KR20190124346A - Ｃ형 간염 바이러스의 저해제 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스의 저해제 Download PDF

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KR20190124346A
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에다 카날레스
제로미 제이 코텔
카필 쿠마르 카르키
애슐리 앤 캐타나
데릴 카토
데츠야 고바야시
존 오 링크
루벤 마르티네즈
바튼 더블유 필립스
형중 편
마이클 샌지
애덤 제임스 슈리어
더스틴 시겔
제임스 지 테일러
친 비엣 트란
마틴 테레사 알레잔드라 트레조
랜덜 더블유 비비안
정-유 양
제프 자블로키
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Abstract

화학식 I 의 화합물 및 그의 약제학적을 허용되는 염이 개시된다:
Figure pat00390

상기 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 또한 개시된다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스의 저해제 {INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2012 년 7 월 3 일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/667,806, 및 2013 년 3 월 15 일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/798,524 에 대한 35 U.S.C. § 119(e) 하의 우선권을 주장한다. 두 출원 전체가 본원에서 참조 인용된다.
본 발명의 분야
바이러스 복제의 신규 소분자 저해제가 개시되고, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법이 또한 개시된다.
C형 간염 바이러스 (HCV), 플라비비리데과 내의 헤파시바이러스 속의 구성원은 전세계에서 만성 간 질환원의 주요 원인이다 (Boyer, N. et al. J Hepatol. 2000, 32, 98-112). 따라서, 현재 항바이러스 연구의 상당한 초점은 인간에서의 만성 HCV 감염의 치료를 위한 개선된 방법의 개발을 향해있다 (Ciesek, S., von Hahn T., 및 Manns, MP., Clin. Liver Dis., 2011, 15, 597-609; Soriano, V. et al, J. Antimicrob. Chemother., 2011, 66, 1573-1686; Brody, H., Nature Outlook, 2011, 474, S1-S7; Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5, 453-463).
만성 HCV 감염을 갖는 환자의 바이러스학적 치유는 만성 감염 환자에서의 매일 바이러스 생성의 많은 양 및 HCV 의 높은 자발적 변이성으로 인해 달성하기가 어렵다 (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9). HCV 치료는 또한 HCV 가 유전적으로 다양하고 여러 상이한 유전형 및 많은 아형으로 발현된다는 사실에 의해 복잡해진다. 예를 들어, HCV 는 현재 6 개의 주요 유전형 (1-6 으로 지정됨), 많은 아형 (a, b, c 등으로 지정됨) 및 약 100 개의 상이한 스트레인 (1, 2, 3 등으로 넘버링됨) 으로 분류된다.
HCV 는 미국, 유럽, 오스트레일리아 및 동아시아 (일본, 타이완, 태국 및 중국) 내에서 우세한 유전형 1, 2 및 3 으로 전세계에 분포되어 있다. 유전형 4 는 중동, 이집트 및 중앙 아프리카에서 많이 발견되는 한편, 유전형 5 및 6 은 남아프리카 및 동남 아시아에서 각각 우세하게 발견된다 (Simmonds, P. et al. J Virol. 84: 4597-4610, 2010).
리바비린, 뉴클레오시드 유사체 및 인터페론-알파 (a) (IFN) 의 조합은 인간에서의 만성 HCV 감염의 다중 유전형의 치료에 이용된다. 그러나, 환자에서 관찰된 다양한 임상적 반응 및 이러한 양생법의 독성은 제한된 그 유용성을 갖는다. 리바비린에 대한 HCV 프로테아제 저해제 (텔라프레비르 또는 보세프레비르) 의 첨가 및 IFN 양생법은 실질적으로 12-주 치료후 바이러스적 반응 (SVR12) 비율을 개선시킨다. 그러나, 양생법은 현재 오로지 유전형 1 환자에 대해서 승인되고, 독성 및 기타 부작용이 남아있다.
HCV 감염의 다중 유전형을 치료하기 위한 직접 작용 항바이러스제의 사용은 상이한 유전형에 대한 항바이러스의 다양한 활성으로 인한 과제를 입증하였다. HCV 프로테아제 저해제는 흔히 시험관내에서 HCV 유전형 1 에 비한 유전형 2 및 3 에 대한 활성을 절충하였다 (예를 들어, Summa, V. et al., Antimicrobial Agents 및 Chemotherapy, 2012, 56, 4161-4167 의 표 1; Gottwein, J. et al, Gastroenterology, 2011, 141, 1067-1079 참조). 따라서, 임상적 효능은 또한 HCV 유전형 전체에 걸쳐 높은 변동성을 입증하였다. 예를 들어, HCV 유전형 1 및 2 에 대해 높은 유효성인 요법은 제한되거나 유전형 3 에 대한 임상적 효능을 가질 수 없다 (Moreno, C. et al., Poster 895, 61st AASLD Meeting, Boston, MA, USA, Oct. 29 - Nov. 2, 2010; Graham, F., et al, Gastroenterology, 2011, 141, 881-889; Foster, G.R. et al., EASL 45th Annual Meeting, April 14-18, 2010, 오스트리아 비엔나.). 일부 경우에, 항바이러스제는 유전형 1 에 대한 양호한 임상적 효능을 갖지만, 유전형 2 및 3 에 대해서는 더 낮고 더 변동성이다 (Reiser, M. et al., Hepatology, 2005, 41,832-835.). 유전형 3 환자에서의 감소된 효능을 극복하기 위해, 실질적으로 높은 투약량의 항바이러스제가 실질적인 바이러스량 감소를 달성하는데 요구될 수 있다 (Fraser, IP et al., Abstract #48, HEP DART 2011, Koloa, HI, December 2011.).
바이러스 내성에 덜 민감한 항바이러스제가 또한 필요하다. 예를 들어, HCV 프로테아제의 위치 155 및 168 에서의 내성 돌연변이는 흔히 HCV 프로테아제 저해제의 항바이러스 효능의 실질적 감소를 야기한다 (Mani, N. Ann Forum Collab HIV Res., 2012, 14, 1-8; Romano, KP et al, PNAS, 2010, 107, 20986-20991; Lenz O, Antimicrobial agents 및 chemotherapy, 2010, 54,1878-1887.).
현재의 HCV 요법의 한계의 관점에서, 더 효과적인 항-HCV 요법을 개발하는 것에 대한 요구가 있다. 또한 다중 HCV 유전형 및 아형에 대해 효과적인 요법을 제공하는 것이 유용할 것이다.
C 바이러스 (HCV) NS3 프로테아제를 저해하는 신규 화합물이 개시된다. 개시된 화합물은 C형 간염 바이러스의 다양한 유전형을 저해한다. 이러한 화합물은 HCV 감염 및 관련 증상의 치료에 유용하다.
한 구현예의 경우, 하기 화학식 (IV) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00001
[식 중:
J 는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 카르보시클릴이고, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 카르보시클릴은 할로겐, -OH, 아릴 또는 시아노로 임의치환되고;
Figure pat00002
는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 에 그리고 화합물의 나머지에 결합되어 있는 C3-C5 카르보시클릴렌 (여기서, 상기 C3-C5 카르보시클릴렌은 C1-C4 알킬, C1-C3 할로알킬, 할로겐, OH 또는 시아노로 임의치환되어 있음) 이거나, 또는
Figure pat00003
는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 에 그리고 화합물의 나머지에 결합되어 있는 C5-C8 비시클릭 카르보시클릴렌이고;
L 은 1 내지 4 개의 할로겐, -OH 또는 시아노로 임의치환되는 C3-C6 알킬렌, C3-C6 알케닐렌 또는 (CH2)3-시클로프로필이고;
Q 는 C2-C4 알킬이거나 또는 C1-C3 알킬, 할로겐, -OH 또는 시아노로 임의치환되는 C3-C6 카르보시클릴이고;
E 는 C1-C3 알킬이거나 또는 C1-C3 알킬, 할로겐, -OH 또는 시아노로 임의치환되는 C2-C3 알케닐이고;
W 는 H, -OH, -O(C1-C3)알킬, -O(C1-C3)할로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
Z2a 는 H 또는 C1-C3 알킬, 할로겐, -OH 또는 시아노임].
화학식 (II) 의 추가 구현예에서,
Figure pat00004
은 2 개의 인접한 탄소를 통해 L 및 화학식 IV 의 화합물의 나머지 부분 (reminder) 에 결합된 C3-C6 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 C3-C6 카르보시클렌은 임의로 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 치환된다.
화학식 (IV)의 추가 구현예에서,
Figure pat00005
는 두 개의 인접한 탄소를 통해 L 및 화학식 IV의 화합물의 나머지 부분에 결합된 C3-C6 카르보시클릴렌이고, 여기서 C3-C6 카르보시클렌은 임의로 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서,
Figure pat00006
은 시클로프로필렌이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서,
Figure pat00007
은 두 개의 인접 탄소를 통해 L 및 화학식 IV 의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C6-C8 가교 비시클릭 카르보시클릴렌 또는 C6-C8 융합 비시클릭 카르보시클릴렌이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, L 은 1 내지 4 개의 할로겐으로 치환된 C3-C6 알킬렌이다. 화학식 (IV) 의 또다른 구현예에서, L 은 2 개의 할로겐으로 치환된 C5 알킬렌이다. 일부 구현예에서, 할로겐은 각각의 플루오로이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, L 은 C3-C6 알킬렌이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, L 은 C5 알킬렌이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, Q 는 t-부틸 또는 C5-C6 카르보시클릴이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, Q 는 t-부틸이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, E 는 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C3 알킬이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, E 는 디플루오로메틸이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, W 는 수소, -O(C1-C3)알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, W 는 메톡시이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, Z2a 는 수소 또는 메틸이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, Z2a 는 메틸이다.
한 구현예에서, 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00008
[식 중:
J 는 J1, J2, J3, J4, J5, J6, J7, J8 또는 J9 이고;
Figure pat00009
는 T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13 또는 T14 이고;
L 은 L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9 또는 L10 이고;
X 는 -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO2-, -S(O)-, -N(R16)-, -S-, =N-O- 또는 결합이고;
A 는 -C(O)- , -S(O)2- , 6-10 원의 아릴렌, 5-10 원의 헤테로아릴렌 또는 4-10 원의 헤테로시클렌이고, 여기서 임의의 상기 아릴렌, 헤테로시클렌 또는 헤테로아릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
M 은 결합, C1-C6 알킬렌, -O- 또는 -N(R16)- 이고;
R1 은 H 또는 F 이고;
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 Z1 로부터 선택되고;
Q 는 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 또는 Q7 이고;
E 는 E1, E2, E3, E4, E5 또는 E6 이고;
G 는 -CO2H, -CONHSO2Z2, 테트라졸릴, -CONHP(O)(R16)2, -P(O)(OH)(R16), 및 -P(O)(R16)2 이고;
Figure pat00010
는 U1, U2, U3, U4, U5, U6 또는 U7 이고;
J1 는 할로겐이고;
J2 는 -OH 이고, R1 는 H 이고;
J3 는 -NR17R18 이고 R1 는 H 이고;
J4 는 C1-C8 알킬이고;
J5 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 치환된 C1-C8 알킬이고;
J6 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환된 C3-C8 카르보시클릴이고;
J7 은 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환되는 4-10 원의 헤테로시클릴, 5-10 원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
J8 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환된 C1-C8 알콕시이고, R1 은 H 이고;
J9 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환된 C3-C8 카르보시클릴옥시이고, R1 은 H 이고;
T1 은 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 C3-C8 카르보시클릴렌이고;
T2 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 C3-C8 이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 C1-C8 알킬기로 치환되고;
T3 은 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 C3-C8 카르보시클렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 할로겐 원자로 치환되어 있고, 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 C1-C6 알킬기로 임의치환되고;
T4 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 C3-C8 카르보시클렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 C1-C8 알킬기로 임의치환되고, 여기서 상기 알킬기는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환되고;
T5 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 4-10 원의 헤테로시클렌이고;
T6 는 탄소 원자를 통해 L 에 결합되어 있고, N 원자를 통해 M 에 결합되어 있는 4-10 원의 헤테로시클렌이고, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T7 은 탄소 원자를 통해 M 에 결합되어 있고, N 원자를 통해 L 에 결합되어 있는 4-10 원의 헤테로시클렌이고, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T8 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 4-10 원의 헤테로시클렌이고, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T9 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 C5-C12 스피로비시클릭 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 스피로 비시클릭 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T10 은 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 C5-C12 융합된 비시클릭 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 융합된 비시클릭 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T11 은 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 C5-C12 가교된 비시클릭 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 가교된 비시클릭 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T12 는 2 개의 비인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 C4-C8 카르보시클렌이고, 여기서 상기 카르보시클렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T13 은 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 5-8 원의 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로 비시클릭 헤테로시클렌이고, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T14 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합되어 있는 C3-C8 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z4 기로 임의치환되고;
L1 은 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고;
L2 는 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌은 1 내지 4 개의 할로겐으로 치환되거나, 또는 상기 C2-C8 알케닐렌이 1 내지 4 개의 할로겐으로 치환되고;
L3 은 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌은 1 내지 4 개의 Z4 기로 치환되거나, 또는 상기 C2-C8 알케닐렌이 1 내지 4 개의 Z4 기로 치환되고, 여기서 각각은 1 내지 4 개의 할로겐으로 임의치환되고;
L4 는 함께 스피로 C3-C8 카르보시클릴기를 형성하게 되는 2 개의 같은자리 C1-C4 알킬로 치환된 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌기이고, 여기서 L4 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되어 있고;
L5 는 O, S 또는 N 원자에 의해
Figure pat00011
에 연결되는 2-8 원의 헤테로알킬렌 또는 4-8 원의 헤테로알케닐렌이고, 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환되고;
L6 는 탄소 원자에 의해
Figure pat00012
에 연결되는 2-8 원의 헤테로알킬렌 또는 5-8 원의 헤테로알케닐렌이고, 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1 내지 4 개의 할로겐 원자로 치환되고, 1 내지 4 개의 Z4 기로 임의치환되고;
L7 는 탄소 원자에 의해
Figure pat00013
에 연결되는 2-8 원의 헤테로알킬렌 또는 4-8 원의 헤테로알케닐렌이고, 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1 내지 4 개의 Z4 기로 임의치환되고;
L8 는 L8A- L8B -L8C 이고, 여기서 L8A 및 L8C 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 결합으로부터 선택되고, L8B 은 N, O, 또는 S 로부터 선택되는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6- 원의 포화 또는 불포화 고리이고, 여기서 L8A 및 L8C 는 2 개의 상이한 고리 원자에서 L8B 에 연결되고, L8B 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
L9 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되는 C2-C8 알키닐렌이고;
L10 은 함께 스피로 4-8 원의 헤테로시클릴기를 형성하게 되는 2 개의 같은자리 Z1 기로 치환된 C1-C8 알킬렌 또는 C3-C8 알케닐렌이고, 여기서 L10 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
U1 은 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되는 C6-C14 원의 아릴렌이고;
U2 는 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되는 C3-C8 원의 카르보시클릴렌이고;
U3 은 C 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치하는 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되는 4-14 원의 헤테로시클렌이고,
U4 는 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자들 상에 위치되는 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되고;
U5 는 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 고리 원자를 포함하는 8, 9 또는 10 원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치된 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되고;
U6 은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 11-14 원의 융합된 트리시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치되어 있는 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되고;
U7 는 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 4 개의 헤테로원자 고리 원자를 포함하는 8-10 원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C 또는 N 으로부터 선택되는 1 개 이상의 고리 원자 상에 위치되는 1-2 W 기로 임의치환되고;
W 는 독립적으로 W1, W2, W3, W4, W5, W6 또는 W7 이고;
W1 은 옥소, 할로겐, -OR6, C1-C6 알킬, -CN, -CF3, -SR6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -C(O)R6, -N(R6)C(O)R6, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), C3-C8 카르보시클릴, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R6)2, -NR6(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), -NR6SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCONHR6, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴 또는 -O(4-10 원의 헤테로시클릴) 이고, 여기서 상기 W1 알킬, 카르보시클릴, 시클로알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되어 있고;
각 R6 은 H, C6-C10 아릴 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 알킬은 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C3-C8 카르보시클릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, 할로(C1-C6 알콕시), -OH, -O(C1-C6 알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬) 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의치환되고;
W2 는 5-14 원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알콕시이고; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 아릴은 1 내지 4 개의 Z1 기로 치환되고;
W3 은 C6-C10 아릴, C3-C8 카르보시클릴, C1-8 알킬, C1-C6 할로알킬, 4-10 원의 헤테로시클릴 또는 5-14 원의 헤테로아릴로 치환된 C2-C6 알키닐이고; 여기서 상기 아릴, 카르보시클릴, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
W4 는 -SF5 이고;
W5 는 -O(C2-C6 알킬)OR22 이고, 여기서 R22 는 C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
W6 은 -O(C2-C6 알킬)NR16R22 이고, 여기서 R22 는 C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
W7 은 -O(5-14 원의 헤테로아릴) 이고; 여기서 상기 -O(5-14 원의 헤테로아릴) 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
E1 는 C2-C6 알케닐이고;
E2 는 C1-C6 알킬이고;
E3 은 C1-C6 할로알킬이고;
E4 는 C2-C6 할로알케닐이고;
E5 는 C3-C6 카르보시클릴이고;
E6 는 -OCH3, -OCD3, -OCF3, 또는 -OCF2H 로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Q1 은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-6 원의 헤테로아릴, 또는 5-6 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 Q1 이 H 이 아닌 경우, 상기 Q1 은 할로겐, -OR6, -SR6, -N(R6)2, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -NR6SO2Z2, -SO2NR17R18, -NHCOOR16, -NHCOZ2, -NHCONHR16, -CO2R6, -C(O)R6, 또는 -CON(R6)2 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환되고;
Q2 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C5-C10 스피로 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q3 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C5-C10 융합된 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q4 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C5-C10 가교된 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q5 는 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 개의 헤테로원자를 지닌 4-원의 헤테로시클릴이고, 여기서 Q5 는 알킬 또는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환되고;
Q6 는 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-6 원의 헤테로아릴, 또는 5-6 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 Q6 는 1 개의 옥소기로 치환되고, 할로겐, -OR6, -SR6, -N(R6)2, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -NR6SO2Z2, -SO2NR17R18, -NHCOOR16, -NHCOZ2, -NHCONHR16, -CO2R6, -C(O)R6 또는 -CON(R6)2 로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3 개의 치환기로 치환되고;
Q7 은 C3-C8 카르보시클릴이고, 여기서 Q7 은 4 내지 8 개의 F 원자로 치환되고, Q7 의 각 탄소는 0 내지 2 개의 F 원자로 치환되고;
각 Z1 는 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16S(O)2R16, -NR16S(O)2NR17R18, -NR16S(O)2OR16, -OR16, -OC(O)R16, -OC(O)NR17R18, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16 또는 -S(O)2NR17R18 이고, 여기서 Z1 의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1a 기로 임의치환되고;
각 Z1a 은 독립적으로 옥소, 할로겐, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)OR16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16S(O)2R16, -NR16S(O)2NR17R18, -NR16S(O)2OR16, -OR16, -OC(O)R16, -OC(O)NR17R18, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16 또는 -S(O)2NR17R18 이고, 여기서 Z1a 의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되고;
각 R16 은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 R16 의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되고;
각 Z1c 은 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)(C1-C8 알킬), -C(O)O(C1-C8 알킬), -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C8 알킬), -NHC(O)(C1-C8 알킬), -NHC(O)NH(C1-C8 알킬), -OH, -O(C1-C8 알킬), C3-C8 시클로알콕시, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴옥시, -S(C1-C8 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-C8 알킬)2 이고, 여기서 Z1c 의 임의의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알콕시 부분은 1 내지 4 개의 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기로 임의치환되고;
R17 및 R18 은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, -C(O)R16, -C(O)OR16, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 R17 또는 R18 의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되거나, 또는 R17 및 R18 은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-7 원의 헤테로시클릴기를 형성하고, 여기서 상기 4-7 원의 헤테로시클릴기는 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되고;
각 Z2 는 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -NR17R18 또는 -OR16 이고, 여기서 Z2 의 임의의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1 내지 4 개의 Z2a 기로 임의치환되고;
각 Z2a 은 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -(C2-C8 알키닐)아릴, -(C2-C8 알키닐)헤테로아릴, -CN, -C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -OH, -O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), C3-C8 시클로알콕시, -S(C1-C6 알킬) 또는 -SO2N(C1-C6 알킬)2 이고; 여기서 Z2a 의 임의의 알킬, 알키닐, 카르보시클릴, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1 내지 4 개의 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 임의치환되고;
각 Z3 은 독립적으로 옥소, 할로겐, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)NR17R18, -OR16, -SR16 또는 -SO2R16 이고; 여기서 Z3 의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1 내지 4 개의 할로겐으로 임의치환되고;
각 Z4 는 독립적으로 옥소, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)NR17R18, -OR16, -SR16 또는 -SO2R16 이고, 여기서 Z4 의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분이 1 내지 4 개의 할로겐으로 임의치환됨].
또다른 구현예에서, 하기 화학식 (II) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00014
[식 중:
M 은 -O- 이고;
J 는 J1, J2, J3, J4, J5, J6, J7, J8 또는 J9 이고;
Figure pat00015
는 T1, T2, T3, T4, T5, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13 또는 T14 이고;
L 은 L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9 또는 L10 이고;
R1 은 H 또는 F 이고;
Q 는 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 또는 Q7 이고;
E 는 E1, E2, E3, E4, E5 또는 E6 이고;
Figure pat00016
는 U1, U2, U3, U4, U5, U6 또는 U7 이고;
J1 는 할로겐이고;
J2 는 -OH 이고, R1 은 H 이고;
J3 은 -NR17R18 이고, R1 은 H 이고;
J4 는 C1-C8 알킬이고;
J5 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환된 C1-C8 알킬이고;
J6 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환된 C3-C8 카르보시클릴이고;
J7 은 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환되는, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고;
J8 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환된 C1-C8 알콕시이고, R1 은 H 이고;
J9 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환된 C3-C8 카르보시클릴옥시이고, R1 는 H 이고;
T1 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 C3-C8 카르보시클릴렌이고;
T2 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 C3-C8 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 C1-C8 알킬기로 임의치환되고;
T3 은 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 C3-C8 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 할로겐 원자로 임의치환되고, 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 C1-C6 알킬기로 임의치환되고;
T4 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 C3-C8 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 C1-C8 알킬기로 임의치환되고, 여기서 상기 알킬기는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환되고;
T5 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 4-10 원의 헤테로시클렌이고;
T7 는 탄소 원자를 통해 M 에, N 원자를 통해 L 에 결합된 4-10 원의 헤테로시클렌이고, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T8 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 4-10 원의 헤테로시클렌이고, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T9 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 C5-C12 스피로 비시클릭 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 스피로 비시클릭 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T10 은 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 C5-C12 융합된 비시클릭 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 융합된 비시클릭 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T11 은 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 C5-C12 가교된 비시클릭 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 가교된 비시클릭 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T12 는 2 개의 비인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 C4-C8 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T13 은 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 5-8 원의 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로 비시클릭 헤테로시클렌이고, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T14 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 C3-C8 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z4 기로 임의치환되고;
L1 은 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고;
L2 는 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌은 1 내지 4 개의 할로겐으로 치환되거나, 또는 상기 C2-C8 알케닐렌이 1 내지 4 개의 할로겐으로 치환되고;
L3 은 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌은 1 내지 4 개의 Z4 기로 치환되거나, 또는 상기 C2-C8 알케닐렌이 1 내지 4 개의 Z4 기로 치환되고, 여기서 각각은 1 내지 4 개의 할로겐으로 임의치환되고;
L4 는 함께 스피로 C3-C8 카르보시클릴기를 형성하게 되는 2 개의 같은자리 C1-C4 알킬기로 치환된 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서 L4 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
L5 는 O, S 또는 N 에 의해
Figure pat00017
에 연결된 2-8 원의 헤테로알킬렌 또는 4-8 원의 헤테로알케닐렌이고, 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환되고;
L6 은 탄소 원자에 의해
Figure pat00018
에 연결된 2-8 원의 헤테로알킬렌 또는 5-8 원의 헤테로알케닐렌이고, 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1 내지 4 개의 할로겐 원자로 치환되고 임의로는 1 내지 4 개의 Z4 기로 치환되고;
L7 은 탄소 원자에 의해
Figure pat00019
에 연결되는 2-8 원의 헤테로알킬렌 또는 4-8 원의 헤테로알케닐렌이고, 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1 내지 4 개의 Z4 기로 임의치환되고;
L8 은 L8A- L8B -L8C 이고, 여기서 L8A 및 L8C 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 결합으로부터 선택되고, L8B 은 N, O, 또는 S 로부터 선택되는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6- 원의 포화 또는 불포화 고리이고, 여기서 L8A 및 L8C 은 2 개의 상이한 고리 원자에서 L8B 에 연결되며, L8B 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
L9 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C2-C8 알키닐렌이고;
L10 은 함께 스피로 4-8 원의 헤테로시클릴기를 형성하게 되는 2 개의 같은자리 Z1 로 치환된 C1-C8 알킬렌 또는 C3-C8 알케닐렌이고, 여기서 L10 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
U1 은 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환된 C6-C14 원의 아릴렌이고;
각 U2 은 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환된 C3-C8 원의 카르보시클릴렌이고;
각 U3 는 C 또는 N 로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치하는 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환된 4-14 원의 헤테로시클렌이고;
U4 는 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N 로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치되는 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되고;
U5 는 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 고리 원자를 포함하는 8, 9 또는 10 원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치된 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되고;
U6 는 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 고리 원자를 포함하는 11-14 원의 융합된 트리시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치된 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되고;
U7 은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 4 개의 헤테로원자 고리 원자를 포함하는 8-10 원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C 또는 N 로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치된 1-2 W 기로 임의치환되고;
각 W 은 독립적으로 W1, W2, W3, W4, W5, W6 또는 W7 이고;
각 W1 은 옥소, 할로겐, -OR6, C1-C6 알킬, -CN, -CF3, -SR6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -C(O)R6, -N(R6)C(O)R6, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), C3-C8 카르보시클릴, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R6)2, -NR6(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), -NR6SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCONHR6, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴 또는 -O(4-10 원의 헤테로시클릴) 이고, 여기서 상기 W1 알킬, 카르보시클릴, 시클로알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되고;
각 R6 은 H, C6-C10 아릴 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 알킬은 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C3-C8 카르보시클릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, 할로(C1-C6 알콕시), -OH, -O(C1-C6 알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의치환되고;
각 W2 는 5-14 원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알콕시이고; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 아릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 치환되고;
각 W3 은 C6-C10 아릴, C3-C8 카르보시클릴, C1-C8 알킬, C1-C6 할로알킬, 4-10 원의 헤테로시클릴 또는 5-14 원의 헤테로아릴로 치환된 C2-C6 알키닐이고; 여기서 상기 아릴, 카르보시클릴, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
각 W4 은 -SF5 이고;
각 W5 는 -O(C2-C6 알킬)OR22 이고, 여기서 R22 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고;
각 W6 는 -O(C2-C6 알킬)NR16R22 이고, 여기서 R22 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고;
각 W7 은 -O(5-14 원의 헤테로아릴) 이고; 여기서 상기 -O(5-14 원의 헤테로아릴) 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고, 상기 -O(5-14 원의 헤테로아릴)의 2 개의 인접 치환기는 함께 취해져 N, O, 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
E1 는 C2-C6 알케닐이고;
E2 는 C1-C6 알킬이고;
E3 은 C1-C6 할로알킬이고;
E4 는 C2-C6 할로알케닐이고;
E5 는 C3-C6 카르보시클릴이고;
E6 은 -OCH3, -OCD3, -OCF3, 또는 -OCF2H 로 임의치환된 C1-C6 알킬이고;
Q1 은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-6 원의 헤테로아릴 또는 5-6 원의 헤테로시클릴기로부터 선택되고, 여기서 Q1 가 H 이 아닌 경우, 상기 Q1 은 할로겐, -OR6, -SR6, -N(R6)2, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -NR6SO2Z2, -SO2NR17R18, -NHCOOR16, -NHCOZ2, -NHCONHR16, -CO2R6, -C(O)R6, 및 -CON(R6)2 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의치환되고;
Q2 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C5-C10 스피로 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q3 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C5-C10 융합된 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q4 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C5-C10 가교된 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q5 는 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 개의 헤테로원자를 지닌 4-원의 헤테로시클릴이고, 여기서 Q5 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환되고;
Q6 는 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-6 원의 헤테로아릴 또는 5-6 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 Q6 는 1 개의 옥소기 및, 할로겐, -OR6, -SR6, -N(R6)2, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -NR6SO2Z2, -SO2NR17R18, -NHCOOR16, -NHCOZ2, -NHCONHR16, -CO2R6, -C(O)R6 또는 -CON(R6)2 로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3 개의 치환기로 치환되고;
Q7 는 C3-C8 카르보시클릴이고, 여기서 Q7 은 4 내지 8 개의 F 원자로 치환되고, Q7 의 각 탄소는 0 내지 2 개의 F 원자로 치환되고;
각 Z1 는 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16S(O)2R16, -NR16S(O)2NR17R18, -NR16S(O)2OR16, -OR16, -OC(O)R16, -OC(O)NR17R18, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16 또는 -S(O)2NR17R18 이고, 여기서 Z1 의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1a 기로 임의치환되고;
각 Z1a 는 독립적으로 옥소, 할로겐, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)OR16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16S(O)2R16, -NR16S(O)2NR17R18, -NR16S(O)2OR16, -OR16, -OC(O)R16, -OC(O)NR17R18, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16 또는 -S(O)2NR17R18 이고, 여기서 Z1a 의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되고;
각 R16 는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 R16 의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되고;
각 Z1c 는 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)(C1-C8 알킬), -C(O)O(C1-C8 알킬), -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C8 알킬), -NHC(O)(C1-C8 알킬), -NHC(O)NH(C1-C8 알킬), -OH, -O(C1-C8 알킬), C3-C8 시클로알콕시, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴옥시, -S(C1-C8 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-C8 알킬)2 이고, 여기서 Z1c 의 임의의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알콕시 부분은 1 내지 4 개의 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기로 임의치환되고;
R17 및 R18 는 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, -C(O)R16, -C(O)OR16, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 R17 또는 R18 의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되거나, 또는 R17 및 R18 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-7 원의 헤테로시클릴기를 형성하고, 여기서 상기 4-7 원의 헤테로시클릴기는 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되고;
각 Z2 는 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -NR17R18 또는 -OR16 이고, 여기서 Z2 의 임의의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1 내지 4 개의 Z2a 기로 임의치환되고;
각 Z2a 는 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -(C2-C8 알키닐)아릴, -(C2-C8 알키닐)헤테로아릴, -CN, -C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -OH, -O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), C3-C8 시클로알콕시, -S(C1-C6 알킬), 또는 -SO2N(C1-C6 알킬)2 이고; 여기서 Z2a 의 임의의 알킬, 알키닐, 카르보시클릴, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1 내지 4 개의 할로겐 또는 C1-C6 알콕시 기로 임의치환되고;
각 Z3 는 독립적으로 옥소, 할로겐, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)NR17R18, -OR16, -SR16 또는 -SO2R16 이고; 여기서 Z3 의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1 내지 4 개의 할로겐으로 임의치환되고;
각 Z4 는 독립적으로 옥소, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)NR17R18, -OR16, -SR16 또는 -SO2R16 이고, 여기서 Z4 의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1 내지 4 개의 할로겐으로 임의치환됨].
추가 구현예에서, 하기 화학식 (III) 의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00020
[식 중:
M 은 -O- 이고;
J 는 J1, J2, J3, J4, J5, J6, J7, J8 또는 J9 이고;
Figure pat00021
는 T1, T2, T3, T4, T5, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13 또는 T14 이고;
L 은 L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9 또는 L10 이고;
Q 는 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 또는 Q7 이고;
E 는 E1, E2, E3, 또는 E4 이고;
Figure pat00022
는 U1, U3, U4, U5, U6 또는 U7 로부터 선택되고;
J1 은 할로겐이고;
J2 는 -OH 이고;
J3 은 -NR17R18 이고;
J4 는 C1-C8 알킬이고;
J5 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 치환된 C1-C8 알킬이고;
J6 은 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환된 C3-C8 카르보시클릴이고;
J7 는 그의 임의의 기가 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환된 C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고;
J8 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환된 C1-C8 알콕시이고;
J9 은 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환된 C3-C8 카르보시클릴옥시이고;
T1 은 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 C3-C8 카르보시클릴렌이고;
T2 는 2 개의 인접 탄소들을 통해 L 및 M 에 결합된 C3-C8 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 C1-C8 알킬기로 치환되고;
T3 은 2 개의 인접 탄소 원자들을 통해 L 및 M 에 결합된 C3-C8 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 C1-C6 알킬기로 임의치환되고;
T4 는 2 개의 인접 탄소 원자들을 통해 L 및 M 에 결합된 C3-C8 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 C1-C8 알킬기로 치환되고, 여기서 상기 알킬기는 1 내지 4 개의 Z3 기로 치환되고;
T5 는 2 개의 인접 탄소 원자들을 통해 L 및 M 에 결합된 4-10 원의 헤테로시클렌이고;
T7 은 탄소 원자를 통해 M 에 결합되고, N 원자를 통해 L 에 결합된 4-10 원의 헤테로시클렌이고, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T8 는 2 개의 인접 탄소 원자들을 통해 L 및 M 에 결합된 4-10 원의 헤테로시클렌이고, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 치환되고;
T9 는 2 개의 인접 탄소 원자들을 통해 L 및 M 에 결합된 C5-C12 스피로 비시클릭 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 스피로 비시클릭 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T10 은 2 개의 인접 탄소 원자들을 통해 L 및 M 에 결합된 C5-C12 융합된 비시클릭 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 융합된 비시클릭 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T11 은 2 개의 인접 탄소 원자들을 통해 L 및 M 에 결합된 C5-C12 가교된 비시클릭 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 가교된 비시클릭 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T12 은 2 개의 비인접 탄소 원자들을 통해 L 및 M 에 결합된 C4-C8 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T13 은 2 개의 인접 탄소 원자들을 통해 L 및 M 에 결합된 5-8 원의 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로 비시클릭 헤테로시클렌이고, 여기서 상기 헤테로시클렌은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
T14 는 2 개의 인접 탄소 원자들을 통해 L 및 M 에 결합된 C3-C8 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 카르보시클릴렌은 1 내지 4 개의 Z4 기로 치환되고;
L1 은 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고;
L2 는 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌 또는 상기 C2-C8 알케닐렌은 1 내지 4 개의 할로겐으로 치환되고;
L3 은 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌 또는 상기 C2-C8 알케닐렌 및 여기서 상기 C1-C8 알킬렌 또는 상기 C2-C8 알케닐렌은 1 내지 4 개의 할로겐으로 임의치환되고;
L4 는 함께 스피로 C3-C8 카르보시클릴기를 형성하게 되는 2 개의 같은자리 C1-C4 알킬기로 치환된 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서 L4 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
L5 는 O, S 또는 N 원자에 의해
Figure pat00023
에 연결된 2-8 원의 헤테로알킬렌 또는 4-8 원의 헤테로알케닐렌이고, 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환되고;
L6 은 탄소 원자에 의해
Figure pat00024
에 연결된 2-8 원의 헤테로알킬렌 또는 5-8 원의 헤테로알케닐렌이고, 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1 내지 4 개의 할로겐 원자로 치환되고, 1 내지 4 개의 Z4 기로 임의치환되고 ;
L7 은 탄소 원자에 의해
Figure pat00025
에 연결된 2-8 원의 헤테로알킬렌 또는 4-8 원의 헤테로알케닐렌이고, 상기 헤테로알킬렌 또는 헤테로알케닐렌은 1 내지 4 개의 Z4 기로 임의치환되고;
L8 는 L8A- L8B -L8C 이고, 여기서 L8A 및 L8C 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 결합이고, L8B 은 N, O, 또는 S 로부터 선택되는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6- 원의 포화 또는 불포화 고리이고, 여기서 L8A 및 L8C 은 2 개의 상이한 고리 원자에서 L8B 에 연결되며, L8B 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
L9 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C2-C8 알키닐렌이고;
L10 은 함께 스피로 4-8 원의 헤테로시클릴기를 형성하게 되는 2 개의 같은자리 Z1 기로 치환된 C1-C8 알킬렌 또는 C3-C8 알케닐렌이고, 여기서 L10 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
U1 은 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환된 C6-C14 원의 아릴렌이고;
U3 은 C 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치되어 있는 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환된 4-14 원의 헤테로시클렌이고;
U4 는 N, O, 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치되어 있는 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되고;
U5 는 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 고리 원자를 포함하는 8, 9 또는 10 원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N 로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치되어 있는 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되고;
U6 은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 고리 원자를 포함하는 11-14 원의 융합된 트리시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌은 C 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치된 1 내지 4 개의 W 기로 임의치환되고;
U7 은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 4 개의 헤테로원자 고리 원자를 포함하는 8-10 원의 융합된 비시클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C 또는 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자 상에 위치된 1-2 W 기로 임의치환되고;
각 W 은 독립적으로 W1, W2, W3, W4, W5, W6 또는 W7 이고;
각 W1 은 독립적으로 옥소, 할로겐, -OR6, C1-C6 알킬, -CN, -CF3, -SR6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -C(O)R6, -N(R6)C(O)R6, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), C3-C8 카르보시클릴, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R6)2, -NR6(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), -NR6SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCONHR6, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴 또는 -O(4-10 원의 헤테로시클릴) 이고, 여기서 상기 W1 알킬, 카르보시클릴, 시클로알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되고;
각 R6 는 독립적으로 H, C6-C10 아릴 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 알킬은 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C3-C8 카르보시클릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, 할로(C1-C6 알콕시), -OH, -O(C1-C6 알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의치환되고;
각 W2 는 5-14 원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알콕시이고; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 아릴은 1 내지 4 개의 Z1 기로 치환되고;
각 W3 은 C6-C10 아릴, C3-C8 카르보시클릴, C1-C8 알킬, C1-C6 할로알킬, 4-10 원의 헤테로시클릴, 또는 5-14 원의 헤테로아릴기로 치환된 C2-C6 알키닐기이고; 여기서 상기 아릴, 카르보시클릴, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴기는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고;
각 W4 는 -SF5 이고;
각 W5 는 -O(C2-C6 알킬)OR22 이고, 여기서 R22 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴기이고;
각 W6 는 -O(C2-C6 알킬)NR16R22 이고, 여기서 R22 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기이고;
각 W7 은 -O(5-14 원의 헤테로아릴) 이고; 여기서 상기 -O(5-14 원의 헤테로아릴) 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환되고, 상기 -O(5-14 원의 헤테로아릴) 의 2 개의 인접 치환기들이 함께 취해져 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
E1 는 다음과 같고:
Figure pat00026
E2 는 다음과 같고:
Figure pat00027
E3 는 다음과 같고:
Figure pat00028
E4 는 다음과 같고:
Figure pat00029
Q1 은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-6 원의 헤테로아릴, 또는 5-6 원의 헤테로시클릴기이고, 여기서 Q1 이 H 이 아닌 경우, 상기 Q1 은 할로겐, -OR6, -SR6, -N(R6)2, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -NR6SO2Z2, -SO2NR17R18, -NHCOOR16, -NHCOZ2, -NHCONHR16, -CO2R6, -C(O)R6 또는 -CON(R6)2 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의치환되고;
Q2 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C5-C10 스피로 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q3 은 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C5-C10 융합된 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q4 는 1 내지 4 개의 Z1 기로 임의치환된 C5-C10 가교된 비시클릭 카르보시클릴이고;
Q5 는 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 개의 헤테로원자를 지닌 4-원의 헤테로시클릴이고, 여기서 Q5 는 1 내지 4 개의 Z3 기로 임의치환되고;
Q7 은 4 내지 8 개의 F 원자로 치환된 C3-C8 카르보시클릴이고, Q7 의 각 탄소는 0 내지 2 개의 F 원자로 치환되고;
각 Z1 는 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16S(O)2R16, -NR16S(O)2NR17R18, -NR16S(O)2OR16, -OR16, -OC(O)R16, -OC(O)NR17R18, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16 또는 -S(O)2NR17R18 이고, 여기서 Z1 의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1a 기로 임의치환되고;
각 Z1a 는 독립적으로 옥소, 할로겐, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)OR16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16S(O)2R16, -NR16S(O)2NR17R18, -NR16S(O)2OR16, -OR16, -OC(O)R16, -OC(O)NR17R18, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16 또는 -S(O)2NR17R18 이고, 여기서 Z1a 의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되고;
각 R16 은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고, 여기서 R16 의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되고;
각 Z1c 는 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)(C1-C8 알킬), -C(O)O(C1-C8 알킬), -C(O)N(C1-C8 알킬)2, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C8 알킬), -NHC(O)(C1-C8 알킬), -NHC(O)NH(C1-C8 알킬), -OH, -O(C1-C8 알킬), C3-C8 시클로알콕시, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴옥시, -S(C1-C8 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-C8 알킬)2 이고, 여기서Z1c 의 임의의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알콕시 부분은 1 내지 4 개의 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시 기로 임의치환되고;
R17 및 R18 는 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, -C(O)R16, -C(O)OR16, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴 또는 4-10 원의 헤테로시클릴이고, R17 또는 R18 의 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되거나, 또는 R17 및 R18 가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-7 원의 헤테로시클릴기를 형성하고, 여기서 상기 4-7 원의 헤테로시클릴기는 1 내지 4 개의 Z1c 기로 임의치환되고;
각 Z2 는 독립적으로 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -NR17R18 또는 -OR16 이고, 여기서 Z2 의 임의의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1 내지 4 개의 Z2a 기로 임의치환되고;
각 Z2a 는 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -(C2-C8 알키닐)아릴, -(C2-C8 알키닐)헤테로아릴, -CN, -C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -OH, -O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), C3-C8 시클로알콕시, -S(C1-C6 알킬), 또는 -SO2N(C1-C6 알킬)2 이고; 여기서 Z2a 의 임의의 알킬, 알키닐, 카르보시클릴, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1 내지 4 개의 할로겐 또는 C1-C6 알콕시 기로 임의치환되고;
각 Z3 는 독립적으로 옥소, 할로겐, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)NR17R18, -OR16, -SR16 또는 -SO2R16 이고; 여기서 Z3 의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1 내지 4 개의 할로겐으로 임의치환되고;
각 Z4 는 독립적으로 옥소, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보시클릴, C5-C10 비시클릭 카르보시클릴, C1-C8 할로알킬, C6-C10 아릴, 5-14 원의 헤테로아릴, 4-10 원의 헤테로시클릴, -CN, -C(O)OR16, -C(O)NR17R18, -NR17R18, -NR16C(O)NR17R18, -OR16, -SR16 또는 -SO2R16 이고, 여기서 Z4 의 임의의 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 1 내지 4 개의 할로겐으로 임의치환됨].
한 구현예는 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나), 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 구현예는 치료가 필요한 환자 (예를 들어, 포유류 예컨대 인간) 에서 플라비비리데 바이러스 감염 (예를 들어, HCV 바이러스 감염) 을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예는 치료가 필요한 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서 HCV 바이러스의 증식을 저해하거나, HCV 를 치려하거나, HCV 증상의 개시를 지연시키는 방법을 제공한다. 방법은 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예는 의학적 요법에서 사용하기 위한 (예를 들어 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서의 플라비비리데 바이러스 감염 예컨대 HCV 바이러스 감염 치료 또는 HCV 바이러스의 증식 치료 또는 HCV 개시 지연에서 사용하기 위한) 화학식 I, II, III 또는 IV 의 화합물 (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구현예는 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서의 플라비비리데 바이러스 감염 (예를 들어 HCV 바이러스 감염) 또는 HCV 바이러스의 증식의 치료 또는 HCV 증상 개시의 지연을 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물을 제공한다.
한 구현예는 플라비비리데 바이러스 HCV 바이러스의 증식의 예방 치료 또는 치료 요법에서 사용하기 위한 또는 HCV 증상의 개시를 지연시키는 치료 요법에서 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구현예는 플라비비리데 바이러스 감염 (예를 들어 HCV 바이러스 감염) 의 예방 치료 또는 치료 요법에서 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구현예는 치료가 필요한 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서의 플라비비리데 바이러스 감염 (예를 들어 HCV 바이러스 감염) 용 약제의 제조를 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구현예는 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 염을 제조하는데 유용한, 본원에 개시되는 방법 및 중간체를 제공한다.
기타 구현예, 목적, 특징 및 이점은 뒤따른 구현예의 상세한 설명에 제시될 것이고, 상세한 설명으로부터 부분적으로 명백할 것이거나, 청구된 본 발명의 실시에 의해 교시될 수 있다. 이러한 목적 및 이점은 쓰여진 상세한 설명 및 이의 청구항에 특히 지적된 방법 및 조성물에 의해 실현 및 달성될 것이다. 상기 요약은 이것이 본원에 개시된 구현예 중 일부의 간략한 및 일반적인 개요로서 여겨지고, 독자의 혜택 및 편의를 위해 단독으로 제공되고, 범주 또는 등가형의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해하면서 이루어지며, 이에 첨부된 청구항은 합법적으로 권리가 부여된다.
개시된 화합물은 C형 간염 바이러스의 다양한 유전형을 저해한다. 이러한 화합물은 HCV 감염 및 관련 증상의 치료에 유용하다.
본 발명은 다양한 형태로 구현될 수 있고, 여러 구현예의 하기 상세한 설명은 본 개시내용이 청구된 주제의 예시로서 여겨지고 설명되는 특정 구현예에 첨부된 청구항을 제한하도록 의도되지 않음을 이해하면서 이루어진다. 본 개시 전반에서 사용된 제목은 오로지 편의를 위해 제공되고, 어떠한 방식으로도 청구항을 제한하는 것으로 이해되지 않는다. 임의의 제목 하에 설명된 구현예는 임의의 기타 제목 하에 설명된 구현예와 조합될 수 있다.
약어
하기 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용되며, 하기 의미를 갖는다:
℃ = 섭씨도
Å = 옹스트롬
Ac = 아세틸
AcOH = 아세트산
aq = 수성
Ar = 아르곤
atm = 대기압
BEP = 2-브로모-1-에틸 피리디늄 테트라플루오로보레이트
비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드
Bn = 벤질
Boc = tert-부톡시 카르보닐
Boc2O = 디-tert-부틸 디카르보네이트
bp = 비점
Bs = 4-브로모페닐술포닐
Bu = 부틸
calcd = 산출값
CBS = 코레이-바크시-시바타 (Corey-Bakshi-Shibata)
CBZ = Cbz = 카르복시벤질
CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸
cm = 센티미터
COMU = (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트
DABCO = 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄
DBU = 1,8-디아자바이시클로운데-7-센
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
디옥산 = 1,4-디옥산
DIPEA = N,N-디이소프로필-N-에틸아민
DMF = N,N--디메틸포름아미드
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMPU = 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
DMSO = 디메틸술폭시드
dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DSC = N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트
EA = EtOAc = 에틸 아세테이트
EC50 = 절반 최대 유효 농도
EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
Et = 에틸
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
equiv = 등가
F-NMR = 불소 핵 자기 공명 분광기
g = 그램
h = hr = 시간
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCV = C형 간염 바이러스
HEPES = 히드록시에틸 피페라진에탄술폰산
Hex = hex = 헥산
HMDS = 헥사메틸디실라잔(아자이드)
HMPA = 헥사메틸포스포르아미드
1H-NMR = 양성자 핵 자기 공명 분광기
HOAc = 아세트산
HOBT = 히드록시벤조트리아졸
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
Hz = 헤르츠 (Hertz)
IPA = 이소프로필 알코올
i = 이소
J = 커플링 상수
KHMDS = 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
L = 리터
LCMS-ESI+ = 액체 크로마토그래피 질량 분광기 (전기분무 이온화)
LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
M = 몰 농도 (mol/L)
mCPBA = meta-클로로퍼옥시벤조산
Me = 메틸
MeCN = ACN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
MeTHF = 2-메틸테트라히드로푸란
mg = 밀리그램
MHz = 메가 헤르츠
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
min = 분
MTBE = 메틸 tert-부틸에테르
Ms = 메탄술포닐
MsCl = 메탄술포닐 클로라이드
MS = 분자체
MSA = 메틸술폰산
n = 노르말
N = 노르말 농도
NCS = N-클로로숙신이미드
NMM = N-메틸모르폴린
NMO = N-메틸모르폴린-N-옥시드
NMP = N-메틸피롤리돈
o/n = 밤새
PCR = 중합효소 연쇄 반응
Pf = 9-페닐-9H-플루오렌-9-일
PG = 보호기
PE = 석유 에테르
Ph = 페닐
PhMe = 톨루엔
pM = 피코몰
PMB = 4-메톡시벤질
Pr = 프로필
Pd(dppf)Cl2 = PdCl2(dppf) = PdCl2dppf = (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)
PPh3 = 트리페닐포스핀
RetTime = 체류 시간
rt = 실온
sat = sat. = 포화
sec = 2차
SN1 = 친핵성 치환 단분자
SN2 = 친핵성 치환 2분자
SNAr = 친핵성 치환 방향족
t = tert = 3차
TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드
TBS = TBDMS = tert-부틸디메틸실릴
TBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA = 트리에틸아민
temp = 온도
TEMPO = (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실
Tf = 트리플루오로메탄술포닐
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TIPS = 트리이소프로필실릴
TLC = 박층 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
TMSOTf = 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트
TPAP = 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
Tr = 트리페닐메틸
Ts = para-톨루엔술포닐
wt = 중량
w/w = 중량/중량 비율
정의
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용된 하기 용어 및 구절은 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다:
시클릭 기 (예를 들어 시클로알킬, 카르보시클릴, 비시클릭 카르보시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴) 가 수 또는 수의 범위로 제한되는 경우, 수(들) 은 임의의 헤테로원자를 포함하는 시클릭 기를 이루는 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 4-8 원 헤테로시클릴 기는 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 고리 원자를 갖는다.
"알케닐" 은 하나 이상의 불포화 부위, 예를 들어 (sp 2 )탄소-(sp 2 )탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌을 나타낸다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 8 개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알케닐), 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐) 를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 제한 없이, 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2) 및 알릴 (-CH2CH=CH2) 이다.
"알케닐렌" 은 모 (parent) 알켄의 동일한 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 알켄을 나타낸다. 예시적 알케닐렌 라디칼은 제한 없이, 1,2-에테닐렌 (-CH=CH-) 또는 프로프-1-에닐렌 (-CH2CH=CH-) 을 포함한다.
"알콕시" 는 RO- (여기서, R 은 상기 정의된 바와 같은 알킬임) 이다. 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다.
"알킬" 은 포화, 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소 원자 (즉, (C1-C8) 알킬) 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자 (즉, (C1-C6 알킬) 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 나타낸다. 알킬기의 예는 제한 없이, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, iso부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다.
"알킬렌" 은 모 알칸의 동일한 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬렌 라디칼의 예는 제한 없이, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 이다.
"알키닐" 은 하나 이상의 불포화의 부위, 예를 들어 (sp)탄소-(sp)탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 나타낸다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 8 개의 탄소 원자 ( C2-C8 알킨) 또는 2 내지 6 탄소 원자 ( C2-C6 알키닐) 를 가질 수 있다. 알키닐 기의 예는 제한 없이, 아세틸레닐 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH) 기를 포함한다.
"알키닐렌" 은 모 알킨의 동일한 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 알키닐을 나타낸다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 제한 없이, 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길렌 (-CH2C≡C-), 및 1-펜티닐렌 (-CH2CH2CH2C≡C-) 을 포함한다.
"아릴" 은 단일 모든 탄소 방향족 고리 또는 다중 축합된 모든 탄소 고리계 (예를 들어 융합 멀티시클릭 고리계) 를 나타내고, 여기서 고리 중 하나 이상은 방향족이다. 예를 들어, 아릴기는 6 내지 20 개의 탄소 원자, 6 내지 14 개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 다중 축합 고리계의 부착 지점은 상기 정의된 바와 같이, 고리의 방향족 또는 카르보시클릴 부분을 포함하는 고리계의 임의의 지점일 수 있다. 아릴 기의 예는 제한 없이, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 인다닐을 포함한다.
"아릴렌" 은 모 아릴의 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 아릴을 나타낸다. 전형적인 아릴렌 라디칼은 제한 없이, 페닐렌, 예를 들어
Figure pat00030
, 및 나프틸렌, 예를 들어
Figure pat00031
를 포함한다.
"비시클릭 카르보시클릴" 은 고리 탄소를 통해 부착된 5-14 원 포화 또는 일부 불포화 비시클릭 융합, 가교, 또는 스피로 고리 탄화수소를 나타낸다. 스피로 비시클릭 카르보시클릴에서, 2 개의 고리는 단일 공통 탄소 원자를 공유한다. 융합 비시클릭 카르보시클릴에서, 2 개의 고리는 2 개의 공통 및 인접한 탄소 원자를 공유한다. 가교 비시클릭 카르보시클릴에서, 2 개의 고리는 3 개 이상의 공통, 비인접 탄소 원자를 공유한다. 비시클릭 카르보시클릴 기의 예는 제한 없이, 스피로 비시클릭 카르보시클릴 기 (여기서 2 개의 카르보시클릴 고리는 하나의 고리 원자를 공유함)
Figure pat00032
, 융합 비시클릭 카르보시클릴 기 (여기서 2 개의 카르보시클릴 고리는 2 개의 공통 원자를 공유함)
Figure pat00033
, 및 가교 비시클릭 카르보시클릴 기 (여기서 2 개의 카르보시클릴 고리는 3 개 이상 (예컨대, 3, 4, 5 또는 6 개) 의 공통 원자를 공유함)
Figure pat00034
를 포함한다.
"비시클릭 카르보시클릴렌" 은 모 비시클릭 카르보시클릴의 동일한 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터의 2 개의 수소 원자의 제거로부터 유래된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 비시클릭 카르보시클릴을 나타낸다. 비시클릭 카르보시클릴렌 기의 예는 제한 없이, 스피로 비시클릭 카르보시클릴렌 기 (여기서 2 개의 카르보시클릴 고리는 하나의 공통 원자를 공유함)
Figure pat00035
, 융합 비시클릭 카르보시클릴렌 기 (여기서 2 개의 카르보시클릴 고리는 2 개의 공통 원자를 공유함)
Figure pat00036
, 및 가교 비시클릭 카르보시클릴렌 기 (여기서 2 개의 카르보시클릴 고리는 3 개 이상 (예컨대 3, 4, 5 또는 6 개) 의 공통 원자를 공유함)
Figure pat00037
를 포함한다.
"카르보시클리옥시" 는 RO- (여기서 R 은 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴임) 이다.
"비시클릭 카르보시클릴" 은 RO- (여기서 R 은 상기 정의된 바와 같은 비시클릭 카르보시클릴임) 이다.
"카르보시클릴" 및 "카르보사이클" 은 고리 탄소를 통해 부착된 하나의 포화 또는 일부 불포화 고리 구조를 함유하는 히드로카르빌 기를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 카르보시클릴은 포화 또는 일부 불포화 C3-C12 시클릭 잔기를 나타내고, 이의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
"카르보시클릴렌" (및 "카르보시클렌") 은 모 카르보시클릴의 동일한 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터의 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 카르보시클릴을 나타낸다. 카르보시클렌의 예는 제한 없이, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 시클로헥실렌을 포함한다.
"카르보시클릴알킬" 은 고리 탄소 또는 알킬 탄소를 통해 부착된, 알킬기에 부착된 포화 또는 일부 불포화 고리 구조를 함유하는 히드로카르빌 기를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 카르보시클릴알킬은 포화 또는 일부 불포화 Cr-C12 카르보시클릴알킬 잔기를 나타내고, 이의 예는 시클로프로필알킬, 시클로부틸알킬, 시클로프로필에틸, 및 시클로프로필프로필을 포함한다.
"카르보시클릴알킬렌" 은 모 시클로알킬알킬의 동일한 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터의 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1가 라디칼을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 카르보시클릴알킬을 나타낸다. 시클로알킬렌의 예는 제한 없이, 시클로프로필메틸렌 및 시클로프로필메틸렌을 포함한다.
"시클로알킬" 은 고리 탄소를 통해 부착된, 하나의 포화 고리 구조를 함유하는 히드로카르빌 기를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 시클로알킬은 포화 C3-C12 시클릭 잔기를 나타내고, 이의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
"시클로알콕시" 는 RO- (여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬임) 이다.
"직접 결합" 은 2 개의 원자 사이의 공유 결합을 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐" 은 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br), 플루오로 (-F) 또는 요오도 (-I) 를 나타낸다.
"할로알케닐" 은 본원에 나타낸 바와 같은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알케닐 기를 나타낸다.
"할로알콕시" 는 본원에 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시를 나타낸다.
"할로알킬" 은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 알킬기를 나타낸다. 할로알킬기의 예는 제한 없이, -CF3, -CHF2, -CFH2 및 -CH2CF3 를 포함한다.
"할로알킬렌" 은 본원에 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬렌 기를 나타낸다.
"헤테로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은, 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 황 또는 질소 원자로 대체되는 알킬 기를 나타낸다.
"헤테로알킬렌" 은 본원에 정의된 바와 같은, 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 황 또는 질소 원자로 대체되는 알킬렌 기를 나타낸다.
"헤테로알케닐" 은 본원에 정의된 바와 같은, 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 황 또는 질소 원자로 대체되는 알케닐 기를 나타낸다.
"헤테로알케닐렌" 은 상기 정의된 바와 같은, 모 헤테로알케닐기의 동일한 또는 2 개의 상이한 원자로부터의 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1가 라디칼을 갖는 헤테로알케닐 기를 나타낸다.
"헤테로아릴" 은 고리에 탄소 이외의 원자 하나 이상을 갖는 단일 방향족 고리를 나타내고, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 상기 용어는 또한 하나 이상의 상기 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리계를 포함한다. 예를 들어, 헤테로아릴은 각 고리에 6 개 이하의 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함하고, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4 개를 고리에 함유한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 서로 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 연결될 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 티아나프테닐 및 피라지닐을 포함한다. 헤테로아릴의 부착은 방향족 고리를 통해, 또는 헤테로아릴이 비시클릭 또는 트리시클릭이고 고리 중 하나가 방향족이 아니거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 비방향족 고리 또는 헤테로원자를 함유하는 고리를 통해 발생할 수 있다. "헤테로아릴" 은 또한 헤테로아릴을 함유하는 임의의 질소의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
"헤테로아릴렌" 은 모 헤테로아릴 기의 하나의 질소 원자로부터의 수소 원자의 제거 및 하나의 탄소 원자로부터의 수소의 제거 또는 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갑는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 나타낸다. 헤테로아릴렌 기의 비제한적 예는 하기이다:
Figure pat00038
.
"헤테로시클릴" 은 2 내지 14 개의 고리-탄소 원자 및 고리-탄소 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자의 포화 또는 일부 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 기를 나타낸다. 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릴 기는 융합, 가교 또는 스피로 고리 연결을 가질 수 있다. 다양한 구현예에서, 헤테로시클릭 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 또다른 잔기에 부착된다. 헤테로시클릴의 예는 제한 없이, 아제티디닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 크로마닐, 디히드로피라퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로피라노퀴놀리닐 및 테트라히드로티에닐 및 이의 N-옥시드를 포함한다. 스피로 비시클릭 헤테로시클릴 기는 비시클릭 헤테로시클릴 기의 2 개의 고리가 하나의 공통 원자를 공유하는 비시클릭 헤테로시클릴 기를 나타낸다. 융합 비시클릭 비시클릭 헤테로시클릴 기는 비시클릭 헤테로시클릴 기의 2 개의 고리가 2 개의 공통 원자를 공유하는 비시클릭 헤테로시클릴 기를 나타낸다. 가교 비시클릭 헤테로시클릴은 비시클릭 헤테로시클릴 기의 2 개의 고리가 3 개 이상 (예컨대 3, 4, 5 또는 6 개) 의 공통 원자를 공유하는 비시클릭 헤테로시클릴을 나타낸다.
"헤테로시클렌" 은 모 헤테로사이클의 2 개의 헤테로원자를 통해 또는 탄소 및 헤테로원자를 통해, 동일한 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터의 2 개의 수소 원자의 제거로부터 유도된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴을 나타낸다.
"전구약물" 은 생물학적 시스템에 투여될 때 약물 성분 또는 활성 성분을 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매작용 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사적 화학 반응(들) 의 결과로서 생성하는 임의의 화합물을 나타낸다. 따라서, 전구약물은 치료적 활성 화합물의 공유결합적으로 개질된 유사 또는 잠재 형태이다. 전구약물의 비제한적 예는 에스테르 잔기, 4차 암모늄 잔기, 글리콜 잔기 등을 포함한다.
용어 "임의로 치환된" 은 모든 치환기가 수소이거나 잔기의 수소 중 하나 이상이 비수소 치환기로 대체되는 잔기를 나타내고; 즉 임의로 치환되는 잔기는 치환 또는 비치환된다.
"이탈기" (LG) 는 화학 반응에서의 대체 또는 치환에 대해 활성인 화합물의 잔기를 나타낸다. 상기 대체 또는 치환이 발생하는 예는 제한 없이 친핵성 치환 2분자 (SN2), 친핵성 치환 단분자 (SN1), 친핵성 방향족 치환 (SNAr), 및 전이 금속 촉매작용 가교-커플링을 포함한다. 이탈기의 예는 제한 없이, 할로겐 원자 (예를 들어, -Cl, -Br, -I) 및 술포네이트 (예를 들어, 메실레이트 (-OMs), 토실레이트 (-OTs) 또는 트리플레이트 (-OTf)) 를 포함한다. 당업자는 활성화를 위한 다양한 화학적 이탈기 및 전략을 알 것이고, 특정 화학 반응을 기초로 이탈기로서 작용할 적절한 잔기, 기가 부착되는 관능기, 및 대체 또는 치환 반응을 실행하는데 사용된 화학적 작용제를 인식할 것이다. 비제한적 예로서, 일부 치환기에서, 할로겐 원자 (예를 들어 -Cl, -Br, -I) 는 전이 금속 및 또다른 시약 예컨대 염기에 의해 촉매작용되는 반응 (예를 들어, 아릴 할라이드 및 아릴 보론산 사이의 Pd 촉매작용 스즈키 커플링) 에서의 이탈기로서 역할을 할 것이다.
입체이성질체
본원에 사용된 입체화학 정의 및 관례는 일반적으로 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., Stereochemistry of 유기 Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York] 에 따른다.
용어 "키랄" 은 거울상 파트너의 비겹침성의 특성을 갖는 분자를 나타내는 한편, 용어 "아키랄" 은 그 거울상 파트너에 겹쳐지는 분자를 나타낸다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"부분입체이성질체" 는 2 개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
"거울상 이성질체" 는 서로 거울상이 비겹침성인 입체이성질체의 쌍이다. 거울상 이성질체 쌍의 1:1 혼합물은 "라세믹" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 적절한 라세믹 혼합물을 지칭하는데 사용된다.
용어 "입체이성질체" 는 동일한 화학 구성을 갖지만 원자 또는 기의 공간에서의 배열과 관련해 상이한 화합물을 나타낸다.
본원에 개시된 화합물은 키랄 중심, 예를 들어 키랄 탄소 원자를 가질 수 있다. 상기 화합물은 이에 따라 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 아트로프 이성질체를 비롯한 모든 입체이성질체를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭, 키랄 원자에서 강화 또는 리졸브 (resolve) 된 광학 이성질체를 포함한다. 다른 말로, 서술로부터 명백한 키랄 중심은 키랄 이성질체 또는 라세믹 혼합물로서 제공된다. 모든 라세믹 및 부분입체이성질체 혼합물, 및 실질적으로 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 없는 단리 또는 합성된 개별적 광학 이성질체는 모두 본 발명의 범주 내에 있다. 라세믹 혼합물은 익히 공지된 기술, 예컨대 광학적 활성 부가물, 예를 들어 광학 활성 성분으로 되돌려지는 전환이 뒤따르는 산 또는 염기에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분리를 통해 이의 개별적, 실질적으로 광학적으로 순수한 이성질체로 분리될 수 있다. 원하는 광학 이성질체는 또한 원하는 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여, 입체특이적 반응에 의해 합성될 수 있다.
결합이 비입체화학적 방식 (예를 들어, 플랫 (flat)) 으로 그려질 때 본원에서 개시된 화합물에 대하여, 결합이 부착되는 원자는 모든 입체화학적 가능성을 포함하는 것으로 이해된다. 결합이 입체화학적 방식 (예를 들어, 볼드체, 볼드-웨지 (hold-wedge), 점선 또는 점선-웨지 (dashed-wedge) 로 그려질 때 입체화학적 결합이 부착되는 원자는 달리 나타내지 않는 한 나타낸 입체화학을 갖는 것으로 또한 이해된다. 따라서, 한 구현예에서 본원에 개시된 화합물은 단일 거울상 이성질체 50% 초과이다. 또다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 거울상 이성질체 80% 이상이다. 또다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 걸울상 이성질체 90% 이상이다. 또다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 거울상 이성질체 98% 이상이다. 또다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 거울상 이성질체 99% 이상이다. 또다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 부분입체이성질체 50% 초과이다. 또다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 부분입체이성질체 80% 이상이다. 또다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 부분입체이성질체 90% 이상이다. 또다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 부분입체이성질체 98% 이상이다. 또다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 부분입체이성질체 99% 이상이다.
호변이성질체
본원에 개시된 화합물은 또한 특정 경우에 호변이성질체로 존재할 수 있다. 비록 오로지 하나의 비편재 공명 구조가 그려질 수 있기는 하지만, 모든 상기 형태는 본 발명의 범주 이내인 것으로 여겨진다. 예를 들어, 엔-아민 호변이성질체는 푸린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸 시스템에 관해 존재할 수 있고, 모든 이의 가능한 호변이성질체는 본 발명의 범주 이내에 있다.
동위원소
본 발명은 또한 하나 이상의 동위 원소 예컨대 제한 없이 중수소 (2H 또는 D) 를 갖는 자연적 발생 동위원소 비율을 초과하는 임의의 또는 모든 원자에서 강화될 수 있는 청구된 임의의 화합물을 또한 포함한다는 것이 당업자에 의해 이해된다. 비제한적 예로서 -CH3 기가 -CD3 로 대체될 수 있다.
라디칼, 치환기 및 범위에 대해 아래 열거된 특정 값은 오로지 설명을 위한 것이고; 이는 라디칼 및 치환기에 대해 정의된 범위 이내의 기타 값 또는 기타 정의된 값을 배제하지 않는다.
보호기
특정 구현예에서, 보호기는 전구약물 잔기 및 화학적 보호기를 포함한다. 보호기는 약어 "PG" 로 나타내어질 수 있다.
"보호기" ("PG") 는 관능기의 특성 또는 전체로서 호합물의 특성을 차폐하거나 바꾸는 화합물의 잔기를 나타낸다. 보호/탈보호에 관한 화학적 보호기 및 전략은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, [Peter G. M. Wuts 및 Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition; John Wiley & Sons, Inc.: New Jersey, 2007. See also Kocienski, P.J. Protecting groups, 3rd edition; Georg Thieme Verlag Stuttgart: New York, 2005, in particular Chapter 1, Protecting groups: An Overview, pages 1-48, Chapter 2, Carbonyl Protecting groups, pages 49-118, Chapter 3, Diol Protecting groups, pages 119-186, Chapter 4, Hydroxyl Protecting groups, pages 187-364, Chapter 5, Thiol Protecting groups, pages 365-392] 를 참조한다. 보호기는 흔히 원하는 화학 반응의 효능을 돕기 위해, 특정 관능기의 반응성을 차폐하는데 (예를 들어 정돈 및 계획된 방식의 화학 결합의 차폐 및 파괴) 이용된다.
화합물의 관능기의 보호는 보호된 관능기의 반응성 이외의 기타 물리적 특성, 예컨대 극성, 친유성 (소수성) 및 통상적 분석 툴에 의해 측정될 수 있는 기타 특성을 바꾼다. 화학적으로 보호된 중간체는 생물학적으로 활성 또는 불활성인 그자체일 수 있다.
특정 구현예에서, 보호기는 임의로 합성 과정 동안 보호기와의 부수적 반응을 방지하는데 사용된다. 이러할 때에 보호에 적절한 기 및 화학적 보호기 "PG" 의 성질의 선택은 (예를 들어 산성, 염기성, 산화적, 환원적 또는 기타 조건) 에 대해 보호하고자 하는 반응의 화학 및 의도된 합성 방향에 따라 가변적이다. PG 는 화합물이 다중 PG 로 치환되는 경우에 동일할 필요가 없고 일반적으로 동일하지 않다. 일반적으로, PG는 관능기 예컨대 카르복실, 히드록실, 티오 또는 아미노 기를 보호하고 이에 따라 부반응을 방지하거나 다르게는 합성 효능을 용이하게 하는데 사용될 것이다. 자유 탈보호 기를 얻기 위한 탈보호 순서는 합성의 의도된 방향 및 부딪히는 반응 조건에 따라 가변적이고, 작업자에 의해 결정된 임의의 순서로 발생할 수 있다.
염 및 수화물
본원에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들어 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (식 중, X 는 C1-C4 알킬임) 로부터 유도된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노 기의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 유기 카르복실산 예컨대 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 술폰산 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 술팜산의 염을 포함한다. 히드록시 기의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 양이온 예컨대 Na+ 및 NX4 + (식 중, 각각의 X 는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬기로부터 선택됨) 와 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 사용을 위하여, 본원에 개시된 화합물의 활성 성분의 염은 전형적으로 약학적으로 허용가능할 것이고, 즉 이는 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 염일 것이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않는 산 또는 염기의 염은 또한 예를 들어 화학식 I, II, III 또는 IV 의 화합물 (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 본원에 개시된 또다른 화합물의 제조 또는 정제에서의 용도가 밝혀질 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도되었든 유도되지 않았든지 모든 염은 본 발명의 범주 이내에 있다.
금속 염은 전형적으로 본원에 개지된 화합물과 금속 수산화물의 반응에 의해 제조된다. 이러한 방법으로 제조되는 금속 염의 예는 Li+, Na+, 및 K+ 를 함유하는 염이다. 덜 가용성인 금속 염은 적합한 금속 화합물의 부가에 의해 더 가용성인 염의 용액으로부터 침전될 수 있다.
또한, 염은 특정 유기 및 무기 산, 예를 들어 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 술폰산의 염기성 중심 예컨대 아민에 대한 산 부가로부터 형성될 수 있다. 마지막으로, 본원의 조성물이 이의 비이온화, 및 쯔비터이온 형태로 및 수화물로서 화학량론적 양의 물과의 조합으로 본원에 개시된 화합물을 포함한다는 것이 이해된다.
구현예
특정 구현예에서, A 는 -C(O)-, 6-10 원 아릴렌, 또는 5-6 원 헤테로아릴렌 기이고, 여기서 상기 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 임의로 1 내지 4 개의 할로겐 또는 할로알킬 기로 치환된다. 일부 구현예에서 A 는 -C(O)- 이다.
특정 구현예에서, M 은 -O- 또는 결합이다. 일부 구현예에서, M 은 -O- 이다.
특정 구현예에서, G 는 -CO2H 또는 -CONHSO2Z2 이다. 일부 구현예에서, G 는 -CONHSO2Z2 이다. 일부 구현예에서, G 는 -CONHSO2Z2 이고, Z2 는 임의로 메틸로 치환된 시클로프로필이다.
특정 구현예에서, G 는 하기이다:
Figure pat00039
.
일부 구현예에서, G 는 하기이다:
Figure pat00040
.
일부 구현예에서, Z2 는 하기이다:
Figure pat00041
.
일부 구현예에서, Z2 는 하기이다:
Figure pat00042
.
일부 구현예에서, Z2a 는 수소, 할로겐 또는 메틸이다. 일부 구현예에서 Z2a 는 하기이다:
Figure pat00043
.
기타 구현예에서, Z2a 는
Figure pat00044
(즉, 수소 또는 메틸) 이다.
기타 구현예에서, Z2a 는
Figure pat00045
이다.
보다 더욱 구현예에서, Z2a 는
Figure pat00046
(즉, 메틸) 이다.
특정 구현예에서, R3, R4 및 R5 중 하나는 Z1 이고, 다른 두 개는 H 이다. 일부 구현예에서, R3, R4 및 R5 는 각각 H 이다.
특정 구현예에서, X 는 -OC(O)-, -O- 또는 직접 결합이다. 일부 구현예에서, X 는 -O- 이다.
특정 구현예에서, X 는 -OC(O)-, -O-, 또는 직접 결합이다. 특정 기타 구현예에서, X 는 -O- 이다.
특정 구현예에서,
Figure pat00047
는 2 개의 인접 탄소를 통해 L 및 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh) 의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C3-C6 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 C3-C5 카르보시클릴렌은 임의로 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 치환된다.
특정 구현예에서,
Figure pat00048
는 2 개의 인접한 탄소를 통해 L 및 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh) 의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C3-C6 카르보시클릴렌이고, 여기서 C3-C5 카르보시클릴렌은 임의로 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된다. 일부 구현예에서,
Figure pat00049
은 2 개의 인접한 탄소를 통해 L 및 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh) 의 나머지 부분에 결합되는 C3-C6 카르보시클릴렌이다.
특정 구현예에서,
Figure pat00050
는 2 개의 인접한 탄소를 통해 L 및 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh) 의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 C3-C6 시클로알킬은 임의로 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된다. 일부 구현예에서,
Figure pat00051
는 2 개의 인접한 탄소를 통해 L 및 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh) 의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C3-C6 시클로알킬이다.
특정 구현예에서,
Figure pat00052
는 임의로 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 시클로프로필이다.
특정 구현예에서,
Figure pat00053
는 2 개의 인접한 탄소를 통해 L 및 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh) 의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C6-C8 가교 비시클릭 카르보시클릴렌 또는 C6-C8 가교 융합 카르보시클릴렌이다.
특정 구현예에서,
Figure pat00054
는 2 개의 인접한 탄소를 통해 L 및 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh) 의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C6-C8 가교 비시클릭 시클로알킬 또는 C6-C8 가교 융합 시클로알킬이다.
일부 구현예에서,
Figure pat00055
는 T1, T2, T3, T4, T5, T8, T9, T10, T11, 또는 T12 이다. 특정 구현예에서,
Figure pat00056
는 T1, T2, T3, T4, T9, T10, T11 또는 T14 이다. 일부 구현예에서,
Figure pat00057
는 임의로 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 Z1 기로 치환되는 T1, T2, 또는 T3 이다.
일부 구현예에서, T1 은 하기이다:
Figure pat00058
.
일부 구현예에서, T2 은 하기이다:
Figure pat00059
.
일부 구현예에서, T3 은 하기이다:
Figure pat00060
.
일부 구현예에서, T4 은 하기이다:
Figure pat00061
Figure pat00062
.
일부 구현예에서, T5 은 하기이다:
Figure pat00063
.
일부 구현예에서, T8 은 하기이다:
Figure pat00064
.
일부 구현예에서, T9 은 하기이다:
Figure pat00065
.
일부 구현예에서, T10 은 하기이다:
Figure pat00066
.
일부 구현예에서, T11 은 하기이다:
Figure pat00067
.
일부 구현예에서, T12 은 하기이다:
Figure pat00068
.
기타 구현예에서,
Figure pat00069
는 하기이다:
Figure pat00070
.
특정 구현예에서, T1 은 하기이다:
Figure pat00071
.
특정 구현예에서, T2 은 하기이다:
Figure pat00072
.
특정 구현예에서, T3 은 하기이다:
Figure pat00073
.
특정 구현예에서,
Figure pat00074
는 T2 이고, 이는 임의로 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 Z1 기로 치환된다.
특정 구현예에서, T2 는 하기이다:
Figure pat00075
.
특정 구현예에서,
Figure pat00076
는
Figure pat00077
이다.
기타 구현예에서,
Figure pat00078
는
Figure pat00079
이다.
기타 구현예에서,
Figure pat00080
는
Figure pat00081
이다.
기타 구현예에서,
Figure pat00082
는
Figure pat00083
이다.
특정 구현예에서, T2 는
Figure pat00084
이다.
특정 구현예에서, T2 는
Figure pat00085
이다.
특정 구현예에서, T2 는
Figure pat00086
(바이시클로[3.1.0]헥사닐렌의 입체이성질체) 이다.
특정 구현예에서, J 는 J1, J4, J5 또는 J8 이다. 기타 구현예에서, J 는 J4 이다. 특정 구현예에서, J 는 J5 이다.
추가 구현예에서, J4 는 하기이다:
Figure pat00087
.
기타 구현예에서, J 는
Figure pat00088
이다.
기타 구현예에서, J 는
Figure pat00089
이다.
기타 구현예에서, J5 는 하기이다:
Figure pat00090
.
특정 구현예에서, J 는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, J 는 메틸 또는 에틸이다. 추가 기타 구현예에서, J 는 -CH2-CH3 이다.
일부 구현예에서, L 은 L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8 또는 L9 이다. 한 구현예에서, L 은 L1, L2, L3, L4, L5 또는 L6 이다. 특정 구현예에서, L 은 L1 또는 L2 이다.
일부 구현예에서, L 은 1 내지 4 개의 할로겐으로 치환된 C3-C6 알킬렌이다.
일부 구현예에서, L 은 2 개의 할로겐으로 치환된 C5 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L 의 할로겐은 각각 플루오로이다.
특정 구현예에서, L 은 하기이다:
Figure pat00091
.
특정 기타 구현예에서, L 은 하기이다:
Figure pat00092
.
일부 구현예에서, L1 은 하기이다:
Figure pat00093
.
일부 구현예에서, L2 은 하기이다:
Figure pat00094
.
일부 구현예에서, L3 은 하기이다:
Figure pat00095
.
일부 구현예에서, L4 은 하기이다:
Figure pat00096
.
일부 구현예에서, L5 은 하기이다:
Figure pat00097
.
일부 구현예에서, L6 은 하기이다:
Figure pat00098
.
일부 구현예에서, L7 은 하기이다:
Figure pat00099
.
일부 구현예에서, L8 은 하기이다:
Figure pat00100
.
일부 구현예에서, L9 은 하기이다:
Figure pat00101
.
기타 구현예에서, L 은 하기이다:
Figure pat00102
.
추가 구현예에서, L 은 하기이다:
Figure pat00103
.
추가 구현예에서, L 은 하기이다:
Figure pat00104
.
보다 더욱 구현예에서 L 은
Figure pat00105
이다.
기타 구현예에서, L 은
Figure pat00106
이다.
일부 구현예에서, Q 는 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 또는 Q7 이다.
일부 구현예에서, Q1 은 하기이다:
Figure pat00107
.
일부 구현예에서, Q2 는
Figure pat00108
이다.
일부 구현예에서, Q3 는
Figure pat00109
이다.
일부 구현예에서, Q4 는
Figure pat00110
이다.
일부 구현예에서, Q5 는
Figure pat00111
이다.
일부 구현예에서, Q7 는
Figure pat00112
이다.
기타 구현예에서, Q 는 하기이다:
Figure pat00113
.
특정 구현예에서, Q 는 Q1 이다. 특정 기타 구현예에서, Q 는 C1-C4 알킬 또는 C3-6 카르보시클릴이다. 추가 구현예에서, Q 는
Figure pat00114
(즉, t-부틸) 이다. 일부 구현예에서, Q 는 t-부틸 또는 C5-C6 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, E 는 E1, E2, E3, 또는 E4 이다. 특정 구현예에서, E 는 E3 이다.
특정 구현예에서, E 는 C1-C3 알킬 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된다. 특정 구현예에서, E 는 디플루오로메틸이다.
특정 기타 구현예에서, E 는
Figure pat00115
이다.
일부 구현예에서, E
Figure pat00116
이다.
기타 구현예에서, E
Figure pat00117
이다.
기타 구현예에서, E
Figure pat00118
이다.
기타 구현예에서, E
Figure pat00119
이다.
특정 구현예에서,
Figure pat00120
는 임의로 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 W 기로 치환되는 비시클릭 헤테로아릴이다.
특정 기타 구현예에서,
Figure pat00121
는 임의로 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 W 기로 치환되는
Figure pat00122
이다.
특정 구현예에서,
Figure pat00123
는 하나의 W 기로 치환된다.
일부 구현예에서,
Figure pat00124
는 U1, U3, U4, U5 또는 U6 이고, 여기서 각각의 U1, U3, U4, U5 또는 U6 은 임의로 임의의 치환가능 위치에서 1 내지 3 개의 W 로 치환되고, 각각의 W 는 독립적으로 W1, W2, W3, W4, W5, W6 또는 W7 이다.
특정 구현예에서, W1 은 옥소, 할로겐, -OR6, C1-C6 알킬, -CN, -CF3, -SR6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -C(O)R6, -N(R6)C(O)R6, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), C3-C8 카르보시클릴, C3-C8 시클로알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R6)2, -NR6(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), 할로(C1-C6 알콕시), -NR6SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCONHR6, C6-C10 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로시클릴 또는 -O (4-10 원 헤테로시클릴) 이고, 여기서 상기 W1 알킬, 카르보시클릴, 시클로알콕시, 할로알킬, halo알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 임의로 1 내지 4 개의 Z1c 기로 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R6 은 독립적으로 H, C6-C10 아릴 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 알킬은 임의로 독립적으로 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C3-C8 카르보시클릴, 5-14 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로시클릴, 할로(C1-C6 알콕시), -OH, -O(C1-C6 알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2.로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
특정 구현예에서, W2 는 5-14 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로 치환되는 C1-C6 알콕시이고; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 아릴은 1 내지 4 개의 Z1c 기로 치환된다.
특정 구현예에서, W3 은 C6-C10 아릴, C3-C8 카르보시클릴, C1-C8 알킬, C1-C6 할로알킬, 4-10 원 헤테로시클릴, 또는 5-14 원 헤테로아릴 기로 치환되는 C2-C8 알키닐 기이고; 여기서 상기 아릴, 카르보시클릴, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 기는 임의로 1 내지 4 개의 Z1c 기로 치환된다.
일부 구현예에서, W4 는 -SF5 이다.
일부 구현예에서, W5 는 -O(C2-C6 알킬)OR22 이고, 여기서 R22 는 임의로 1 내지 4 개의 Z1c 기로 치환되는 C6-C10 아릴, 5-14 원 헤테로아릴 또는 4-10 원 헤테로시클릴 기이다.
특정 구현예에서, W 는 수소, -O(C1-C3)알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
특정 구현예에서, W 는 메톡시이다.
일부 구현예에서, U1 는 하기이고, 여기서 각각의 U1 은 1 내지 2 개의 Z1 기로 치환된다:
Figure pat00125
.
일부 구현예에서, U3 는 하기이고, 여기서 각각의 U3 은 1 내지 2 개의 Z1 기로 치환된다:
Figure pat00126
.
일부 구현예에서, U4 는 하기이고, 여기서 각각의 U4 은 1 내지 2 개의 Z1 기로 치환된다:
Figure pat00127
.
일부 구현예에서, U5 는 하기이고, 여기서 각각의 U5 은 1 내지 2 개의 Z1 기로 치환된다:
Figure pat00128
.
일부 구현예에서, U6 는 하기이고, 여기서 각각의 U6 은 1 내지 2 개의 Z1 기로 치환된다:
Figure pat00129
.
일부 구현예에서, U7 는 하기이고, 여기서 각각의 U7 은 1 내지 2 개의 Z1 기로 치환된다:
Figure pat00130
.
기타 구현예에서,
Figure pat00131
는 임의로 임의의 치환가능 위치에서 하나 또는 두 개의 W 로 치환되고, 각각의 W 는 독립적으로 W1, W2, W3, W4, W5, W6 또는 W7 이고, 여기서
Figure pat00132
는 하기이다:
Figure pat00133
.
기타 구현예에서,
Figure pat00134
는 임의로 임의의 치환가능 위치에서 하나의 W 로 치환되고, 각각의 W 는 독립적으로 W1, W2, W3, W4, W5, W6 또는 W7 이고, 여기서
Figure pat00135
는 하기이다:
Figure pat00136
.
기타 구현예에서, 각각의 W 는 독립적으로 W1, W2, W3, W4, W5, W6 또는 W7 이다.
일부 구현예에서, W1 는 하기이다:
Figure pat00137
.
일부 구현예에서, W2 는 하기이다:
Figure pat00138
.
일부 구현예에서, W3 는 하기이다:
Figure pat00139
.
일부 구현예에서, W5
Figure pat00140
이다.
일부 구현예에서, W6 은 하기이다:
Figure pat00141
.
일부 구현예에서, W7 은 하기이다:
Figure pat00142
.
기타 구현예에서, W 는 하기이다:
Figure pat00143
.
특정 구현예에서, 각각의 W 는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알콕시이다.
구체적 구현예에서, J 는 메틸 또는 에틸이고; E 는 1 내지 2 개의 할로겐 원자로 치환되고; L 은 1 내지 2 개의 할로겐 원자로 치환되고, T 는 비치환된다.
추가 구현예에서, J 는 메틸 또는 에틸이고; E 는 C1-C3 할로알킬이고; L 은 C5-알킬 또는 C5-알케닐이다.
또다른 구현예에서, 하기 화학식 (IV) 의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00144
[식 중,
J 는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 카르보시클릴이고, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 카르보시클릴은 임의로 할로겐, -OH, 아릴 또는 시아노로 치환되고;
Figure pat00145
는 2 개의 인접 탄소를 통해 L 및 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C3-C5 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 C3-C5 카르보시클릴렌은 임의로 C1-C4 알킬, C1-C3 할로알킬, 할로겐, -OH, 또는 시아노로 치환되고, 또는
Figure pat00146
는 2 개의 인접 탄소를 통해 L 및 화합물의 나머지 부분에 부착되는 C5-C8 비시클릭 카르보시클릴렌이고, 또는
Figure pat00147
는 2 개의 인접 탄소를 통해 L 및 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C3-C6 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 C3-C6 카르보시클렌은 임의로 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 치환되고;
L 은 임의로 1 내지 4 개의 할로겐, -OH 또는 시아노로 치환되는 C3-C6 알킬렌, C3-C6 알케닐렌 또는 -(CH2)3-시클로프로필렌이고;
Q 는 임의로 C1-C3 알킬, 할로겐, -OH, 또는 시아노로 치환되는 C2-C4 알킬 또는 C3-C6 카르보시클릴이고;
E 는 임의로 C1-C3 알킬, 할로겐, -OH, 또는 시아노로 치환되는 C1-C3 알킬 또는 C2-C3 알케닐이고;
W 는 H, -OH,-O(C1-C3)알킬, -O(C1-C3)할로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
Z2a 는 H 또는 C1-C3 알킬, 할로겐, -OH, 또는 시아노임].
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, J 는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, J 는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서,
Figure pat00148
는 2 개의 인접 탄소를 통해 L 및 화학식 IV 의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C3-C6 카르보시클릴렌이고, 여기서 상기 C3-C6 카르보시클렌은 임의로 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 치환된다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서,
Figure pat00149
는 2 개의 인접 탄소를 통해 L 및 화학식 IV 의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C3-C6 카르보시클릴렌이고, 여기서 C3-C6 카르보시클렌은 임의로 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서,
Figure pat00150
는 시클로프로필렌이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서,
Figure pat00151
는 2 개의 인접 탄소를 통해 L 및 화학식 IV 의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 C6-C8 가교 비시클릭 카르보시클릴렌 또는 C6-C8 융합 비시클릭 카르보시클릴렌이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, L 은 1 내지 4 개의 할로겐으로 치환되는 C3-C6 알킬렌이다. 화학식 (IV) 의 또다른 구현예에서, L 은 2 개의 할로겐으로 치환되는 C5 알킬렌이다. 일부 구현예에서, 할로겐은 각각 플루오로이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, L 은 C3-C6 알킬렌이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, L 은 C5 알킬렌이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, Q 는 t-부틸 또는 C5-C6 카르보시클릴이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, Q 는 t-부틸이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, E 는 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, E 는 디플루오로메틸이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, W 는 수소, -O(C1-C3)알킬, 할로겐 또는 시아노이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, W 는 메톡시이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, Z2a 는 수소 또는 메틸이다.
화학식 (IV) 의 추가 구현예에서, Z2a 는 메틸이다.
하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물이 또한 제공된다:
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
Figure pat00155
Figure pat00156
Figure pat00157
Figure pat00158
Figure pat00159
Figure pat00160
Figure pat00161
Figure pat00162
Figure pat00163
Figure pat00164
Figure pat00165
.
한 구현예에서, 하기 화학식 IVa 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00166
.
한 구현예에서, 하기 화학식 IVb 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00167
.
한 구현예에서, 하기 화학식 IVc 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00168
.
한 구현예에서, 하기 화학식 IVd 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00169
.
한 구현예에서, 하기 화학식 IVe 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00170
.
한 구현예에서, 하기 화학식 IVf 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00171
.
한 구현예에서, 하기 화학식 IVg 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00172
.
한 구현예에서, 하기 화학식 IVh 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pat00173
.
한 구현예에서, 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, 또는 IVh 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
치료 방법
한 구현예는 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 포유류 예컨대 인간) 에서 플라비비리데 바이러스 감염 (예를 들어 HCV 바이러스 감염) 을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나), 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예는 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서, HCV 바이러스의 증식을 저해하거나, HCV 감염을 치료하거나, HCV 증상의 개시를 지연시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나), 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예는 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인가) 에서, 플라비비리데 바이러스 감염 (예를 들어, HCV 바이러스 감염) 또는 HCV 바이러스의 증식을 치료하거나 HCV 증상의 개시를 지연시키기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나), 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구현예는 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서 플라비비리데 바이러스 감염 (예를 들어, HCV 바이러스 감염) 또는 HCV 바이러스의 증식을 치료하거나 HCV 증상의 개시를 지연시키기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나), 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구현예는 플라비비리데 바이러스, HCV 바이러스의 증식의 예방 치료 또는 치료 요법에서 사용하기 위한 또는 HCV 증상의 개시를 지연시키는 치료 요법에서 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구현예는 플라비비리데 바이러스 감염 (예를 들어, HCV 바이러스 감염) 의 예방 치료 또는 치료 요법에서 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구현예는 포유류 (예를 들어 인간) 에서 플라비비리데 바이러스 감염 (예를 들어, HCV 바이러스 감염) 에 대한 약제의 제조를 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 구현예에서, 만성 C형 간염 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 치료 경험이 없는 환자 (treatment-naive patient) 에서 C형 간염의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 치료 경험이 없는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 치료-경험 환자에서의 C형 간염 감염의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 치료-경험 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 인터페론-부적격 또는 인터페론 비내성 환자에서의 C형 간염 감염의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 치료 방법은 고정된 기간 동안 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 고정 기간은 4 주, 6 주, 8 주, 10 주 또는 12 주이다. 기타 구현예에서, 고정 기간은 12 주 이하이다.
일부 구현예에서, 화합물은 약 12 주 동안 투여된다. 추가 구현예에서, 화합물은 약 12 주 이하, 약 10 주 이하, 약 8 주 이하, 약 6 주 이하, 또는 약 4 주 이하 동안 투여된다.
화합물은 1일 1 회, 1일 2 회, 매 다른 날에 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 주 4 회 또는 주 5 회 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 치료 방법은 HCV 유전형 (GT) 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 으로 감염된 자에게 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다 (즉, GT 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 HCV 감염의 치료 방법).
한 구현예는 치료가 필요한 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서 HCV감염의 치료 방법을 제공하고, 여기서 환자는 HCV 유전형 1 로 감염된다. 상기 방법은 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예는 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 HCV 유전형 2 로 감염된다. 상기 방법은 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예는 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 HCV 유전형 3 로 감염된다. 상기 방법은 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예는 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 HCV 유전형 4 로 감염된다. 상기 방법은 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예는 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 HCV 유전형 5 로 감염된다. 상기 방법은 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예는 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어 포유류 예컨대 인간) 에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 HCV 유전형 6 으로 감염된다. 방법은 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 치료 방법에서, 투여 단계는 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, HCV 의 활성을 저해하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 조성물로 HCV 를 함유하는 것이 의심되는 샘플을 처리하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 본워에 개시된 화합물은 HCV 의 저해제로서, 상기 저해제를 위한 중간체로서 작용하거나, 아래 기재된 바와 같은 기타 실용성을 갖는다.
특정 구현예에서, 간에서 결합된 화합물은 다양한 가역성을 지니며 결합할 수 있다.
한 구현예에서, HCV 처리 방법은 샘플에 본원에 개시된 화합물을 첨가하는 것을 포함한다. 첨가 단계는 상기 기재된 바와 같은 임의의 투여 방법을 포함한다.
원하는 경우, 화합물의 적용 이후 HCV 의 활성은 직접 및 간접 HCV 활성 검출 방법을 비롯한 임의의 방법에 의해 관찰될 수 있다. HCV 활성 측정의 정량적, 정성적 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 전형적으로 상기 기재된 스크리닝 방법 중 하나가 적용되지만, 임의의 기타 방법 예컨대 생물의 생리학적 특성의 관찰이 또한 적용가능하다.
많은 유기체는 HCV 를 함유한다. 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간에서 HCV 활성화와 관련된 병상의 치료 또는 예방에서 유용하다.
약학 제형
"약제학적으로-허용가능한" 은 일반적으로 상기 용도에 안전한 것으로 여겨지거나, 상기 용도에 대해 국가 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 공식적으로 승인되거나, 동물 및 더욱 특히 인간에서의 사용에 관하여 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 약학 제제에서의 사용에 적합한 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체" 는 약제학적으로 허용가능하고 이에 의해 본 발명의 화합물이 투여되는 희석제, 아쥬반트, 부형제 또는 담체를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 일반적 실시에 따라 선택된 통상적 담체 (예를 들어 불활성 성분 또는 첨가 물질) 와 함께 제형화된다. 정제는 글리던트, 필러, 결합제 등을 포함하는 부형제를 함유할 것이다. 수성 제형은 살균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외에 의한 전달이 의도된 경우 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제형은 임의로 Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986) 에 제시된 것과 같은 부형제를 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 기타 항산화제, 킬레이크제 예컨대 EDTA, 카르보히드레이트 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 등을 포함한다. 한 구현예는 고체 경구 투약 형태를 비롯한 고체 투약 형태로서의 제형을 제공한다. 제형의 pH 는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 보통 약 7 내지 10 이다.
활성 성분 단독으로 투여될 수 있긴 하지만, 이것이 약학 제형 (조성물) 로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 수의학적 및 인간 사용 모두를 위한 제형은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 이에 허용가능한 담체 및 임의로 기타 치료적 성분과 함께 포함한다. 담체(들) 은 제형의 다른 성분과 사용성이고 이의 수용을 위해 생리학적으로 무해한 의미에 있어서 "허용가능" 해야 한다.
제형은 상기 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 통상적으로 단위 투약 형태로 나타내어질 수 있고, 약학 분야에 익히 공지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA) 에 밝혀져있다. 상기 방법은 하나 이상의 엑세서리 성분을 구성하는 불활성 성분 (예를 들어 담체, 약학적 부형제 등) 과 활성 성분을 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다를 균일하게 및 친밀하게 조합시키고, 이후 필요에 따라 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
특정 구현예에서, 경구 투여에 적합한 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 별개의 단위 예컨대 캡슐, 샤쉐 (cachet) 또는 정제으로서 나타난다.
특정 구현예에서, 약학 제형은 본 발명의 화합물 하나 이상과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형체 및 임의로 기타 치료제를 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약학 제형은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구 용도로 사용될 때, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지 (lonzenge), 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 약학 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 감미료, 착향료, 착색제 및 보젠제를 포함하는 하나 이상의 작용제를 함유하여, 맛이좋은 제제를 제조할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물인 활성 성분이 허용가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제 예컨대 칼슘 또는 나트륨 카르보네이트, 락토스, 락토스 모노히드레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화 및 붕해 작용제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나 공지된 기술 예컨대 마이크로캡슐화에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 따라 장기간 동안 지연된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
투약 형태를 제조하기 위해 불활성 성분과 조합되는 활성 성분의 양은처리된 호스트 및 투여의 특정 방식에 따라 변할 것이다. 예를 들어 일부 구현예에서, 경구 투여를 위한 투약 형태는 적절한 및 통상적인 양의 담체 물질 (예를 들어 불활성 성분 또는 부형제 물질) 과 함께 제형화된 활성 물질 약 1 내지 1000 mg 을 함유한다. 특정 구현예에서, 담체 물질은 총 조성물의 약 5 내지 약 95 % 로 변화한다 (중량:중량). 일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 약 1 s지 800 mg, 1 내지 600 mg, 1 내지 400 mg, 1 내지 200 mg, 1 내지 100 mg 또는 1 내지 50 mg 의 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 약 400 mg 이하의 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 약 100 mg 의 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
특히 상기 언급된 성분 이외에 본원에 개시된 제형은 논의되는 제형 유형에 관해 당업계에 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 착향료를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
상기 정의된 활성 성분 하나 이상과 함께 수의학적 담체를 포함하는 수의학적 조성물이 또한 제공된다.
수의학적 담체는 조성물의 투여 목적에 유용한 물질이고, 다르게는 불활성이거나 수의학에서 허용가능하고 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 수의학적 조성물은 경구, 비경구 또는 임의의 기타 원하는 경로로 투여될 수 있다.
활성 성분의 유효 투약량은 적어도 치료되는 병상의 성질, 화합물이 예방적으로 (낮은 투약량) 사용되든지 아니든지 독성, 전달 방법 및 약학 제형에 가변적이고, 통상적 투약량 단계적 확대 연구를 사용하여 임상자에 의해 결정될 것이다.
투여 경로
화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 치료하고자 하는 병상에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협 및 설하를 포함), 질 및 장관외 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외를 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 병상에 따라 변화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이점은 이것이 경구 생물학적 이용가능하고 경구로 투약될 수 있다는 것이다. 따라서, 한 구현예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 경구 투약 형태이다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 경구 고체 투약 형태이다.
당업자는 본원에서 일반 화학식의 화합물의 치환기 및 기타 잔기가 허용가능하게 안정한 약학 조성물로 제형화될 수 있는 약제학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하기 위해 선택되어야 함을 인식할 것이다. 상기 안정성을 갖는 화합물은 본 발명의 범주 이내에 있는 것으로 여겨진다. 상기 기재된 정의 및 치환기의 임의의 조합이 실행 불가능한 종 또는 화합물을 산출하지 않아야 하는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다.
병용 요법
보다 또다른 구현예에서, 본 출원은 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 추가 치료제 (즉 활성 성분) 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 특정 구현예에서, 추가 치료제는 추가 항바이러스제를 포함한다.
본원에 기재된 화합물과 함께 사용된 추가 치료제는 제한 없이, 본 발명의 화합물과 함께 사용될 때 치료 효과를 갖는 임의의 작용제를 포함한다. 상기 조합은 치료하고자 하는 병상, 성분의 교차-반응성 및 조합의 약학적-특성을 기초로 선택된다. 예를 들어 특정 구현예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 어느 하나) 의 화합물과 함께 사용된 치료제는 제한 없이 하기 중 하나 이상을 포함한다: 인터페론, 리바비닐 유사체, NS3 프로타아제 저해제, NS5a 저해제, NS5b 저해제, 알파-글루코시다아제 1 저해제, 간보호제 (hepatoprotectant), HCV 의 비-뉴클레오시드 저해제, 뉴클레오시드 유사체, 및 HCV 감염을 치료하기 위한 기타 약물. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 제한 없이, NS3 프로테아제 저해제, NS5a 저해제 및/또는 NS5b 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 임의의 하나) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 NS3 프로테아제 저해제, NS5a 저해제 및/또는 NS5b 저해제 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 임의의 하나) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 NS5a 저해제 및/도는 NS5b 저해제 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 임의의 하나) 의 화합물 및 하나 이상의 추가 항바이러스제를 포함하는 약학 조성물이 제공되고, 여기서 추가 항바이러스제는 인터페론, 리바비린 또는 리바비린 유사체가 아니다. 추가 구현예에서, 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대 IVa-IVh 중 임의의 하나) 의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 항바이러스제를 포함하는 약학 조성물이 제공되고, 여기서 추가 항바이러스제는 리바비린 또는 리바비린 유사체가 아니다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 환자에 대한 동시 또는 순차적 투여를 위한 일원화 투약 형태로 하나 이상의 기타 활성 성분 (예를 들어 하나 이상의 추가 항산화제) 와 조합된다. 병용 요법은 동시 또는 순차적 양생법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 경우, 조합물은 2 회 이상의 투여로 투여된다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 하기이다: (1) 조합된 약학 조성물에서 공동-제형화 및 투여되거나 동시에 전달됨; (2) 별도의 약학 조성물과 교대로 또는 병행하여 전달됨; 또는 (3) 일부 기타 양생법에 의함. 교대 요법으로 전달될 때, 활성 성분은 예를 들어 별도의 정제, 필 또는 캡슐로, 또는 별도 주사기로의 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여 또는 전달된다. 일반적으로, 교대 요법 동안 각각의 활성 성분의 효과적 투약은 순차적, 즉 연속으로 투여되는 한편, 병용 요법에서 2 개 이상의 활성 성분의 유효 투약량은 함께 투여된다.
예시적 인터페론은 제한 없이 하기를 포함한다: 페길화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론), 페길화 rIFN-알파 2a (페가시스 (Pegasys)), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론-A (Roferon-A)), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론, 알파네이티브, 멀티페론, 수발린), 인터페론 알파콘-1 (인페르겐 (Infergen)), 인터페론 알파-n1 (웰페론 (Wellferon)), 인터페론 알파-n3 (알페론 (Alferon)), 인터페론-베타 (아보넥스 (Avonex), DL-8234), 인터페론-오메가 (오메가 DUROS, 바이오메드 (Biomed) 510), 알브인터페론 알파-2b (알부페론 (Albuferon)), IFN 알파 XL, BLX-883 (록테론 (Locteron)), DA-3021, 글리코실화 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인페르겐, 페길화 인터페론 람다 (페길화 IL-29), 또는 벨레로폰, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 일치 IFN 알파, 인페르겐, 레비프 (rebif), 페길화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 및 인페르겐 + 악티뮨 (actimmune).
예시적 리바바린 유사체는 제한 없이, 리바비린 (레베톨, 코페구스), 레보비린 VX-497 및 타리바비린 (비라미딘) 을 포함한다.
예시적 NS5A 저해제는 제한 없이 레디파스비르 (GS-5885), GS-5816, JNJ-47910382, daclatasvir (BMS-790052), ABT-267, MK-8742, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), 및 BMS-790052 를 포함한다.
예시적 NS5B 저해제는 제한 없이, 폴리머라아제 저해제는 소포스부비르 (GS-7977), 테고부비르 (GS-9190), GS-9669, TMC647055, ABT-333, ABT-072, 세트로부비르 (ANA-598), 필리부비르 (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, 발로피시타빈 (NM-283), R1626, PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, 네스부비르 (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325, 및 BILB-1941 를 포함한다.
예씨적 NS3 프로테아제 저해제는 제한 없이, GS-9451, GS-9256, 시메프레비르 (TMC-435), ABT-450, 보세프레비르 (SCH-503034), 나르라프레비르 (SCH-900518), 바니프레비르 (MK-7009), MK-5172, 다노프레비르 (ITMN-191), 소바프레비르 (ACH-1625), 네세프레비르 (ACH-2684), 텔라프레비르 (VX-950), VX-813, VX-500, 팔다프레비르 (BI-201335), 아수나프레비르 (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065, 및 BILN-2061 를 포함한다.
예시적 알파-글루코시다아제 1 저해제는 제한 없이, 셀고시비르 (MX-3253), Miglitol, 및 UT-231B 를 포함한다.
예시적 간보호제는 제한 없이, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, 및 LB-84451 를 포함한다.
예시적 HCV 의 비-뉴클레오시드 저해제는 제한 없이, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체 및 페닐 알라닌 유도체를 포함한다.
예시적 뉴클레오시드 유사체는 제한 없이, 리바비린, 비라미딘, 레보비린, L-뉴클레오시드 또는 이사토리빈을 포함하고, 상기 인터페론은 α-인터페론 또는 페길화 인터페론이다.
HCV 감염의 치료를 위한 예시적 기타 약물은 제한 없이, 이미퀴모드, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691, 및 SM-360320, 시클로필린 저해제 (예를 들어, DEBIO-025, SCY-635, 또는 NIM811) 또는 HCV IRES 저해제s (예를 들어,, MCI-067).; 에머리카산 (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), 실리빌린, 또는 MitoQ. BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, 및 록시트로마이신을 포함한다.
HCV 감염의 치료를 위한 기타 약물의 추가적 예는 제한 없이, 자닥신, 니타족사니드 (알리네아), BIVN-401 (비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시마브, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811 를 포함한다.
HCV 감염의 치료를 위한 기타 약물의 보다 추가적 예시는 제한 없이, 티모신 알파 1 (자닥신 (Zadaxin)), 니타족사니드 (알리네아 (Alinea), NTZ), BIVN-401 (비로스타트 (virostat)), PYN-17 (알티렉스 (altirex)), KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, 바비툭시마브, MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파니드, FK-788, VX-497 (메리메포디브), DEBIO-025, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, 또는 NIM811 을 포함한다.
일반 합성 과정
본원에 제공된 도식, 과정 및 실시예는 본원에 개시된 화합물 및 화합물을 제조하는데 사용된 중간체의 합성을 기재한다. 본원에 기재된 개별적 단계는 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 또한 화합물의 별도의 배치는 조합될 수 있고 이후 다음 합성 단계 쪽으로 수행될 수 있다는 것이 이해된다.
하기 도식은 본원에 개시된 화합물의 제조에 유용한 방법을 기재한다.
LF 는 "링커 분절" (즉, L 에 대한 전구체) 이고, 여기서
Figure pat00174
에 LF 말단의 부분에서 부착된 불포화 탄소-탄소 결합 (예를 들어 알켄 또는 알킨) 은, 비제한적 예로서, L 기를 형성하기 위한 U 에 대한 LF 의 연결을 산출하는 금속 촉매작용 반응을 용이하게 한다. 상기 연결을 산출하는 금속 촉매작용 반응의 비제한적 예는 Ru 촉매작용 폐환 복분해 또는 Pd 촉매작용 가교 커플링 반응 (예를 들어, 네기시, 헥 또는 소노가시라 커플링) 을 포함한다.
1H 핵 자기 공명 (NMR) 분광학은 제안된 구조와 일치하는 모든 경우에 있다. 특징적 화학 이동 (d) 는 주요 피크의 지정을 위한 통상적 약어 (예를 들어, s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br 광대역) 를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 백만분율 다운필드로 주어진다. 하기 약어는 핵 자기 공명 실험에서 사용된 통상적 용매에 사용된다: CDCl3, 듀테로클로로포름; CD3OD, 퍼듀테로메탄올; CD3CN, 퍼듀테로아세토니트릴; d6-DMSO, 퍼듀테로디메틸술폭시드. 질량 분광분석이 전기분무 이온화 (ESI) 가 장착된 Thermo Scientific or Agilent Technologies 질량 분광분석기를 사용하여 수득되었다. 질량은 예를 들어 화합물의 이온 ([M]+로 나타냄), 또다른 이온과 화합물로부터 형성된 이온 예컨대 수소 이온 ([M+H]+ 로 나타냄), 나트륨 이온 ([M+Na]+ 로 나타냄), 이온을 상실함으로써 화합물로부서 형성된 이온 예컨대 중수소화 화합물 ([M-H]- 로 나타냄) 등의 저하에 대한 질량의 비율 (m/z) 로 보고된다. 분석용 HPLC 측정은 1.5 ml/min 의 흐름 속도로 0.55 분 동안 2% 용매 B, 8 분 동안 98% 용매 B 로의 구배, 0.40 분 동안 98% 용매 B 에서 유지, 이후 0.02 분에 걸쳐 2% 용매로 복귀, 2.03 분 동안 2% 용매 B 로 유지에 의하여, Phenomenex Kinetex C18, 2.6 um 100 Å, 4.6 x 100 mm 컬럼을 사용하여 Agilent Technologies Series 1100 HPLC 에서 수행되었다 (용매 A = MiliQ 여과된 H2O + 0.1% TFA, 용매 B = MeCN + 0.1% TFA). 용어 "박층 크로마토그래피 (TLC)" 는 실리카겔 60 F254 플레이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 사용한다. 화합물의 잔류 계수 ("RF") 는 TLC 플레이트 상의 전면에서 용매가 이동된 거리로 나누어진 화합물이 이동된 거리이다. "선발 용리" 와 같은 용어는 크로마토그래피 방법 (예를 들어, 정상 실리카 겔 크로마토그래피 또는 역상 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)) 을 기초로 화합물이 용리하거나 고체 고정상/액체 용매 이동상으로부터 제거되는 순서를 나타낸다.
도식 1
Figure pat00175
도식 1 은 S1-3 을 위한 일반 경로를 보여주고 있는데, 여기서 J, R1, R, M, L, T, U, W 및 Q 는 본원에 정의된 바와 같고, Z2a 는 화학식 IV 또는 III 에서 정의된 바와 같거나, H 이거나 화학식 I 또는 II에 정의된 바와 같다. 도식 1 에서, 에스테르 중간체 S1-1 은 R 이 C1-C3 알킬 (예를 들어, 메틸) 일 때 염기 예컨대 리튬 히드록시드, 또는 R 이 tert-부틸일 때 산 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용하여 가수분해된다. 에스테르 가수분해의 생성분은 이후 커플링 반응 (예를 들어 펩티드 커플링제 예컨대 HATU 및 염기 예컨대 DIPEA 를 사용함) 을 통해 중간체 S1-2 에 커플링되어, 일반 구조 S1-3 의 화합물을 생성한다.
도식 2
Figure pat00176
도식 2 는 U, W, R1, J, 및 Q 가 본원에 정의된 바와 같은 중간체 S2-6 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 2 에서, 적절히 치환 및 보호된 프롤린 종 S2-2 은 에테르화 반응 예컨대 SNAr (예를 들어, Cs2CO3 및 S2-1 (여기서, R2 는 H 이고 LG2 는 할로겐임) 를 사용한 처리), SN2 (예를 들어, S2-2 의 브로실레이트 (R2 는 Bs 임) 로의 예비전환 이후 S2-1 (여기서 LG2 는 -OH 및 염기 예컨대 DABCO 임) 에 의한 처리) 미츠노부 반응 (예를 들어, DIAD 및 트리페닐포스핀 이후 S2-1 (여기서 LG2 는 -OH 임) 또는 금속 촉매작용 가교 커플링 반응 (LG2 는 할로겐이고, R2 는 H 임) 되어, 중간데 S2-3 을 생성한다. 중간체 S2-3 은 탈보호 (예를 들어 PG 가 Boc 일 때 디옥산 중 4N HCl) 되어, 중간체 S2-4 를 제조한다. S2-4 의 처리 이전의 펩티드 커플링제를 사용한 S2-5 의 카르복실산의 활성화 또는 기타 카르복실산 활성화 방법을 통한 아미드 결합 형성은 중간체 S2-6 을 제공한다.
도식 3
Figure pat00177
도 3 은 LF-CH2-CH2 이 L, 및 U, W, R1, J, Q, M, T 이고 L 이 상기 정의된 바와 같은 중간체 S3-6 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 3 에서, 중간체 S3-1 은 중간체 S3-2 에 아미드 결합 형성을 통해 커플링되어, 중간체 S3-3 을 제공한다. S3-4 를 산출하기 위한 금속 촉매작용 가교-커플링 (예를 들어, 칼륨 비닐트리플루오로 보레이트, Et3N, Pd(dppf)Cl2 를 사용한 스즈키 반응), 이후 S3-5 를 산출하기 위한 폐환 복분해 (예를 들어 Zhan 1B), 이후 이중결합의 환원 (예를 들어, H2, 10% Pd/C) 은 중간체 S3-6 을 제공한다.
도식 4
Figure pat00178
도식 4 는 LF-CH2-CH2 이 L 이고, U, W, R1, J, Q, Q 및 L 이 본원에 정의된 바와 같은 중간체 S4-5 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 4 에서, 중간체 S4-1 은 보호기 예컨대 Boc 에 의해 보호된다. S4-1 은 중간체 S4-2 에 전이 금속 촉매작용 가교 커플링 (예를 들어 소노가시라 커플링) 되어, 중간체 S4-3 을 제공한다. 중간체 S4-3 의 삼중 결합은 수소화 (예를 들어 H2, 촉매적 10% Pd/C) 에 의해 단일 결합으로 환원되어, 중간체 S4-4 를 산출한다. Boc-아민의 탈보호 이후 염기성 조건 (예를 들어, 트리에틸아민) 하의 커플링은 중간체 S4-5 를 산출한다.
도식 5
Figure pat00179
도식 5 는 LF-CH2-CH2 이 L 이고, U, W, R1, J, Q, T 및 L 이 본원에 정의된 바와 같은 중간체 S5-9 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 5 에서, 중간체 S5-1 은 중간체 S5-2 와 금속 촉매작용 가교 커플링 (예컨대 소노가시라 반응) 되어, 중간체 S5-3 을 제공한다. 중간체 S5-3 의 삼중 결합은 적절한 조건 예컨대 수소화 (예를 들어 촉매적 10% Pd/C 하에 H2 를 사용함) 되어, 중간체 S5-4 를 산출한다. S5-5 를 제공하기 위한 알코올의 탈보호, 이후 활성화 (예를 들어 염기성 조건, 예를 들어 트리에틸아민 하의 DSC) 는 중간체 S5-6 을 제공한다. 염기성 조건 하의 S5-6 및 S5-7 의 커플링은 S5-8 을 제공한다. 프롤린 질소의 탈보호 (예를 들어 PG = Boc 일 때 디옥산 중 HCl) 이후 마크로락탐화 (예를 들어 염기성 조건 하의 커플링제 예컨대 HATU) 는 중간체 S5-9 를 제공한다.
도식 6
Figure pat00180
도식 6 은 U, R1, J, Q, M, T 및 L 이 본원에 정의된 바와 같은 중간체 S6-6 및 S6-7 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 6 중간체 S6-1 에서, W 는 OPG 이고, 여기서 PG 는 보호기이다. S6-1 은 먼저 탈보호되어 중간체 S6-2 를 산출한다. 적절한 친전자체 예컨대 S6-4 에 의한 중간체 S6-2 의 알킬화는 중간체 S6-6 을 산출한다. S6-2 과 트리플릭산 무수물의 반응은 S6-3 을 제공하고, 이는 이후 적절한 친핵성 커플링 파트너 예컨대 S6-5 와 금속 촉매작용 가교 커플링 (예를 들어 소노가시라 또는 스즈키 반응) 되어, 중간체 S6-7 을 산출한다.
도식 7
Figure pat00181
도식 7 은 LF-CH2-CH2-CF2 이 L 이고, W, R1, J, Q, M, 및 T 가 본원에 정의된 바와 같은 중간체 S7-13 의 일반적 합성을 나타낸다. S7-13 에서, L 은 C1-C3 알킬이다. 도식 7 에서, 중간체 S7-1 은 먼저 리튬 할로겐 교환되고, 이후 중간체 S7-2 로 처리되어, 중간체 S7-3 을 생성하고, 이는 이후 중간체 S7-4 와 축합되어, 퀴녹살린 중간체 S7-5 를 산출한다. S7-5 의 할로겐화 (예를 들어 POCl3) 는 중간체 S7-6 을 산출한다. 중간체 S7-6 은 SNAr 반응 (예를 들어, Cs2CO3) 을 통한 에테르 형성을 통해 중간체 S7-7 에 부착되어 중간체 S7-8 을 생성한다. 중간체 S7-8 의 N-PG 의 탈보호는 S7-10 을 제공한다. 중간체 S7-9 및 중간체 S7-10 의 아미드 결합 커플링 반응 (예를 들어, EDC 및 HOBT, 또는 HATU, NMM, DIPEA) 은 중간체 S7-11 을 제공한다. S7-11 의 폐쇄 복분해는 중간체 S7-12 를 생성한다. 이중결합의 환원 (예를 들어, Pd/C 를 통한 수소화) 은 중간체 S7-13 을 산출한다.
도식 8
Figure pat00182
도식 8 은 적절하게 보호된 4-옥소 프롤린 S8-1 이 브레데렉 시약과 반응되어 에나미논 S8-2 를 생성하는 중간체 S8-5 의 일반적 합성을 나타낸다. 유기금속 종의 부가는 에논 S8-3 을 제공하고, 이는 입체선택적 방식 (예를 들어, 루쉐 환원 (Luche reduction) 또는 CBS 환원) 에서 히드록실 중간체 S8-4 로 환원된다. 후속 올레핀 환원은 3-치환 히드록시 프롤린 중간체 S8-5 를 산출한다.
도식 9
Figure pat00183
도식 9 는 비닐 트리플레이트 S9-1 (예를 들어 Kamenecka, T.M., et al. Tetrahedron Letters, 2001, 8571 의 방법에 의해 제조됨) 이 금속 촉매작용 가교 커플링 (예를 들어, 네기시 커플링) 되어, 중간체 S9-2 를 생성하는 중간체 S9-3 의 일반적 합성을 나타낸다. 중간체 S9-2 의 수소화 붕소 첨가반응 및 후속 산화는 중간체 S9-3 을 산출한다.
도식 10
Figure pat00184
도식 10 은 치환 술폰아미드 중간체 S10-3 의 일반 합성을 나타낸다. tert-부틸 시클로프로필술포닐카르바메이트 S10-1 은 탈양성자화 (예를 들어, n-BuLi) 되고, 친전자체 (예를 들어 알킬 할라이드) 와 반응되어, 보호된 치환 술폰아미드 중간체 S10-2 를 산출하고, 이는 이후 탈보호 (예를 들어, 디옥산 중 4 N HCl) 되어, 중간체 S10-3 을 산출한다.
도식 11
Figure pat00185
도식 11 은 E 가 본원에 정의된 바와 같은 중간체 S11-3 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 11 에서, 술폰아미드 S11-1 은 커플링제 예컨대 CDI 및 염기 예컨대 DBU 를 사용하여 보호된 아미노산 S11-2 에 커플링된다.
도식 12
Figure pat00186
도식 12 는 LF 가 C1-C3 알킬렌인 중간체 S12-10 및 S12-17 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 12 에서, 모든 합성은 중간체 S12-1 의 단일보호와 함께 시작하여, S12-2 를 산출하고, 이후 산화 (예를 들어 스원 산화 (Swern oxidation)) 되어 중간체 S12-3 을 산출한다. 거울상 선택성 알파 염소화 (예를 들어 유기촉매 S12-4 및 NCS) 는 클로로알데히드 S12-5 를 산출한다. S12-5 와 비스-진시오메탄 유도체 (예를 들어, 니스테드 시약 (Nysted's reagent)) 의 반응은 시클로프로판 중간체 S12-6 을 산출한다. 중간체 S12-6 은 직각으로 보호되어 중간체 S12-7 을 산출한다. S12-7 의 -OPG 의 탈보호는 중간체 S12-8 을 산출하고, 이는 이후 탈수 (예를 들어, 그리코 시약 (Grieco's reagent)) 되어 중간체 S12-9 를 산출하고, 마지막으로 O-PG2 가 제거되어 중간체 S12-10 을 수득한다. 중간체 S12-6 은 대안적으로 활성화 (예를 들어 DSC 및 염기 예컨대 피리딘) 되어, 중간체 S12-11 을 산출하고, 이는 중간체 S12-12 에 커플링되어, 카르바메이트 중간체 S12-13 을 산출한다. 중간체 S12-13 은 탈보호되어 중간체 S12-14 를 산출하고, 이는 이후 산화 (예를 들어 스원 산화) 되어, 알데히드 중간체 S12-15 를 산출한다. 중간체 S12-15 의 올레핀화 (예를 들어 위티크 반응 (Wittig reaction)) 는 중간체 S12-16 을 산출한다. 에스테르 가수분해 (예를 들어, R 이 메틸인 경우 LiOH, R 이 tert-부틸인 경우 TFA) 는 중간체 S12-17 을 수득한다.
도식 13
Figure pat00187
도식 13 은 Q 및 T 가 본원에 정의된 바와 같고 LF 가 C1-C3 알킬렌인 중간체 S13-5 의 일반적 합성을 나타낸다. 중간체 S13-1 (예를 들어 DSC) 의 활성화 이후 중간체 S13-2 와 아미노산 에스테르 중간체 S13-3 의 염기성 조건 하의 카르바메이트 형성은 에스테르 중간체 S13-4 를 산출한다. 에스테르 가수분해 (예를 들어 R 이 메틸인 경우 LiOH 또는 R 이 tert-부틸인 경우 TFA) 는 중간체 S13-5 를 산출한다.
도식 14
Figure pat00188
도식 14 는 Q 가 본원에 정의된 바와 같고 LF 은 C1-C3 알킬렌인 중간체 S14-7 의 일반적 합성을 나타낸다. 중간체 S14-1 의 산화 (예를 들어, 데스-마틴 퍼요오디난) 는 케톤 S14-2 를 산출한다. 적합한 시약 (예컨대 CsF) 의 존재 하에서의 S14-3 (예를 들어 R2 는 -CF3 임) 에 의한 S14-2 의 처리는 중간체 S14-4 를 산출한다. S14-4 의 탈보호 (예를 들어, TBAF) 는 S14-5 를 제공하고, 이는 이후 이소시아네이트 S14-6 에 첨가되어, 중간체 S14-7 을 산출한다.
도식 15
Figure pat00189
도식 15 는 Kulinkovich, O.G. 및 Kananovich, D.G., Eur. J. Org. Chem. 2007, 2007, 2121 에 기재된 표준 과정에 따른, 그라나드 시약 S15-1 및 에스테르 S15-2 의 쿨린코비히 반응 (Kulinkovich reaction) 으로부터 생성된 중간체 (±)-S15-3 의 일반적 합성을 나타낸다.
도식 16
Figure pat00190
도식 16 은 Q, M, 및 T 가 본원에 정의된 바와 같고 LF 가 C1-C3 알킬렌인 중간체 S16-4 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 16 에서, 올레핀 S16-1 은 산화전 분해 (예를 들어, OsO4, NaIO4) 되어, 알데히드 S16-2 를 산출하고, 이는 이후 알코올 S16-3 으로 환원되고 (예를 들어, NaBH4) 마지막으로 탈수되어 (예를 들어, 그리코 제거 (Greico elimination)) 중간체 S16-4 를 수득한다.
도식 17
Figure pat00191
도식 17 은 J 가 본원에 정의된 바와 같은 중간체 S17-3 의 제조를 위한 2 개의 일반적 합성 전략을 나타낸다. 도식 17 에서, 적절히 보호된 4-옥소 프롤린 S17-1 은 탈보호되고 알킬화 (예를 들어 LiHMDS 이후 J-LG) 된다. 기재된 프로토콜을 기초로, 염기에 의한 제 2 탈양성자화 이후 저온에서의 재양성자화는 입체강화된(stereoenriched) 중간체 S17-2 를 산출한다 (Blanco, M-J. et. al. J. Org. Chem. 1999, 64, 8786). 입체선택적 방식으로의 케톤의 환원 (예를 들어, CBS 환원) 은 알코올 S17-3 을 산출한다. J 가 메틸인 경우, 도식 17 은 중간체 S17-4 가 수소화되어 S17-5 및 S17-6 의 혼합물을 생성하는 대안적 일반 합성을 나타낸다. 입체선택적 방식으로의 S17-5의 케톤 환원 (예를 들어 CBS 환원) 은 J 가 메틸인 중간체 S17-3 을 제공한다.
도식 18
Figure pat00192
도 18 은 적절하게 보호된 4-옥소 프롤린 S18-1 이 입체선택적 방식으로 히드록실화 (예를 들어, MoOPh) 되어 중간체 S18-2 를 산출하고, 이것이 이후 알킬화제 (예를 들어, 트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트) 와 반응되어, 중간체 S18-3 을 수득하는 중간체 S18-4 및 S18-5 의 일반 합성을 나타낸다. 케톤의 환원 (예를 들어 BH3·SMe2 착물) 은 중간체 S18-4 및 S18-5 를 산출한다.
도식 19
Figure pat00193
도식 19 는 Q 가 본원에 정의된 바와 같고 LF 가 C1-C3 알킬렌인 중간체 S19-7 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 19 에서, 에폭시드 중간체 S19-1 은 (±)-트랜스-중간체 S19-3 으로 전환된다. 알코올 중간체 (±)-S19-3 의 활성화 (예를 들어 DSC) 는 카르보네이트 (±)-S19-4 를 산출하고, 이는 중간체 S19-5 로 처리되어, 카르바메이트 중간체 S19-6 을 수득한다. 중간체 S19-6 은 이후 에스테르 가수분해 (예를 들어 R 이 메틸인 경우 LiOH 또는 R 이 tert-부틸인 경우 TFA) 되어 중간체 S19-7 을 산출한다.
도식 20
Figure pat00194
도식 20 은 LF-O 가 F 이고, U, W, R1, J, Q, M, T 및 L 은 본원에 정의된 바와 같은 중간체 S20-3 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 20 에서, 중간체 S20-1 은 먼저 올레핀의 산화적 분해 (예를 들어, OsO4, NaIO4) 되고, 이후 생성된 알데히드가 환원 (예를 들어, NaBH4) 되어, 중간체 S20-2 를 산출한다. 전이 금속 촉매작용 가교 커플링은 중간체 S20-3 을 산출한다.
도식 21
Figure pat00195
도 21 은 Q 및 T 가 본원에 정의된 바와 같은 중간체 S21-7 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 21 에서, 단일보호 디올 S21-1 의 활성화 (예를 들어, DSC) 이후 아미노 에스테르 중간체 S21-3 와의 커플링은 카르바메이트 중간체 S21-4 를 산출한다. 중간체 S21-4 는 이후 탈보호되어 알코올 관능기를 탈차폐하고 (중간체 S21-5) 이는 이후 알릴화되어, 중간체 S21-6 을 산출한다. 중간체 S21-6 은 이후 에스테르 가수분해 (예를 들어, R 이 메틸인 경우 LiOH 또는 R 이 tert-부틸인 경우 TFA) 되어 중간체 S21-7 을 산출한다.
도식 22
Figure pat00196
도식 22 는 U, W, R1, J, 및 Q 가 본원에 정의된 바와 같은 중간체 S22-3 의 일반적 합성을 나타낸다. 도식 22 에서 중간체 S22-1 은 전반적으로 탈보호되어, 아미노산 중간체 S22-2 를 산출한다. 중간체 S22-2 의 산 관능기는 이후 염기-불안정 카르복실산 에스테르 (예를 들어 메틸 에스테르), 중간체 S22-3 으로 전환된다.
선택된 중간체의 제조
중간체 A1 의 제조
Figure pat00197
단계 1-3. 중간체 A1 의 제조: 중간체 A1 은 (1R,2S)-에틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐시클로프로판-카르복실레이트를 (1R,2S)-메틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐시클로프로판-카르복실레이트 (Beaulieu, P.L., et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 5869 에 따라 제조됨) 로 대체하여, 국제 특허 공개 번호 WO　2008/064066 (이하 "WO'066") (p.75-76) 의 실시예 2.12 에 상술된 과정을 사용하여 제조되었다.
중간체 A2 의 제조.
Figure pat00198
중간체 A2 는 시클로프로판술폰아미드를 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (WO　'066 의 실시예 1.2, p. 47 에 따라 제조됨) 로 대체하여, 중간체 A1 과 유사하게 제조되었다.
중간체 A3 의 제조
Figure pat00199
단계 1. A3-1 의 제조: 시클로프로판 에스테르 A3-1 은 국제 특허 출원 번호 WO　2009/005677 (이하 "WO '677") 의 실시예 26 (p.176) 에 상술된 과정을 사용해, (1R,2S)-메틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 (Beaulieu, P.L., et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 5869 에 따라 제조됨) 로부터 제조되었다.
단계 2-4. 중간체 A3 의 제조: 중간체 A3 은 (1R,2S)-에틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐시클로프로판-카르복실레이트를 A3-1 로 대체하여, WO '066 의 실시예 2.12 (p.75-76) 의 실시예2.12 의 (1R,2S)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복사미드 히드로클로라이드와 유사하게 제조되었다.
중간체 A4 의 제조.
Figure pat00200
중간체 A4 는 시클로프로판술폰아미드를 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (WO　'066 의 실시예 1.2, p. 47 에 따라 제조됨) 로 대체하여, 중간체 A3 과 유사하게 제조하였다.
중간체 A5 의 제조.
Figure pat00201
단계 1-3. 중간체 A5 의 제조: 중간체 A5 는 (1R,2S)-에틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트를 A5-1 (WO '677 의 실시예 104, p. 265 에 따라 제조됨) 로 대체하여, WO '066 의 실시예 2.12 (p.75-76) 의 (1R,2S)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판-카르복사미드 히드로클로라이드와 유사하게 제조되었다.
중간체 A6 의 제조.
Figure pat00202
중간체 A6 은 시클로프로판술폰아미드를 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (WO　'066 의 실시예 1.2, p. 47 에 따라 제조됨) 로 대체하여, 중간체 A5 와 유사하게 제조되었다.
중간체 A7 의 제조.
Figure pat00203
중간체 A7 은 미국 특허 공개 번호 2009/274652 (이하 "US'652"), p. 72-73 의 실시예 97.1.6 에 따라 제조되었다.
중간체 A8 의 제조
Figure pat00204
단계 1-2. 중간체 A8 의 제조: 중간체 A8 은 (1R,2S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐시클로-프로판카르복실산을 A8-1 (US '652, p. 72-3 의 실시예 97.1.4 에 상술된 과정에 따라 제조됨) 로 대체하고 시클로프로판술폰아미드를 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (WO　'066, p. 47 의 실시예 1.2 에 따라 제조됨) 로 대체하여, WO　'066 (p. 75-76) 의 실시예 2.12 의 (1R,2S)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판-카르복사미드 히드로클로라이드와 유사하게 제조되었다. A8-1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (br s, 1H), 6.05-5.75 (m, 1H), 5.38 (br s,1H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.52 (m, 9H), 1.42 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.85 (m, 2H).
중간체 A9 의 제조
Figure pat00205
단계 1-2. 중간체 A9 의 제조: 중간체 A9 는 (1R,2S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실산을 A9-1 (국제 특허 출원 번호 WO　2009/134987, p. 75-77 의 실시예 1, 단계 1L-1O 에 따라 제조됨) 로 대체하여, WO　'066 (p. 75-76) 의 실시예 2.12 의 (1R,2S)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판-카르복사미드 히드로클로라이드와 유사하게 제조되었다.
중간체 A10 의 제조.
Figure pat00206
중간체 A10 은 시클로프로판술폰아미드를 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (WO　'066, p. 47 의 실시예 1.2 에 따라 제조됨) 로 대체하여, 중간체 A9 와 유사하게 제조되었다.
중간체 A11 의 제조.
Figure pat00207
단계 1. A11-1 의 제조: rt 에서 NaOH (46.2 g, 물 중 50%) 의 용액에 BnEt3NCl (10.5 g, 46 mmol), 디-tert-부틸 말로네이트 (10 g, 46 mmol) 및 1,2-디브로모프로판 (14 g, 69.3 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하고, DCM (3x100 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (80 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 생성된 A11-1 을 진공 하에 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 이후 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83-1.62 (m, 1H); 1.42 (s, 9H); 1.40 (s, 9H); 1.24-1.05 (m, 2H); 1.03-1.02 (d, 3H).
단계 2. A11-2 의 제조: 0 ℃ 에서 에테르 (1.2 L) 중 t-BuOK (175 g, 1.56 mol) 의 혼합물에 물 (3.4 mL) 을 첨가한 후, 디에스테르 A11-1 (91 g, 0.35 mol) 를 첨가하였다. 혼합물을 3 일 동안 rt 에서 교반한 후, 얼음물로 켄칭하였다. 수성층을 에테르 (2x400ml) 로 추출하고, 크리트산으로 산성화시킨 후, EA (3x400 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 추출물을 물 (2x100 mL), 염수 (200 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 A11-2 를 생성하고, 이를 추가 정제 없이 이후 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H); 1.70-1.64 (s, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.19-1.13 (m, 1H); 1.03-1.00 (m, 4H).
단계 3. A11-3 의 제조: 0 ℃ 에서 THF (200 mL) 중 A11-2 (33.5 g, 0.17 mol) 및 트리에틸아민 (70 mL) 의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 (22 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 0 ℃ 에서 혼합물에 물 (100 mL) 중 나트륨 아자이드 (54 g, 0.83 mol, 4.9 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (2x100 mL) 로 추출하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔여물을 생성하고, 이를 톨루엔 (100 mL) 에 용해시키고, 벤질 알코올 (50 mL) 로 처리하였다. 혼합물을 이후 2 시간 동안 70 ℃ 에서 가열하고, rt 로 냉각시키고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH8 로 조절한 후, 에테르 (3x200 mL) 로 추출하였다. 수성층을 이후 1N HCl 로 pH 5 로 조절하고, EA (2x300 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 추출물을 물 (100 mL), 염수 (80 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하여, CBZ 보호된 아민 A11-3 (16 g) 을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 이후 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (s, 1H); 7.28-7.15 (m, 5H); 4.97-5.03 (m, 2H); 1.33 (s, 9H); 1.33-1.17 (m, 2H); 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.90-1.00 (m, 1H).
단계 4 및 5. A11-4 의 제조: DCM (250 mL) 중 CBz 보호된 아민 A11-3 (16 g, 52 mmol) 의 용액에 rt 에서 TFA (250 mL, 3.24 mol) 을 적가하고, 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 수성 나트륨 카르보네이트를 사용해 pH8~9 로 조절하고, 에테르 (3x80 mL) 로 세척하였다. 수성 상을 이후 1N HCl 을 사용하여 pH5~6 으로 조절하고, EA (2x300 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 상을 물 (80 mL), 염수 (80 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 13 g 을 약간 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 이러한 물질 (8.0 g, 32 mmol) 을 메탄올 (200 mL) 에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (15 mL) 로 0 ℃ 에서 처리하고, 이후 rt 에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 실리카 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액 PE/EA 10:1-5:1) 메틸 에스테르 A11-4 (6 g) 을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 7.97 (s, 1H); 7.37-7.26 (m, 5H); 4.99 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 1.48-1.45 (m, 1H); 1.17-1.08 (m, 2H); 1.06-1.04 (d, 3H).
단계6. A11-5 의 제조: Cbz 카르복사미드 A11-4 (36 g, 0.15 mol), Boc2O (40 g, 0.18 mol), 및 Pd/C (3.6 g, 10% w/w) 를 H2 하에 메탄올 중에 조합하고, 밤새 32 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 추가 Boc2O (40 g, 0.18 mol) 및 Pd/C (3.6 g, 10% w/w) 를 첨가하고, 반응물을 한 주 동안 실온에서 교반과 함께 H2 대기 하에 두었다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공 하에 농축하고, 실리카 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액 PE/EA 20:1-10:1), Boc 보호된 아민 A11-5 를 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.48 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.43-1.41 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.21-1.18 (m, 1H), 1.07-1.01 (m, 4H).
단계 7. A11-6 의 제조: 40 ℃ 에서 물 (160 mL) 중 NaH2PO4 (1.9 g) 의 용액에 알칼레이즈 (2.4 U/g, 16 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 50% 수성 나트륨 히드록시드를 사용해 pH 8 로 조절하였다. DMSO (32 mL) 중 A11-5 (2.80 g) 을 완충액에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 40 ℃ 에서 교반하고, 19 시간 동안 50% NaOH 의 첨가로 pH 8 에서 유지하였다. 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 에테르 (3 x 100 mL) 로 및 유기 상을 포화 NaHCO3 (2 x 40 mL), 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, A11-6 을 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.18 (br s, 1H); 3.71 (s, 3H); 1.43-1.18 (m, 2H); 1.34 (s, 9H); 1.07-1.01 (m, 4H). chromegaChiral CC3 컬럼 (0.46 cm I.D. X 25 cm L, 3 ㎕ 주입, 80/20 헥산/IPA, 1 mL/min, 34 ℃, 220 nM UV 검출) 을 사용하여 생성물의 분석을 측정하였고, 거울상 이성질체 과량은 99.4 % 였다 (원하는 RT = 5.238 분, 원치 않는 RT = 6.745 분).
단계 8 및 9. A11-7 의 제조: 고체 LiOH·H2O (19.1 g, 455 mmol) 을 50 mL MeOH/50 mL 물에 rt 에서 용해시켰다. 모든 LiOH 가 용해되면, 메틸 에스테르 A11-6 (10.4 g, 45.5 mmol) 를 100 mL THF 에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 강하게 교반하였다. 생성된 용액을 물 (150 mL) 로 희석하고, 12 M HCl 을 사용해 pH~3 으로 조절하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고 진공 하에 농축하여, 미세한 백색 분말 (9.2 g) 을 산출하였다. 이러한 물질 (1.5 g, 7 mmol) 을 THF (30 mL) 에 용해시키고, CDI (1.47 g, 9.1 mmol) 로 추출하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 65 ℃ 로 가열하고, rt 로 냉각하고, DBU (2.1 mL, 13.9 mmol) 및 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (1.4 g, 10.5 mmol) 로 처리하였다. 생성된 용액을 rt 에서 밤새 교반하였다. 1M HCl 의 첨가는 진공 하에 THF 의 대부분을 제거하기 전에 pH~1 을 조절하는데 사용된다. 생성된 슬러리를 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 2.29 g 의 아실 술폰아미드 A11-7 을 생성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C14H24N2NaO5S 에 대해 산출된 [M+Na]+: 355.41; 실측값: 355.84.
단계 10. 중간체 A11 의 제조. 디옥산 (1 mL) 중 아실 술폰아미드 A11-7 (0.25 g, 0.75 mmol) 을 실온에서 HCl (디옥산 중 4 M, 2.8 mL, 11.2 mmol) 로 처리하였다. 4 시간 이후, 반응물을 진공 하에 농축하여, 0.20 g 의 중간체 A-11 을 산추하고, 이를 이후 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.87-1.84 (m, 0.5 H); 1.77-1.65 (m, 1.5H); 1.58-1.46 (m, 2H); 1.54 (d, J = 8 Hz, 3H); 1.34-1.26 (m, 3+1H); 1.02-0.92 (m, 1H); 0.83-0.77 (m, 1H).
중간체 A12 의 제조.
Figure pat00208
단계 1. A12-1 의 제조: THF (15 mL) 중 카르복실산 A9-1 (1 g, 4 mmol) 의 용액을 함유하는 용기를 CDI (0.84 g, 5.2 mmol) 로 처리하고, 밀봉하고, 2 시간 동안 75 ℃ 로 가열하였다. 맑은 황갈색 용액을 반으로 나누고, 이후 추가 정제 없이, 아래 기재되는 중간체 A12 의 제조 및 중간체 A13 의 제조에서의 단계 1 의 나머지에 사용하였다. 이러한 용액을 1-플루오로시클로프로판-1-술폰아미드 (0.42 g, 3 mmol; 국체 특허 공개 번호 WO　2009/14730 의 실시예 7 의 단계 1, 4 및 9, p. 107-110 에 따라 제조됨) 및 DBU (0.6 mL, 4 mmol) 로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 1M HCl 을 사용해 pH~1 로 산성화시키고, 진공 하에 농축하여, 대부분의 THF 를 제거하였다. 수성층을 EtOAc 로 추출하였고, 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 0.73 g 의 A12-1 을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 중간체 A12 의 제조: 아실 술폰아미드 A12-1 (0.25 g, 0.67 mmol) 을 1 mL 디옥산에 용시키고, HCl (디옥산 중 4 M, 2.5 mL, 11 mmol) 로 처리하였다. 반응물을 2 시간 동안 rt 에서 교반하고, 진공 하에 농축시켜 건조시켜서, 중간체 A12 의 정량적 수율을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.04 (td, JH-F = 55.6 Hz, J = 5.2 Hz, 1H); 2.25-2.14 (m, 1H); 1.78-1.62 (m, 2H);1.52-1.38 (m, 4H).
중간체 A13 의 제조.
Figure pat00209
단계 1 의 1-클로로시클로프로판-1-술폰아미드를 1-클로로시클로프로판-1-술폰아미드 (Li, J, et al. Synlett, 2006, 5, pp. 725-728 에 따라 제조됨) 로 대체하여, 중간체 A12 와 유사하게 중간체 A13 을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.03 (td, JH-F = 54.8 Hz, J = 6 Hz, 1H); 2.32-2.18 (m, 1H); 2.06-1.92 (m, 2H);1.80-1.68 (m, 2+1H); 1.56-1.44 (m, 1H); 1.44-1.37 (m, 1H).
중간체 B1 의 제조.
Figure pat00210
단계 1 및 2. 중간체 B1 의 제조: 에나미논 B1-1 (4.0 g, 11.8 mmol, Camplo, M., et al. Tetrahedron 2005, 61, 3725 에 따라 제조됨) 을 아세톤 (120 mL) 에 용해시키고, 반응 용기를 Ar 으로 일소하였다. Pd/C (10 wt. % Pd, 820 mg) 를 단일 분획으로 첨가하고, 반응 용기를 H2 로 2 회 일소하였다. 반응물을 15 시간 동안 rt 에서 1 atm H2 하에 교반하고, 이후 아세톤을 사용해 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 실리카 겔의 플러그를 통해 헥산 중 30% EtOAc 을 사용하여 여과하여, 케톤 B1-2 및 B1-3 의 ~2:1 혼합물 (3.48 g) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이러한 혼합물 (3.37 g, 11.3 mmol) 을 Ar 하에 THF (100 mL) 에 용해시켰다. 톨루엔 중 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘의 1M 용액 (11.3 mL, 11.3 mmol) 을 단일 분획으로 첨가하고, 생성된 용액을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. CH2Cl2 중 BH3·SMe2 의 1M 용액 (11.3 mL) 을 이후 5 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 20 분 동안 교반하고, 냉각조로부터 제거하였다. 추가 15 분 이후, 반응물을 주변 온도에서 수조에 넣었다. 추가 7 분 후에, 반응물을 MeOH (20 mL) 의 적가에 의해 켄칭하였다. 추가 2.5 시간의 교반 이후, 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc (300 mL) 에 용해시키고, 0.2 M HCl (200 mL) 로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (100 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 여과하여 고체를 제거하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 20 g 실리카 겔 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제 (25 → 40% 헥산 중 EtOAc) 는 다른 부분입체이성질체로부터 중간체 B1 의 부분 분리를 산출하였다. 혼합 분획을 모으고, 9 g 실리카 겔 상에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 미량의 부분입체이성질체 구성성분으로 오염된 중간체 B1 을 백색 고체로서 산출하였다 (1.96 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 관찰된 회전이성질체) δ 4.25-4.15 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.28-3.09 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 1H), 2.04 (bs, 1H), 1.51-1.39 (m, 18H), 1.09-1.01 (m, 3H).
중간체 B2 의 제조.
Figure pat00211
단계 1 및 2. B2-1 의 제조: 트랜스-3-히드록시-L-프롤린 (571 mg, 4.35 mmol, Chem-Impex International, Inc.) 을 MeOH 중에 현탁시키고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드 (1.6 mL, 22 mmol) 를 5 분에 걸쳐 첨가하고, 용액을 rt 로 가온하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 메틸 에스테르를 수득하였는데, 이는 추가 정제 없이 수행되었다. 미정제 에스테르를 DCM (22 mL) 에 현탁시키고, TEA (1.3 mL, 9.57 mmol) 로 처리하였다. 교반된 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 트리틸 클로라이드 (1.21 g, 4.35 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점차 rt o.n 로 만들고, 이후 포화수성 NaHCO3 에 부었다. 수성층을 DCM 으로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (25% → 50% EtOAc/Hex) 알코올 B2-1 (1.27 g) 를 수득하였다.
단계 3. B2-2 의 제조: 알코올 B2-1 (1.23 g, 3.18 mmol) 및 2 g 4Å MS 를 DCM (16 mL) 에 현탁시키고, NMO (560 mg, 4.78 mmol) 및 TPAP (76 mg, 0.218 mmol) 로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 짧은 실라 패드를 통해 여과하고, 50% EtOAc/Hex 로 용리하였다. 여과액을 농축하고, 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10% → 30% EtOAc/Hex) 케톤 B2-2 (0.99 g) 를 수득하였다.
단계 4. B2-3 의 제조: LiHMDS (THF 중 1.0 M, 5.8 mL, 5.8 mmol) 를 THF (22 mL) 에 첨가하고, 교반된 용액을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. THF (6 mL) 중 케톤 B2-2 의 rt 용액 (2.14 g, 5.55 mmol) 을 5 분에 걸쳐 캐뉼라에 의해 적가하였다. B2-2 가 함유된 플라스크를 이후 THF (4 mL) 로 헹구고, 헹굼액을 캐뉼라에 의해 반응 혼합물에 적가하였다. 35 분 이후, THF (6 mL) 중 N-(5-클로로-2-피리딜)비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (2.40 g, 6.11 mmol) 를 5 분에 걸쳐 주사기에 의해 반응 혼합물에 적가하였다. 또다른 1 시간 후에, 반응 혼합물을 rt 로 가온하였다. 추가 30 분 후에, 반응물을 20 mL H2O 의 첨가에 의해 켄칭하고, Et2O 로 희석하였다. 유기 용액을 10% NaOH 로 세척하고, K2CO3 를 통해 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 1% TEA/Hex 으로 예비-평형화된 실리카 컬럼에 로딩하였다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0% → 15% EtOAc/Hex, 1% TEA 가 도핑됨) 로 정제하여, 에놀 트리플레이트 B2-3 (1.89 g) 를 수득하였다.
단계 5. B2-4 의 제조: 에놀 트리플레이트 B2-3 (957 mg, 1.85 mmol) 를 THF (9 mL) 에 용해시키고, Pd(PPh3)4 (107 mg, 0.0925 mmol) 및 디메틸 아연 (PhMe 중 2.0 M, 1.9 mL, 3.7 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 rt 에서 교반한 후, 더 많은 디메틸 아연 (PhMe 중 2.0 M, 1.9 mL, 3.7 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 15 분 동안 50 ℃ 로 가열하였다. rt 로 냉각시킨 후에, 혼합물을 Et2O 로 희석하였다. 유기 용액을 10% NaOH 로 2 회 세척한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 B2-4 잔여물은 추가 정제 없이 수행되었다.
단계 6 및 7. B2-5 의 제조: 화합물 B2-4 (1.85 mmol 이론적) 을 1:1 MeOH/DCM (20 mL) 에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4.0 M, 2 mL, 8.0 mmol) 로 처리하였다. rt 에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 물질을 추가 정제 없이 수행하였다. 미정제 생성물 아민 히드로클로라이드를 Boc2O (2.02 g, 9.25 mmol), DCM (18 mL), MeOH (1.8 mL) 및 TEA (0.52 mL, 3.7 mmol) 로 처리하였다. rt 에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 10% HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 을 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15% → 40% EtOAc/Hex) 로 정제하여, 카르바메이트 B2-5 (331 mg) 를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C12H20NO4 에 대해 산출된 [M+H]+: 242.14; 실측값: 243.26.
단계 8. 중간체 B2 의 제조: 카르바메이트 B2-5 (345 mg, 1.43 mmol) 를 THF (7 mL) 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각시켰다. BH3·SMe2 착물 (THF 중 2.0 M, 0.79 mL, 1.58 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 점차 rt 로 만들었다. 15 시간 이후, 반응물을 H2O 의 적가 (버블링이 사그러질 때까지 첨가함) 에 의해 켄칭한 후, 0 ℃ 로 냉각하였다. 과산화수소 (H2O 중 30% w/w, 0.73 mL, 7.2 mmol) 및 NaOH (H2O 중 2.0 M, 0.86 mL, 1.72 mmol) 를 빠르게 연속으로 첨가하고, 교반된 혼합물을 35 분 동안 50 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 이후 Et2O 로 희석하고, H2O, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속으로 세척한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 중간체 B2 를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C12H22NO5 에 대해 산출된 [M+H]+: 260.15; 실측값: 259.99.
중간체 B3 의 제조.
Figure pat00212
단계 1. B3-1 의 제조: 에놀 트리플레이트 B2-3 (91 mg, 0.176 mmol) 을 THF (1.7 mL) 에 용해시키고, 시클로프로필 아연 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 1.7 mL, 0.85 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.018 mmol) 로 처리하였다. 교반된 반응 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃ 로 가열한 후, rt 로 냉각시키고, EtOAc 로 희석하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세척한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0% → 20% EtOAc/Hex) 로 정제하여, 시클로프로판 B3-1 (43 mg) 을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C9H14NO2 에 대해 산출된 [M-Tr+H]+: 168.10; 실측값: 168.04.
단계 2 및 3. B3-2 의 제조: 비닐 시클로프로판 B3-1 (43 mg, 0.11 mmol) 을 1:1 MeOH/DCM (10 mL) 에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4.0 M, 1 mL, 4.0 mmol) 로 처리하였다. rt 에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 물질을 추가 저제 없이 수행되었다. 단계 2 의 미정제 생성물을 Boc2O (229 mg, 1.05 mmol), DMAP (13 mg, 0.105 mmol), DCM (5 mL) 및 TEA (0.293 mL, 2.10 mmol) 로 처리하였다. rt 에서 5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 10% HCl, 포화 수성 NaHCO3 2회 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% → 30% EtOAc/Hex) 로 정제하여, 카르바메이트 B3-2 (20 mg) 를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C10H14NO4 에 대해 산출된 [M-(t-Bu)+H]+ : 212.09; 실측값: 211.91.
단계 4. 중간체 B3 의 제조: 카르바메이트 B3-2 (152 mg, 0.569 mmol) 을 THF (5.7 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하였다. BH3·SMe2 착물 (THF 중 2.0 M, 0.31 mL, 0.63 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 점차 rt 로 만들었다. 20 h 이후, 반응물을 H2O (버블링이 사르러들 때까지 첨가함) 의 적가에 의해 켄칭한 후, 0 ℃ 로 냉각하였다. 과산화수소 (H2O 중 30% w/w, 0.29 mL, 2.85 mmol) 및 NaOH (H2O 중 2.0 M, 0.43 mL, 0.86 mmol) 를 빠르게 연속으로 첨가하고, 교반 혼합물을 30 분 동안 50 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 이후 Et2O 로 희석하고, 연속하여 H2O, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 중간체 B3 은 추가 정제 없이 수행되었다. LCMS-ESI+ (m/z): C10H16NO5 에 대해 산출된 [M-(t-Bu)+H]+: 230.10; 실측값: 230.03.
중간체 B4 의 제조.
Figure pat00213
중간체 B4 ((2S,3S,4R)-디-tert-부틸 3-에틸-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트) 를 Camplo, M., et al. Tetrahedron 2005, 61, 3725 에 따라 제조하였다.
중간체 B5 의 제조.
Figure pat00214
단계 1. 에논 B5-2 의 제조: 테트라히드로푸란 (7.35 mL) 중 B1-1 의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 1.47 mL 4.41 mmol) 를 아르곤 대기 하에 -78 ℃ 에서 주사기를 통해 첨가하였다. 2.5 시간 이후, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 rt 로 가온하고, 이 지점에서 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL) 으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL 2 회) 로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 중간체 B5-1 (308.8 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C17H28NO5 에 대해 산출된 [M+H]+: 326.2; 실측값: 326.2.
단계 2. B5-2 의 제조: 메탄올 (4.7 mL) 중 에논 B5-1 (308 mg, 0.95 mmol) 의 용액에 세륨(III) 클로라이드 헵타히드레이트 (566 mg, 1.52 mmol) 를 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 보로히드라이드 (57.7 mg, 1.52 mmol) 를 고체로서 첨가하였다. 1 시간 이후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 가온하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 (20 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출 (20 mL 2회) 하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하여, 알릴계 알코올 B5-2 (319.3 mg) 을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C17H29NO5 에 대해 산출된 [M+H]+: 328.2; 실측값: 328.2.
단계 3. 중간체 B5 의 제조: 에탄올 (4.9 mL) 중 알코올 B5-2 (319 mg, 0.98 mmol) 의 용액에 Pd/C (10%, 103.9 mg, 0.097 mmol) 를 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 분위기를 수소로 대체하고, 반응 혼합물을 rt 에서 강하게 교반하였다. 16 h 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 로 희석하고 에틸 아세테이트 세척 (10 mL 3회) 과 함께 세라이트 패트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여, 중간체 B5 (188 mg) 를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C17H32NO5 에 대해 산출된 [M+H]+: 330.2; 실측값: 330.3.
중간체 B6 의 제조.
Figure pat00215
단계 1. B6-1 의 제조: 이소프로필마그네슘 브로마이드의 용액 (MeTHF 중 2.9 M, 3.2 mL, 9.3 mmol) 을 냉각된 60 mL 의 에테르 중 B1-1 (1.02 g, 3.00 mmol) 의 용액에 -78 ℃ 에서 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고, 에테르로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-30% 헥산 중 에틸 아세테이트) 하여, B6-1 (743 mg) 을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.60 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 5.14 및 5.06 (회전 이성질체, d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.04 (d, J = 8.8 Hz, 6H).
단계 2. B6-2 및 B6-3 의 제조: CeCl3·7H2O (1.32 g, 3.50 mmol) 을 아르곤 하에 실온에서 47 mL 의 메탄올 중 B6-1 (740 mg, 2.18 mmol) 의 용액에 첨가하였다. -78 ℃ 로 냉각시킨 후에, 나트륨 보로히드라이드 (127 mg, 3.34 mmol) 를 천천히 분획으로 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 가온하였다. 15 분 이후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 및 감압 하에 농축하여, B6-2 (주요) 및 B6-3 (부수적) 의 ~3:1 혼합물을 무색 필름으로서 수득 (738 mg) 하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.68-5.48 (m, 1H), 4.90-4.31 (m, 2H), 4.05-3.15 (m, 2H), 2.90-2.61 (m, 1H), 1.50-1.39 (br s, 18H), 1.02 (d, J = 9.2 Hz, 6H).
단계 3. 중간체 B6 의 제조: B6-2 및 B6-3 의 ~3:1 혼합물 (341 mg, 1.00 mmol) 을 28 mL 의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. Pd/C (10 wt %, 109 mg, 0.11 mmol) 를 이후 첨가하고, 혼합물을 19 시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였다. 혼합물을 이후 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 및 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-50% 헥산 중 에틸 아세테이트) 하여, 중간체 B6 (141 mg) 을무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.31-4.17 (m, 2H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.35-2.18 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 18H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.94 (d, J = 8.8 Hz, 6H).
중간체 B7 의 제조.
Figure pat00216
단계 1. B7-2 의 제조: DCM (6.65 mL) 중 알코올 B7-1 의 용액 (500 mg, 1.33 mmol; Barreling, P., et al. Tetrahedron 1995, 51, 4195 에 따라 제조됨) 에 데스-마틴 페리오디난 (564 mg, 1.33 mmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 2 h 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 에 의해 직접 정제하여, 케톤 B7-2 (431 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H30NO5 에 대해 산출된 [M+H]+: 376.2; 실측값: 376.2.
단계 2. 중간체 B7 의 제조: THF (5.45 mL) 중 중간체 B7-2 (410 mg, 1.09 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (Aldrich, 톨루엔 중 1 M, 1.09 mL, 1.09 mmol) 의 용액에 BH3·THF (톨루엔 중 1 M, 2.18 mL, 2.18 mmol) 를 -78 ℃ 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 1 h 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (15 mL) 으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 rt 로 가온하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM 으로 2 회 (20 mL) 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 중간체 B7 (390.9 mg, 4:1 부분입체이성질체 혼합물) 을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H32NO5 에 대해 산출된 [M+H]+: 378.2; 실측값: 378.5.
중간체 B8 의 제조.
Figure pat00217
단계 1. B8-1 의 제조. n-BuLi (0.44 mL, 1.1 mmol, 헥산 중 2.5 M) 을 THF/HMPA (3.8 mL/ 0.4 mL) 중 (S)-메틸 4-옥소-1-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (383 mg, 1 mmol, Sardina, F.J., Blanco, M.-J. J. Org. Chem. 1996, 61, 4748 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5 시간 동안 -78 ℃ 내지 -50 ℃ 에서 교반한 후, 브로모아세토니트릴 (0.2 mL, 3 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서, 온도를 -10 ℃ (4 시간) 에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL) 및 EtOAc (15 mL) 로 충전하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (10 mL) 로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조하였다. 유기층을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 부분입체이성질체 혼합물 B8-1 (170 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2. B8-2 의 제조. KHMDS (0.4 mL, 0.4 mmol, THF 중 1 M) 을 THF/DMPU (1.5 mL/0.75 mL) 중 B8-1 (140 mg, 0.33 mmol) 의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반하였다. 이후 HOAc (0.1 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL) 및 EtOAc (15 mL) 로 채웠다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (10 mL) 로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조하였다. 유기 층을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 케톤 B8-2 (120 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 중간체 B8 의 제조. 오븐 건조된, 질소-플러싱된 플라스크에 BH3·THF (0.28 mL, 0.28 mmol,) 이후 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (0.012 mL, 0.03 mmol, 톨루엔 중 1.0 M) 을 첨가하였다. THF (0.5 mL) 중 B8-2 (120 mg, 0.28 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 60 분 동안 rt 에서 교반한 후, 1.0 M 수성 HCl (0.2 mL) 의 첨가에 의해 켄칭하였다. EtOAc (20 mL) 을 첨가하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조하였다. 유기 층을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 중간체 B8 (100 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H24N2O3 에 대해 산출된 [M]+: 424.49; 실측값: 424.77.
중간체 C1 의 제조.
Figure pat00218
국제 특허 공개 번호 WO　2010/11566 (이하 "WO '566"), p14 에서의 중간체 B1 의 단계 3 에 따라 메틸 3-메틸-N-(옥소메틸렌)-L-발리네이트 (중간체 C1) 를 제조하였다.
중간체 C2 의 제조.
Figure pat00219
WO '566, p14 의 중간체 B1 의 단계 3 에서의 메틸 3-메틸-L-발리네이트를 tert-부틸 3-메틸-L-발리네이트 (Bachem AG) 로 대체하여, 중간체 C1 에 대해서와 유사한 방식으로 중간체 C2 (tert-부틸 3-메틸-N-(옥소메틸렌)-L-발리네이트) 를 제조하였다.
중간체 D1 의 제조.
Figure pat00220
단계 1 및 2. 트랜스-시클로프로판올 혼합물 D1-2 및 D1-3 의 제조: Mg (32.2 g, 1.34 mol) 를 함유하는 3 넥 둥근 바닥 플라스크에 THF (1000 mL) 를 도입하였다. THF (600 mL) 중 7-브로모헵트-1-엔 (216 g, 1.22 mol) 의 용액을 첨가 깔대기에 도입하였다. 요오드의 결정 하나 및 20 ml 의 7-브로모헵트-1-엔 용액을 반응물에 첨가하였다. 용액을 환류까지 가열하고, 7-브로모헵트-1-엔 용액의 나머지를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가로 2 시간 동안 환류한 후, rt 로 냉각하여, 그리나드 시약 D1-1 의 용액을 생성하고, 이를 이후 THF (1200 mL) 중 에틸 포르메이트 (30 g, 0.41 mol) 및 Ti(Oi-Pr)4 (115.2 g, 0.41 mol) 의 용액에 rt 에서 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 1600 mL 의 10% 수성 H2SO4 에 붓고, MTBE (1500 mL 3회) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 31.0 g 의 트랜스-시클로프로필 알코올 D1-2 및 D1-3 의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 5.77-5.70 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.75 (br s, 1H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 1H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.89-0.82 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 1H), 0.24 (q, J = 6.0 Hz, 1H).
단계 3. 시클로프로필 아세테이트 혼합물 D1-4 및 D1-5 의 제조: 1000 mL 의 둥근 바닥 플라스크에 트랜드-시클로프로필 알코올 혼합물 D1-2 및 D1-3 (60.3 g, 0.48 mol), 700 mL 의 DCM 및 TEA (62.9 g, 0.62 mol) 를 첨가한 후, 용액을 아세톤/얼음 배쓰에서 5 ℃ 미만의 내부 온도로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (41.3 g, 0.53 mol) 을 30 분의 기간에 걸쳐 용액에 적가하면서 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 슬러리를 이후 rt 로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 350 mL 의 물로 희석하였다. 2상 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 2N 수성 HCl 480 mL 로 세척한 후, 500 mL 의 포화 수성 NaHCO3 로 세척한 후, MgSO4 로 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 혼합물 D1-4 및 D1-5 (56.3 g) 을 황색 오일로서 수득하였다. TLC 정보 (PE/EtOAc =5/1) Rf (출발 물질) = 0.4; Rf (생성물) = 0.8.
단계 4. D1-3 의 제조: 1000 mL 둥근-바닥 플라스크에 수성 0.1 M pH 7 포스페이트 완충액으로 포화된 MTBE 680 mL 중 혼합물 D1-4 및 D1-5 (39 g, 0.23 mol) 의 용액을 첨가하였다. 플라스크를 얼음 배쓰에 넣어, 약 10 ℃ 의 내부 온도를, 3.0 g 의 Novozyme 435 의 첨가에 의해 개시되는 가수분해 반응 전반에 걸쳐 유지하였다. 반응물을 약 40% 의 전환이 달성될 때까지 약 6 시간 동안 10 ℃ 에서 에이징하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체 고정화 효소를 200 mL 의 MTBE 로 3 회 세척하였다. 생성된 MTBE 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, D1-3 (11.3 g) 을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.80-5.75 (m, 1H), 5.02-4.91 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 1H), 1.17-1.08 (m, 1H), 1.07-0.89 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 1H), 0.32-0.27 (m, 1H).
단계 5. D1-6 의 제조: 시클로프로판올 D1-3 (17.7 g, 0.140 mol) 을 300 mL 의 MeCN 에 0 ℃ 에서 용해하였다. 용액에 DSC (72.0 g, 0.280 mol) 및 TEA (42.42 g, 0.420 mol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가온하고, 밤새 교반하고, 이후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, D1-6 (25.8 g) 을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ5.84-5.77 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 2H), 4.09-4.03 (d, J = 24 Hz, 1H), 2.86 (s, 4H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 3H), 1.09 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 1H).
단계 6. D1-7 의 제조: THF (374 mL) 중 D1-6 (10 g, 0.0374 mol) 의 용액에 L-tert-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (10.2 g , 0.056 mol) 및 TEA (11.3 g, 0.112 mol) 를 첨가하였다. 용액을 밤새 40 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 EtOAc 로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, D1-7 (10.2 g) 을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H28NO4 에 대해 산출된 [M+H]+: 298.2; 실측값: 298.0.
단계 7. 중간체 D1 의 제조: MeOH/H2O 의 2:1 혼합물 (447 mL/223 mL) 중 D1-7 (20 g, 0.067 mol) 의 용액을 LiOH·H2O (11.3 g, 0.269 mol) 로 처리한 후, 4 시간 동안 60 ℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 절반 부피로 농축하고, MTBE 로 추출하였다. 이후 수성 용액을 수성 1 N HCl (400 mL) 로 산성화하고, EtOAc (400 mL x 3) 로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 중간체 D1 (18 g) 를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.5-9.4 (br, 1H), 5.82-5.71 (m, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.99-4.91 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.86-3.68 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.53-1.32 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 1H), 1.11-0.99 (s, 9H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.49-0.47 (m, 1H).
중간체 D2 의 제조
Figure pat00221
단계 1. 중간체 D2 의 제조: THF (20 mL) 중 D1-6 (600 mg, 2.25 mmol) 및 (S)-2-아미노-2-시클로펜틸아세트산 히드로클로라이드 염 (386 mg, 2.7 mmol, Betapharma Inc.) 의 현탁액에 증류수 (6 mL) 및 트리에틸아민 (0.94 mL, 6.74 mmol) 을 첨가하였다. 균질한 용액을 ~18 시간 동안 교반시켰다. THF 를 증발시키고, 수성 잔여물을 물 (20 mL) 로 희석시켰다. 혼합물을 1 N NaOH (pH > 10) 로 염기성화시키고, 이후 에틸 아세테이트로 2 회 (20 mL) 세척하였다. 수성상을 이후 1N HCl (pH < 2) 로 산성화하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 2 회 (20 ml) 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 농축하여, 중간체 D2 (500 mg) 를 갈색 오일로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H26NO4 에 대해 산출된 [M+H]+: 296.2; 실측값: 296.3.
중간체 D3 의 제조.
Figure pat00222
단계 1. 중간체 D3 의 제조: 물 (15 mL) 중 D1-6 (800 mg, 3 mmol) 및 (S)-2-아미노-2-시클로헥실아세트산 (519 mg, 3.3 mmol; Alfa Aesar) 의 현탁액에 K3PO4 (1.27 g, 6 mmol) 을 첨가하였다. 균질한 용액을 rt 에서 5 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (15 mL) 및 EtOAc (15 mL) 로 채웠다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (10 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 1 N HCl, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조하였다. 유기 용액의 농축은 중간체 D3 (850 mg) 을 오일로서 산출하였고, 이는 추가 정제 없이 이후 사용되었다. LCMS-ESI+ (m/z): C17H28NO4 에 대해 산출된 [M+H]+ 한 계산값: 310.4; 실측값: 310.3.
중간체 D4 의 제조.
Figure pat00223
단계 1. D4-2 의 제조: 비시클릭 알코올 D4-1 (2.9 g, 29.5 mmol, 미국 특허 번호 8,178,491 B2 (이하 "US '491"), p192 의 섹션 A, 중간체 1 에 따라 제조됨) 을 DCM (60 mL) 에 용해시키고, TEA (8.2 mL, 59 mmol) 을 첨가하였다. 교반된 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, MsCl (3.4 mL, 44 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 로 점차 가온하였다. 18 시간 이후, 반응 혼합물을 H2O 에 부었다. 수성층을 DCM 으로 2 회 추출한 후, 합쳐진 유기물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (20% → 50% EtOAc/Hex) 하여, D4-2 (3.73 g) 을 수득하였다.
단계 2. D4-3 의 제조: NaH (1.69 g, 42.3 mmol) 를 100 mL THF 에 현탁시키고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하였다. 디에틸 말로네이트 (6.4 mL, 47 mmol) 를 4 분에 걸쳐 적가하고, 교반된 혼합물을 rt 로 가온하였다. 또다른 시간 이후, 20 mL THF 중 메실레이트 D4-2 (3.73 g, 21.2 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류까지 가열하였다. 이러한 기간 이후, 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 에 부었다. 수성 층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 이후, 유기물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0% → 15% EtOAc/Hex) 하여, D4-3 (4.64 g) 을 수득하였다.
단계 3. D4-4 의 제조: 말로네이트 D4-3 (4.64 g, 19.3 mmol) 을 20 mL DMSO 에 용해시킨 후, NaCl (1.24 g, 21.2 mmol) 및 물 (0.694 mL, 38.6 mmol) 을 첨가하였다. 교반된 혼합물을 48 시간 동안 170 ℃ 로 가열한 후, rt 로 냉각시키고, Et2O 로 희석하였다. 유기 용액을 H2O 로 2회, 이후 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (5% → 15% EtOAc/Hex) 하여 D4-4 (2.83 g) 을 수득하였다.
단계 4 및 5. D4-5 의 제조: EtOH (68 mL) 중 에틸 에스테르 D4-4 (2.83 g, 16.8 mmol) 및 LiOH (H2O 중 1 M, 34 mL, 34 mmol) 의 용액을 rt 에서 o/n 으로 교반한 후, 감압 하에 농축하여, EtOH 를 제거하였다. 나머지 물질을 H2O 로 희석시키고, DCM 로 2 회 세척하였다. 수성 상을 10% HCl 를 사용하여 pH 1-2 로 산성화시킨 후, DCM 으로 3 회 추출하였다. 이러한 DCM 용액을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 미정제 카르복실산을 DCM (100 mL) 에 용해시키고, DMF (5 액적) 로 추출하였다. 옥살릴 클로라이드 (2.2 mL, 25 mmol) 를 조심스럽게 첨가하였다. o/n 으로 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, D4-5 를 수득하고, 이는 추가 정제 없이 수행되었다.
단계 6. D4-6 의 제조: (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (3.57 g, 20.2 mmol) 을 THF (80 mL) 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 12.6 mL, 20.2 mmol) 을 7 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반하였다. 리튬산화 (lithiated) 옥사졸리디논을 함유하는 이러한 용액을 이후 6 분에 걸쳐 캐뉼라에 의해 THF (80 mL) 중 산 클로라이드 D4-5 (16.8 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 첨가하였다. 추가 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 1M 수성 NaHSