,65 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,29 (ά, 1=9,7 Гц, 1Н), 4,99 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,47-4,29 (т, 4Н), 4,16-4,09 (т, 1Н), 3,93 (δ, 3Н), 2,99-2,85 (т, 2Н), 2,80-2,64 (т, 2Н), 2,24-2,16 (т, 1Н), 2,13-2,05 (т, 1Н), 2,01-0,95 (т, 29Н), 0,56-0,45 (т, 1Н), 0,45-0,35 (т, 1Н).
Пример 34. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил^-{(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этилциклопропил}-9-этил-18,18-дифтор-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 34 получали аналогично примеру 17, используя промежуточное соединение А3 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 7. Выделяли пример 34 (5,7 мг) с примерно 95% чистотой. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,81 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для 833,4; наблюдали: 833,25. 1Н-ЯМР (400 МГц, СБСУ δ 10,027 (шир, δ, 1Н), 7,98 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,29 (άά, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,32 (шир, δ, 1Н), 5,92 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 5,30 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,42-4,33 (т, 3Н), 4,08 (άά, 1=11,6, 4,0 Гц, 1Н), 3,96 (δ, 3Н), 3,65 (т, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 2,51 (т, 2Н), 2,02 (т, 1Н), 1,86-1,40 (т, 11Н) 1,34-1,14 (т, 7Н), 1,09 (δ, 9Н), 1,10-0,82 (т, 6Н), 0,72 (т, 1Н), 0,48 (т, 1Н).
Пример 35. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил^-[(1К,28)-2-(2,2-дифторэтил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-18,18-дифтор-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 35 получали аналогично примеру 17, используя промежуточное соединение А8 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 7. Выделяли пример 35 (12,8 мг) с примерно 90% чистотой. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,78 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н55Е^6О98: 883,4; наблюдали: 883,2. 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9,69 (шир, δ, 1Н), 7,98 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,29 (άά, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,53 (шир, δ, 1Н), 5,91 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,84 (ΐΐ, 1н-Р=56 Гц, 1=3,6 Гц, 1Н), 5,33 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,43 (т, 2Н), 4,34 (ар ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,08 (άά, 1=11,6, 4,0 Гц, 1Н), 3,96 (δ, 3Н), 3,99-3,94 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 2,58-2,52 (т, 3Н), 2,20 (т, 2Н), 1,82-1,58 (т, 7Н) 1,54-1,40 (т, 5Н), 1,36-1,18 (т, 6Н), 1,09 (δ, 9Н), 1,10-1,00 (т, 1Н), 0,85 (т, 2Н),
- 106 027390
0,69 (т, 1Н), 0,49 (т, 1Н).
Пример 36. Получение (1аК,58,88,98,10К,21аК)-5-трет-бутил-Ы-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1-метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-14-метокси-3,6-диоксо1а,3,4,5,6,9,10,17Ь,18,18а,19,20,21,21а-тетрадекагидро-1Н,8Н-7,10-метанодициклопропа[13,14:18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 36-1.
К раствору иодида триметилсульфоксония (72 мг, 0,32 ммоль) в смеси ДМСО/ТГФ (1:1, 2 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 12 мг, 0,32 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Макроцикл 1-5 (103 мг, 0,16 ммоль) по каплям добавляли в ТГФ (3 мл). Смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до КТ смесь разбавляли смесью ЕЮАс/Н2О, экстрагировали ЕЮАс, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-25% смесями ЕЮАс/гексан) с получением 36-1 (27 мг) в виде остатка. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н51Ы4О7: 651,38; наблюдали: 651,52.
Стадия 2. Получение 36-2.
К раствору 36-1 (26 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТМ8ОТР (0,036 мл, 0,2 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь при помощи пипетки добавляли в перемешиваемый 1н. раствор ЫаОН (2 мл). Через 10 мин смесь разбавляли ДХМ и подкисляли до рН 3 с применением 1н. водного раствора НС1. После экстрагирования водного слоя с применением ДХМ объединенную органическую фазу сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-10% смесями ЕЮАс/МеОН) с получением 36-2 (24 мг) в виде остатка, который применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н43Ы4О7: 595,31; наблюдали: 595,43.
Стадия 3. Получение примера 36.
К раствору 36-2 (24 мг, 0,041 ммоль), промежуточного соединения А10 (16 мг, 0,053 ммоль), ТВТИ (19 мг, 0,06 ммоль) и ДМАП (8 мг, 0,06 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли БШЕА (0,021 мл, 0,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли еще промежуточного соединения А10 (16 мг, 0,053 ммоль), ТВТИ (19 мг, 0,06 ммоль), ДМАП (8 мг, 0,06 ммоль) и Ι)ΙΡΙΆ (0,021 мл, 0,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакцию гасили водой, реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали нас. водным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (Оетшц 45-85% смесями МеСЫ/Н2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением примера 36 (3 мг) в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,06 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н55Р2Ы6О98: 845,37; наблюдали: 845,43. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,31 (δ, 1Н), 7,72 (ά, 1=10 Гц, 1Н), 7,20-7,17 (т, 2Н), 5,60-5,82 (т, 2Н), 5,51 (δ, 1Н), 4,72 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,43 (ά, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,31 (δ, 1Н), 4,26-4,22 (άά, 1=11,6, 4 Гц, 1Н), 3,94 (δ, 3Н), 3,78 (т, 1Н),2,60 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,04 (δ, 3Н), 1,68 (т, 3Н), 1,59 (т, 2Н), 1,54-1,15 (т, 11Н), 1,09 (δ, 9Н), 0,95-0,86 (т, 8Н), 0,47 (т, 1Н).
- 107 027390
Пример 37. Получение (1К,48,4аК,88,118,128,13К,25аК)-8-трет-бутил-Ы-[(1К,2К)-2-(дифторметил)1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил] карбамоил}циклопропил] -12-этил-17-метокси-6,9-диоксо2,3,4,4а,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25а-гексадекагидро- 1Н,11Н-1,4:10,13 -диметанохиноксалино [2,3к][1,10,3,6] бензодиоксадиазациклононадецин-11 -карбоксамида.
Стадия 1. Получение примера 37.
К раствору 13-6 (76 мг, 0,12 ммоль), промежуточного соединения А10 (44 мг, 0,14 ммоль), НАТи (55 мг, 0,14 ммоль) и ДМАП (21 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли ЭШЕА (0,11 мл, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли еще промежуточного соединения А10 (44 мг, 0,14 ммоль), НАТи (55 мг, 0,14 ммоль), ДМАП (21 мг, 0,18 ммоль), а затем Э№ЕА (0,11 мл, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 50 ч. Реакцию гасили водой, реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали нас. водным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (Оеттр 45-85% смесями МеСЫ/Н2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением примера 37 (30 мг) в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,44 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С44Н61Е2Ы6О98: 887,42; наблюдали: 887,50. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,24 (δ, 1Н), 7,76 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,20 (άά, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 5,95-5,66 (т, 2Н), 5,43 (δ, 1Н), 4,51 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,41 (δ, 1Н), 4,20-4,10 (т, 2Н), 3,88 (δ, 3Н), 2,94-2,88 (т, 1Н), 2,73-2,63 (т, 2Н), 2,11 (Ьг, 2Н), 2,02-0,83 (т, 41Н).
Пример 38. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-Ы-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил] -14-метокси-9-метил-5-(1 -метилциклопентил)-3,6диоксо-1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 38-1.
Амин 18-2 (192 мг, 0,487 ммоль) обрабатывали ВЕР (246 мг, 0,898 ммоль), промежуточным соединением Ό14 (278 мг, 0,898 ммоль), ЕЮАс (9 мл), NΜΡ (1 мл) и ЭШЕА (0,42 мл, 2,4 ммоль), а затем нагревали до 50°С. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органический раствор промывали избытком нас. водного раствора ЫаНСО3 и солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и
- 108 027390 концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-35% смесями ЕЮАс/Нех) с получением амида 38-1 (264 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н50СШ4О7 685,34; наблюдали: 685,82.
Стадия 2. Получение 38-2.
Амида 38-1 (264 мг, 0,385 ммоль) обрабатывали винилтрифторборатом калия (82 мг, 0,615 ммоль), Рй(йррГ)С12-ДХМ (33 мг, 0,041 ммоль), ЕЮН (4,0 мл) и ТЭА (0,086 мл, 0,62 ммоль), а затем нагревали до температуры обратной конденсации. Через 55 мин реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным М§§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-30% смесями ЕЮАс/Нех) с получением винилхиноксалина 38-2 (168 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н53Н|О< 677,39; наблюдали: 677,38.
Стадии 3 и 4. Получение 38-3.
Винилхиноксалин 38-2 (225 мг, 0,332 ммоль) суспендировали в ДХЭ (66 мл) и обрабатывали катализатором Ζήαη 1В (42 мг, 0,067 ммоль, §1геш). Суспензию дегазировали путем продувания Ν2 в течение 28 мин, а затем нагревали до температуры обратной конденсации в течение 90 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-30% смесями ЕЮАс/Нех) с получением целевого макроцикла (168 мг; ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н4^4О7: 649,36; наблюдали: 649,33). Макроцикл растворяли в ЕЮН (25 мл) и ЕЮАс (5 мл) и обрабатывали Рй/С (10 мас.% Рй, 95 мг). Водород из баллона пропускали через суспензию в течение 1 мин, реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение еще 1,5 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением целевого макроцикла 38-3, который применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С3бН5^4О7: 651,38; наблюдали: 651,42.
Стадия 5. Получение 38-4.
Неочищенный 38-3 с предыдущей стадии растворяли в ДХМ (10 мл) и обрабатывали ТМЗОТГ (0,23 мл, 1,3 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч 15 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в ДХМ и при помощи пипетки добавляли в 1 М водный раствор №ЮН. Смесь встряхивали в течение 1 мин, а затем подкисляли до рН ~1-2 с применением 10% водного раствора НС1. Водный слой три раза экстрагировали ДХМ и объединенную органическую фазу сушили над безводным М§§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% смесями МеОН/ЕЮАс) с получением карбоновой кислоты 38-4 (131 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н43Ы4О7: 595,31; наблюдали: 595,29.
Стадия 6. Получение примера 38.
Карбоновую кислоту 38-4 (131 мг, 0,220 ммоль) и промежуточное соединение А10 (81 мг, 0,264 ммоль) обрабатывали ТВТИ (85 мг, 0,264 ммоль), ДМАП (32 мг, 0,264 ммоль), ДХМ (2,6 мл) и ЭЖЕА (0,38 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением примера 38 (74 мг) с примерно 90% чистотой в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,93 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н55Р2Н6О98: 845,37; наблюдали: 845,57.1Н-ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 9,12 (8, 1Н), 7,77 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,20 (йй, 1=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 7,16 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,81 (ΐά, 1=55,9, 6,6 Гц, 1Н), 5,59 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,52 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,50 (8, 1Н), 4,40 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,18 (йй, 1=11,9 Гц, 3,9 Гц, 1Н), 3,93 (8, 3Н), 3,74 (т, 1Н), 2,97-2,90 (т, 1Н), 2,85-2,75 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 1,85-1,41 (т, 21Н), 1,12 (8, 3Н), 1,08 (й, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,96 (т, 2Н), 0,91 (ΐ, 1=4,3 Гц, 2Н), 0,70 (т, 1Н), 0,48 (т, 1Н).
- 109 027390
Пример 39. Получение (3аК,78,108,118,12К,24аК)-7-трет-бутил-Х-[(1К,2К)-2-(д ифторметил)-1{[(1 -метилциклопропил)сульфонил] карбамоил}циклопропил] -11 -этил- 16-метокси-3а-метил-5,8-диоксо1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин- 10-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 39-1.
Простой эфир хиноксалина 1-1 (588,7 мг, 1,159 ммоль) растворяли в ТФК (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТФК удаляли в вакууме с получением соли ТФК 39-1 (631,2 мг) в виде бесцветного порошка. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С16Н19СШ3О4: 352,1; наблюдали: 352,1.
Стадия 2. Получение 39-2.
Соль ТФК 39-1 (631,2 мг, 1,159 ммоль) растворяли в смеси СН2С12/МеОН (3 мл/3 мл). К раствору при КТ добавляли раствор ТМ8СНЛ2 (2 М раствор в гексане, 3 мл, 5,177 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин с получением суспензии, которую фильтровали через воронку с пористым стеклянным фильтром для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (100% этилацетатом) с получением сложного метилового эфира 39-2 (213,0 мг) в виде бесцветных кристаллов. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С17Н21СШ3О4: 366,1; наблюдали: 366,1.
Стадия 3. Получение 39-3.
Промежуточное соединение Ό7 (191,2 мг, 0,587 ммоль) и сложный метиловый эфир 39-2 (414,1 мг, 1,132 ммоль) при КТ в течение 4 ч обрабатывали НАТИ (860,0 мг, 2,264 ммоль) и ПИША (0,59 мл, 3,396 ммоль) в ДМФ (8 мл). Реакцию гасили Н2О (50 мл) и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (три раза по 50 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным №28О4. После удаления осушителя при помощи фильтрования растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20% смесью этилацетата в гексане) с получением целевого амида 39-3 (573,9 мг) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): |М+№|' вычислено для С33Н49СШ4№О7: 695,3; наблюдали: 695,3.
Стадия 4. Получение 39-4.
Амид 39-3 (573,9 мг, 0,8524 ммоль), трифторвинилборат калия (171,3 мг, 1,279 ммоль) и Р6С126ррЕСН2С12 (62,4 мг, 0,085 ммоль) обрабатывали ΗΕΝ (0,18 мл, 1,279 ммоль) в ЕЮН (8 мл) в атмосфере азота и осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли РЬМе (30 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20% смесью этилацетата в гексане) с получением целевого винилхиноксалина 39-4 (542,0 мг, 0,8152 ммоль) в виде оранжевой пены. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С371 Ε2Ν4Νίΐ()7: 687,4; наблюдали: 687,3.
Стадия 5. Получение 39-5.
Винилхиноксалин 39-4 (542,0 мг, 0,8152 ммоль) обрабатывали катализатором ΖЬаη 1В (59,8 мг, 0,08 ммоль, 81гет) в ДХЭ (41 мл). Смесь грели при 80°С в течение 1 ч. Добавляли еще катализатора ΖЬаη 1В (59,8 мг, 0,08 ммоль, 81гет) и смесь грели при 80°С в течение еще 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20% смесью этилацетата в гексане)
- 110 027390 с получением макроцикла 39-5 (401,0 мг, 0,6297 ммоль) в виде оранжевой маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н49^О7: 637,4; наблюдали: 637,3.
Стадия 6. Получение 39-6.
Макроцикл 39-5 (401,0 мг, 0,6297 ммоль) вносили в 1,4-диоксан (15 мл) и обрабатывали Ρά/С (10 мас.% Ρά, 200,0 мг) и МдО (200,0 мг) при перемешивании в атмосфере водорода. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит (5 г) с применением ЕЮАс (80 мл). Растворитель удаляли в вакууме с получением макроцикла 39-6 (425,3 мг) в виде светло-оранжевой маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н5^4О7: 639,4; наблюдали: 639,3.
Стадия 7. Получение 39-7.
Макроцикл 39-6 (74,8 мг, 0,110 ммоль) обрабатывали 2 М водным раствором МОН (1,6 мл, 3,15 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ (4 мл /4 мл) при КТ в течение 8 ч, при 50°С в течение 2 ч, а затем при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°С с применением ледяной бани. К смеси добавляли солевой раствор (30 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (три раза по 30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным №28О4. После удаления осушителя при помощи фильтрования растворитель удаляли в вакууме с получением карбоновой кислоты 39-7 (370,6 мг, 0,5932 ммоль) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н4^4О7: 625,4; наблюдали: 625,3.
Стадия 8. Получение примера 39.
Карбоновую кислоту 39-7 (100,0 мг, 0,1601 ммоль) и промежуточное соединение А10 (73,2 мг, 0,2401 ммоль) при КТ в течение 5 ч обрабатывали НАТи (91,3 мг, 0,2401 ммоль) и Γ)ΙΡΗ/\ (0,14 мл, 0,8005 ммоль) в ДМФ (3 мл). Реакцию гасили Н2О (30 мл) и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (три раза по 30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным №:8О.1. После удаления осушителя при помощи фильтрования растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (25-100% смесями этилацетата в гексане). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме и остаток дополнительно очищали при помощи сверхкритической флюидной колоночной хроматографии (ЭАЮЕЬ СЫга1рак Ю 10x250 мм, 18,9 мл/мин, 35% МеОН, 15 атм 40°С) с получением примера 39 (80,5 мг, 0,0920 ммоль, 57%) в виде бесцветного порошка. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,35 мин. ЖХМСИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С43Н61Р^6О98: 875,4; наблюдали: 875,4. ‘Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 7,81 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,27 (δ, 1Н), 7,24 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,68 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,74-6,30 (т, 3Н), 4,73 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,73 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,40-4,60 (т, 1Н), 4,22 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,95 (δ, 3Н), 3,61 (ς, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,16-3,30 (т, 1Н), 2,50-2,77 (т, 2Н), 2,20-0,60 (т, 21Н), 1,35 (δ, 3Н) 1,12 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,18 (δ, 3Н), 1,02 (δ, 9Н).
Пример 40. Получение (3аК,78,108,118,12К,24аК)-7-трет-бутил-Щ(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-11-этил-16-метокси-3а-метил-5,8-диоксо-1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-6]хиноксалин-10-карбоксамида.
Пример 40 получали аналогично примеру 39, используя промежуточное соединение А9 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Выделяли пример 40 (70,9 мг) с примерно 92% читостой. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,24 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н59Р^6О98: 861,4; наблюдали: 861,4. ‘Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ) δ 7,80 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,25 (δ, 1Н), 7,23 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,70 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,60-6,10 (т, 3Н), 4,69 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,39 (άά, 1=12,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,2 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,03-4,10 (т, 1Н), 3,94 (δ, 3Н), 3,12-3,28 (т, 1Н), 2,89-3,05 (т, 1Н), 2,50-2,76 (т, 2Н), 2,30-0,80 (т, 19Н), 1,36 (δ, 3н) 1,25 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,10 (δ, 3Н), 1,04 (δ, 9Н).
- 111 027390
Пример 41. Получение (3аК,7З,10З,11З,12К,24аК)-7-трет-бутил-№[(1К,2З)-2-(2,2-дифторэтил)-1{[(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-11 -этил-16-метокси-3 а-метил-5,8-диоксо1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида.
Пример 41 получали аналогично примеру 39, используя промежуточное соединение А8 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Выделяли пример 41 (4,3 мг) с примерно 92% чистотой. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,36 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для Сдз^^^Ос^: 889,4; наблюдали: 889,5. Ή-ЯМР (300 МГц, СП3СОСЭ3) δ 7,83 (ά, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,19-7,30 (т, 1Н), 5,74-6,30 (т, 3Н), 4,70 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,19 (άά, 1=12,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,24 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,12 (ά, 1=12,0, 9,6 Гц, 1Н), 3,96 (δ, 3Н), 3,10-3,26 (т, 1Н), 2,56-2,80 (т, 2Н), 2,300,80 (т, 25Н), 1,54 (δ, 3Н), 1,42 (δ, 3Н), 1,12 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,06 (δ, 9Н).
Примеры 42 и 43. Получение (1аЗ,5З,8З,9З,10К,22аЗ)-5-трет-бутил-М-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-1а-этил-14-метокси-9-метил-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида и (1аК,5З,8З,9З,10К,22аК)-5-трет-бутил-М-[(1К,2К)-2(дифторметил)-1-{ [(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-1 а-этил-14-метокси-9-метил3,6-диоксо- 1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 43-1.
К раствору смеси промежуточного соединения 1)15 (281 мг, 0,81 ммоль) и промежуточного соединения 18-2 (290 мг, 0,74 ммоль) в МеСN (3,7 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли НАТи (308 мг, 0,81 ммоль), а затем ЭШЕА (640 мкл, 3,68 ммоль). Через 17 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением 43-1 (121 мг, 1:1 смесь диастереомеров) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н52СШ4О7: 687,3; наблюдали: 687,5.
Стадия 2. Получение 43-2.
К раствору смеси диастереомеров 43-1 (121 мг, 176 мкмоль), ТЭА (38 мкл, 264 мкмоль) и винилтрифторбората калия (35,4 мг, 264 мкмоль) в Е!ОН (0,88 мл) добавляли ΡάС12(άррί) (14,4 мг, 17,6 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали с применением аргона в течение 10 мин и нагревали до 78°С.
- 112 027390
Через 25 мин реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением 43-2 (105 мг, 1:1 смесь диастереомеров) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н55аО7: 679,4; наблюдали: 679,5.
Стадия 3. Получение 43-3.
К раствору смеси диастереомеров 43-2 (105 мг, 155 мкмоль) в ДХЭ (31 мл) добавляли катализатор Ζ1ι;πι 1В (11,3 мг, 15,5 мкмоль, 81гет) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин с применением аргона. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 15 мин реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением 43-3 (52,3 мг, 1:1 смесь диастереомеров) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С3бН5^4О7: 651,4; наблюдали: 651,5.
Стадия 4. Получение 43-4.
К раствору смеси диастереомеров 43-3 (52 мг, 80 мкмоль) в этаноле (0,4 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли Ρά/С (10 мас.% Ρά, 9 мг, 8 мкмоль). Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и реакционную смесь энергично перемешивали при КТ. Через 45 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1 мл) и фильтровали через слой целита с применением этилацетата (3x1 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 43-4 (49 мг, 1:1 смесь диастереомеров), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н52аО7: 653,4; наблюдали: 653,6.
Стадия 5. Получение 43-5.
К раствору смеси диастереомеров 43-4 (49 мг, 67 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли ТМ8ОТГ (60 мкл, 0,34 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь медленно добавляли к 0,25н. водному раствору №ЮН (предварительно охлажденному до 0°С, 1 мл). Полученную смесь разбавляли 1н. водным раствором НС1 (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 43-5 (71 мг, 1:1 смесь диастереомеров) в виде коричневого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н45^О7: 597,3; наблюдали: 597,5.
Стадия 6. Получение примеров 42 и 43.
К раствору смеси диастереомеров 43-5 (71 мг, ~67 мкмоль) и промежуточного соединения А10 (54 мг, 178 мкмоль) в МеСN (1,00 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли НАТи (69 мг, 178 мкмоль), а затем ЭРЕА (155 мкл, 0,89 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% смесями этилацетат/гексан). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и повторно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (на колонке Оеш1ш 5и С18 110А, 50-100% смесями МеС'.%/Н2О с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) и лиофилизировали с получением примера 42 (10 мг) и примера 43 (10 мг) в виде серовато-белых порошков. Пример 42: время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,04 мин. [М+Н]+ вычислено для С41Н57Р2Н5О98: 847,4; наблюдали: 847,6. 1Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,98 (з, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,20-7,13 (т, 2Н), 5,70 (ίά, 1=55,8, 6,4 Гц, 1Н), 5,65 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,44 (шир, з, 1Н), 4,55-4,42 (т, 1Н), 4,20-4,03 (т, 1Н), 3,87 (з, 3Н), 3,17-3,08 (т, 1Н), 2,852,72 (т, 1Н), 2,71-2,59 (т, 1Н), 2,18-2,06 (т, 1Н), 2,03-1,83 (т, 4Н), 1,80-1,53 (т, 5Н), 1,50 (шир, з, 3Н), 1,46 (з, 3Н), 1,40-1,31 (т, 1Н), 1,33-1,09 (т, 5Н), 1,06 (з, 9Н), 1,05-0,95 (т, 6Н), 0,92-0,73 (т, 3Н). Пример 43: время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,17 мин. [М+Н]+ вычислено для С41Н57Р2ШЭ98: 847,4; наблюдали: 847,6. 1Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9,03 (з, 1Н), 7,68 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,14-7,09 (т, 2Н), 5,68 (ίά, 1Н-Р=55,5, 6,7 Гц, 1Н), 5,59 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 4,45 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,29 (ά, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,12 (з, 1Н), 4,08 (άά, 1=12,1, 4,3 Гц, 1Н), 3,82 (з, 3Н), 2,90-2,79 (т, 1Н), 2,79-2,70 (т, 1Н), 2,66-2,56 (т, 1Н), 2,43-2,31 (т, 1Н), 1,95-1,85 (т, 2Н), 1,75-1,62 (т, 1Н), 1,61-1,42 (т, 5Н), 1,44 (шир, з, 3Н) 1,40 (з, 3Н), 1,34-1,02 (т, 8Н), 1,00 (з, 9Н), 0,99-0,89 (т, 5Н), 0,85-0,74 (т, 3Н).
- 113 027390
Пример 44. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Ц-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-14-метокси-1а,9-диметил-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 44-1.
НАТи (544 мг, 1,43 ммоль, ОаксооС) и Э1РЕА (0,83 мл, 4,76 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 18-2 (429 мг, 1,09 ммоль) и смеси промежуточных соединений Ό6 (395 мг, 1,33 ммоль) в 12 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% смесями этилацетата в гексане) с получением 44-1 (545 мг; 1:1 смесь диастереомеров) в виде белого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н50С1Ц4О7: 673,33; наблюдали: 673,47.
Стадия 2. Получение 44-2.
РС(СррГ)С12-СН2С12 (74 мг, 0,091 ммоль, 8!гет) при комнатной температуре добавляли к деоксигенированной смеси 44-1 (542 мг, 0,805 ммоль), винилтрифторбората калия (168 мг, 1,25 ммоль) и триэтиламина (0,170 мл, 1,21 ммоль) в 9 мл Е!ОН. Реакционную смесь грели при 78°С в атмосфере аргона в течение 75 мин. После охлаждения до КТ добавляли толуола 6 мл и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-35% смесями этилацетата в гексане) с получением 44-2 (438 мг; 1:1 смесь диастереомеров) в виде желтой пленки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н53Ц4О7: 665,38; наблюдали: 665,55.
Стадия 3. Получение 44-3 и 44-4.
Смесь диастереомеров 44-2 (437 мг, 0,658 ммоль) и катализатор /Кап 1В (81 мг, 0,072 ммоль, 8!гет) в 131 мл ДХЭ деоксигенировали в атмосфере аргона в течение 25 мин. Затем смесь грели при 95°С в течение 50 мин, добавляли еще 7 мг катализатора /Кап 1В и реакционную смесь грели при 95°С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-40% смесями этилацетата в гексане) с получением индивидуальных диастереомеров 44-3 (143 мг, компонент с более ранним элюированием) в виде светло-желтой пленки и 44-4 (118 мг, компонент с более поздним элюированием) в виде светло-желтого твердого вещества. Элюируемый раньше 44-3: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н49Ц4О7: 637,35; наблюдали: 637,45. Элюируемый позже 44-4: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н49Ц4О7: 637,35; наблюдали: 637,59.
Стадия 4. Получение 44-5.
Палладий-на-углероде (10 мас.% РС, 48 мг, 0,045 ммоль) добавляли к раствору 44-3 (143 мг, 0,225 ммоль) в 6 мл этанола. Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 44-5 (130 мг) в виде коричневой твердой пленки, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н51Ц4О7: 639,37; наблюдали: 639,53.
- 114 027390
Стадия 5. Получение 44-6.
ТМ8ОТГ (0,53 мл, 2,91 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона по каплям добавляли к раствору 44-5 (130 мг, 1,27 ммоль) в 3,8 мл дихлорметана. Через 1 ч добавляли еще 0,22 мл ТМ8ОТГ. Через еще 1 ч добавляли еще 0,20 мл ТМ8ОТГ. Через 40 мин добавляли 0,25 мл ТМ8ОТГ. Через 1 ч реакционную смесь вносили в 10 мл дихлорметана и реакцию гасили путем добавления при перемешивании 20 мл 1н. водного раствора НС1. Слои разделяли и водный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Ка28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 44-6 (113 мг) в виде серовато-белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С31Н43К4О7: 583,31; наблюдали: 583,45.
Стадия 6. Получение примера 44.
НАТИ (53 мг, 0,139 ммоль) и Э1РЕА (0,080 мл, 0,459 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 44-6 (51 мг, 0,088 ммоль) и промежуточного соединения А10 (49 мг, 0,161 ммоль) в 1,5 мл МеСК После перемешивания в течение ночи добавляли еще 13 мг промежуточного соединения А10. Через 1 ч реакционную смесь вносили в 15 мл этилацетата, а затем в 20 мл 1н. водного раствора НС1. Слои разделяли и водный раствор три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Ка28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-40% смесями этилацетата в гексане) с получением примера 44 (41 мг) в виде серовато-белого твердого вещества. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,86 мин. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н55Р2К6О98: 833,36; наблюдали: 833,51. Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОО): 7,79 (б, 1=10 Гц, 1Н), 7,287,21 (ш, 2Н), 6,77 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,81 (!б, 1Н-Р=56 Гц, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,73-5,70 (ш, 1Н), 4,56 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,40 (б, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,26-4,16 (ш, 2н), 3,93 (8, 3Н), 3,05-2,91 (ш, 1Н), 2,90-2,82 (ш, 1Н), 2,77-2,68 (ш, 1Н), 2,06-1,94 (ш, 2Н), 1,88-1,74 (ш, 1Н), 1,72-1,58 (ш, 3Н), 1,58-1,44 (ш, 4н), 1,53 (8, 3Н), 1,51 (8, 3Н), 1,43-1,36 (ш, 1Н), 1,12-1,02 (ш, 2Н), 1,09 (8, 9Н), 1,07 (б, 1=4 Гц, 3Н), 1,00-0,94 (ш, 2Н), 0,92-0,84 (ш, 3н), 0,16-0,11 (ш, 1Н).
Пример 45. Получение (1а8,58,88,98,10К,22а8)-5-трет-бутил-К-[(1К,2К)-2-(д ифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-14-метокси-1а,9-диметил-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 45 получали аналогично примеру 44, используя элюируемый позже 44-4 вместо элюируемого раньше 44-3 на стадии 4. Выделяли пример 45 (23 мг) в виде серовато-белого твердого вещества. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,92 мин. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н55Р2К6О98: 833,36; наблюдали: 833,54. Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОО): 7,79 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (ш, 2Н), 6,55 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,78 (!б, 1Н-Р=61 Гц, >6Гц, 1Н), 5,52-5,48 (ш, 1Н), 4,58 (б, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,52 (б, 1=12 Гц, 1Н), 4,17-4,10 (ш, 1Н), 4,04 (б, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,93 (8, 3Н), 3,22-3,14 (ш, 1Н), 2,88-2,80 (ш, 1Н), 2,78-2,66 (ш, 1Н), 2,08-1,90 (ш, 2Н), 1,76-1,64 (ш, 1Н), 1,63-1,50 (ш, 7Н), 1,51 (8, 3Н), 1,47-1,36 (ш, 2Н), 1,46 (8, 3Н), 1,18-1,06 (ш, 1Н), 1,12 (8, 9Н), 1,07 (ш, 3Н), 1,00-0,80 (ш, 4Н), 0,100,04 (ш, 1Н).
- 115 027390
Примеры 46 и 47. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил^-[(1К,2К)-2-(д ифторметил)-1{[(1 -метилциклопропил)сульфонил] карбамоил } циклопропил] -18,18-дифтор-14-метокси-9-метил-3,6диоксо-1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида и (1 аК,58,88,98,10К,22аК)-5 -трет-бутил№[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1-метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-18-фтор-14метокси-9-метил-3,6-диоксо- 1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 46-1.
Смесь промежуточного соединения В1 (627 мг, 2,08 ммоль), промежуточного соединения Е3 (548 мг, 1,91 ммоль) и карбоната цезия (744 мг, 2,28 ммоль) в 7 мл ДМФ перемешивали при 85°С в атмосфере аргона в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вносили в 30 мл воды и водный раствор экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Ж28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% смесями этилацетата в гексане) с получением 46-1 (891 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С27Н36Т^3О6: 536,25; наблюдали: 536,35.
Стадия 2. Получение 46-2.
Простой эфир хиноксалина 46-1 (478 мг, 0,893 ммоль) при комнатной температуре растворяли в 4,2 мл трет-бутилацетата и 1,1 мл дихлорметана. По каплям добавляли Ме8О3Н (0,30 мл, 4,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь переносили в перемешиваемую смесь ЕЮАс (20 мл) и насыщенного водного раствора ЖНСО3 (30 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным
- 116 027390
Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением амина 46-2 в виде желтой твердой пленки (346 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С22Н28Е2Ы3О4: 436,20; наблюдали: 436,29.
Стадия 3. Получение 46-3.
НАТИ (396 мг, 1,04 ммоль, Оак\уоой) и ЭРЕА (0,57 мл, 3,29 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 46-2 (345 мг, 0,793 ммоль) и промежуточного соединения Ό11 (260 мг, 0,965 ммоль) в 9 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-40% смесями этилацетата в гексане) с получением 46-3 (545 мг) в виде прозрачной твердой пленки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н99Е2УО-: 687,35; наблюдали: 687,57.
Стадия 4. Получение 46-4.
Смесь 46-3 (480 мг, 0,699 ммоль) и катализатора Ζΐκιη 1В (61 мг, 0,083 ммоль, 81гет) в 140 мл ДХЭ деоксигенировали с применением аргона в течение 18 минут. Затем смесь грели при 95°С в течение 70 мин. Добавляли еще 20 мг катализатора Ζΐκιη 1В и смесь перемешивали при 95°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-35% смесями этилацетата в гексане) с получением неразделимой смеси 46-4 (основной компонент) и примерно 15% 47-1 (побочный компонент; суммарно 233 мг) в виде серовато-белого твердого вещества. Основной компонент 46-4: ЖХМСИЭР' (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С3.1Н.15Е2Н.1О-: 665,38; наблюдали: 665,50. Побочный компонент 47-1: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н44ЕЫ4О7: 639,31; наблюдали: 639,49.
Стадия 5. Получение смеси 46-5 и 47-2.
Палладий-на-углероде (10 мас.% Рй, 70 мг, 0,066 ммоль) добавляли к раствору смеси 46-4 и 47-1 (232 мг, 0,353 ммоль) из предыдущей стадии в 9 мл этанола. Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и перемешивали в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением смеси 46-5 (основной компонент) и 47-2 (побочный компонент; суммарно 216 мг) в виде серовато-белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Основной компонент 46-5: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н47Е2М4О7: 661,33; наблюдали: 661,52. Побочный компонент 47-2: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н48ЕЫ4О7: 643,34; наблюдали: 643,57.
Стадия 6. Получение смеси 46-6 и 47-3.
ТМ8ОТГ (0.35 мл, 1.90 ммоль) при КТ в атмосфере аргона по каплям добавляли к раствору смеси 46-5 и 47-2 (215 мг, 0,326 ммоль) из предыдущей стадии в 6,5 мл дихлорметана. Через 1 ч добавляли еще 0,18 мл ТМ8ОТГ. Через еще 1 ч добавляли еще 0,30 мл ТМ8ОТГ. Через 2 ч добавляли 0,18 мл ТМ8ОТГ. Через 1 ч добавляли еще 0,18 мл ТМ8ОТГ. Через 45 мин реакционную смесь вносили в 25 мл дихлорметана и реакцию гасили путем добавления при перемешивании 30 мл 1н. водного раствора НС1. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x40 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неразделимой смеси 46-6 (основной компонент) и 47-3 (побочный компонент; суммарно 187 мг), которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Основной компонент 46-6: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С30Н39Е2П4О7: 605,27; наблюдали: 605,44. Побочный компонент 47-3: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С30Н39ЕМ4О7: 587,28; наблюдали: 587,38.
Стадия 7. Получение примеров 46 и 47.
НАТИ (160 мг, 0,421 ммоль, Оак\уоой) и ЭРЕА (0,25 мл, 1,44 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 46-6 и 47-3 (150 мг, 0,248 ммоль) из предыдущей стадии и промежуточного соединения А10 (150 мг, 0,496 ммоль) в 6,5 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вносили в 30 мл этилацетата, а затем в 30 мл 1н. водного раствора НС1. Водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% смесями этилацетата в гексане) и обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (50-100% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением соли трифторуксусной кислоты примера 46 (107 мг) в виде светло-желтого твердого вещества и 1:1 смеси солей трифторуксусной кислоты диастереомеров примера 47 (12 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Пример 46: время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,60 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н51Е4Ы6О98: 855,33; наблюдали: 855,63. 1Н-ЯМР (400 МГц, С1ТО1)): δ 9,23 (δ, 1Н), 7,94 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,31 (йй, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,28 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,78 (16, 1Н-Е=66 Гц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,68-5,66 (т, 1Н), 4,57 (й, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,41 (й, 1=12 Гц, 1Н), 4,35 (δ, 1Н), 4,22-4,16 (йй, 1=12, 4 Гц, 1Н), 3,97 (δ, 3Н), 3,72-3,66 (т, 1Н), 2,86-2,76 (т, 1Н), 2,64-2,48 (т, 1Н), 2,11-1,94 (т, 3Н), 1,86-1,74 (т, 3Н), 1,73-1,62 (т, 1Н), 1,58-1,54 (т, 2Н), 1,50 (δ, 3Н), 1,49-1,44 (т, 1Н), 1,42-1,38 (т, 1Н), 1,11-1,04 (т, 4Н), 1,09 (δ, 9Н), 1,02-0,94 (т, 2Н), 0,93-0,86 (т, 2Н), 0,78-0,66 (т, 1Н), 0,54-0,46 (т, 1Н). Пример 47 (1:1 смесь диастереомеров): время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,45 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для СЕ9Н32Е3Н-,О98: 837,34; наблюдали: 837,63. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 9,13 (δ, 1Н), 7,89 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,27 (йй, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,24
- 117 027390 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,99-5,43 (т, 1Н), 5.79 (ΐά, 1Н-Р=55 Гц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,53-5,50 (т, 1Н), 4,57-4,44 (т, 2Н), 4,11 (к, 1Н), 4,35 (к, 1Н), 4,22-4,13 (άά, 1=12,4, 4 Гц, 1Н), 3,95 (к, 3Н), 3,83-3,79 (т, 1Н), 2,94-2,80 (т, 2Н), 2,28-2,14 (т, 1Н), 2,06-1,96 (т, 2Н), 1,88-1,69 (т, 4Н), 1,58-1,54 (т, 2Н), 1,51 (к, 3Н), 1,44-1,36 (т, 1Н), 1,32-1,26 (т, 1Н), 1,14-1,04 (т, 4Н), 1,10 (к, 9Н), 1,02-0,86 (т, 4Н), 0,74-0,64 (т, 1Н), 0,58-0,48 (т, 1Н).
Пример 48. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-^{(1К,28)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этенилциклопропил}-14-метокси-9-метил-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1.
Получение примера 48: к суспензии кислоты 18-7 (9,7 мг, 0,017 ммоль) и промежуточного соединения А1 (13 мг, 0,049 ммоль) в МеСN (0,4 мл) добавляли ОХРЕА (40 мкл, 0,23 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТИ (12,5 мг, 0,033 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и разбавляли ЕЮАс (2 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (1 мл) и солевым раствором (1 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x2 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который растворяли в СН2С12 и адсорбировали на 1 г силикагеля. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-50% смесями ацетона в гексане) получали остаток, который лиофилизировали из воды и МеСN с получением примера 48 в виде белого аморфного твердого вещества (8,4 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,52 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н53^О98: 781,4; наблюдали: 781,2. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЦ) δ 9,91 (к, 1Н), 7,83 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,19 (άά, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,10 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,73 (к, 1Н), 5,86-5,72 (т, 1Н), 5,57 (ά, 1=3,8 Гц, 1н), 5,48 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 5,27-5,15 (т, 1Н), 5,15-5,07 (т, 1Н), 4,48-4,35 (т, 3Н), 4,12 (άά, 1=11,8, 4,1 Гц, 1Н), 3,94 (к, 3Н), 3,81-3,71 (т, 1Н), 2,98-2,75 (т, 4Н), 2,16-2,09 (т, 1Н), 1,94 (άά, 1=8,2, 5,8 Гц, 1Н), 1,87-1,24 (т, 9Н), 1,17 (ά, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,09 (к, 9Н), 1,04-0,91 (т, 5Н), 0,75-0,65 (т, 1Н), 0,52-0,42 (т, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 49. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-трет-бутил-^[(1К,2К)-2(дифторметил)-1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил] -15-метокси-10-метил-4,7диоксо-4а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23 а,23Ь-гексадекагидро-1 Н,9Н-8,11 -метаноциклопропа[4',5']циклопента[1',2': 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
Стадия 1.
Получение примера 49: к суспензии кислоты 33-4 (30 мг, 0,049 ммоль) и промежуточного соединения А10 (31 мг, 0,10 ммоль) в МеСN (700 мкл) добавляли ^IРЕЛ (70 мкл, 0,40 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТИ (32 мг, 0,084 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Затем добавляли еще порцию промежуточного соединения А10 (6 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин, а затем разбавляли ЕЮАс (30 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Указанный остаток растворяли в СН2С12 и адсорбировали на 2 г силикагеля. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-50% смесями ацетона в гексане) получали аморфный остаток, который лиофилизировали из воды и МеСN с получением примера 49 в виде белого аморфного твердого вещества (30,5 мг). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,15 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н57Р2Н5О98: 859,4; наблюдали: 859,2. 1Н-ЯМР (400 МГц, СРСЬ) δ 9,86 (к, 1Н), 7,82 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,45 (к, 1Н), 7,18 (άά, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,14-5,71 (т, 1Н), 5,61 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,28 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н),
- 118 027390
5,00 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,49 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,42-4,31 (т, 2Н), 4,12 (άά, 1=11,6, 4,0 Гц, 1Н), 3,93 (δ, 3Н), 3,00-2,63 (т, 4Н), 2,25-2,16 (т, 1Н), 2,09-1,90 (т, 4Н), 1,81-0,95 (т, 26Н), 0,92-0,75 (т, 3Н), 0,57-0,45 (т, 1Н), 0,44-0,36 (т, 1Н).
Пример 50. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-9-(цианометил)-Ы-[(1К,2К)-2(дифторметил)-1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил] карбамоил}циклопропил] - 14-метокси-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 50 получали аналогично примеру 1, используя промежуточное соединение В8 вместо промежуточного соединения В4 на стадии 1. Пример 50 очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (на колонке Оеттц 58-98% АЦН/Н2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением твердого вещества (5 мг) в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,29 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н51Р2Ы7О98: 844,94; наблюдали: 844,58. ХН-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,71 (δ, 1Н), 7,79 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 6,25 (т, 1Н), 6,08-5,80 (т, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 4,29 (т, 2Н), 4,13 (т, 1Н), 3,92 (δ, 3Н), 3,65 (т, 1Н), 3,06-2,83 (т, 4Н), 2,55 (т, 1Н), 2,14-1,47 (т, 17Н), 1,03(δ, 9Н), 0,92 (т, 4Н), 0,65 (т, 1Н), 0,45-0,43 (т, 1Н).
Пример 51. Получение (3аК,78,108,118,12К,24аК)-7-трет-бутил-Ы-{(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этилциклопропил}-11-этил-16-метокси-3а-метил-5,8-диоксо1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида.
Пример 51 получали аналогично примеру 39, используя промежуточное соединение А3 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Выделяли пример 51 (12,3 мг) с примерно 96,5% чистотой. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,38 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С43Н63Ы6О98: 839,4; наблюдали: 839,5. ХН-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,60 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,98-7,08 (т, 2Н), 6,53 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,57-5,83 (т, 2Н), 4,52 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,24 (άά, 1=10,8, 6,0 Гц, 1Н), 4,02 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,82 (άά, 1=10,8, 2,4 Гц, 1Н), 3,73 (δ, 3Н), 2,93-3,10 (т, 1Н), 2,80-2,90 (т, 2Н), 2,30-2,58 (т, 2Н), 0,60-2,10 (т, 32Н), 0,84 (δ, 9Н).
Пример 52. Получение (3аК,78,108,118,12К,24аК)-7-трет-бутил-11-этил-Ы-[(1К,28)-2-(2-фторэтил)1-{[(1-метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-16-метокси-3а-метил-5,8-диоксо1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-1 0н-9, 12-метаноциклопента[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида.
Пример 52 получали аналогично примеру 39, используя промежуточное соединение А6 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Выделяли пример 52 (12,3 мг) с примерно 96,5% чистотой. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,60 мин. Время удерживания,
- 119 027390 определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,31 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С44Н64РЫ6О98: 871,4; наблюдали: 871,5. *Н-ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ) δ 7,81 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (т, 2Н), 6,73 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,75-6,02 (т, 2Н), 4,74 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,54 (ί, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,36-4,49 (т, 1Н), 4,23 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,04 (άά, 1=12,0, 2,4 Гц, 1Н), 3,75 (δ, 3Н), 3,28-3,16 (т, 1Н), 2,50-2,70 (т, 2Н), 2,30-0,80 (т, 35Н), 1,04 (δ, 9Н).
Пример 53. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Ы-[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-9-этил-18,18-дифтор-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 53 получали аналогично примеру 17, используя промежуточное соединение Е4 вместо промежуточного соединения Е3 на стадии 1 и промежуточное соединение А9 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 7. Выделяли пример 53 (8,8 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМСИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н48Р4Ы6О88: 825,32; наблюдали: 825,75. *Н-ЯМР (400 МГц, СОС^) δ 10,13 (δ, 1Н), 8,15 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,91-7,74 (т, 2Н), 7,69 (ί, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,92 (δ, 1Н), 5,47 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,48 (ί, 1=10,3 Гц, 2Н), 4,36 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,12 (άά, 1=12,1, 3,6 Гц, 1Н), 3,70-3,59 (т, 1Н), 3,082,75 (т, 1Н), 2,58-2,38 (т, 1Н), 2,14 (ί, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,95-1,67 (т, 4Н), 1,47 (ίί, 1=13,9, 7,1 Гц, 4Н), 1,35 (δ, 2Н), 1,20 (ί, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,15-0,64 (т, 19Н), 0,51(ς, 1=6,4Гц, 1Н).
Пример 54. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Ы-{(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этилциклопропил}-9-этил-18,18-дифтор-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 54 получали аналогично примеру 53, используя промежуточное соединение А9 вместо промежуточного соединения А3. Выделяли пример 54 (10,0 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н52р2Ы6О88: 803,35; наблюдали: 803,79. *Н-ЯМР (400 МГц, СЭСУ δ 9,88 (δ, 1Н), 8,12 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,88-7,69 (т, 2Н), 7,66 (ί, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,68 (δ, 1Н), 5,95 (ά, 1=3,4 Гц, 1Н), 5,46 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,45 (άά, 1=13,8, 9,7 Гц, 2Н), 4,09 (άά, 1=12,0, 3,6 Гц, 2Н), 3,71-3,57 (т, 1Н), 2,53 (άά, 1=21,4, 14,6 Гц, 1Н), 1,85-1,39 (т, 10Н), 1,38-0,96 (т, 20Н), 1,01 (άά, 1=17,2, 9,5 Гц, 3Н), 1,04-0,78 (т, 6Н), 0,70 (δ, 1Н), 0,49 (άά, 1=12,7, 6,3 Гц, 1Н).
- 120 027390
Пример 55. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-№[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-3,6-диоксо-14-(2,2,2-трифторэтокси)-1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Промежуточное соединение 55-1 получали в соответствии со стадиями 1-6 примера 1, используя промежуточное соединение Е2 вместо промежуточного соединения Е1 на стадии 1. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н49^О7: 625,36; наблюдали: 625,25.
Стадия 1. Получение 55-2.
Хиноксалинол 55-1 (24 мг, 0,038 ммоль) суспендировали в ДМФ (2 мл) и обрабатывали С82СО3 (63 мг, 0,19 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом (0,055 мл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч, а затем разбавляли ΕΐΟΑс. Органический слой промывали Н2О и солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 55-2, который применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н50Т^4О7: 707,36; наблюдали: 707,38.
Стадия 2. Получение 55-3.
Простой трифторэтиловый эфир 55-2 (теоретически 0,038 ммоль) при КТ обрабатывали ДХМ (4 мл) и ТМ8ОТГ (0,14 мл, 0,77 ммоль). Через 1 ч реакцию гасили путем добавления 1 М раствора №О11 (2 мл). После энергичного перемешивания в течение 5 мин смесь вносили в делительную воронку, а затем добавляли 10% раствор НС1 (20 мл). Водный слой экстрагировали 3жДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 55-3, который применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н42Т^4О7: 651,30; наблюдали: 651,18.
Стадия 3. Получение примера 55.
Карбоновую кислоту 55-3 (теоретически 0,038 ммоль) обрабатывали промежуточным соединением А10 (23 мг, 0,077 ммоль), ТВТИ (25 мг, 0,077 ммоль), ДМАП (9 мг, 0,077 ммоль), ДХМ (1 мл) и ^IΡΕΑ (0,134 мл, 0,768 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением примера 55 в виде соли ТФК (7 мг, 18% после 3 стадий). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н54Р5^О95: 901,36; наблюдали: 902,08. 'Н-ЯМР (400 МГц, СГ)3ОГ)) δ 9,18 (8, 1Н), 7,86 (б, 6=9,1 Гц, 1Н), 7,32 (бб, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,25 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,02-5,63 (т, 2Н), 4,76-4,62 (т, 2Н), 4,56 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,39 (ΐ, 6=6,0 Гц, 2Н), 4,15 (Л, ά=17,2, 8,6 Гц, 1Н), 3,74 (бб, 1=6,7, 2,8 Гц, 1Н), 3,05-2,89 (т, 1Н), 2,82 (ϊ6, 6=13,2, 4,2 Гц, 1Н), 2,65-2,50 (т, 1Н), 2,02 (б, 1=10,4 Гц, 2Н), 1,78 (Л, ά=23,5, 10,7 Гц, 3Н), 1,681,26 (т, 14Н), 1,22 (ΐ, 6=7,3 Гц, 3Н), 1,10 (δ, 9Н), 0,97 (б, ά=2,5 Гц, 2Н), 0,95-0,84 (т, 2Н), 0,71 (8, 1Н), 0,51 (ΐ, 6=9,8 Гц, 1Н).
- 121 027390
Пример 56. Получение (3аК,78,108,118,12К,24аК)-7-трет-бутил-11-этил-\-[(1К,2К)-2-этид-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-16-метокси-3а-метил-5,8-диоксо1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метаноциклопента[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [ 11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида.
Пример 56 получали аналогично примеру 39, используя промежуточное соединение А9 вместо промежуточного соединения А3 на стадии 8. Выделяли пример 56 (8,8 мг, 0,0103 ммоль, 53,7%). Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,56 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С44Н65\6О98: 853,45; наблюдали: 853,5. 1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,81 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (т, 2Н), 6,73 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,76-6,01 (т, 2Н), 4,75 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,46 (бб, 1=12,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,23 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,00-4,08 (т, 1Н), 3,95 (5, 3Н), 2,50-2,78 (т, 3Н), 0,80-2,30 (т, 30Н), 1,54 (5, 3Н), 1,35 (5, 3Н), 1,05 (5, 9Н).
Пример 57. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-трет-бутил-\-[(1К,28)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(2,2-дифторэтил)циклопропил]-15-метокси-10-метил-4,7-диоксо1а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23а,23Ь-гексадекагидро-1Н,9Н-8,11-метаноциклопропа[4',5']циклопента[1',2':18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
Стадия 1. Получение примера 57.
К суспензии кислоты 33-4 (14,9 мг, 0,0245 ммоль) и амингидрохлорида А-7 (16,3 мг, 0,0535 ммоль) в МеС\ (500 мкл) добавляли ПРНА (40 мкл, 0,23 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТи (15,5 мг, 0,0408 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (2 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (1,5 мл) и солевым раствором (1,5 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (4x1,5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над \а28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Указанный остаток растворяли в СН2С12 и концентрировали на 1,5 г силикагеля. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-40% смесями ацетона в гексане) получали аморфный остаток, который лиофилизировали из воды и МеС\ с получением примера 57. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н57Т2\6О98: 859,4; наблюдали: 859,0. 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 10,00 (5, 1Н), 7,82 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,19 (бб, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,09 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 6,07-5,57 (т, 2Н), 5,26 (б, 1=9,8 Гц, 1Н), 5,01 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,50-4,29 (т, 3Н), 4,12 (бб, 1=11,7, 3,9 Гц, 1Н), 3,93 (5, 3Н), 3,00-2,62 (т, 4Н), 2,34-0,96 (т, 33Н), 0,95-0,78 (т, 1Н), 0,51 (бб, 1=13,0, 7,9 Гц, 1Н), 0,39 (б, 1=4,2 Гц, 1Н).
Пример 58. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-трет-бутил-\-[(18,28)-2-(2,2дифторэтил)-1-{[( 1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил] -15 -метокси-10-метил-4,7диоксо-1 а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23 а,23Ь-гексадекагидро-1Н,9Н-8,11 -метаноциклопропа[4',5']циклопента[ 1',2':18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
- 122 027390
Стадия 1. Получение примера 58. К суспензии кислоты 33-4 (14,5 мг, 0,0238 ммоль) и амингидрохлорида А-8 (16,0 мг, 0,0502 ммоль) в МеСN (500 мкл) добавляли ВШЕА (40 мкл, 0,23 ммоль). К полученному раствору добавляли НАТИ (15,5 мг, 0,0408 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (2 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (1,5 мл) и солевым раствором (1,5 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (4x1,5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Указанный остаток растворяли в СН2С12 и концентрировали на 1,5 г силикагеля. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-40% смесями ацетона в гексане) получали аморфный остаток, который лиофилизировали из воды и МеСN с получением примера 58. ЖХМСИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С43Н59Р2НзО98: 873,4; наблюдали: 873,3. 1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,72 (δ, 1Н), 7,82 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,19 (άά, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,82 (δ, 1Н), 6,12-5,54 (ш, 2Н), 5,25 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 5,01 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,50-4,30 (ш, 3Н), 4,13 (άά, 1=11,7, 4,2 Гц, 1Н), 3,93 (δ, 3Н), 3,03-2,65 (ш, 4Н), 2,34-0,97 (ш, 33Н), 0,94-0,76 (ш, 3Н), 0,60-0,45 (ш, 1Н), 0,45-0,34 (ш, 1Н).
Пример 59. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-трет-бутил^-[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-10-этил-19,19-дифтор- 15-метокси4,7-диоксо-1 а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23 а,23Ь-гексадекагидро-1 Н,9Н-8,11 -метаноциклопропа[4',5']циклопента[ 1 ',2': 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 59-1.
Раствор промежуточного соединения Ό16 (0,50 г, 1,6 ммоль) в ДМФ (7 мл) последовательно обратабывали СОМИ (0,80 г, 1,9 ммоль), Б^ЕА (1,2 мл, 6,7 ммоль) и промежуточным соединением 17-2 (0,65 г, 1,3 ммоль) и перемешивали в течение ночи при КТ. Реакцию гасили 1 М раствором лимонной кислоты (5 мл) и реакционную смесь экстрагировали ЭА. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-100% смесями ЭА/Ьех) с получением 59-1. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н55Р^4О7: 741,88; наблюдали: 741,51.
Стадия 2. Получение 59-2.
Раствор 59-1 (0,51 г, 0,69 ммоль) в ДХЭ (140 мл) продували аргоном в течение 30 мин перед добавлением катализатора /Еап 1В (0,051 г, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 45 мин и добавляли еще порцию катализатора /Еап 1В. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали в вакууме и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-100% смесями ЭА/Ьех) с получением 59-2. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н51Р^4О7: 713,83; наблюдали: 713,54.
Стадия 3. Получение 59-3.
Раствор 59-2 вносили в ЕЮН (8 мл). Добавляли Р6/С (0,072 г, 10% мас./мас.) и атмосферу заменяли на атмосферу Н2. Через 1 ч добавляли еще катализатора. Через 4 ч добавляли ЭА и еще катализатора. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, остаток вносили в ЕЮН (8 мл) и обрабатывали 0,5 г Р6/С (10% мас./мас.) и атмосферу заменяли на атмосферу Н2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем повторяли описанные процедуры с получением 59-3, который
- 123 027390 впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н53Е2К4О7: 715,85; наблюдали: 715,52.
Стадия 4. Получение 59-4.
Раствор 59-3 (0,40 г, 0,56 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при КТ обрабатывали 2,5 мл ТФК. Через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток вносили в ЭА, промывали насыщенным водным раствором КаНСО3 и солевым раствором, а затем сушили над безводным Мд8О4. В результате концентрирования в вакууме получали 59-4, который впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н45р2К4О7: 659,74; наблюдали: 659,56.
Стадия 5. Получение примера 59.
Раствор 59-4 (0,20 г, 0,30 ммоль) в ДМФ (2 мл) последовательно обратабывали НАТИ (0,21 г, 0,55 ммоль), П]РЕА (0,27 мл, 1,5 ммоль), ДМАП (0,056 г, 0,46 ммоль) и промежуточным соединением А9 (0,13 г, 0,46 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соли ТФК примера 59. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,20 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н55Е4К6О98: 895,98; наблюдали: 895,60. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,31 (δ, 1Н); 7,94 (ά, ά=9,2 Гц, 1Н); 7,32 (άά, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н); 7,21 (ά, ά=2,4 Гц, 1Н); 5,98 (шир, δ, 1Н); 5,85 (ΐά, 1н-е=55,2 Гц, 1=6 Гц, 1Н); 4,94 (ά, ά=7,6 Гц, 1Н); 4,58 (ά, ά=7,2 Гц, 1Н); 4,35 (ά, ά=7,2 Гц, 1Н); 4,33 (шир, δ, 1Н); 4,18 (άά, 1=12, 3,6 Гц, 1Н); 3,97 (шир, δ, 3Н); 2,98 (т, 1Н); 2,64-2,41 (т, 2Н); 2,22 (т, 1Н); 2,15-1,92 (т, 4Н); 1,84-1,22 (т, 14Н); 1,18 (ΐ, ά=7,2 Гц, 3Н); 1,14-0,98 (т, 2Н); 1,08 (δ, 9Н); 0,60-0,48 (т, 2Н).
Пример 60. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-К-[(1К,2К)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-18,18-дифтор-14-метокси-3,6-диоксо-9-пропил1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 60-1.
К раствору промежуточного соединения В5 (160 мг, 0,590 ммоль) и промежуточного соединения Е3 (194 мг, 0,590 ммоль) в МеСК (2,95 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли карбонат цезия (192 мг, 0,590 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением замещенного хиноксалина 60-1. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С29Н40Е2К3О6: 564,28; наблюдали: 564,44.
Стадия 2. Получение 60-2.
К раствору 60-1 (193 мг, 0,343 ммоль) в трет-бутилацетате (1,36 мл) добавляли раствор метансульфоновой кислоты (111 мкл, 1,72 ммоль) в дихлорметане (0,34 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным бикарбоната натрия (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением амингидрохлорида 60-2, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С24Н32Е2К3О4: 464,23; наблюдали: 464,35.
- 124 027390
Стадия 3. Получение 60-3.
К раствору 60-2 (133 мг, 0,289 ммоль) и промежуточного соединения Ό11 (133 мг, 0,412 ммоль) в МеСN (1,7 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли НАТИ (157 мг, 0,412 ммоль), а затем ШРЕА (298 мкл, 1,72 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением амида 60-3. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н53Р^4О7: 715,38; наблюдали: 715,55.
Стадия 4. Получение 60-4.
К раствору 60-3 (188 мг, 264 мкмоль) в ДХЭ (52,8 мл) добавляли катализатор Ζήαη 1В (19,4 мг, 26,4 мкмоль) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин с применением аргона. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением макроцикла 60-4. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н49Р^4О7: 687,35; наблюдали: 687,54.
Стадия 5. Получение 60-5.
К раствору макроцикла 60-4 (119 мг, 173 мкмоль) в этаноле (1,0 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли Рй/С (10 мас.%, 18,4 мг, 17,3 мкмоль). Из реакционного сосуда удаляли газы и вводили 1 атм водорода (3х) и реакционную смесь энергично перемешивали при КТ. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита с применением этилацетата (3х2 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением макроцикла 60-5, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С^Н^Р^Оу 689,36; наблюдали: 689,56.
Стадия 6. Получение 60-6.
К раствору 60-5 (150 мг, 218 мкмоль) в ДХМ (1,1 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли ТМЗОТГ (197 мкл, 1,09 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь переносили в 0,5н. раствор Να(')ΙΙ (5 мл), предварительно охлажденный до 0°С. Полученную смесь подкисляли 1н. раствором НС1 до рН 2 и экстрагировали дихлорметаном (3х5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением карбоновой кислоты 60-6, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н43Р2Н!О7: 633,30; наблюдали: 633,49.
Стадия 7. Получение примера 60.
К раствору 60-6 (100 мг, 158 мкмоль) и промежуточного соединения А9 (69,0 мг, 237 мкмоль) в МеСN (790 мкл) при КТ в атмосфере аргона добавляли НАТИ (91,5 мг, 237 мкмоль), а затем ШРЕА (137 мкл, 790 мкмоль). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (на колонке Сетт1 5и С18 110А, 5-100% смесями МеСЖН2О с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) и лиофилизировали с получением примера 60 в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,89 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н53Р4^О9З: 869,35; наблюдали: 859,66. *Н-ЯМР (400 МГц, СВ3ОО) δ 9,29 (шир, 8, 1Н), 7,94 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,19 (шир, 8, 1Н), 5,87 (шир, 8, 1Н), 5,84 (ΐά, 1Н-Р=55,8 Гц, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,56 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,40 (ά, 1=12,6 Гц, 1Н), 4,36 (8, 1Н), 4,17 (άά, 1=11,9, 3,4 Гц, 1Н), 3,96 (шир, 8, 4Н), 3,68 (шир, 8, 1Н), 3,01-2,91 (т, 1Н), 2,71-2,61 (т, 1Н), 2,61-2,43 (т, 1Н), 2,02 (шир, 8, 4Н), 1,88-1,59 (т, 4Н), 1,59-1,35 (т, 4Н), 1,33-1,20 (т, 3Н), 1,09 (8, 9Н), 1,04-0,95 (арр ΐ, 1=7,0 Гц, 5Н), 0,790,65 (т, 1Н), 0,49 (ά, 1=6,5 Гц, 1Н).
Пример 61. Получение (1αЗ,2αΚ,6З,9З,10З,11Κ,23αΚ,23ЬЗ)-6-меτил-буτил-N-[(1Κ,2Κ)-2(дифторметил)-1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил] карбамоил} циклопропил] -10-этил-19,19-дифтор-15метокси-4.7-диоксо-1 α,2,2α,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23α,23Ь-гексадекагидро-1 Н,9Н-8,11 -метаноциклопропа[4',5']циклопента[ 1',2':18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
Пример 61 получали аналогично примеру 59, используя промежуточное соединение А10 вместо промежуточного соединения А9 на стадии 5. Выделяли соль ТФК примера 61. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,28 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С43Н57Р^6О9З: 909,38; наблюдали: 909,59. ХН-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 9,28 (8, 1Н); 7,95 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,33 (άά, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н); 7,23 (ά, 1=2,4 Гц, 1н); 6,0 (шир, 8, 1Н); 5,83 (шир, 8, 1Н); 5,83 (ΐά, 1Н-Р=55
- 125 027390
Гц, 1=6 Гц, 1Н); 4,94 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 4,61 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 4,34 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 4,32 (шир, 5, 1Н); 4,18 (т, 1Н); 3,97 (5, 3Н); 2,63-2,47 (т, 2Н); 2,28-2,17 (т, 1Н); 2,12-1,96 (т, 4Н); 1,83-1,26 (т, 14Н); 1,53 (5, 3Н); 1,19 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 1,08 (5, 9Н); 0,94-0,88 (т, 2Н); 0,62-0,48 (т, 2Н).
Пример 62 Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-метил-бутил-№[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-19,19-дифтор- 15-метокси-10-метил-4,7-диоксо-1 а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23 а,23Ь-гексадекагидро-1Н,9Н-8,11 -метаноциклопропа[4',5']циклопента[1 ',2':18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида
Стадия 1. Получение примера 62-1.
НАТи (214 мг, 0,563 ммоль, Оак^оой) и ШРЕА (0,30 мл, 1,72 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 46-2 (186 мг, 0,428 ммоль) и промежуточного соединения 016 (157 мг, 0,508 ммоль) в 10 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% смесями этилацетата в гексане) с получением промежуточного соединения 62-1. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н53Т^4О7: 727,38; наблюдали: 727,51.
Стадия 2. Получение 62-2.
Смесь 62-1 (275 мг, 0,378 ммоль) и катализатор /Кап 1В (34 мг, 0,046 ммоль, 8!гет) в 75 мл ДХЭ деоксигенировали с применением аргона в течение 17 мин. Затем смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 80 мин. Добавляли еще 8 мг катализатора Ζ^η 1В и смесь перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-25% смесями этилацетата в гексане) с получением промежуточного соединения 622. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н49Т2^О7: 699,35; наблюдали: 669,50.
Стадия 3. Получение смеси 62-3.
Палладий-на-углероде (10 мас.% Рй, 60 мг, 0,057 ммоль) добавляли к раствору 62-2 (207 мг, 0,297 ммоль) в 7 мл этанола. Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 62-3, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н51Т2М4О7: 701,36; наблюдали: 701,65.
Стадия 4. Получение 62-4.
ТФК (1,6 мл, 20,9 ммоль) медленно добавляли к раствору 62-3 (202 мг, 0,289 ммоль) в 4,5 мл дихлорметана. Через 3,5 ч смесь концентрировали при пониженном давлении почти досуха. Полученный остаток вносили в 30 мл этилацетата, промывали 20 мл воды и 20 мл нас. №НСО3 (вод.) и слои разделяли. Водные слои экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали 30 мл солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 62-4, которое применяли на следующей стадии без дополни- 126 027390 тельной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н3 Т^4О7: 645,30; наблюдали: 645,53.
Стадия 5. Получение примера 62.
НАТи (113 мг, 0,297 ммоль, Оакмоой) и Э№ЕА (0,17 мл, 0,978 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 62-4 (120 мг, 0,186 ммоль) и промежуточного соединения А9 (110 мг, 0,379 ммоль) в 6 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вносили в 30 мл этилацетата и промывали 20 мл 1н. водного раствора НС1. Водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали 50% солевым раствором, сушили над безводным №2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% смесями этилацетата в гексане) и обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (50-100% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением соли трифторуксусной кислоты примера 62. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,03 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н53р4ЯО9З: 881,35; наблюдали: 881,57. Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 9,27 (δ, 1Н), 7,94 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,33 (άά, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,27 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,84 (ΐά, 1Н-Р=56 Гц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,75 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,94 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,55 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,35 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 4,32 (δ, 1Н), 4,22-4,16 (άά, 1=12, 4 Гц, 1Н), 3,97 (δ, 3Н), 3,01-2,94 (т, 1Н), 2,81-2,72 (т, 1Н), 2,66-2,40 (т, 1Н), 2,36-2,28 (т, 1Н), 2,10-1,94 (т, 4Н), 1,82-1,72 (т, 2Н), 1,70-1,22 (т, 10Н), 1,14-1,02 (т, 7Н), 1,10 (δ, 9Н), 0,61-0,49 (т, 2Н).
Пример 63. Получение (1аК,5З,8З,9З,10К,22аК)-5-трет-бутил-Щ(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-18,18-дифтор-14-метокси-1а-метил-3,6диоксо-1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 63-1.
Амингидрохлорид 17-2 (500 мг, 1,03 ммоль) объядиняли со смесью промежуточного соединения Ό17 (378,5 мг, 1,34 ммоль), Э№ЕА (1,8 мл, 10,3 ммоль) и ДМФ (3 мл). Затем к реакционной смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, добавляли НАТи (587,1 мг, 1,55 ммоль). Затем реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и 1н. раствором НС1 (10,5 мл) и вносили в метиленхлорид (20 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой три раза экстрагировали метиленхлоридом (10 мл). Затем объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 63-1 в виде 1:1 смеси диастереомеров. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н53Р^4О7: 715,4; наблюдали: 715,4.
Стадия 2. Получение 63-2 и 63-3.
Смесь диастереомеров 63-1 (496 мг, 0,695 ммоль) и катализатора /Кап 1В (53,8 мг, 0,0695 ммоль, З!гет) растворяли в 140 мл безводного ДХЭ и продували Ν2 в течение 30 мин. Затем смесь нагревали до 100°С в течение 90 мин и добавляли еще порцию катализатора /Кап 1В (54 мг, 0,695 ммоль, З!гет). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-40% смесями этилацетата в гексане)
- 127 027390 с получением индивидуальных диастереомеров 63-2 (фракция, элюируемая раньше) и 63-3 (фракция, элюируемая позже). Фракция, элюируемая раньше: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н49Ь2Ц4О7: 687,4; наблюдали: 687,2. Фракция, элюируемая позже: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н49Ь2Ц4О7: 687,4; наблюдали: 687,3.
Стадия 3. Получение 63-4.
Палладий-на-углероде (10% мас./мас., 155 мг) добавляли к раствору 63-2 (155 мг, 0,226 ммоль) в этаноле (3 мл). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч, а затем фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 63-4, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н51Ь2Ц4О7: 689,4; наблюдали: 689,3.
Стадия 6. Получение 63-5.
Промежуточное соединение 63-4 (153,5 мг, 0,222 ммоль) растворяли в 1:1 смеси ТФК:ДХМ (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 63-5, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н44Ц4О7: 633,3; наблюдали: 633,2.
Стадия 7. Получение примера 63.
НАТИ (99,2 мг, 0,261 ммоль) и Б1РЕА (271 мкл, 2,1 ммоль) добавляли к смеси 63-5 (140,5 мг, 0,222 ммоль) и А10 (100 мг, 0,316 ммоль) в 1 мл ДМФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь вносили в воду, подкисляли до рН 1 с применением 1н. водного раствора НС1 и три раза экстрагировали метиленхлоридом (15 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (5-100% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением примера 63. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,951 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н55Ь4Ц6О98: 883,4; наблюдали: 883,2. 1Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7,96 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,33 (άά, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,23 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,03 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,80 (ίά, 1=55,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,61 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,46 (ά, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,26-4,14 (т, 2Н), 4,01-3,91 (т, 3Н), 2,65-2,47 (т, 2Н), 2,11-1,85 (т, 5Н), 1,84-1,61 (т, 3Н), 1,61-1,46 (т, 10Н), 1,46-1,32 (т, 3Н), 1,33-1,17 (т, 4Н), 1,09 (ά, 1=15,9 Гц, 10Н), 1,04-0,95 (т, 1Н), 0,94-0,84 (т, 2Н), 0,21-0,12 (т, 1Н).
Пример 64 Получение (1а8,58,88,98,10К,22а8)-5-трет-бутил-Ц-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-18,18-дифтор-14-метокси-1 а-метил-3,6диоксо-1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 64 получали аналогично примеру 63, используя 63-3, элюируемый позже, вместо 63-2, элюируемого раньше, на стадии 3. Затем выделяли пример 64. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,535 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н57Ь2Ц6О98: 883,4; наблюдали: 883,3. 1Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7,97 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,45-7,16 (т, 2Н), 5,97-5,52 (т, 2Н), 4,74 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,50-4,16 (т, 1Н), 4,06-3,86 (т, 5Н), 2,77-2,57 (т, 1Н), 2,51-2,18 (т, 2Н), 2,16-1,86 (т, 5Н), 1,75-1,32 (т, 16Н), 1,33-1,03 (т, 14Н), 1,02-0,76 (т, 2Н), 0,42 - -0,09 (т, 1Н).
- 128 027390
Пример 65. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Ы-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-18,18-дифтор-14-метокси-3,6-диоксо-9-пропил1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение примера 65.
К раствору 60-6 (52 мг, 82 мкмоль) и промежуточного соединения А10 (37,5 мг, 123 мкмоль) в МеСЫ (411 мкл) при КТ в атмосфере аргона добавляли НАТи (47,5 мг, 123 мкмоль), а затем ЭШЕА (73 мкл, 411 мкмоль). Через 20 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (на колонке Оетт1 5и С18 110А, 5-100% смесями МеСЫ/Н2О с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) и лиофилизировали с получением примера 65 в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,99 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н55Р4Ы6О98: 883,36; наблюдали: 883,60. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,26 (δ, 1Н), 7,95 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,33 (άά, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,22 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,89 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,81 (ίά, 1н-р=55,5 Гц, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,59 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,40 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 4,36 (δ, 1Н), 4,17 (άά, 1=12,2, 3,8 Гц, 1Н), 3,97 (δ, 3Н), 3,73-3,66 (т, 1Н), 2,73-2,64 (т, 1Н), 2,63-2,45 (т, 1Н), 2,01 (шир, δ, 3Н), 1,85-1,62 (т, 4Н), 1,62-1,53 (т, 3Н), 1,51 (δ, 3Н), 1,48-1,22 (т, 5Н), 1,08 (δ, 9Н), 1,01 (арр ί, 1=7,3 Гц, 4Н), 0,94-0,87 (т, 2Н), 0,80-0,69 (т, 1Н), 0,50 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н).
Пример 66. Получение (4аК,88,118,128,13К,25аК)-8-трет-бутил-Ы-[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-12-этил-17-метокси-6,9-диоксо2,3,4,4а,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25а-гексадекагидро-1Н,11Н-10,13-метанохиноксалино[2,3к][1,10,3,6]бензодиоксадиазациклононадецин-11 -карбоксамида.
Стадия 1. Получение 66-1 и 66-2.
К раствору промежуточного соединения 70-3 (283 мг, 0,42 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли ТМ8ОТГ (380 мкл, 2,1 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь вносили в перемешиваемый 1н. раствор ЫаОН (12 мл). Смесь переносили в делительную воронку, подкисляли до рН 3 с применением 1н. раствора НС1, экстрагировали СН2С12, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-10% смесями МеОН/ЕЮАс) с получением смеси 66-1 и 66-2. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н47Ы4О7: 623,34; наблюдали: 623,66.
- 129 027390
Стадия 2. Получение 66-3 и 66-4.
К раствору 66-1 и 66-2 (58 мг, 0,09 ммоль), промежуточного соединения А9 (32 мг, 0,11 ммоль), ТВТи (42 мг, 0,13 ммоль) и ДМАП (16 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли ППУА (47 мкл, 0,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 23 ч. Реакцию гасили водой, реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали нас. NаНСО3 и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (Оеш1ш, 3085% смесями АЦН/Н2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением смеси солей ТФК промежуточных соединений 66-3 и 66-4. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н57Р2Н5О98: 859,39; наблюдали: 859,65.
Стадия 3. Получение примера 66.
66-3 и 66-4 (5 мг, 0,005 ммоль) вносили в Е!ОН (2 мл) и обрабатывали Ρά/С (10%, 5 мг). Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕЮАс и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-10% смесями МеОН/ЕЮАс) и лиофилизировали с получением исходного соединения. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,15 мин. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н59р2^О98: 862,01; наблюдали: 862,37. Υ-ЯМР (400 МГц, СО3ОВ) δ 7,94-7,73 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,87 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 6,05 (т, 2Н), 4,83-4,74 (т, 1Н), 4,70 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,524,28 (т, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 4,05-3,86 (т, 4Н), 3,86-3,45 (т, 4Н), 3,22-3,00 (т, 1Н), 2,89 (з, 1Н), 2,77-2,55 (т, 1Н), 2,25 (ί, 1=7,3 Гц, 1н), 2,09-0,81 (т, 35Н).
Пример 67. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-^[(1К,28)-2-(2,2-дифторэтил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 67 получали аналогично примеру 1, используя промежуточное соединение А8 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Выделяли соль ТФК примера 67. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,85 мин. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н57Р2^О98: 847,99; наблюдали: 847,64. Υ-ЯМР (400 МГц, СО3ОВ) δ 9,00 (з, 1Н); 7,79 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,23 (άά, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н); 7,15 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н); 5,89 (ίί, 1Н-Р=54 Гц, 1=4,4 Гц, 1Н); 5,89 (шир, з, 1Н); 4,61 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н); 4,39 (шир, з, 1Н); 4,37 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н); 4,16 (άά, 1=9,2 Гц, 7,2 Гц, 1Н); 3,92 (з, 3н); 3,78-3,72 (т, 1Н); 3,10-2,88 (т, 1Н); 2,86-2,74 (ίά, 1=12, 4,4 Гц, 1Н); 2,62-2,53 (т, 1Н); 2,18-2,04 (т, 1н); 1,88-1,46 (т, 14Н); 1,53 (з, 3Н); 1,28-1,20 (т, 4Н); 1,10 (з, 9Н); 1,02-0,96 (т, 2Н); 0,96-0,86 (т, 2Н); 0,780,67 (т, 1Н); 0,54-0,47 (т, 1Н).
- 130 027390
Пример 68. Получение (4аК,88,118,128,13К,25а8)-8-трет-бутил^-[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил] -2-(дифторметил)циклопропил] -21,21 -дифтор-17-метокси-12метил-6,9-диоксо-2,3,4,4а,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25а-гексадекагидро-1Н,11Н-10,13-метанохиноксалино [2,3-к][1,10,3,6] бензодиоксадиазациклононадецин-11 -карбоксамида.
Стадия 1. Получение 68-1 и 68-2 (смесь).
ТМ8ОТГ (0,6 мл, 3,3 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору промежуточного соединения 62-3 (424 мг, 0,606 ммоль) в 7 мл дихлорметана. Через 1 час добавляли еще 0,2 мл ТМ8ОТГ. После суммарно 3 ч реакционную смесь концентрировали с получением смеси изомеров 68-1 и 68-2, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н43Р^4О7: 645,30; наблюдали: 645,49.
Стадия 2. Получение 68-3 и 68-4 (смесь).
НАТи (209 мг, 0,550 ммоль, Оак\уооб) и ОПАА (0,25 мл, 1,43 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 68-1 и 68-2 из предыдущей стадии (176 мг, 0,273 ммоль) и промежуточного соединения А9 (161 мг, 0,555 ммоль) в 4 мл ацетонитрила и 2 мл ДМФ. Через 1 ч добавляли еще 100 мг промежуточного соединения А9. Через 2 ч реакционную смесь вносили в 30 мл этилацетата и промывали 20 мл 1н. водного раствора НС1. Водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали 50% солевым раствором, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% смесями этилацетата в гексане) и обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (50-100% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением смеси солей трифторуксусной кислоты 68-3 и 68-4. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С^Р^Ос^: 881,35; наблюдали: 881,50.
Стадия 3. Получение примера 68.
Палладий-на-углероде (10 мас.% Ρά, 2 мг, 0,0019 ммоль) добавляли к раствору смеси 68-3 и 68-4 из предыдущей стадии (4,5 мг, 0,0045 ммоль) в 1 мл этанола. Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением примера 68. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,81 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н55Р^6О98: 883,36; наблюдали: 883,64. ‘Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ 7,94 (ά, 1=10,4 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (т, 2Н), 6,13 (ίά, 1н-р=57 Гц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,88-5,84 (т, 1Н), 4,62 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,38-4,30 (т, 2Н), 4,20-4,05 (т, 2Н), 3,98 (δ, 3Н), 2,87-2,76 (т, 2Н), 2,34-2,16 (т, 2Н), 1,92-1,54 (т, 6Н), 1,46-1,36 (т, 3Н), 1,34-1,12 (т, 8Н), 1,20 (ά, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,08-0,96 (т, 4Н), 1,04 (δ, 9Н), 0,93-0,78 (т, 4Н).
- 131 027390
Пример 69. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-К-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-14-этокси-9-этил-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 69-2.
Хиноксалинол 55-1 (54 мг, 0,086 ммоль) суспендировали в АЦН (2 мл) и обрабатывали С82СО3 (84 мг, 0,259 ммоль) и бромэтаном (0,032 мл, 0,432 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением 69-2. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н52К4О7: 652,38; наблюдали: 653,41.
Стадия 2. Получение 69-3.
Промежуточное соединение 69-2 (теоретически 0,086 ммоль) при КТ обрабатывали ДХМ (10 мл) и ТМ8ОТГ (1,0 мл). Через 1 ч при помощи ЖХМС определяли завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 69-3, который применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н44К4О7: 596,32; наблюдали: 597,38.
Стадия 3. Получение примера 69.
Карбоновую кислоту 69-3 (теоретически 0,086 ммоль) обрабатывали промежуточным соединением А10 (40 мг, 0,130 ммоль), ТВТи (47 мг, 0,147 ммоль), ДМАП (18 мг, 0,147 ммоль), ДХМ (3 мл) и О1РЕА (0,075 мл, 0,432 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением примера 69 в виде соли ТФК. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н56Р2К6О98: 846,38; наблюдали: 847,75.
- 132 027390
Пример 70. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-трет-бутил-Ы-[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-10-этил- 15-метокси-4,7-диоксо1а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23а,23Ь-гексадекагидро-1Н,9Н-8,11-метаноциклопропа[4',5']циклопента[ 1 ',2' :18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 70-1.
К раствору 1-2 (575 мг, 1,41 ммоль), Ό12 (410 мг, 1,26 ммоль) и НАТИ (696 мг, 1,80 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляли БГГЕА (1,0 мл, 5,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ. После перемешивания в течение 2 ч к реакционной смеси добавляли еще НАТИ (350 мг, 0,92 ммоль) и БГГЕА (0,5 мл, 2,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 14 ч. Реакцию гасили нас. раствором ЫаНСО3, реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-30% смесями ЕЮАс/гексан) с получением промежуточного соединения 70-1. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н54С1Ы4О7: 713,37; наблюдали: 713,95.
Стадия 2. Получение 70-2.
К раствору 70-1 (542 мг, 0,76 ммоль), ТЭА (0,16 мл, 1,14 ммоль) и винилтрифторбората калия (153 мг, 1,14 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли ΡάΟ2(άρρί) (62 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с применением Ы2 в течение 10 мин и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакцию гасили нас. раствором ЫаНСО3, реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (020% смесями ЕЮАс/гексан) с получением промежуточного соединения 70-2. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н57Ы4О7: 705,42; наблюдали: 705,05.
Стадии 3 и 4. Получение 70-3.
К раствору 70-2 (470 мг, 0,66 ммоль) в ДХЭ (100 мл) добавляли катализатор /Паи 1В (49 мг, 0,07 ммоль) и реакционную смесь дегазировали с применением Ы2 в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч, охлаждали до КТ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением продукта (358 мг; ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н53Ы4О7: 677,39; наблюдали: 677,52), который вносили в ЕЮН (6 мл) и ЕЮАс (2 мл) и обрабатывали Ρά/С (10%, 350 мг). Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕЮАс и концентрировали с получением 358 мг промежуточного соединения 70-3, которое впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н55Ы4О7: 679,41; наблюдали: 679,44.
Стадия 5. Получение 70-4.
К раствору 70-3 (100 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФК (1 мл) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, подщелачивали до рН 7 с применением нас. раствора ЫаНСО3, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка промежуточного соединения 70-4, который впоследствии применяли без дополнительной очистки ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н47Ы4О7: 623,34; наблюдали: 623,44.
- 133 027390
Стадия 6. Получение примера 70.
К раствору 70-4 (94 мг, 0,15 ммоль), промежуточного соединения А9 (65 мг, 0,22 ммоль), ТВТи (87 мг, 0,27 ммоль) и ДМАП (27 мг, 0,22 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ОШЕЛ (0,13 мл, 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию гасили водой, реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали нас. раствором \аНСО3 и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (Оетт1, 30-85% смесями АЦН/Н2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением примера 70 (23 мг) в виде соли ТФК.
Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,32 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н57Т2\6О98: 859,39; наблюдали: 859,54. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП) δ 9,31 (5, 1Н), 7,83 (б, 6=9,1 Гц, 1Н), 7,26 (бб, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,20 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,09-5,68 (т, 2Н), 5,51 (5, 1Н), 5,07-4,97 (т, 1Н), 4,70-4,55 (т, 1Н), 4,42-4,29 (т, 2Н), 4,22 (бб, 1=12,0, 4,1 Гц, 1Н), 3,96 (5, 2Н), 3,75 (ΐ, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,93-2,67 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 2,13-1,04 (т, ЗОН), 1,00 (б, 1=6,6 Гц, 1Н), 0,90 (т, 3Н), 0,65-0,46 (т, 2Н).
Пример 71. Получение (4аК,88,118,128,13К,25аК)-8-трет-бутил-\-[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-17-метокси-12-метил-6,9-диоксо2,3,4,4а,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25а-гексадекагидро-1Н,11Н-1,3:10,13-диметанохиноксалино[2,3к][1,10,3,6]бензодиоксадиазациклононадецин-11 -карбоксамида.
Стадия 1.
К раствору амина 18-2 (315 мг, 0,80 ммоль), ОШЕА (350 мкл, 2,0 ммоль) и 1:1 смеси кислот Т)19 (270 мг, 0,80 ммоль) в МеС\ (8 мл) добавляли НАТи (400 мг, 1,05 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2,5 ч и разбавляли ЕЮАс (50 мл) и 0,2н. водным раствором НС1 (30 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (10-30% смесями ЕЮАс в гексане) получали 474 мг бесцветной маслянистой жидкости, которую применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2.
Суспензию продукта из стадии 1 (474 мг, примерно 0,65 ммоль), РбС12(бррГ)-СН2С12 (40 мг, 0,049 ммоль) и винилтрифторбората калия (189 мг, 1,41 ммоль) в Е!ОН (8 мл) продували Аг в течение нескольких минут и добавляли Е!3\ (200 мкл, 1,4 ммоль). Полученную смесь нагревали на масляной бане до 75°С в атмосфере Аг. После перемешивания в течение 2,25 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли ЕЮАс (35 мл) и полунасыщенным солевым раствором (20 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над \а28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле получали желтую маслянистую жидкость, которую применяли непосредственно на следующей стадии.
- 134 027390
Стадия 3.
Раствор продукта из стадии 2 (395 мг, 0,56 ммоль) в 1,2-ДХЭ (180 мл) продували Αγ в течение 10 мин. Затем добавляли катализатор метатезиса Ζ1κιη 1В (61 мг, 0,083 ммоль) в виде раствора в ДХЭ (4 мл) и полученный раствор нагревали до 85°С. После перемешивания в течение 1,75 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали на силикагеле (5 г) и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-15-25% смесями ΕΐΟΑс в гексане) с получением 116 мг быстроэлюируемого продукта и 84 мг медленноэлюируемого продукта.
Стадии 4, 5 (быстроэлюируемый диастереомер).
Быстроэлюируемый продукт из стадии 3 растворяли в 1:1 смеси ΕΐΟΑс:ΕΐΟН (4 мл). Добавляли Рб/С (10 мас.% Рб, 45 мг) и реакционный сосуд продували два раза при 1 атм Н2. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 1 атм Н2, а затем фильтровали через целит с применением ΕΐΟΑс с получением неочищенного остатка. Указанный остаток растворяли в СН2С12 (1 мл) и обрабатывали ТФК (2 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ΕΐΟΑс (15 мл) и 15% насыщенным водным раствором №11СО3 (10 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили над №28О., и фильтровали с получением 71-1. ЖХМС-иЭр+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н4^4О7: 623,3; наблюдали: 623,2.
Стадии 4, 5 (медленноэлюируемый диастереомер).
Медленноэлюируемый продукт из стадии 3 растворяли в ΕΐΟΑс (1 мл) и Е!ОН (7 мл). Добавляли Рб/С (10 мас.% Рб, 85 мг) и реакционный сосуд продували два раза при 1 атм Н2. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 1 атм Н2, а затем фильтровали через целит с применением ΕΐΟΑс с получением неочищенного остатка. Указанный остаток растворяли в СН2С12 (1 мл) и обрабатывали ТФК (2 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ΕΐΟΑс (15 мл) и 15% насыщенным водным раствором №11СО3 (10 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили над №28О., и фильтровали с получением 71-2. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С34Н4^4О7: 623,3; наблюдали: 623,2.
Стадия 6. Получение примера 71.
К суспензии кислоты 71-1 (49 мг, 0,079 ммоль) и амингидрохлорида А9 (41 мг, 0,14 ммоль) в МеСN (1 мл) добавляли ^IΡΕΑ (100 мкл, 0,57 ммоль). К полученному раствору добавляли НΑТυ (45 мг, 0,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ΕΐΟΑс (20 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ΕΐΟΑс (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над №28О2, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Указанный остаток растворяли в СН2С12 и концентрировали на 2 г силикагеля. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (4-45% смесями ацетона в гексане) получали аморфный остаток, который лиофилизировали из воды и МеСN с получением примера 71. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н57Т2Н5О98: 859,4; наблюдали: 859,1. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,13 (8, 1Н), 7,81 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,19 (бб, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,09 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,97 (ϊ6, 1=55,5, 6,9 Гц, 1Н), 5,59-5,45 (т, 2Н), 4,96 (бб, 1=14,4, 6,2 Гц, 1Н), 4,51 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,42 (б, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,13 (6ϊ, 1=12,0, 7,7 Гц, 2Н), 3,93 (8, 3Н), 2,99-2,63 (т, 4Н), 2,40-2,23 (т, 2Н), 2,15-0,83 (т, 34Н).
Пример 72. Получение (4а8,88,118,128,13К,25а8)-8-трет-бутил-Щ(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-17-метокси-12-метил-6,9-диоксо2,3,4,4а,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25а-гексадекагидро-1Н, 11Н-1,3:10,13-диметанохиноксалино[2,3к][1,10,3,6]бензодиоксадиазациклононадецин-11-карбоксамида.
Стадия 1. Получение примера 72.
К суспензии кислоты 71-2 (49 мг, 0,079 ммоль) и амингидрохлорида А9 (38 мг, 0,13 ммоль) в МеСN (1 мл) добавляли ^IΡΕΑ (100 мкл, 0,57 ммоль). К полученному раствору добавляли НΑТυ (41 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ΕΐΟΑс (20 мл), 0,2 М водным раствором НС1 (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ΕΐΟΑс (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над №28О.,, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Указанный остаток растворяли в СН2С12 и концентрировали на 2 г силикагеля. В результате очистки при помощи хроматографии на сили- 135 027390 кагеле (4-45% смесями ацетона в гексане) получали аморфный остаток, который лиофилизировали из воды и МеСК с получением примера 72. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н57Е2К6О98: 859,4; наблюдали: 859,0. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 9,72 (δ, 1Н), 9,36 (δ, 1Н), 7,86 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,28 (ά, ά=2,7 Гц, 1Н), 7,25-7,17 (т, 2Н), 5,98-5,88 (т, 1Н), 5,69 (ΐά, 1=55,4, 6,9 Гц, 1Н), 4,81-4,69 (т, 1Н), 4,684,56 (т, 2Н), 4,33 (ά, 1=10,1 Гц, 1Н), 3,99 (δ, 3Н), 3,35 (άά, 1=9,7, 7,0 Гц, 1Н), 3,24-3,13 (т, 1Н), 2,97-2,87 (т, 1Н), 2,87-2,72 (т, 2Н), 2,57-2,45 (т, 1Н), 2,38-2,28 (т, 1Н), 2,17-0,71 (т, 34Н).
Пример 73. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-9-этил-14-метокси-К-[(1К,2К)-2метил-1-{[(1-метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11, 12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 73 получали аналогично примеру 1, используя промежуточное соединение А11 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Выделяли соль ТФК примера 73. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,72 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н57К6О98: 797,98; наблюдали: 797,54. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,84 (δ, 1Н); 7,79 (ά, ά=9,2 Гц, 1Н);
7,22 (άά, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н); 7,13 (ά, ά=2,4 Гц, 1Н); 5,87 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н); 4,57 (ά, ά=7,2 Гц, 1Н); 4,39 (шир, δ, 1Н); 4,37 (шир, ά, 1=10 Гц, 1Н); 4,15 (άά, 1=12, 4 Гц, 1Н); 3,92 (δ, 3Н); 3,74 (т, 1Н); 3,10-2,88 (т, 1Н); 2,80 (ΐά, 1=12,4, 4 Гц, 1Н); 2,58 (т, 1Н); 1,89-1,66 (т, 3Н); 1,66-1,38 (т, 11Н); 1,52 (δ, 3Н); 1,23 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 1,16 (ά, .16 Гц, 3Н); 1,10 (δ, 9Н); 1,02-0,84 (т, 4Н); 0,78-0,66 (т, 1Н); 0,55-0,20 (т, 1Н).
Пример 74. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-К-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1фторциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-14-метокси-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 74 получали аналогично примеру 1, используя промежуточное соединение А12 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Выделяли соль ТФК примера 74. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,81 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н52Е3К6О98: 837,35; наблюдали: 837,54. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,26 (δ, 1Н); 7,79 (ά, ά=9,2 Гц, 1Н); 7,22 (άά, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н); 7,14 (ά, ά=2,4 Гц, 1Н); 5,89 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н); 5,82 (ΐά, 1н-е=56 Гц, 1=6,4 Гц, 1Н); 4,56, (ά, ά=7,2 Гц, 1Н); 4,39 (δ, 1Н); 4,38 (ά, 1=12 Гц, 1Н); 4,16 (άά, 1=12, 7,2 Гц, 1Н); 3,92 (δ, 3Н); 3,783,72 (т, 1Н); 3,10-2,89 (т, 1Н); 2,80 (ΐά, 1=12, 4 Гц, 1Н); 2,63-2,54 (т, 1Н); 2,02 (т, 2Н); 1,95-1,66 (т, 3Н); 1,66-1,36 (т, 9Н); 1,22 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 1,14-1,04 (т, 2Н); 1,09 (δ, 9Н); 1,04-0,92 (т, 2Н); 0,78-0,68 (т, 1Н); 0,57-0,46 (т, 1Н).
Пример 75. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-К-[(1К,2К)-1-{[(1хлорциклопропил)сульфонил]карбамоил}-2-(дифторметил)циклопропил]-9-этил-14-метокси-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
- 136 027390
Пример 75 получали аналогично примеру 1, используя промежуточное соединение А13 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Выделяли соль ТФК примера 75. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,89 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н52С1Р2^О98: 853,32; наблюдали: 853,94. 1Н-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 9,24 (к, 1Н); 7,79 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,22 (άά, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н); 7,13 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н); 5,88 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н); 5,84 (ΐά, 1н-р=55,6 Гц, 1=6,8 Гц, 1Н); 4,57 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н); 4,39 (шир, к, 1Н); 4,38 (ά, 1=12 Гц, 1Н); 4,16 (άά, 1=12, 7,2 Гц, 1Н); 3,92 (к, 3Н); 3,77-3,73 (т, 1Н); 3,00-2,88 (т,1Н); 2,86-2,75 (т, 1Н); 2,64-2,54 (т, 1Н); 2,10-1,90 (т, 4Н); 1,90-1,37 (т, 12Н); 1,23 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 1,10 (к, 9Н); 1,02-0,96 (т, 2Н); 0,78-0,64 (т, 1Н); 0,56-0,45 (т, 1Н).
Пример 76. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-^[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-18,18-дифтор-14-метокси-1а,9-диметил-3,6диоксо-1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 76-1.
НАТИ (502 мг, 1,32 ммоль, Оа1<\уоо0) и ППЧА (0,70 мл, 4,02 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 46-2 (434 мг, 0,998 ммоль) и промежуточного соединения Ό17 (350 мг, 1,24 ммоль) в 16 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-25% смесями этилацетата в гексане) с получением 76-1. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н51Р2^О7: 701,36; наблюдали: 701,57.
Стадия 2. Получение 76-2 и 76-3.
Смесь диастереомеров 76-1 (550 мг, 0,786 ммоль) и катализатора ΖΗιπ 1В (69 мг, 0,094 ммоль, 8Еет) в 157 мл ДХЭ деоксигенировали в атмосфере аргона в течение 25 мин. Затем смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 90 мин. Добавляли еще 35 мг катализатора ΖΗιπ 1В и реакционную смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-35% смесями этилацетата в гексане) с получением индивидуальных диастереомеров 76-2 (компонент с более ранним элюированием) в виде белой твердой пленки и 76-3 (компонент с более поздним элюированием) в виде коричневой твердой пленки. 76-2, элюируемый раньше: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н47Р2^О7: 673,33; наблюдали: 673,45. 76-3, элюируемый позже: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н47Р2^О7: 673,33; наблюдали: 673,47.
- 137 027390
Стадия 3. Получение 76-4.
Палладий-на-углероде (10 мас.% Р6, 51 мг, 0,048 ммоль) добавляли к раствору 76-2 (175 мг, 0,260 ммоль) в 9 мл этанола. Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 76-4, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н49Рф4О7: 675,35; наблюдали: 675,53.
Стадия 4. Получение 76-5.
ТФК (1,2 мл, 15,6 ммоль) медленно добавляли к раствору 76-4 (155 мг, 0,230 ммоль) в 3,4 мл дихлорметана. Через 4 ч смесь концентрировали при пониженном давлении почти досуха. Полученный остаток вносили в 25 мл этилацетата, промывали 15 мл воды и 15 мл нас. раствора №НС(О (вод.) и слои разделяли. Водные слои экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали 30 мл солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 76-5, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для СИН41Р2К4О7: 619,29; наблюдали: 619,44.
Стадия 5. Получение примера 76.
НАТИ (160 мг, 0,421 ммоль) и ГЯРНА (0,20 мл, 1,15 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 76-5 (140 мг, 0,226 ммоль) и промежуточного соединения А10 (139 мг, 0,457 ммоль) в 7,5 мл МеСК После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вносили в 30 мл этилацетата и промывали 20 мл 1н. водного раствора НС1. Слои разделяли и водный раствор три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-45% смесями этилацетата в гексане) и обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (50-100% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением соли трифторуксусной кислоты примера 76 (время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,80 мин). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н53Р4К6О98: 869,35; наблюдали: 869,59. 'ίί-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): 9,19 (δ, 1Н), 7,94 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,32 (άά, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,27 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,78 (ΐά, 1н-р=56 Гц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,76-5,74 (т, 1Н), 4,56 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,48 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 4,27-4,19 (т, 1Н), 4,22 (δ, 1Н), 3,97 (δ, 3Н), 2,76-2,70 (т, 1Н), 2,62-2,43 (т, 1Н), 2,14-1,94 (т, 3Н), 1,90-1,80 (т, 1Н), 1,80-1,62 (т, 3Н), 1,56-1,52 (т, 2Н), 1,51 (δ, 3Н), 1,49 (δ, 3н), 1,41-1,36 (т, 1Н), 1,27-1,18 (т, 1Н), 1,11 (δ, 9Н), 1,09-1,04 (т, 5Н), 1,03-0,94 (т, 2Н), 0,87-0,81 (т, 3Н), 0,17-0,12 (т, 1Н).
Пример 77. Получение (1а8,58,88,98,10К,22а8)-5-трет-бутил-К-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил] карбамоил} циклопропил] -18,18-дифтор-14-метокси-1 а,9-диметил-3,6диоксо-1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 77 получали аналогично примеру 76, используя 76-3, элюируемый позже, вместо 76-2, элюируемого раньше, на стадии 3. Затем выделяли пример 76. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,46 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н53Р4К6О98: 869,35; наблюдали: 869,53. 'Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): 7,95 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,32 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,28 (δ, 1Н), 6,58-6,54 (т, ХН), 5,75 (ΐά, 1н-р=55 Гц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,54-5,50 (т, 1Н), 4,65 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,46 (ά, 1=12,8 Гц, 1Н), 4,26-4,18 (т, 1Н), 3,97 (δ, 3Н), 2,92-2,71 (т, 1Н), 2,50-1,94 (т, 6Н), 1,68-1,57 (т, 2Н), 1,56-1,52 (т, 2Н), 1,51 (δ, 3Н), 1,50-1,47 (т, 1Н), 1,46-1,38 (т, 3Н), 1,44 (δ, 3Н), 1,27-1,18 (т, 2Н), 1,171,01 (т, 3Н), 1,09 (δ, 9Н), 0,94-0,82 (т, 4н), 0,17-0,12 (т, 1Н).
- 138 027390
Пример 78. Получение (1аК,58,88,98,10К,19Е,22аК)-5-трет-бутил-14-циано-К-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1-метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-18,18-дифтор-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,17,17а,18,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадии 1-4.
Промежуточное соединение 78-4 получали аналогично промежуточному соединению 17-4, используя Е6 вместо Е3.
Стадия 5.
К раствору 78-4 (90 мг, 0,135 ммоль) в Е!ОН (0,7 мл) добавляли №ВН4 (21 мг, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали с получением промежуточного соединения 78-5, которое впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н45Р2К5О6: 669,76; наблюдали: 669,73.
Стадии 6 и 7.
Получение примера 78: к раствору 78-5 (35 мг, 0,31 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) добавляли ТФК (0,2 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который впоследствии применяли без дополнительной очистки. К суспензии указанного остатка (33 мг, 0,05 ммоль) и промежуточного соединения А10 (27 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (0,3 мл) при КТ добавляли ТВТИ (26 мг, 0,08 ммоль) и Б1РЕА (35 мкл, 0,2 ммоль). Через 1 ч раствор очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (на колонке Оешш1 5и С18 110А, 50-100% смесями АЦН/Н2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением соли ТФК примера 78. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 7,994 мин. ЖХМС-ИЭР+ (ш/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н49Р4К7О88: 863,92; наблюдали: 864,20. Ή-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 9,35 (8, 1Н), 7,29 (б,1Н), 7,18 (бб,1Н), 6,64 (б, 1Н), 6,015,82 (ш, 2Н), 5,41 (ш, 2Н), 4,57-4,07 (ш, 5Н), 3,52 (ш, 1Н), 2,55-2,28 (ш, 2Н), 2,06-1,98 (ш, 2Н), 1,85 (ш, 1Н), 1,69-1,37 (ш, 9Н), 1,33 (ш, 2Н), 1,06-0,87 (ш, 16Н), 0,70 (ш, 2Н), 0,49 (ш, 1Н).
- 139 027390
Пример 79. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-трет-бутил-15-хлор-Ц-[(1К,2К)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил] -2-(дифторметил)циклопропил] -10-метил-4,7-диоксо1а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23а,23Ь-гексадекагидро-1Н,9Н-8,11-метаноциклопропа[4',5']циклопента[1',2':18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 79-1.
Сульфонилхиноксалин Е5 (920 мг, 3,32 ммоль) суспендировали в МеСЦ (17 мл), а затем обрабатывали промежуточным соединением В1 (1,00 г, 3,32 ммоль) и С82СО3. Через 17 ч реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (10-30% смесями Е!ОАс/Нех) с получением простого эфира 79-1. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М-Вос+2Н]+ вычислено для С18Н22С12Ц3О3: 398,10; наблюдали: 398,12.
Стадия 2. Получение 79-2.
трет-Бутилкарбамат 79-1 (513 мг, 1,03 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и обрабатывали НС1 (4,0 мл в диоксане, 5 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением амингидрохлорида 79-2, который применяли без очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С18Н22С12Ц3О3: 398,10; наблюдали: 398,16.
Стадия 3. Получение 79-3.
Амингидрохлорид 79-2 (теоретически 1,03 ммоль) и промежуточное соединение Ό12 (336 мг, 1,04 ммоль) объединяли и обрабатывали ВЕР (285 мг, 1,04 ммоль), Е!ОАс (9 мл), ЦМР (1 мл) и Э1РЕА (0,90 мл, 5,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до КТ. Через 15 ч реакционную смесь разбавляли Е!ОАс. Органический раствор промывали насыщенным водным раствором ЦаНСО3 и солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (10-25% смесями Е!ОАс/Нех) с получением амида 79-3. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н49С12Ц4О6: 703,30; наблюдали: 703,91.
Стадия 4. Получение 79-4.
Хлорхиноксалин 79-3 (541 мг, 0,769 ммоль) обрабатывали винилтрифторборатом калия (154 мг, 1,15 ммоль), продуктом присоединения РС(СррГ)С12 и дихлорметана (63 мг, 0,077 ммоль), Е!ОН (8 мл) и триэтиламином (0,16 мл, 1,15 ммоль). Смесь при перемешивании нагревали до температуры обратной конденсации в течение 1 ч, а затем охлаждали до КТ и разбавляли Е!ОАс. Органический раствор промывали насыщенным водным раствором ЦаНСО3 и солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (10-30% смесями Е!ОАс/Нех) с получением винилхиноксалина 79-4. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н52С1Ц4О6: 695,36; наблюдали: 695,10.
- 140 027390
Стадия 5. Получение 79-5.
Винилхиноксалин 79-4 (390 мг, 0,561 ммоль) обрабатывали ДХЭ (112 мл) и катализатором ΖΗηη-В (38 мг, 0,0561 ммоль). Смесь при перемешивании дегазировали с применением Ν2 в течение 25 мин, а затем нагревали до температуры обратной конденсации в атмосфере Аг. Через 1,5 ч смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (10-30% смесями Е1ОАс/Нех) с получением макроцикла 79-5. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н48СШ4О6: 667,33; наблюдали: 667,86.
Стадия 6. Получение 79-6.
Макроцикл 79-5 (198 мг, 0,297 ммоль) обрабатывали ЕЮАс (100 мл) и 5% смесью КЬ/оксид алюминия (100 мг). Раствор продували Н2 в течение 1 мин и реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере Н2. Через 45 мин добавляли еще 5% смеси КЬ/оксид алюминия (200 мг). Раствор дополнительно продували Н2 в течение 1 мин и реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере Н2. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Продукт (79-6) применяли без очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н50СШ4О6: 669,34; наблюдали: 669,63.
Стадия 7. Получение 79-7.
Макроцикл 79-6 (теоретически 0,297 ммоль) обрабатывали ДХМ (10 мл) и ТФК (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в ЕЮАс и органический раствор промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и 1 М раствором лимонной кислоты. Добавляли солевой раствор после промывания лимонной кислоты для разрушения образовавшейся эмульсии. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (100% ЕЮАс) с получением 79-7, содержащего примеси, который применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н42СШ4О6: 613,28; наблюдали: 613,22.
Стадия 8. Получение примера 79.
Карбоновую кислоту 79-7 (теоретически 0,264 ммоль) обрабатывали промежуточным соединением А9 (156 мг, 0,537 ммоль), ТВТИ (170 мг, 0,528 ммоль), ДМАП (65 мг, 0,528 ммоль), ДХМ (2 мл) и ЭРЕА (0,23 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 19 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением примера 79 в виде соли ТФК. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н32С.’1Е2Н-,О88: 849,32; наблюдали: 849,16. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,17 (δ, 1Н), 7,86 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,77 (ΐ, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,55 (йй, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,84 (1й, 1=55,7, 6,7 Гц, 1Н), 5,62 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,98 (ΐ, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,53 (1, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,42-4,26 (т, 2Н), 4,19 (йй, 1=12,0, 3,9 Гц, 1Н), 3,34 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,99 (ΐί, 1=8,2, 4,8 Гц, 2Н), 2,78 (йй1, 1=21,6, 14,2, 5,7 Гц, 2Н), 2,28-2,12 (т, 1Н), 2,08-1,16 (т, 19Н), 1,16-0,96 (т, 17Н), 0,58 (йй, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 0,55-0,44 (т, 1Н).
- 141 027390
Пример 80. Получение (3аК,7З,10З,11З,12К)-1-ацетил-7-трет-бутил-М-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1{[(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил] -16-метокси-11 -метил-5,8-диоксо1,2,3,3а,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-10Н-9,12-метанопирроло[2',3':18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-10-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 80-1.
Амин 18-2 (195 мг, 0,495 ммоль) и промежуточное соединение Ό18 (192,8 мг, 0,544 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл). При комнатной температуре добавляли Э1РЕА (430 мкл, 2,48 ммоль), а затем НАТи (207 мг, 0,544 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением 80-1 (2:1 смеси с преимущественным содержанием целевого диастереомера). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н53СШ5О8: 730,3; наблюдали: 730,48.
Стадия 2. Получение 80-2.
Гетерогенную смесь 80-1 (314 мг, 0,431 ммоль), ΡάС12(άррί)·СН2С12 (35,2 мг, 0,043 ммоль) и винилтрифторбората калия (86,6 мг, 0,646 ммоль) в Е!ОН (2,2 мл) при перемешивании продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (320 мкл, 2,3 ммоль) и смесь нагревали до 80°С. Через 40 мин реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли толуолом (5 мл). Полученную смесь концентрировали и неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением 80-2 (2:1 смеси с преимущественным содержанием целевого диастереомера). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н56^О8: 722,4; наблюдали: 722,54.
Стадия 3. Получение 80-3.
80-2 (228 мг, 0,320 ммоль) растворяли в ДХЭ (64 мл) и раствор продували Аг в течение 15 мин. Добавляли катализатор /Кап 1В (23 мг, 0,032 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 100°С в атмосфере Аг. Через 45 мин реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали в вакууме и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями этилацетат/гексан) с получением 80-3 (5:2 смеси с преимущественным содержанием целевого диастереомера). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н52^О8: 694,37; наблюдали: 694,53.
Стадия 4. Получение 80-4.
Олефин 80-3 (164 мг, 0,237 ммоль) растворяли в этаноле (1,19 мл) и реакционный сосуд продували Аг. Одной порцией добавляли Ρά/С (10 мас.% Ρά, 25 мг) и реакционный сосуд три раза продували Н2. Реакционную смесь перемешивали при КТ при 1 атм Н2 в течение 2 ч и разбавляли этилацетатом (10 мл). Полученную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали с получением неочищенного остатка 80-4 (5:2 смеси с преимущественным содержанием целевого диастереомера), который применяли без дополнительной очистки (ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н54^О8: 696,39; наблюдали: 696,56).
- 142 027390
Стадия 5. Получение 80-5.
К раствору 80-4 (164 мг, 240 мкмоль) в ДХМ (1,2 мл) при КТ добавляли ТФК (0,45 мл). Через 7 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и полученную смесь экстрагировали 1н. водным раствором гидроксида натрия (40 мл). Затем водный слой медленно подкисляли до рН 3 с применением концентрированной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток азеотропно сушили с толуолом (3x5 мл) с получением 80-5 (5:2 смеси с преимущественным содержанием целевого диастереомера), который применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н46^О8: 640,33; наблюдали: 640,48.
Стадия 6. Получение примера 80.
К раствору 80-5 (140 мг, 219 мкмоль) и промежуточного соединения А10 (133 мг, 438 мкмоль) в МеСN (1,1 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли НАТи (169 мг, 438 мкмоль), а затем РЯРРА (190 мкл, 1,09 ммоль). Через 15 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (на колонке Оетт1 5и С18 110А, 5-100% смесями МеСЖН2О с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) и лиофилизировали с получением соли ТФК примера 80 (5:2 смеси с преимущественным содержанием целевого диастереомера) в виде светло-желтого твердого вещества. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 7,91 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н58Т^7О108: 890,39; наблюдали: 890,64. Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ, побочный диастереомер обозначен *) δ 9,18 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н*), 7,78 (шир, й, 1=9,0 Гц, 1Н, 1Н*), 7,21 (шир, й, 1=9,0 Гц, 1Н, 1Н*), 7,18 (шир, 5, 1Н, 1Н*), 5,80 (шир, 1й, 1н-т=55,8 Гц, 1=6,8 Гц, 1Н, 1Н*), 5,64 (шир, 5, 1Н, 1Н*), 5,23 (й, 1=4,7 Гц, 1Н*), 5,15 (й, 1=4,7 Гц, 1Н), 4,56 (й, 1=6,7 Гц, 1Н, 1Н*), 4,46 (й, 1=12,1 Гц, 1Н*), 4,41 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,30-4,22 (т, 1Н, 1Н*), 4,22-4,07 (т, 1Н, 1Н*), 4,02-3,79 (т, 1Н, 1Н*) 3,92 (шир, 5, 3Н, 3Н*), 3,73-3,52 (т, 2Н, 2Н*), 3,05-2,68 (т, 3Н, 3Н*), 2,40-2,21 (т, 1Н, 1Н*), 2,13-1,94 (т, 4Н, 4Н*), 1,83 (5, 2Н, 2Н*), 1,75-1,20 (т, 12Н, 12Н*), 1,12 (5, 9Н*),1,10 (5, 9Н), 1,06 (шир, й, 1=7,3 Гц, 3Н, 3Н*), 0,92-0,85 (т, 4Н, 4Н*).
Пример 81. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-трет-бутил-Щ(1К,2К)-2(дифторметил)-1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил] -19,19-дифтор-15-метокси- 10-метил-4,7-диоксо-1 а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23 а,23Ь-гексадекагидро-1 Н,9Н-8,11 -метаноциклопропа[4',5']циклопента[ 1',2':18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-9карбоксамида.
Пример 81 получали аналогично примеру 62, используя промежуточное соединение А10 вместо промежуточного соединения А9 на стадии 5. Выделяли пример 81. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,36 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н55Т^6О98: 895,36; наблюдали: 895,59. Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 9,23 (5, 1Н), 7,93 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,31 (йй, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,26 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,80 (1й, 1Н-Т=56 Гц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,73 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,94 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,56 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,36 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,32 (5, 1Н), 4,22-4,16 (йй, 1=12, 4 Гц, 1Н), 3,97 (5, 3Н), 2,79-2,71 (т, 1Н), 2,61-2,52 (т, 1Н), 2,26-2,16 (т, 1Н), 2,08-1,92 (т, 4Н), 1,82-1,64 (т, 3Н), 1,601,54 (т, 3Н), 1,53-1,46 (т, 1Н), 1,52 (5, 3Н), 1,44-1,26 (т, 5Н), 1,08 (5, 9Н), 1,07-0,98 (т, 4Н), 0,94-0,84 (т, 3Н), 0,60-0,48 (т, 2Н).
- 143 027390
Пример 82. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-метил-бутил-Ы-[(1К,2К)-2(дифторметил)-1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил] -19,19-дифтор-10-метил4,7-диоксо-1 а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23а,23Ь-гексадекагидро-1Н,9Н-8,11 -метаноциклопропа[4',5']циклопента[1 ',2':18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
Промежуточное соединение 82-1 получали аналогично промежуточному соединению 46-2, используя промежуточное соединение Е4 вместо Е3 на стадии 1. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С26Н34Е2Ы3О5: 506,25; наблюдали: 506,59.
Пример 82 получали аналогично примеру 62, используя промежуточное соединение 82-1 вместо промежуточного соединения 46-2 на стадии 1. Выделяли пример 82. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н52?4Ы6О88: 864,35; наблюдали: 865,43. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСУ δ 9,82 (δ, 1Н), 7,89-7,72 (т, 2Н), 7,67 (ί, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,93 (δ, 1Н), 6,12-5,65 (т, 2Н), 5,34 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,90 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,45 (ί, 1=9,3 Гц, 2Н), 4,27 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,13 (άά, 1=11,9, 3,9 Гц, 1Н), 2,77-2,64 (т, 2Н), 2,27-2,12 (т, 1Н), 2,13-1,86 (т, 4Н), 1,82-1,19 (т, 15Н), 1,18-0,98 (т, 13Н), 0,89-0,77 (т, 2Н), 0,53 (άά, 1=13,3, 8,1 Гц, 1Н), 0,43 (ά, 1=4,2 Гц, 1Н).
Пример 83. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-Ы-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил} циклопропил] -9-этил-18,18-дифтор-3,6-диоксо-14-(трифторметокси)-1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
- 144 027390
Стадия 1. Получение 83-1.
НАТи (3,06 г, 8,05 ммоль) медленно добавляли к раствору 3,3-дифтор-2-оксопент-4-енойной кислоты (1,03 г, 6,86 ммоль) в 10 мл ДМФ. Затем добавляли смесь 4-(трифторметокси)бензол-1,2-диамина (1,29 г, 6,71 ммоль) и Э1РЕА (1,4 мл, 8,05 ммоль) в 12 мл ДМФ. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вносили в 175 мл воды и экстрагировали этилацетатом (4x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали 50% солевым раствором, сушили над безводным \а28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-25% смесями этилацетата в гексане) с получением промежуточного соединения 83-1, продукта, элюируемого позже. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С12Н8Т5\2О2: 307,04; наблюдали: 307,29.
Стадия 2. Получение 83-2.
Раствор 83-1 (924 мг, 3,01 ммоль) в 2 мл ДМФ обрабатывали РОС13 (0,56 мл, 6,04 ммоль) и грели при 80°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 25 мл ЕЮАс и медленно при энергичном перемешивании добавляли к 20 мл воды. Слои разделяли и водный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 83-2. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С12Н7С1Р5\2О: 324,01; наблюдали: 324,13.
Стадия 3. Получение 83-3.
С82СО3 (606 мг, 1,86 ммоль) при комнатной температуре добавляли к смеси промежуточного соединения 83-2 (460 мг, 1,54 ммоль) и промежуточного соединения В4 (564 мг, 1,79 ммоль) в 12 мл ДМФ. Реакционную смесь грели при 85°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь вносили в 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (4x40 мл). Объединенную органическую фазу промывали 90 мл 50% солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% смесями этилацетата в гексане) с получением 83-3. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С28Н35Р5\3О6: 604,24; наблюдали: 604,20.
Стадия 4. Получение 83-4.
Простой эфир хиноксалина 83-3 (290 мг, 0,647 ммоль) при комнатной температуре растворяли в 4,1 мл трет-бутилацетата и 1,1 мл дихлорметана. По каплям добавляли Ме8О3Н (0,25 мл, 3,88 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь переносили в перемешиваемую смесь ЕЮАс (20 мл) и насыщенного водного раствора \аНСО3 (30 мл). Фазы разделяли и водную
- 145 027390 фазу экстрагировали ЕЮАс (2х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Να23(.')4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением амина 83-4. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С23Н27Р5Н3О4: 504,18; наблюдали: 504,31.
Стадия 5. Получение 83-5.
НАТи (260 мг, 0,684 ммоль, (.)α1<\\Όθά) и ОГРЕА (0,40 мл, 2,30 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 83-4 (258 мг, 0,512 ммоль) и промежуточного соединения Ό11 (177 мг, 0,657 ммоль) в 7 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% смесями этилацетата в гексане) с получением 83-5. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н48Р5Н4О7: 755,34; наблюдали: 755,49.
Стадия 6. Получение 83-6.
Смесь 83-5 (215 мг, 0,285 ммоль) и катализатора Ζήαη 1В (29 мг, 0,040 ммоль, ЗДет) в 60 мл ДХЭ деоксигенировали с применением аргона в течение 15 мин. Затем смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (040% смесями этилацетата в гексане) с получением 83-6. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н44Р5Н4О7: 727,31; наблюдали: 727,43.
Стадия 7. Получение 83-7.
Палладий-на-углероде (10 мас.% Рй, 40 мг, 0,038 ммоль) добавляли к раствору 83-6 (129 мг, 0,178 ммоль) в 9 мл этанола. Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% смесями этилацетата в гексане) с получением 83-7. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С351146Ρ5Ν4(.')7: 729,32; наблюдали: 729,45.
Стадия 8. Получение 83-8.
ТФК (0,62 мл, 8,09 ммоль) медленно добавляли к раствору 83-7 (79 мг, 0,109 ммоль) в 1,8 мл дихлорметана. Через 4 ч смесь концентрировали при пониженном давлении почти досуха. Полученный остаток вносили в 10 мл этилацетата, промывали 8 мл воды, 8 мл нас. раствора ΝαΙ 1СО3 (вод.) и слои разделяли. Водные слои экстрагировали этилацетатом (3х10 мл). Объединенную органическую фазу промывали 10 мл солевым раствором, сушили над безводным Να23(.')4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 83-8, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С31Н38Р5Н4О7: 673,26; наблюдали: 673,10.
Стадия 9. Получение примера 83.
НАТи (84 мг, 0,221 ммоль, (.)α1<\\Όθά) и ПЕРЕА (0,095 мл, 0,547 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 83-8 (72 мг, 0,107 ммоль) и промежуточного соединения А10 (66 мг, 0,217 ммоль) в 4 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вносили в 20 мл этилацетата и промывали 10 мл 1н. водного раствора НС1. Водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали 50% солевым раствором, сушили над безводным Να23(.')4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% смесями этилацетата в гексане) и обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (50-100% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением соли трифторуксусной кислоты примера 83. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,12 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н50Р7Н6О93: 923,32; наблюдали: 923,10. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 9,26 (8, 1Н), 8,01-7,91 (т, 2Н), 7,78-7,63 (т, 1Н), 5,95 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 5,83 (ΐά, ЭН-Р=61 Гц, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,59 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,42 (ά, 1=12,4 Гц, 1Н), 4,35 (8, 1Н), 4,22-4,11 (т, 1Н), 3,72-3,66 (т, 1Н), 2,71-2,49 (т, 2Н), 2,18-1,94 (т, 3Н), 1,90-1,75 (т, 3Н), 1,74-1,62 (т, 2Н), 1,60-1,48 (т, 3Н), 1,51 (8, 3Н), 1,50-1,24 (т, 4Н), 1,22-1,18 (т, 2Н), 1,08 (8, 9Н), 1,07-0,84 (т, 5Н), 0,81-0,64 (т, 1Н), 0,54-0,44 (т, 1Н).
Пример 84. Получение (1αΚ,53,83,93,10Κ,19Е,22αΚ)-5-τреτ-буτил-14-циано-N-[(1Κ,2Κ)-2(дифторметил)-1-{[(1-метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-18,18-дифтор-3,6диоксо-1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,21,22,22а-додекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
- 146 027390
Стадия 1. Получение примера 84.
Неочищенный пример 78 (8,7 мг, 0,01 ммоль) повторно растворяли в АЦН (0,3 мл) и обрабатывали ΌΌΡ (3,4 мг, 0,015 ммоль). Через 10 мин раствор очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (на колонке Сетт1 5и С18 110А, 50-100% смесями АЦН/Н2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением соли ТФК примера 84. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,385 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н47Р^7О83: 861,90; наблюдали: 862,89. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,21 (з, 1Н), 8,25 (ά,1Η), 8,20 (ά,1Η), 7,91 (άά, 1Н),6,32 (т, 2Н), 5,97-5,61 (т, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 4,58-4,13 (т, 4Н), 3,71-3,49 (т, 3Н), 2,61 (т, 2Н), 2,23 (т, 1Н), 2,00-1,80 (т, 3Н), 1,56-1,20 (т, 10Н), 1,20 (т, 3Н), 1,07 (т, 8Н), 0,98-0,82 (т, 3Н), 0,55 (т, 1Н).
Пример 85. Получение (1аК,53,83,93,10К,22аК)-5-трет-бутил-14-(дифторметокси)-^[(1К,2К)-2(дифторметил)-1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил] -9-этил-18,18-дифтор-3,6диоксо- 1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 85 получали аналогично примеру 83, используя промежуточное соединение Е7 вместо 83-2 на стадии 3. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,725 мин. ЖХМСИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С^е^ОрЗ: 904,92; наблюдали: 905,16. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,23 (з, 1Н), 7,88 (ά,1Η), 7,76 (ά,1Η), 7,62 (άά, 1Н), 7,03 (άά, 1Н), 5,94-5,65 (т, 3Н), 4,57-4,14 (т, 4Н), 3,66 (т, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 2,01-1,97 (т, 3Н), 1,82-1,77 (т, 3Н), 1,64 (т, 1Н), 1,57-1,33 (т, 10Н), 1,20 (т, 3Н), 1,06-0,87 (т, 12Н), 0,87 (т, 2Н), 0,48 (т, 1Н).
Пример 86. Получение (1аЗ,2аК,63,93,103,11К,23аК,23ЬЗ)-6-трет-бутил-^[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-15-фтор-10-метил-4,7-диоксо1а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23а,23Ь-гексадекагидро-1Н,9Н-8,11-метаноциклопропа[4',5']циклопента[1',2': 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
- 147 027390
Стадия 1. Получение 86-1.
К раствору Е8 (1,5 г, 5,75 ммоль) и В1 (1,9 г, 6,34 ммоль) в МеСN (50 мл) добавляли С82СО3 (3,09 г, 9,49 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 60 ч реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-35% смесями ЕЮАс/гексан) с получением продукта 86-1. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С23Н30С1Р^О5-Вос: 482,13; наблюдали: 382,04.
Стадия 2. Получение 86-2.
К раствору 86-1 (747 мг, 1,55 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли НС1 (5 мл, 4М в диоксане) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для
С18Н23С12Р^О3-НС1: 382,13; наблюдали: 382,08.
Стадия 3. Получение 86-3.
К раствору 86-2 (397 мг, 0,95 ммоль), Ό12 (308 мг, 0,95 ммоль) и ВЕР (312 мг, 1,14 ммоль) в ЕЮАс (9 мл) и NМΡ (1 мл) добавляли Э^ЕА (0,7 мл, 3,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакцию гасили нас. раствором №11СО3 и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением силикагеля с получением 86-3. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н49С1Р^О6: 687,33; наблюдали: 687,44.
Стадия 4. Получение 86-4.
К раствору 86-3 (266 мг, 0,39 ммоль), ТЭА (0,08 мл, 0,58 ммоль) и винилтрифторбората калия (78 мг, 0,58 ммоль) в ЕЮН (8 мл) добавляли Ρά^2(άρρί) (32 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с применением N в течение 10 мин и нагревали до 75°С в течение 1 ч. Реакцию гасили нас. раствором №11С(О и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-25% смесями ЕЮАс/гексан) с получением 86-4. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н52Р^О6: 679,39; наблюдали: 679,52.
Стадии 5 и 6. Получение 86-5.
К раствору 86-4 (262 мг, 0,38 ммоль) в ДХЭ (50 мл) добавляли катализатор /Кап 1В (28 мг, 0,04 ммоль) и реакционную смесь дегазировали с применением N в течение 25 мин. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч, охлаждали до КТ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% смесями ЕЮАс/гексан) с получением олефина (182 мг; ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н48Р^О6: 651,36; наблюдали: 651,38), который вносили в ЕЮН (5 мл) и ЕЮАс (1 мл) и обрабатывали Ρά/С (10%, 55 мг). Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и перемешивали при КТ в течение 1,25 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕЮАс и концентрировали с получением 86-5, который впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н50Р^О6: 653,37; наблюдали: 653,46.
Стадия 7. Получение 86-6.
К раствору 86-5 (182 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФК (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, подщелачивали до рН 7 с применением нас. раствора №11С(')3, промывали 1 М раствором лимонной кислоты, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка 86-6, который впоследствии применяли без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С32Н42Р^О6: 597,31; наблюдали: 597,15.
Стадия 8. Получение примера 86.
К раствору 86-6 (24 мг, 0,04 ммоль), промежуточного соединения А10 (18 мг, 0,06 ммоль), ТВТи (23 мг, 0,07 ммоль) и ДМАП (7 мг, 0,06 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли Э^ЕА (35 мкл, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Добавляли еще промежуточного соединения А10 (18 мг, 0,06 ммоль), ТВТи (23 мг, 0,07 ммоль), ДМАП (7 мг, 0,06 ммоль), и Э^ЕА (35 мкл, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (Оеттц 30-85% смесями АЦН/Н2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением примера 86 в виде соли ТФК. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,25 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н54Р3Н5О88: 847,37; наблюдали: 847,18. ‘Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 9,18 (δ, 1Н), 8,13-7,84 (т, 2Н), 7,59-7,21 (т, 2Н), 6,07-5,58 (т, 2Н), 5,00 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,57 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,45-4,27 (т, 2Н), 4,20 (άά, 1=12,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,11-2,94 (т, 3Н), 2,92-2,70 (т, 4Н), 2,32-2,14 (т, 1Н), 2,10-1,94 (т, 2Н), 1,86 (т, 1Н), 1,77 (ά, 1=14,5 Гц, 1Н), 1,74-1,21
- 148 027390 (т, 15Н), 1,21-1,01 (т, 10Н), 1,00-0,84 (т, 2Н), 0,60 (т, 1Н), 0,53 (т, 1Н).
Пример 87. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-14-циано-Ы-[(1К,2К)-2(дифторметил)-1-{[(1-метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-18,18-дифтор-3,6диоксо-1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадии 1 и 2. Получение примера 87.
К раствору примера 84 (100 мг, 0,11 ммоль) в ЕЮАс (3 мл) добавляли Ρά/С (10 мас.% Ρά, 30 мг). Реакционный сосуд два раза продували Н2 и реакционную смесь перемешивали при КТ при 1 атм Н2 в течение 6 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. В результате реакции происходило гидрирование кольца, включающего хиноксалиновый фрагмент. Неочищенный продукт повторно растворяли в АЦН (5 мл) и обрабатывали ΌΌρ (34 мг, 0,15 ммоль). Через 1 ч раствор очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (на колонке Сетт1 5и С18 110А, 50-100% смесями АЦН/Н2О + 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением соли ТФК примера 87. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,463 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н49р4ЫуО88: 863,92; наблюдали: 864,18. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 9,24 (δ, 1Н), 8,27 (ά,1Η), 8,20 (ά,1Η), 7,91 (άά, 1Н), 5,93-5,82 (т, 3Н), 4,88 (т, 1Н), 4,58-4,13 (т, 5Н), 3,71-3,49 (т, 3Н), 2,59 (т, 2Н), 2,03-1,96 (т, 3Н), 1,82-1,77 (т, 3Н), 1,65-1,35 (т, 11Н), 1,20 (т, 3Н), 1,06-0,87 (т, 8Н), 0,71 (т, 2Н), 0,48 (т, 1Н).
Пример 88. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-14-хлор-Ы-[(1К,2К)-2-(дифторметил)1-{[(1-метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-18,18-дифтор-9-метил-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
- 149 027390
Стадия 1. Получение 88-1.
НАТИ (4,56 г, 12 ммоль) медленно добавляли к раствору 3,3-дифтор-2-оксопент-4-енойной кислоты (1,52 г, 10,1 ммоль) в 14 мл ДМФ. Затем добавляли смесь 4-хлорбензол-1,2-диамина (1,43 г, 10 ммоль) и ОГРЕА (2,1 мл, 12 ммоль) в 20 мл ДМФ. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вносили в 30 мл 1н. водного раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом (5x40 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №-ь8О+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (045% смесями этилацетата в гексане) с получением промежуточного соединения 88-1 в виде продукта, элюируемого позже. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 12,1 (8, 1Н), 7,99 (ш, 1Н), 7,61-7,58 (ш, 1Н), 7,33-7,31 (т, 1Н), 6,61-6,48 (ш, 1Н), 5,96-5,90 (ш, 1Н), 5,67-5,63 (т, 1Н).
Стадия 2. Получение 88-2.
Раствор промежуточного соединения 88-1 (648 мг, 2,53 ммоль) в 2 мл ДМФ обрабатывали РОС13 (0,49 мл, 5,26 ммоль) и грели при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 20 мл Е!ОАс и медленно при энергичном перемешивании добавляли к 15 мл воды. Слои разделяли и водный расромывали насыщетвор экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу последовательно пнным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 88-2. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,184 (б, 1=1,6Гц, 1Н), 8,01 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (44, 1=9,4, 2 Гц, 1Н), 6,56-6,43 (т, 1Н), 5,88 (т, 1Н), 5,70 (б, 1=10,8 Гц, 1Н).
Стадия 3. Получение 88-3.
С82СО3 (660 мг, 2,03 ммоль) при комнатной температуре добавляли к смеси промежуточного соединения 88-2 (425 мг, 1,54 ммоль) и промежуточного соединения В1 (570 мг, 1,89 ммоль) в 9 мл ДМФ. Реакционную смесь грели при 85°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь вносили в 40 мл воды и экстрагировали этилацетатом (4x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали 75 мл 50% солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% смесями этилацетата в гексане) с получением 88-3. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С26Н33С1Р2К3О5: 540,20; наблюдали: 540,12.
Стадия 4. Получение 88-4.
Простой эфир хиноксалина 88-3 (458 мг, 0,848 ммоль) при комнатной температуре растворяли в 4,2 мл трет-бутилацетата и 1,2 мл дихлорметана. По каплям добавляли Ме8О3Н (0,30 мл, 4,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь переносили в перемешиваемую смесь Е!ОАс (20 мл) и насыщенного водного раствора №-1НСО3 (30 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Е!ОАс (2x20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением амина 88-4 в виде желтой твердой пленки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С21Н25С1Р2К3О3: 440,15; наблюдали: 440,29.
Стадия 5. Получение 88-5.
НАТИ (360 мг, 0,947 ммоль, Оактеооб) и О1РЕА (0,51 мл, 2,91 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 88-4 (320 мг, 0,727 ммоль) и промежуточного соединения Ό11 (237 мг, 0,880 ммоль) в 10 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% смесями этилацетата в гексане) с получением 88-5. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С35Н46С1Р2К4О6: 691,30; наблюдали: 691,50.
Стадия 6. Получение 88-6.
Смесь 88-5 (390 мг, 0,564 ммоль) и катализатора Ζΐκπι 1В (55 мг, 0,075 ммоль, 81гет) в 100 мл ДХЭ деоксигенировали с применением аргона в течение 15 мин. Затем смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 110 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (025% смесями этилацетата в гексане) с получением 88-6. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н42С1Р2К4О6: 663,27; наблюдали: 663,33.
Стадия 7. Получение смеси 88-7.
Родий на оксиде алюминия (5 мас.% КЬ, 31 мг, 0,015 ммоль) добавляли к раствору 88-6 (90 мг, 0,136 ммоль) в 9 мл этанола. Атмосферу заменяли на атмосферу водорода и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. При помощи ЖХ/МС определяли, что примерно 60% исходного вещества не прореагировало. Раствор остатка в 8 мл этанола в течение ночи повторно подвергали гидрированию с применением 25 мг родия на оксиде алюминия (5 мас.% КЬ). Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% смесями этилацетата в гексане) с получением 88-7. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н,|,|С1Р2М|О6: 665,28; наблюдали: 665,48.
- 150 027390
Стадия 8. Получение 88-8.
ТФК (0,45 мл, 5,86 ммоль) медленно добавляли к раствору 88-7 (52 мг, 0,078 ммоль) в 2 мл дихлорметана. Через 3 ч смесь концентрировали при пониженном давлении почти досуха. Полученный остаток вносили в 10 мл этилацетата, промывали 8 мл воды, 8 мл нас. раствора ЦаНСО3 (вод.) и слои разделяли. Водные слои экстрагировали этилацетатом (3х 10 мл). Объединенную органическую фазу промывали 10 мл солевого раствора, сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 88-8, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С29Н36С1Г2Ц4О6: 609,22; наблюдали: 609,42.
Стадия 9. Получение примера 88.
НАТИ (58 мг, 0,153 ммоль, ОаксооС) и Б1РЕА (0,065 мл, 0,374 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси 88-8 (45 мг, 0,074 ммоль) и промежуточного соединения А10 (49 мг, 0,161 ммоль) в 2,5 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вносили в 15 мл этилацетата и промывали 10 мл 1н. водного раствора НС1. Водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали 50% солевым раствором, сушили над безводным Ца28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% смесями этилацетата в гексане) и обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (50-100% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением соли трифторуксусной кислоты примера 88. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,92 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С38Н48С1Г4Ц6О88: 859,28; наблюдали: 859,42. 1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 9,23 (δ, 1Н), 8,10 (δ, 1Н), 7,90 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,81 (ίά, 1Н-Р=56 Гц, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,69-5,66 (т, 1Н), 4,56 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,43 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 4,34 (δ, 1Н), 4,224,16 (άά, 1=12, 4 Гц, 1Н), 3,71-3,66 (т, 1Н), 2,83-2,76 (т, 1Н), 2,61-2,48 (т, 1Н), 2,11-1,94 (т, 4Н), 1,881,72 (т, 4Н), 1,71-1,62 (т, 1Н), 1,58-1,54 (т, 2Н), 1,51 (δ, 3Н), 1,50-1,36 (т, 2Н), 1,09 (δ, 9Н), 1,08-1,01 (т, 3Н), 1,01-0,94 (т, 2Н), 0,93-0,86 (т, 2Н), 0,80-0,68 (т, 1Н), 0,52-0,46 (т, 1Н).
Пример 89. Получение (1аК,58,88,98,10К,19Е,22аК)-5-трет-бутил-Ц-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1{[(1-метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-18,18-дифтор-14-метокси-3,6диоксо-1,1а,3,4,5,6,9,10,18,21,22,22а-додекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Стадия 1. Получение 89-1.
17-4 (95 мг, 0,14 ммоль) в 0,4 мл ДХМ обрабатывали 0,4 мл ТФК и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 5 мл ДХМ, а затем обрабатывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 6,5. Слои разделяли и органическую фазу еще раз промывали водой, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 89-1. ЖХМСИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С31Н39Г2Ц4О7: 617,3; наблюдали: 616,7.
Стадия 2. Получение примера 89.
Смесь 89-1 из стадии 1 (41 мг, 0,066 ммоль), промежуточного соединения А10 (24 мг, 0,079 ммоль), НАТИ (30 мг, 0,079 ммоль) и Б1РЕА (0,057 мл, 0,33 ммоль) в ДМФ (0,4 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли 2н. раствором НС1 (1 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь продуктов очищали при помощи обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (10-99% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением примера 89. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,65 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н51Г4Ц6О98: 867,3; наблюдали: 866,9. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЕ»С13) δ 9,890 (δ, 1Н), 7,98 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,28 (άά, 1=8,8,
- 151 027390
2,4 Гц, 1Н), 7,06 (й, >2,8 Гц, 1Н), 6,75 (шир, δ, 1Н), 6,30-5,93 (т, 2Н), 5,92 (1й, ЙН-Е=52 Гц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,47 (й, 1=10 Гц, 1Н), 4,53 (й, 1=12 Гц, 1Н), 4,48 (й, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,42 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,07 (йй, 1=11,6, 3,2 Гц, 1Н), 3,98-3,94 (т, 1Н), 3,95 (δ, 3Н), 3,57 (т, 1Н), 2,60-2,48 (т, 2Н), 2,20 (т, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,63 (т, 2Н), 1,50 (δ, 3Н), 1,56-1,36 (т, 2Н), 1,26 (т, 1Н), 1,19 (ί, >7,2 Гц, 3Н), 1,09 (δ, 9Н), 1,03-0,93 (т, 2Н), 0,85 (т, 2Н), 0,76 (т, 1Н), 0,53 (т, 1Н).
Пример 90. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил^-[(1К,2К)-2-(дифторметил)-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-9-этил-18-фтор-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
В результате дополнительной очистки продукта синтеза из примера 17 при помощи обращеннофазовой преп. ВЭЖХ (60-88% смесями ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) выделяли пример 93 в виде побочного продукта. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,64 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н54Е3>5О98: 851,4; наблюдали: 851,4. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 9,93 (шир, δ, 1Н), 7,88 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,22 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,06 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,55 (δ, 1Н), 5,91 (1й, 1Н.Е=136 Гц, 1=8 Гц, 1Н), 5,81 (1й, 1Н-Е=52 Гц, 1=8 Гц, 1Н), 5,30 (й, 1=9,7 Гц, 1Н), 4,44 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,38 (й, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,32 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,93 (δ, 3Н), 3,72 (т, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,06 (т, 4Н), 1,88 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,71-1,52 (т, 4Н), 1,48 (δ, 3Н), 1,48-1,41 (т, 2Н), 1,23 (т, 2Н), 1,21 (ί, 1=8,0 Гц, 3Н), 1,08 (δ, 9Н), 1,05-0,90 (т, 2Н), 0,84 (т, 2Н), 0,66 (т, 1Н), 0,48 (т, 1Н).
Пример 91. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-№{(1К,28)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этенилциклопропил} -9-этил-14-метокси-3,6-диоксо- 1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[ 11,12-Ь]хиноксалин-8карбоксамида.
Пример 91 получали аналогично примеру 1, используя промежуточное соединение А1 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 8. Выделяли соль ТФК примера 91. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,72 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С4оН55АО95: 795,96; наблюдали: 795,94. 1Н-ЯМР (400 МГц, СТГОО) δ 9,03 (δ, 1Н); 7,80 (й, 1=9,2 Гц, 1Н); 7,24 (йй, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н); 7,16 (й, 1=2,4 Гц, 1Н); 5,90 (й, 1=3,6 Гц, 1Н); 5,68 (т, 1Н); 5,25 (й, 1=17,2 Гц, 1,6 Гц, 1Н); 5,10 (й, 1=11,2, 1,6 Гц, 1Н); 4,57 (й, 1=6,8 Гц, 1Н); 4,39 (шир, δ, 1Н); 4,37 (й, 1=9,2 Гц, 1Н); 4,16 (йй, 1=12,8, 4,4 Гц, 1Н); 3,93 (δ, 3Н); 3,77-3,72 (т, 1Н); 3,02-2,88 (т, 1Н): 2,86-2,75 (т, 1Н); 2,64-2,54 (т, 1Н); 2,18 (я, 1=8,8 Гц, 1Н): 1,90-1,66 (т, 4Н); 1,66-1,40 (т, 6Н); 1,38-1,32 (т, 1Н); 1,30-1,20 (т, 5Н); 1,10 (δ, 9Н); 1,14-1,02 (т, 2Н); 0,77-0,68 (т, 1Н); 0,54-0,45 (т, 1Н).
Пример 92. Получение (1аК,58,88,98,10К,22аК)-5-трет-бутил-№{(1К,28)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этенилциклопропил} -9-этил-18,18-дифтор-14-метокси-3,6диоксо-1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
- 152 027390
Пример 92 получали аналогично примеру 17, используя промежуточное соединение А1 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 7. Выделяли пример 92. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,75 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С40Н53Р^6О9З: 831,36; наблюдали: 831,25. Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 9,98 (δ, 1Н), 7,96 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,407,19 (т, 1Н), 7,08 (δ, 1Н), 6,56 (δ, 1Н), 5,91 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 5,86-5,64 (т, 1Н), 5,34 (ά, 1=9,7 Гц, 1Н), 5,21 (ά, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,10 (ά, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,53-4,26 (т, 2Н), 4,15-4,02 (т, 1Н), 3,95 (δ, 3Н), 3,73-3,57 (т, 1Н), 2,97-2,81 (т, 1Н), 2,64-2,37 (т, 2Н), 2,21-2,06 (т, 1Н), 2,06-1,88 (т, 2Н), 1,88-1,55 (т, 4Н), 1,55-1,12 (т, 10Н), 1,07 (δ, 9Н), 1,02-0,78 (т, 5Н), 0,78-0,61 (т, 1Н), 0,47 (ц, 1=7,3, 6,2 Гц, 1Н).
Пример 93. Получение (1аК,5З,8З,9З,10К,22аК)-5-трет-бутил-9-этил^-[(2К)-2-этил-1-{[(1метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил]-18,18-дифтор-14-метокси-3,6-диоксо1,1 а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[ 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 93 получали аналогично примеру 17, используя промежуточное соединение А4 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 7. Выделяли пример 93. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,03 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н57Р^6О9З: 847,39; наблюдали: 846,99. Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,95 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,08 (δ, 1Н), 6,65 (δ, 1Н), 5,91 (δ, 1Н), 5,41 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,82 (т, 2Н), 4,47 (ά, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,35 (άά, 1=35,7, 10,7 Гц, 2Н), 4,07 (т, 1Н), 3,94 (δ, 3Н), 3,63 (т, 1Н), 2,50 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 1,78 (т, 3Н), 1,64 (т, 4Н), 1,48 (т, 6Н), 1,19 (т, 4Н), 1,07 (δ, 9Н), 1,05-0,88 (т, 4Н), 0,88-0,75 (т, 1Н), 0,67 (т, 1Н), 0,47 (т, 1Н).
Пример 94. Получение (1аК,5З,8З,9З,10К,22аК)-5-трет-бутил^-[(2К)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-(дифторметил)циклопропил]-9-этил-1 8, 1 8-дифтор-14-метокси-3,6-диоксо1,1а,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8Н-7,10-метаноциклопропа[18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-8-карбоксамида.
Пример 94 получали аналогично примеру 17, используя промежуточное соединение А9 вместо промежуточного соединения А10 на стадии 7. Выделяли пример 94. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,71 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С39Н51Р^6О9З: 855,34; наблюдали: 855,26. Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 10,22 (δ, 1Н), 8,02 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,33 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7,12 (δ, 1Н), 5,95 (ΐά, 1н-р=52 Гц, 1=8 Гц, 1Н), 5,50 (ά, 1=9,7 Гц, 1Н), 4,53 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,46 (άά, 1=26,4, 10,7 Гц, 2Н), 4,13 (ά, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,00 (δ, 3Н), 3,68 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,57 (т, 3Н), 2,13 (т, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 1,73 (т, 3Н), 1,50 (т, 3Н), 1,33 (т, 3Н), 1,22 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,13 (δ, 9Н), 1,00-0,95 (т, 4Н), 0,95-0,85 (т, 1Н), 0,69 (т, 1Н), 0,51 (т, 1Н).
- 153 027390
Пример 95. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-трет-бутил-15-циано-Ы-[(1К,2К)-2(дифторметил)-1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил] -19,19-дифтор-10-метил4,7-диоксо-1 а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23 а,23Ь-гексадекагидро-1Н,9Н-8,11 -метаноциклопропа[4',5']циклопента[1',2': 18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино[11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
Промежуточное соединение 95-1 получали аналогично промежуточному соединению 46-2, используя Е6 вместо промежуточного соединения Е3 на стадии 1. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С27Н33Г2Ы4О5: 531,24; наблюдали: 531,2.
Пример 95 получали аналогично примеру 62, используя промежуточное соединение 95-1 вместо промежуточного соединения 46-2 на стадии 1 и промежуточное соединение А10 вместо промежуточного соединения А9 на стадии 5. Выделяли пример 95. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 8,86 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н52Г4Ы7О88: 890,35; наблюдали: 889,94. 1Н-ЯМР (400 МГц, СБСк) δ 9,34 (δ, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,42 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,85 (δ, 1Н), 6,69 (δ, 1Н), 5,38 (т, 1Н), 5,29 (т, 3Н), 5,02 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,46 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,10-3,97 (т, 2Н), 3,84 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,74 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 2,42-2,29 (т, 1Н), 2,10 (δ, 1Н), 1,87-1,72 (т, 1Н), 1,69-1,48 (т, 4Н), 1,38 (ά, 1=14,8 Гц, 2Н), 1,30-1,08 (т, 4Н), 0,99 (δ, 5Н), 0,89 (т, 3Н), 0,69 (δ, 10Н), 0,64 (т, 1Н), 0,43 (δ, 1Н), 0,11 (т, 1Н), 0,01 (т, 1Н).
Пример 96. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,21Е,24аК,24Ь8)-6-трет-бутил-15-хлор-Ы-[(1К,2К)-2(Дифторметил)-1 -{[(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил] -10-метил-4,7,18-триоксо1 а,2,2а,4,5,6,7,10,11,20,23,24,24а,24Ь-тетрадекагидро-1Н,9Н, 18Н-8,11 -метаноциклопропа[4',5']циклопента[1',2': 18,19][1,10,3,6,12]диоксатриазациклононадецино[11,12-Ь]хиназолин-9-карбоксамида.
Пример 96 получали аналогично примеру 89, используя промежуточное соединение 96-1 вместо промежуточного соединения 17-4 на стадии 1. Промежуточное соединение 96-1 получали аналогично промежуточному соединению 17-4 из примера 17, используя Е9 вместо Е3 и В1 вместо В4 на стадии 1 и промежуточное соединение Ό16 вместо промежуточного соединения Ό11 на стадии 3. Выделяли пример 96. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,18 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С41Н52С1Г2Ы6О98: 877,32; наблюдали: 877,61. 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 9,76 (δ, 1Н), 8,03 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,80 (δ, 1Н), 5,92 (т, 1Н), 5,87-5,73 (т, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 5,64-5,51 (т, 1Н), 5,21 (т, 1Н), 4,93 (т, 2Н), 4,52-4,32 (т, 3Н), 4,15-3,94 (т, 2Н), 2,86-2,71 (т, 1Н), 2,26 (т, 1Н), 2,15 (т, 2Н), 2,10-2,02 (т, 1Н), 2,02-1,84 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,61 (δ, 3Н), 1,50 (т, 4Н), 1,42-1,17 (т, 6Н), 1,17-0,92 (т, 10Н), 0,92-0,78 (т, 2Н), 0,51-0,37 (т, 1Н).
- 154 027390
Пример 97. Получение (1а8,2аК,68,98,108,11К,23аК,23Ь8)-6-трет-бутил-15-циано-№[(2К)-2(дифторметил)-1-{[(1 -метилциклопропил)сульфонил]карбамоил}циклопропил] -10-метил-4,7-диоксо1 а,2,2а,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23а,23Ь-гексадекагидро-1Н,9Н-8,11 -метаноциклопропа[4',5']циклопента[ 1',2':18,19][1,10,3,6]диоксадиазациклононадецино [11,12-Ь]хиноксалин-9-карбоксамида.
Промежуточное соединение 97-1 получали аналогично промежуточному соединению 79-5, используя Е2 вместо Е5 на стадии 1. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С43Н55^О7: 739,41; наблюдали: 739,31.
Стадия 1. Получение 97-2.
Макроциклический олефин 97-1 (0,84 г, 1,14 ммоль) растворяли в 114 мл этанола и 114 мл этилацетата. После дегазирования с применением аргона добавляли 0,84 г 5% Рά/С Оедикка-Хуре и смесь гидрировали в течение 4 ч при 1 атм. В результате фильтрования через целит, концентрирования и хроматографии на силикагеле (с градиентом 40-60% смесями этилацетата в гексане) получали промежуточное соединение 97-2. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С36Н5^4О7: 651,38; наблюдали: 651,32.
Стадия 2. Получение 97-3.
К ледяному раствору макроциклического фенола 97-2 (0,47 г, 0,73 ммоль) и триэтиламина (0,81 мл, 5,81 ммоль) в 3 мл ДХМ по каплям добавляли 1 М раствор трифторметансульфонового ангидрида в метиленхлориде (0,18 мл, 1,09 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакцию гасили водой и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. В результате хроматографии на силикагеле с градиентом 5-50% смесями этилацетата в гексане получали 97-3, соответствующий первому пику элюирования (55 мг). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н50Р^4О98: 783,33; наблюдали: 782,96.
Стадия 3. Получение 97-4.
Смесь макроциклического трифлата 97-3 (408 мг, 0,52 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (30,11 мг, 0,03 ммоль), цианида цинка, 98% (61,21 мг, 0,52 ммоль) в 2.6 мл ДМФ дегазировали в течение 10 мин. Реакционную смесь грели при 80°С в течение 1 ч. Добавляли еще 60 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 120 мг цианида цинка и нагревание продолжали в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с градиентом 570% смесями этилацетата в гексане с получением промежуточного соединения 97-4. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С37Н50^О6: 660,38; наблюдали: 660,10.
- 155 027390
Стадия 4. Получение 97-5.
Раствор 97-4 (290 мг, 0,44 ммоль) в 1 мл ДХМ обрабатывали 0,5 мл ТФК и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с градиентом 10-70% смесями этилацетата в гексане с получением промежуточного соединения 97-5 (216 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С33Н42^О6: 604,31; наблюдали: 604,00.
Стадия 5. Получение примера 97.
Смесь 97-5 (50 мг, 0,08 ммоль) и ΠΑ^ (37,79 мг, 0,1 ммоль) в 0,3 мл ДМФ перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли А10 (50 мг, 0,08 ммоль) и ^ГΡΕΑ (0,06 мл, 0,33 ммоль). После 45 мин при КТ реакция не прошла полностью (ЖХМС). Добавляли еще 20 мг А10 и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 2 мл 1н. раствора НС1 и смесь экстрагировали ДХМ. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с градиентом 30-65% смесями этилацетата в гексане. Объединенные фракции продукта содержали остаточные количества ДМФ. Добавляли воду с получением осадка (14 мг). Фильтрат экстрагировали этилацетатом и экстракты объединяли с осадком. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и сушили при пониженном давлении с получением примера 97. Время удерживания, определенное при помощи аналитической ВЭЖХ: 9,06 мин. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ вычислено для С42Н54Р2^О88: 854,98; наблюдали: 853,88. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ 9,77 (шир, 8, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6-5,65 (т, 1Н), 5,56 (т, 1Н), 5,17 (т, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 4,38 (т, 2Н), 4,22 (т, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 3,57 (т, 1Н), 2,88 (т, 1Н), 2,70 (т, 5Н), 2,28-2,08 (т, 1Н), 2,04-1,30 (т, 12Н), 1,29-1,09 (т, 9Н), 1,08-0,96 (т, 4Н), 0,85-0,67 (т, 3Н), 0,43 (т, 1Н), 0,34 (т, 1Н), 0,19-0,03 (т, 1Н).
Следующие соединения можно получать при помощи способов синтеза согласно настоящему изобретению или при помощи способов, хорошо известных в данной области:
- 156 027390
- 157 027390
- 158 027390
- 159 027390
- 160 027390
- 161 027390
- 162 027390
- 163
- 164 027390
- 165 027390
- 166 027390
- 167 027390
- 168 027390
- 169 027390
- 170 027390
- 171 027390
- 172 027390
- 173 027390
174 027390
175 027390
- 176 027390
- 177 027390
где V представляет собой структуру формулы
и где Е и О являются такими, как определено выше.
Биологическая активность.
Экспрессия и очистка генотипов 1а, 2а и 3 протеаз N83.
Получение экспрессионных плазмид, кодирующих протеазу N83.
Кодирующую последовательность домена генотипа 1Ь (штамма соп-1) протеазы ВГС N83 амплифицировали при помощи ПЦР (полимеразной цепной реакции) с применением плазмидного репликона 13891ис-иЫ-пео/Ж3-3'/ЕТ (КеЬНкоп, Мап^, Оегтапу). 5'-ПЦР праймер использовали для кодирования белка, содержащего Ν-концевой К3 гексагистидин, и для включения внутрирамочного сайта расщепления рекомбинантной протеазы вируса гравировки табака (^ТΕV) в кодирующую последовательность N83. Полученный фрагмент ДНК клонировали в вектор экспрессии белка рЕТ28 (1пуНго§еп, Са^1зЬаά, СА) с получением р28-Ш11-Теу-№3(181)1Ь.
Кодирующие последовательности домена генотипа 3 протеазы ВГС амплифицировали при помощи ОТ-ПЦР (ПЦР с обратной транскрипцией) с применением набора для ОТ-ПЦР ТНап Опе ТиЬе (КосЬе, М1апароНз, Ш) и РНК экстрагировали из ВГС-положительной сыворотки человека (ВВ1 Бхадпозбсз, МА) с применением набора для выделения вирусной РНК (ДАтр иНга8епз ^1а§еп, Vа1епс^а, СА). 5'ПЦР праймер использовали для кодирования белков, содержащих ^концевой гексагистидин, и для включения внутрирамочных сайтов расщепления протеаз Γ^ν в кодирующие последовательности N83. Полученные фрагменты ДНК клонировали в векторы рЕТ28 с получением векторов экспрессии белка р28-Ш11-Теу-Ж3(181)1а и р28^6Н-Теу-№3(181)3 соответственно.
Экспрессия протеазы N83.
Бактерии ВЕ21А1 (1пуйго§еп, Са^1зЬаά, СА) трансформировали с применением векторов экспрессии N83 генотипов 1Ь или 3 и использовали для инокуляции 20 л ферментационного сосуда (8аДопиз ВВ1 8узίет 1пс., ВеШ1еЬет, ΡА), содержащего 18 л свежей среды 2УТ, содержащей 50 мкг/мл канамицина.
- 178 027390
При достижении плотности клеток ОЭбоо, равной 1, температуру культур снижали от 37 до 28°С и сразу инициировали индукцию путем добавления 2и8О4, Ь-арабинозы и изопропил-в-Э-тиогалактозида (РТС) в конечных концентрациях 30 мкМ, 14 и 1 мМ соответственно. Клетки собирали путем центрифугирования в течение 4 ч после индукции и хранили в виде замороженных сгустков при -80°С до очистки белка N83.
Очистка протеаз N83.
Очистка генотипа 1Ь протеазы N83.
Сгустки клеток размораживали и повторно суспендировали с применением буфера для лизиса, содержащего 50 мМ трис рН 7,6, 300 мМ №С1, 0,1% 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1пропансульфоната (СНΑΡ8), 5% глицерина и 2 мМ β-меркаптоэтанола, в количестве 10 мл/г клеток. Затем суспензии клеток обрабатывали ультразвуком, фильтровали через марлю и три раза пропускали через микрофлюидизатор при 18000 фунт/дюйм2 (1265 кг/см2). Полученные лизаты центрифугировали при 15500 об/мин в течение 45 мин и надосадочные жидкости загружали в колонку ^δ^-ιρ ΗΡ (СЕ ΠΙοδαеηсеδ), предварительно уравновешенную пятью объемами № буфера А (50 мМ трис рН 7,6, 300 мМ №С1, 0,1% СΗΑΡ8, 5% глицерина, 2 мМ β-меркаптоэтанола, 50 мМ имидазол-НС1). Белки элюировали с градиентом 0-100% смесями Νί буфера А с добавлением 500 мМ имидазол-НС1, фракции собирали и объединяли. Ηδ^-ιρ разбавляли 1:10 с применением буфера δΡ-А (50 мМ трис рН 7,0, 10% глицерина, 2 мМ дитиотреитола (ЭТТ)) и загружали в колонку ΗΠιτιρ 8Ρ-ΗΡ (СЕ υίοδ^ι^δ). уравновешенную буфером 8ΡΧ. Протеазу N83 элюировали с градиентом 0-100% смесями буфера 8Ρ-β (буфер 8Ρ^ с добавлением 1 М №С1). Концентрированные объединенные 8Ρ фракции, содержащие N83, делили на аликвоты, быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С.
Очистка генотипа 3 протеазы N83.
Бактериальные сгустки, собранные при проведении экспрессии генотипа 3 протеазы ВГС N83 гомогенизировали в буфере для лизиса (25 мМ трис, рН 7,5 буфер, содержащий 150 мМ №-1С1 и 1 мМ фенилметансульфонилфторид (ФМСФ)) и пропускали через микрофлюидизатор при 18000 фунт/дюйм2 (1265 кг/см). Гомогенизированные клеточные лизаты центрифугировали при 30000/д в течение 30 мин при 4°С. Полученные Р1 сгустки промывали промывочным буфером I (25 мМ трис, рН 7,5, содержащим 1% СΗΑΡ8), затем центрифугировали при 10000/д в течение 30 мин при 4°С. Полученные Р2 сгустки промывали промывочным буфером II (50 мМ буфером СΑΡ8, рН 10,8, содержащим 2 М №С1 и 2 М мочевины), а затем центрифугировали при 30000/д в течение 30 мин при 4°С. Полученные Р3 сгустки повторно суспендировали в буфере, увеличивающем растворимость (20 мл 25 мМ трис, рН 7,5, содержащим 150 мМ №-1С1 и 8 М мочевины), и инкубировали при 4°С в течение 1 ч. Солюбилизированные белки пропускали через фильтр 0,45-микрон. Определяли концентрации белков, растворы доводили до 40 мМ концентрации ЭТТ и инкубировали в течение 30 мин при 4°С, а затем при перемешивании быстро разбавляли буфером для рефолдинга (25 мМ трис, рН 8,5, 0,8 М гуанидин-НС1, 0,4 М Ь-аргинина, 10 мМ 2и8О4). Растворы белков инкубировали при 4°С в течение ночи для рефолдинга. Протеазы, прошедшие рефолдинг, центрифугировали при 30000/д в течение 10 мин для удаления остаточных количеств осадков. Затем измеряли конечные концентрации белков и протеазы N83 делили на аликвоты, быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С.
Определение Κι для генотипов 1Ь и 3а протеазы N83.
Очищенный домен генотипов 1Ь и 3а протеазы вируса N83 (аминокислоты 1-181) получали, как описано выше. Субстрат депсипептида с внутренним тушением флуоресценции Ас-ЭЕЭ(Е0а1Ъ)ЕЕАЬ1П|/|СОО|А81<(ПаЬсу1)^Н2 и синтетический пептид, содержащий ядро из гидрофобных остатков кофактора белка Ж4А (ККС8УУ1УСК11Ь8СККК; пептид №4А), приобретали в Αиаδρес, 1ис. (8аи ^е, СА). Другие химические и биохимические вещества являлись чистыми для анализа или имели более высокую степень чистоты, их приобретали у обычных поставщиков.
Взаимодействие проводили при комнатной температуре в буфере, содержащем 50 мМ ГЭПЭС, 40% глицерина, 0,05% ТтНои Х-100, 10 мМ ЭТТ и 10% ДМСО. Конечные растворы для исследования содержали 50 пкМ генотипа 1Ь протеазы N83 или 200 пкМ генотипа 3а протеазы N83, 20 мкМ пептида Ж4А и 4 мкМ субстрата (генотипа 1Ь) или 2 мкМ субстрата (генотипа 3 а). Концентрации ингибиторов составляли от 100 нМ до 5 пкМ в 3-кратных разбавлениях, а также использовали контроли, не содержащие ингибиторов.
Соединения разбавляли в ДМСО до 20/ конечной концентрации. Реакционные смеси готовили в 96-луночных планшетах для исследований. Раствор фермента и пептида №4А в буфере для исследования (объемом 25 мкл с добавлением обоих реагентов до 4/ конечной концентрации) смешивали с 45 мкл буфера для исследования и 5 мкл ингибитора или ДМСО и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Взаимодействие инициировали путем добавления 25 мкл раствора субстрата в 4/ конечной концентрации. Планшеты интенсивно перемешивали в течение 5-10 секунд и проводили взаимодействие в течение 90 мин. Флуоресценцию измеряли каждые 30 с в интервале от 90 до 120 мин с момента начала реакции с применением многорежимного планшетного анализатора Тесаи 1ийшТе М1000 или Ρе^к^иΕ1тег Еи\%юи с длиной волны возбуждения 340 нм и длиной волны испускания 490 нм.
- 179 027390
Скорости рассчитывали на основе кривых реакции в равновесном состоянии в интервале 90-120 мин после добавления субстрата. Для определения К) строили графики зависимости скоростей от концентрации ингибитора и данные подставляли в уравнение 1 (Мо^^^δоη, Ι.Ε., ВюсЕ1т1са е! В^орЕуδ^са Ас!а 1969, 185, 269-286) для расчета К/рр с применением программного обеспечения ОгарЕРаС ΙΤίδΐη 5. Активную фракцию фермента определяли при помощи титрования активных центров с применением сильнодействующих ингибиторов. К рассчитывали по формуле К/рр/(1+[[8]/Кт]). Полученные значения К) иллюстративных соединений для генотипов 1Ь и 3а (К1 1В и К1 3А соответственно) представлены в табл. 1. _ ν Μ -М, -К,” + Αί. -Т, -к*ррГ + 4[ЕфК*- _ νο = 2[Ε], ( ’
Оценка активности в отношении ВГС в клеточном исследовании.
Противовирусную активность (ЕС50) определяли в стабильных клеточных линиях с субгеномным репликоном ВГС и клетках, временно трансфицированных репликоном ВГС. Термин полумаксимальная эффективная концентрация (ЕС50) относится к концентрации лекарственного средства, которая индуцирует ответ, равный половине максимального ответа после времени воздействия, указанного ниже.
Стабильные субгеномные репликоны ВГС для генотипов 1а, 1Ь, 2а, 3а и 4а вводили в клетки НиЕ-7 в соответствии с ЬоЕтапп е! а1 (ЬоЕтапп V., Когпег Е., КосЕ I., е! а1. КерЕсайоп оГ δиЬдеηот^с Еера!гЬ^ С νίπΐδ КNАδ т а Еера!ота се11 1те.8с1епсе 1999; 285:119-3). Каждая из стабильных клеточных линий содержала бицистронный репликон ВГС, который кодирует гуманизированный репортерный ген люциферазы КепШа (ЕКЬис), конденсированный с селектируемым геном, резистентным к неомицину, а также ЕМСШ 1КЕ8 и Ц83-Ц85В кодирующую область ВГС. Отбор клеток, конститутивно экспрессирующих репликон ВГС, проводили в присутствии селективного антибиотика, неомицина (О418). Активность люциферазы измеряли в качестве маркера уровней внутриклеточной репликации ВГС.
Генотип 1а стабильного репликона получали из штамма ВГС Н77, и он содержал адаптивные мутации Р1496Ь и 82204Ι. Генотип 1Ь стабильного репликона получали из штамма ВГС Соп1, и он содержал адаптивные мутации Е1202О, Т12801 и К1846Т. Генотип 2а стабильного репликона получали из штамма ВГС ТЕН-1, и он не требовал наличия адаптивных мутаций. Генотип 3 а стабильного репликона получали из штамма ВГС 852, и он содержал адаптивные мутации Р1121Ь, А1198Т и 82210Ι (эквивалентную мутации 82204Ι генотипа 1). Генотип 4а стабильного репликона получали из штамма ВГС ЕБ43, и он содержал адаптивные мутации О1691К и 82204Ι. Все клеточные линии с репликонами размножали в клетках НиЕ-7 и выдерживали в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (ЭМЕМ), с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС) и 0,5 мг/мл О418.
Временно трансфицированные репликоны ВГС вводили в генотипы 1а, 1Ь, 3а и Ц83/4а резистентные к ингибиторам варианты протеаз, Э168А в генотипе 1Ь или К155К в генотипе 1а. Временно трансфицированные репликоны представляли собой бицистронные субгеномные репликоны, не содержащие маркеров, селективных к неомицину. Указанные репликоны кодируют 1КЕ8 полиовируса, а также репортерный ген ЕКЬис, ЕМСV 1КЕ8 и Ц83-Ц85В кодирующую область ВГС. Генотипы 1а (Н77) и 1Ь (Соп1) репликонов дикого типа получали из того же штамма, и они содержали такие же адаптивные мутации, как описано выше. Генотип 3а временно экспрессированного репликона получали из штамма 852 НСV, описанного выше, но он содержал немного отличающиеся адаптивные мутации Р1112Ь, К1615Е и 82210Ι. В частности, вторичная адаптивная мутация А1198Т (А166Т) в домене протеазы стабильного генотипа 3а репликона была заменена на К1615Е (К583Е) в геликазе N83, что не влияло на эффективность репликации. Удаление А166Т, находящегося в домене протеазы, минимизировало воздействие указанного варианта на направленность действия ингибиторов на домен протеазы и придавало домену протеазу большую схожесть с генотипом 3 а дикого типа. Резистентные репликоны, кодирующие мутации ингибитора протеазы N83/4, вводили в 1Ь или 1а гена N83 дикого типа при помощи сайт-направленного мутагенеза. Транскрибированные т νίΐΐΌ молекулы РНК всех временно экспрессированных репликонов трансфицировали в неподвергавшиеся обработке клеточные линии НиЕ-7 при помощи электропорации. Активность люциферазы измеряли в качестве маркера уровней внутриклеточной репликации ВГС.
Для проведения исследований ЕС50 клетки с каждым из репликонов ВГС вносили в 384-луночные планшеты. Соединения растворяли в ДМСО с получением концентрации 10 мМ и разбавляли ДМСО с применением автоматизированного пипетирующего устройства. После трехкратного серийного разбавления соединения добавляли к клеткам с применением автоматизированного устройства. ДМСО использовали в качестве отрицательного контроля (растворитель; отсутствие ингибирования), а комбинацию трех ингибиторов ВГС, включая ингибитор протеазы; ингибитор №5А и нуклеозидный ингибитор, использовали в концентрациях >100хЕС50 в качестве положительного контроля (100% ингибирование). Через семьдесят 2 ч клетки лизировали и активность люциферазы КепШа определяли количественно в соответствии с рекомендациями производителя (Рготеда-Ма^оп, Ш1). Значения ЕС50 рассчитывали при помощи нелинейной регрессии.
Результаты представлены в табл. 1 и 2.
- 180 027390
Таблица 1
Значения биологической активности для стабильных клеточных линий с субгеномным репликоном ВГС
Пример Κϊ 1В (нМ) ΚΪ ЗА (нМ) ЕС50 1А пьис* (нМ) ЕС50 1В пьис* (нМ) ЕС50 2А пьис* (нМ) ЕС50 за пьис* (нМ) ЕС50 4А пьис* (нМ)
1 0,03 0,07 4,4 3,9 4,1 46 3,1
2 0,01 0,04 4,0 3,1 3,9 77 2,7
3 0,18 0,56 11,7 9,8 28 546 10
4 0,17 0,56 10,7 9,6 16 271 7,9
5 0,04 0,17 8,7 7,4 11 405 6,9
6 0,20 0,62 35 36 34 1361 34
7 0,05 0,06 4,9 3,8 4,2 67 3,2
8 0,07 0,42 16 8,6 20 465 13
9 0,15 0,59 17 7,9 23 1268 11
10 0,16 0,52 30 22 49 978 26
11 0,23 0,88 28 17 34 1162 19
12 0,27 1,2 34 18 25 2013 21
13 0,04 0,18 13 9,5 26 685 11
14 0,07 0,24 9,7 6,8 7,0 308 7,3
15 0,05 0,30 11 6,8 9,8 550 7,8
16 0,09 0,21 12 7,4 6,2 201 8,1
17 0,04 0,06 3,9 3,3 3,7 15 2,9
18 0,03 0,10 3,9 2,6 5,0 70 2,8
19 0,02 0,13 4,0 2,6 4,6 89 3,1
20 0,12 0,53 8,1 5,2 19 392 5,9
21 0,10 0,45 6,8 4,7 12 263 6,2
22 0,07 1,3 15 7,5 27 727 11
23 0,08 1,1 13 7,5 23 587 9,9
24 0,05 0,92 12 7,5 20 663 9,2
25 0,05 0,39 8,8 6,3 13 409 7,1
26 0,05 0,17 6,3 4,3 12 297 6,0
27 0,03 0,08 6,6 5,2 6,7 266 6,1
28 0,03 0,08 6,7 4,6 6,2 266 4,1
29 0,06 0,12 10 8,9 11 137 7,2
30 0,14 0,63 55 35 47 2437 31
31 0,13 4,9 40 18 63 2071 20
32 0,18 0,87 59 30 35 2311 30
33 0,03 0,06 7,6 2,8 4,9 16 2,3
34 0,10 0,28 12 13 18 322 9,7
35 0,07 0,23 9,1 11 7,4 162 7,6
36 0,10 1,7 23 14 53 585 9,1
37 0,10 0,19 24 22 16 575 15
38 0,03 0,70 7,8 4,2 5,4 151 5,5
- 181 027390
39 0,08 0,20 34 39 41 321 26
40 0,08 0,18 25 22 48 360 18
41 0,18 0,79 135 142 106 2606 135
42 0,10 0,75 20 16 17 343 14
43 0,06 0,16 4,9 3,8 5,2 92 3,6
44 0,03 0,08 3,1 2,1 2,9 53 2,2
45 0,04 0,48 21 8,3 24 549 13
46 0,03 0,05 3,1 2,7 3,8 17 2,5
47 0,07 0,19 3,8 3,6 12 58 4,2
48 0,07 0,09 2,0 1,8 9,7 73 2,2
49 0,04 0,07 3,7 4,1 5,2 20 3,5
50 63 100 4444 4444 379 19708 4444
51 0,31 0,84 40 39 103 1221 30
52 0,25 1,3 195 245 380 2307 161
53 0,03 0,09 51 7,7 13 18 2,8
54 0,11 0,50 33 18 76 260 13
55 0,09 0,20 13 3,8 12 140 3,5
56 0,38 1,0 41 37 57 1026 57
57 0,07 0,28 12 11 21 166 4,9
58 0,07 0,17 12 9,7 12 134 12
59 0,04 0,06 5,4 11 13 20 5,6
60 0,04 0,08 11 4,8 7,7 45 5,4
61 0,06 0,09 13 10 8,7 28 11
62 0,04 0,03 3,4 3,0 5,0 8,5 2,4
63 0,03 0,01 4,2 2,9 3,2 11 3,2
64 0,07 1,2 100 38 48 671 34
65 0,08 0,07 12 8,4 7,7 30 8,1
66 0,04 0,06 37 20 105 1786 25
67 0,04 0,32 11 12 24 383 12
68 0,05 0,63 13 7,7 18 364 9,4
69 0,07 0,17 5,2 4,9 11 64 5,8
70 0,05 0,05 8,4 8,5 15 41 6,4
71 0,03 0,14 6,5 5,3 23 160 5,3
72 0,05 4,1 365 300 740 1819 383
73 0,11 0,82 7,9 7,5 22 178 7,2
74 0,03 0,12 8,0 5,0 18 374 8,3
75 0,03 0,12 9,9 6,4 18 240 10
76 0,03 0,06 2,4 2,2 2,4 9,0 1,9
77 н/и н/и 23 12 29 741 16
78 0,21 0,82 267 394 195 1115 225
79 0,06 0,06 7,0 5,8 4,1 71 5,6
80 0,49 13 1127 344 748 44444 1182
81 0,04 0,05 4,0 3,6 3,6 12 4,3
82 0,03 0,04 8,5 9,3 4,7 25 10
83 0,09 0,48 62 58 19 1219 42
84 0,04 0,08 5,9 5,7 7,2 27 6,4
85 0,05 0,03 16 17 7,7 304 9,2
86 0,04 0,07 5,6 5,5 5,9 42 5,7
87 0,02 0,05 4,8 3,9 3,3 14 3,8
88 0,02 0,29 9,3 4,6 2,7 105 4,1
89 0,03 0,05 6,0 6,1 4,3 19 4,6
90 0,06 0,13 12 9,6 8,8 114 10,4
91 н/и н/и 2,4 1,9 4,0 149 2,4
92 н/и н/и 3,3 3,2 4,6 58 3,2
93 н/и н/и 12 14 15 116 11
94 н/и н/и 3,8 5,2 3,3 32 3,0
96 н/и н/и 12 11 5,4 77 8,9
97 н/и н/и 6,3 4,6 5,8 67 5,3
Н/и - не исследовали;
*КиЬС - люцифераза КепШа.
- 182 027390
Значения биологической активности для клеточных линий, временно трансфицированных репликоном ВГС
Таблица 2
ЕСзо ЗА νντ* (нМ) ЕСзо 1А мт* (нМ) ЕСзо 1А Р155Ю (нМ) ЕСзо1В МТ* (нМ) ЕСзо1В О168А* (нМ)
1 17 3,2 4,9 2,2 17
2 н/и 2,4 7,0 1,0 33
3 н/и 6,6 32 3,5 128
4 68 7,1 20 6,5 66
5 н/и 3,7 17 3,2 91
6 н/и 26 58 11 216
7 14 3,8 6,7 2,3 20
8 н/и 8,8 28 4,8 89
9 н/и 12 208 2,5 360
10 н/и 37 131 10 493
11 н/и 20 159 9,4 605
12 н/и 14 283 5,7 640
13 н/и 8,6 59 3,1 209
14 н/и 7,4 21 4,0 99
15 н/и 6,5 20 3,0 182
16 н/и 9,4 22 5,8 61
17 6,1 2,9 2,8 1,7 4,3
18 н/и 2,3 5,0 1,2 24
19 н/и 2,1 3,4 1,1 28
20 Н/и 3,4 17 2,7 90
21 н/и 4,1 15 3,8 70
22 н/и 8,6 48 2,6 242
23 н/и 9,5 36 3,6 173
24 н/и 9,3 49 3,2 284
- 183 027390
25 н/и 4,4 17 3,6 116
26 н/и 3,6 12 1,9 109
27 н/и 6,0 20 4,3 70
28 н/и 3,0 9 3,4 54
29 н/и 4,8 11 3,1 48
30 н/и 41 296 31 503
31 н/и 27 154 6,6 805
32 н/и 44 547 14 653
33 5,3 2,6 2,5 1,6 4,2
34 46 15 18 9 64
35 35 12 17 10 38
36 128 16 271 9,4 333
37 69 29 51 22 159
38 н/и 4,5 8,4 2,8 25
39 89 23 63 16 105
40 156 17 74 8,6 129
41 539 164 505 154 715
42 н/и 17 35 10 109
43 н/и 3,8 8,7 2,4 41
44 7,0 2,4 4,0 1,4 15
45 н/и 13 35 5,3 88
46 6,788 2,4 3,2 1,2 4,5
47 17 5,4 6,1 2,0 12
48 13 1,7 4,0 1,1 6,5
49 6,3 3,5 3,8 2,8 4,2
50 26825 4444 3830 4444 4444
51 265 28 92 24 318
52 538 150 516 161 887
53 15 5,3 5,6 2,0 11
54 147 19 27 10 123
55 71 8,0 32 2,3 53
56 226 63 168 59 252
57 54 12 17 7,5 48
58 38 12 18 14 23
59 15 10 6,8 6,8 6,4
60 9,8 5,8 8,6 2,3 15
61 13 12 10 9,3 6,7
62 4,0 3,5 2,7 1,5 2,0
63 6,9 4,1 4,0 2,1 3,4
64 256 37 50 17 104
65 17 9,4 8,1 6,4 11
66 735 35 240 14 396
67 107 14 42 10 86
68 139 14 37 4,4 78
69 42 8,2 15 3,9 28
70 17 7,7 5,4 6,1 7,3
71 49 9,1 30 3,8 66
- 184 027390
72 642 600 227 165 687
73 45 8,8 25 6,2 75
74 138 8,8 44 2,1 56
75 56 14 45 3,5 51
76 3,4 2,0 2,1 1,0 2,8
77 472 21 34 5,0 80
78 194 189 225 156 248
79 9,2 6,1 7,1 3,0 11
80 н/и 403 2862 53 443
81 4,3 3,7 2,5 2,4 2,7
82 16 7,8 6,2 4,1 5,7
83 300 62 133 27 202
84 11 5,4 4,0 2,5 5,2
85 101 12 22 7,0 57
86 16 4,0 3,7 3,4 10
87 7,7 2,9 2,8 1,3 4,0
88 35 5,0 14 5,5 24
89 5,5 6,0 3,7 3,2 5,1
90 43 н/и н/и н/и н/и
91 25 2,3 3,5 1,3 9,2
92 8,0 3,0 3,0 1,7 5,3
93 26 13 13 14 39
94 10 3,2 3,1 1,9 9,2
96 12 5,2 3,8 4,1 3,6
97 5,8 3,6 3,7 2,5 8,8
н/и - не исследовали;
*^Т=дикий тип;
Ί К83/4а резистентные к ингибиторам варианты протеаз К155К в генотипе 1а;
ΐ К83/4а резистентные к ингибиторам варианты протеаз Ω168Λ в генотипе 1Ь.
Данные, приведенные в табл. 1 и 2, представляют собой среднее по времени для каждого из соединений. Для некоторых соединений в процессе реализации проекта проводили несколько исследований. Таким образом, данные, представленные в табл. 1 и 2, включают данные, представленные в приоритетном документе, а также данные, полученные в последующий период.
Фармацевтические композиции.
Ниже представлены иллюстративные фармацевтические лекарственные формы, содержащие соединение формул Ι-ΙΙΙ или (IV) (например, любое из (1Уа)-(1Уй)) (соединение X), предназначенные для терапевтического или профилактического применения на людях.
- 185 027390
(ί) таблетка 1 мг/таблетка
Соединение Х= 100,0
Лактоза 77,5
Повидон 15,0
Кроскармеллоза натрия 12,0
Микрокристаллическая целлюлоза 92,5
Стеарат магния 3,0 300.0
(и) таблетка 2 мг/таблетка
Соединение Х= 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза 410,0
Крахмал 50,0
Крахмалгликолят натрия 15,0
Стеарат магния 10 500,0
(ΐϋ) капсула мг/капсула
Соединение Х= 10,0
Коллоидный диоксид кремния 1,5
Лактоза 465,5
Прежелатинизированный крахмал 120,0
Стеарат магния 10 600,0
(ιν) инъекция (1 мг/мл) мг/мл
Соединение Х= (свободная кислота) 1,0
Двухосновный фосфат натрия 12,0
Двухосновный фосфат натрия 0,7
Хлорид натрия 1,0 и. раствор гидроксида натрия 4,5
(доведение рН до 7,0-7,5) Ц.8.
Вода для инъекций ς.8. до 1 мл
Составы, приведенные выше, можно получать при помощи обычных способов, хорошо известных в фармацевтической области.
Все ссылки, включая публикации, патенты и патентные документы, включены в настоящую заявку посредством ссылки, как если бы были по отдельности включены посредством ссылки. Настоящее изобретение описано со ссылками на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и способы. Тем не менее, следует понимать, что могут быть реализованы многие вариации и модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.
Использование форм единственного числа и аналогичных терминов в контексте настоящего описания (в частности, в контексте формулы изобретения, приведенной ниже) охватывает формы единственного и множественного чисел, если иное не указано в настоящей заявке или явным образом не противоречит контексту. Все способы, описанные в настоящей заявке, можно проводить в любом подходящем порядке, если иное не указано в настоящей заявке или явным образом не противоречит контексту. Применение любого или всех примеров или соответствующих терминов (таких как предпочтительный, предпочтительно), предложенных в настоящей заявке, предназначено только для дополнительной иллюстрации содержания настоящего изобретения и не ограничивает объем формулы изобретения. Никакие фор- 186 027390 мулировки, приведенные в настоящем описании, не следует считать указанием на любой незаявленный элемент, являющийся существенным для практического применения настоящего изобретения.
В настоящей заявке описаны альтернативные варианты реализации заявленного изобретения, включая варианты реализации, наиболее подходящие для практического применения заявленного изобретения, известные авторам настоящего изобретения. Поэтому после ознакомления с описанием, представленным выше, специалистам в данной области будут понятны вариации описанных вариантов реализации. Авторы настоящего изобретения полагают, что специалисты в данной области способны применять такие вариации должным образом (например, путем изменения или объединения отличительных признаков или вариантов реализации), и авторы настоящего изобретения предполагают возможность реализации настоящего изобретения при помощи способов, отличных от описанных в настоящей заявке.
Соответственно настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта изобретения, представленного в прилагаемой формуле изобретения, в соответствии с действующим законодательством. Кроме того, любые комбинации элементов, описанных выше, во всех возможных вариациях охвачены настоящим изобретением, если иное не указано в настоящей заявке или явным образом не противоречит контексту.
Используемые отдельно числовые значения указываются в виде приближений, как если бы им предшествовало слово примерно или приблизительно. Аналогично, если не указано иное, числовые значения в различных диапазонах, приведенных в настоящей заявке, указываются в виде приближений, как если бы минимальному и максимальному значениям указанных диапазонов предшествовало слово примерно или приблизительно. Таким образом, вариации, включающие значения выше и ниже указанных диапазонов, можно использовать для достижения результатов, по существу аналогичных результатам для значения в пределах диапазонов. Термины примерно или приблизительно, применяемые в настоящей заявке в отношении числового значения, имеют свое обычное значение, известное специалисту в области, к которой наиболее близок описанный объект изобретения, или в области, относящейся к рассматриваемому диапазону или элементу. Величина отклонения от строгой числовой границы зависит от многих факторов. Например, некоторые из таких факторов включают важность элемента и/или влияния, оказываемого конкретным отклонением, на производительность заявленного объекта изобретения, а также другие факторы, известные специалистам в данной области. Использование в настоящей заявке различных количеств значащих цифр для различных числовых значений не ограничивает использование слов примерно или приблизительно для расширения конкретного числового значения или диапазона. Таким образом, в целом термины примерно или приблизительно расширяют числовое значение. Кроме того, описанные диапазоны представляют собой непрерывные диапазоны, включающие все значения, находящиеся между минимальным и максимальным значениями, с учетом расширения диапазона, обусловленного использованием терминов примерно или приблизительно. Таким образом, если не указано иное, указание диапазонов значений в настоящей заявке предназначено только для упрощенного способа представления каждого из отдельных значений, входящих в диапазон, и каждое отдельное значение включено в настоящее описание, как если бы оно было указано отдельно.
Следует понимать, что любые диапазоны, соотношения и диапазоны соотношений, которые могут быть получены на основе любых данных, представленных в настоящей заявке, представляют собой дополнительные варианты реализации настоящего изобретения и являются частью настоящего описания, как если бы они были описаны отдельно. Такие диапазоны включают диапазоны, которые могут быть получены с включением или не включением конечной верхней и/или нижней границы. Соответственно специалисту в области, наиболее близкой к конкретному диапазону, соотношению или диапазону соотношений, понятно, что такие диапазоны, соотношения и диапазоны соотношений можно явным образом получать из данных, представленных в настоящей заявке.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Аа) или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой
    - 187 027390 или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение формулы (1Ус) или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение формулы (1Уе) или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.5, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение формулы (1Уд)
    - 188 027390 или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.7, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение, представляющее собой
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.9 и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Соединение, представляющее собой
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.11 и фармацевтически приемлемый носитель.
  13. 13. Соединение, представляющее собой
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.13 и фармацевтически приемлемый носитель.
  15. 15. Соединение, представляющее собой
    - 189 027390
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.15 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA201492214A 2012-07-03 2013-07-02 Ингибиторы вируса гепатита с EA027390B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261667806P 2012-07-03 2012-07-03
US201361798524P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2013/049119 WO2014008285A1 (en) 2012-07-03 2013-07-02 Inhibitors of hepatitis c virus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492214A1 EA201492214A1 (ru) 2015-10-30
EA027390B1 true EA027390B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=48803614

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790661A EA033961B1 (ru) 2012-07-03 2013-07-02 Ингибиторы вируса гепатита c
EA201492214A EA027390B1 (ru) 2012-07-03 2013-07-02 Ингибиторы вируса гепатита с

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790661A EA033961B1 (ru) 2012-07-03 2013-07-02 Ингибиторы вируса гепатита c

Country Status (41)

Country Link
US (7) US9296782B2 (ru)
EP (4) EP3159345B1 (ru)
JP (4) JP6025977B2 (ru)
KR (3) KR101610575B1 (ru)
CN (2) CN104540832B (ru)
AP (1) AP3903A (ru)
AR (1) AR091661A1 (ru)
AU (6) AU2013286729B2 (ru)
BR (2) BR112014033080B1 (ru)
CA (1) CA2877005C (ru)
CL (1) CL2014003634A1 (ru)
CO (1) CO7160104A2 (ru)
CR (1) CR20150045A (ru)
CY (2) CY1118379T1 (ru)
DK (2) DK3159345T3 (ru)
EA (2) EA033961B1 (ru)
EC (1) ECSP15002066A (ru)
ES (3) ES2827300T3 (ru)
HK (2) HK1209416A1 (ru)
HR (2) HRP20161379T1 (ru)
HU (2) HUE042345T2 (ru)
IL (4) IL236500B (ru)
IN (1) IN2014MN02598A (ru)
LT (2) LT3159345T (ru)
MD (2) MD4602B1 (ru)
ME (2) ME02547B (ru)
MX (2) MX360597B (ru)
MY (1) MY173342A (ru)
NZ (2) NZ703064A (ru)
PE (1) PE20150204A1 (ru)
PH (3) PH12014502862B1 (ru)
PL (2) PL3159345T3 (ru)
PT (2) PT2870160T (ru)
RS (2) RS58409B1 (ru)
SG (3) SG10201912269YA (ru)
SI (2) SI2870160T1 (ru)
SM (1) SMT201600470B (ru)
TW (1) TWI602822B (ru)
UA (1) UA119315C2 (ru)
UY (1) UY34888A (ru)
WO (1) WO2014008285A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
JP6154474B2 (ja) 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BR112014011938B1 (pt) 2013-01-31 2021-03-16 Gilead Pharmasset Llc composição farmacêutica na forma de um comprimido com uma combinação de dose fixa de dois compostos antivirais, forma de dosagem farmacêutica compreendendo a referida composição e uso da referida composição
US9580463B2 (en) 2013-03-07 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2970335B1 (en) 2013-03-15 2019-05-08 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic and bicyclic inhibitors of hepatitis c virus
EA201690473A1 (ru) 2013-08-27 2017-03-31 ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи Комбинированный состав двух противовирусных соединений
CA2934049A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of a macrocyclic hcv ns3 inhibiting tripeptide
TR201906413T4 (tr) 2013-12-23 2019-05-21 Gilead Sciences Inc Bir makrosiklik hcv ns3 inhibe edici tripeptidin sentezi.
US10059969B1 (en) 2014-10-03 2018-08-28 Abbvie Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-non-8-enoic acid
EP3939985A1 (en) 2014-12-26 2022-01-19 Emory University Pharmaceutical compositions comprising n4-hydroxycytidine derivatives for the treatment or prevention of influenza or coronavirus infections
WO2016132805A1 (ja) * 2015-02-16 2016-08-25 セントラル硝子株式会社 含フッ素α－ケトカルボン酸エステル類の実用的な製造方法
WO2017184670A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating zika virus infections
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
AU2017271990B2 (en) 2016-05-27 2019-12-19 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating Hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
JOP20190052A1 (ar) 2016-09-22 2019-03-21 Astrazeneca Ab 5-[2-(بيريدين-2-يلامينو )-3،1 ثيازول-5-يال]-3،2 – ثنائي هيدرو- 1h- إيزوإندول 1--مشتق واحد واستخدامها كمثبطات مزدوجة للدلتا وغاما فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز
CA3052039A1 (en) * 2017-02-01 2018-08-09 Abbvie Inc. Enzymatic processes for the preparation of (±)-2-(difluoromethyl)-1-(alkoxycarbonyl)-cyclopropanecarboxylic acid and (±)-2-(vinyl)-1-(alkoxycarbonyl)-cyclopropanecarboxylic acid
RU2020116571A (ru) 2017-12-07 2021-11-22 Эмори Юниверсити N4-гидроксицитидин и производные и связанные с этим противовирусные применения
CN111018795B (zh) * 2019-12-25 2023-03-28 上海彩迩文生化科技有限公司 一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007016441A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0303436A2 (hu) 2000-12-12 2004-01-28 Schering Corp. Diaril-peptidek mint a hepatitis C vírus NS3-szerin proteáz inhibitorai, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
BR0213562A (pt) 2001-10-26 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Benzimidazóis e análogos e seu uso como inibidores de cinases de proteìna
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
DE60334205D1 (en) 2002-05-20 2010-10-28 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus-hemmer
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
WO2004032827A2 (en) 2002-05-20 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
ATE413411T1 (de) 2002-05-20 2008-11-15 Bristol Myers Squibb Co Substituierte cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitoren
ES2386161T3 (es) 2003-04-16 2012-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima
SI1615613T1 (sl) 2003-04-18 2010-03-31 Enanta Pharm Inc Kinoksalinilni makrociklični inhibitorji serinske proteaze hepatitisa C
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
ES2297424T3 (es) 2003-05-21 2008-05-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compuestos inhibidores de la hepatitis c.
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PL1778702T3 (pl) 2004-07-16 2011-12-30 Gilead Sciences Inc Związki przeciwwirusowe
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7470664B2 (en) * 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
JP5249028B2 (ja) 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CN101233148A (zh) * 2005-08-01 2008-07-30 默克公司 作为hcv ns3蛋白酶抑制剂的大环肽
DK1999129T3 (da) 2005-10-11 2011-02-07 Intermune Inc Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af replikationen af hepatitis C-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
CN101568346B (zh) 2006-10-27 2015-11-25 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20080287449A1 (en) 2007-04-26 2008-11-20 Deqiang Niu Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
CL2008001274A1 (es) 2007-05-03 2008-11-03 Intermune Inc Y Array Biopharma Inc Compuestos macrolidos derivados de 5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropan[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecinilo, inhibidores de la actividad de la proteasa ns3-ns4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; compuestos intermediarios y procedimiento de preparacion; y uso en el tratamiento de.....
BRPI0811447A2 (pt) 2007-05-10 2014-10-29 Intermune Inc Compostos, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática e de intensificação da função hepática num indivíduo tendo infecção de vírus da hepatite c.
US20090005387A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
NZ582096A (en) 2007-06-29 2012-05-25 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds that inhibit hepatitis c virus (hcv)
BRPI0813733A2 (pt) 2007-06-29 2019-11-05 Gilead Sciences Inc composto com atividade inibidora de hcv, sua composição farmacêutica e seu uso.
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
CA2700383A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing peptides as inhibitors of viral replication
WO2009055467A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Virobay, Inc. Compounds that inhibit protease cathepsin s and hcv replication
US20090111757A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
US8030307B2 (en) 2007-11-29 2011-10-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
US8263549B2 (en) 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CN101932242A (zh) 2007-12-05 2010-12-29 益安药业 喹喔啉基衍生物
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
CN101951770B (zh) 2007-12-21 2014-12-31 阿维拉制药公司 Hcv蛋白酶抑制剂和其用途
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8501682B2 (en) 2008-01-24 2013-08-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluorinated tripeptides as HCV serine protease inhibitors
KR20100118991A (ko) 2008-02-04 2010-11-08 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 매크로시클릭 세린 프로테아제 억제제
EP2268285B1 (en) 2008-02-25 2018-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
WO2009114633A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Virobay, Inc. Process for the preparation of (3s)-3-amino-n-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives
US8372802B2 (en) 2008-03-20 2013-02-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US8048862B2 (en) 2008-04-15 2011-11-01 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8461107B2 (en) 2008-04-28 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2009134987A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
ME02024B (me) * 2008-07-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Makrociklična jedinjenja hinoksalina kao inhibitori hcv ns3 proteaze
KR101647520B1 (ko) 2008-08-07 2016-08-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 거대환식 화합물의 제조 방법
EP2334680A2 (en) 2008-08-20 2011-06-22 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Hcv protease inhibitors
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
EP2687526A1 (en) 2008-09-16 2014-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor
WO2010033466A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Phenomix Corporation Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100080770A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2010045266A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
WO2010048468A1 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated macrocyclic inhibitors of viral ns3 protease
JP5689810B2 (ja) 2008-11-20 2015-03-25 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス用の環状カルボキサミド化合物およびその類似体
ES2445516T3 (es) 2008-11-21 2014-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composición farmacéutica de un potente inhibidor de HCV para su administración oral
US20100272674A1 (en) 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
NZ592705A (en) 2008-12-10 2013-02-22 Achillion Pharmaceuticals Inc 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2747636A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Gilead Sciences, Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
BRPI0923393B1 (pt) 2008-12-23 2018-06-19 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. "processos para preparar um inibidor de protease de hcv macrocíclico e intermediários e uso".
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
EP2432318A4 (en) 2009-05-22 2012-11-21 Sequoia Pharmaceuticals Inc NS3 PROTEASE INHIBITORS OF BIPACROCYCLIC HEPATITIS C VIRUS
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
CA2768232A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Cadila Healthcare Limited Substituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
CA2770338A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis c virus
WO2011038293A1 (en) 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
TW201116540A (en) 2009-10-01 2011-05-16 Intermune Inc Therapeutic antiviral peptides
WO2011049908A2 (en) 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
AU2011224558B2 (en) 2010-03-10 2014-02-27 Abbvie Ireland Unlimited Company Solid compositions
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
CA2801584A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Abbvie Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2012019299A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US20120094897A1 (en) 2010-09-15 2012-04-19 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
EA023009B1 (ru) 2010-09-21 2016-04-29 Энанта Фармасьютикалз, Инк. Ингибитор hcv сериновой протеазы, полученный из макроциклического пролина, и фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения вирусной инфекции
EP2618665A4 (en) 2010-09-21 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme HCV NS3 PROTEASE INHIBITORS
WO2012040242A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012047764A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
WO2012054874A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
AU2011323658A1 (en) 2010-11-01 2013-05-23 Genoscience Pharma Novel specific HCV NS3 protease inhibitors
AU2011344075A1 (en) 2010-12-14 2013-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
BR112013016480A2 (pt) 2010-12-30 2016-09-20 Abbvie Inc macrocíclo da fenantridina inibadores da protease da serina da hepatite c
JP2014502620A (ja) 2010-12-30 2014-02-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2726475B1 (en) 2011-05-27 2017-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Tripeptides incorporating deuterium as inhibitors of hepatitis c virus
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
WO2012176149A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Panmed Ltd. Treatment of hepatitis c virus
MX2014001945A (es) 2011-08-19 2014-03-27 Merck Sharp & Dohme Procedimiento e intermedios para la preparacion de macrolactamas.
EP2773342A4 (en) 2011-10-31 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme COMPOSITIONS USEFUL FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2861041A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabilized pharmaceutical formulations of a potent hcv inhibitor
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
EP2970335B1 (en) 2013-03-15 2019-05-08 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic and bicyclic inhibitors of hepatitis c virus

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007016441A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN SHU-HUI; TAN SENG-LAI: "Discovery of small-molecule inhibitors of HCV NS3-4A protease as potential therapeutic agents against HCV infection.", CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY : THE NEW INTERNATIONAL JOURNAL FOR TIMELY IN-DEPTH REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM, NL, vol. 12, no. 20, 1 September 2005 (2005-09-01), NL, pages 2317 - 2342, XP009110972, ISSN: 0929-8673, DOI: 10.2174/0929867054864769 *
RABOISSON, P. ; DE KOCK, H. ; ROSENQUIST, A. ; NILSSON, M. ; SALVADOR-ODEN, L. ; LIN, T.I. ; ROUE, N. ; IVANOV, V. ; WAHLING, H. ;: "Structure-activity relationship study on a novel series of cyclopentane-containing macrocyclic inhibitors of the hepatitis C virus NS3/4A protease leading to the discovery of TMC435350", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 18, no. 17, 1 September 2008 (2008-09-01), AMSTERDAM, NL, pages 4853 - 4858, XP024100116, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.07.088 *
SRIKANTH VENKATRAMAN, F GEORGE NJOROGE: "Macrocyclic inhibitors of HCV NS3 protease", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 19, no. 9, 1 September 2009 (2009-09-01), pages 1277 - 1303, XP055084885, ISSN: 13543776, DOI: 10.1517/13543770903044994 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6025977B2 (ja) 2016-11-16
EA201492214A1 (ru) 2015-10-30
AU2013286729B2 (en) 2015-11-12
CA2877005A1 (en) 2014-01-09
MX360597B (es) 2018-11-09
KR20190124346A (ko) 2019-11-04
JP2020143107A (ja) 2020-09-10
US20190365748A1 (en) 2019-12-05
HK1210151A1 (en) 2016-04-15
HUE032404T2 (en) 2017-09-28
ME03362B (me) 2019-10-20
CN106117309A (zh) 2016-11-16
US20190008858A1 (en) 2019-01-10
SI3159345T1 (sl) 2019-03-29
AU2021204238A1 (en) 2021-07-22
HRP20190578T1 (hr) 2019-05-17
AP3903A (en) 2016-11-17
CN106117309B (zh) 2019-08-30
AU2016200670A1 (en) 2016-02-25
US10603318B2 (en) 2020-03-31
US9296782B2 (en) 2016-03-29
AU2019222909B2 (en) 2021-03-25
CY1121418T1 (el) 2020-05-29
EP3492464B1 (en) 2020-08-19
HRP20161379T1 (hr) 2016-12-02
IL261581A (en) 2018-10-31
IL269662A (en) 2019-11-28
IN2014MN02598A (ru) 2015-07-24
UA119315C2 (uk) 2019-06-10
DK3159345T3 (en) 2019-03-25
RS58409B1 (sr) 2019-04-30
PT3159345T (pt) 2019-04-15
EA201790661A2 (ru) 2017-08-31
HUE042345T2 (hu) 2019-06-28
MD20140136A2 (ru) 2015-05-31
SMT201600470B (it) 2017-03-08
PT2870160T (pt) 2016-12-12
NZ739248A (en) 2019-05-31
PL3159345T3 (pl) 2019-09-30
US20170290827A1 (en) 2017-10-12
CY1118379T1 (el) 2017-06-28
EP3825312A1 (en) 2021-05-26
JP2015523365A (ja) 2015-08-13
WO2014008285A1 (en) 2014-01-09
MD4602B1 (ru) 2018-11-30
KR101610575B1 (ko) 2016-04-07
US20150175655A1 (en) 2015-06-25
KR20160040743A (ko) 2016-04-14
CA2877005C (en) 2016-12-13
TW201414740A (zh) 2014-04-16
MX2018013668A (es) 2019-01-28
IL236500A0 (en) 2015-02-26
TWI602822B (zh) 2017-10-21
DK2870160T3 (en) 2017-01-23
AU2017203984A1 (en) 2017-07-06
UY34888A (es) 2014-01-31
MD20180040A2 (ru) 2018-11-30
AR091661A1 (es) 2015-02-18
AU2013286729A1 (en) 2015-01-22
ES2605383T3 (es) 2017-03-14
CN104540832B (zh) 2016-08-24
MY173342A (en) 2020-01-17
ECSP15002066A (es) 2015-11-30
CR20150045A (es) 2015-05-13
EA033961B1 (ru) 2019-12-13
PH12014502862A1 (en) 2015-02-23
EP2870160A1 (en) 2015-05-13
PH12016502040A1 (en) 2019-02-27
PL2870160T3 (pl) 2017-05-31
IL261581B (en) 2019-10-31
NZ703064A (en) 2016-12-23
US20140017198A1 (en) 2014-01-16
SG10201912269YA (en) 2020-02-27
MX2014015846A (es) 2015-08-14
HK1209416A1 (en) 2016-04-01
ME02547B (me) 2017-02-20
ES2827300T3 (es) 2021-05-20
JP2016041743A (ja) 2016-03-31
CL2014003634A1 (es) 2015-11-06
RS55494B1 (sr) 2017-04-28
US10335409B2 (en) 2019-07-02
BR122021012378B1 (pt) 2022-05-10
AU2016200201A1 (en) 2016-02-04
LT3159345T (lt) 2019-03-12
EP3159345B1 (en) 2019-01-09
US9655944B2 (en) 2017-05-23
ES2716138T3 (es) 2019-06-10
EP2870160B1 (en) 2016-09-28
EA201790661A3 (ru) 2017-10-31
EP3492464A1 (en) 2019-06-05
BR112014033080A2 (pt) 2017-06-27
CO7160104A2 (es) 2015-01-15
US20160361375A1 (en) 2016-12-15
KR102040023B1 (ko) 2019-11-05
PH12014502862B1 (en) 2015-02-23
SG10201702950TA (en) 2017-06-29
CN104540832A (zh) 2015-04-22
EP3159345A1 (en) 2017-04-26
AU2019222909A1 (en) 2019-09-19
LT2870160T (lt) 2016-12-12
BR112014033080B1 (pt) 2022-03-29
PH12020550552A1 (en) 2021-07-26
PE20150204A1 (es) 2015-02-12
JP2018154651A (ja) 2018-10-04
AU2017203984B2 (en) 2019-06-06
IL252446A0 (en) 2017-07-31
SI2870160T1 (sl) 2016-11-30
KR20150034698A (ko) 2015-04-03
US20160130300A1 (en) 2016-05-12
SG11201408739VA (en) 2015-01-29
IL236500B (en) 2018-02-28
AP2014008166A0 (en) 2014-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027390B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
JP5406943B2 (ja) Ｃ型肝炎感染を予防または治療するためのシクロスポリンアナログ
EA027134B1 (ru) Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae
EA029088B1 (ru) Макроциклические и бициклические ингибиторы вируса гепатита c

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment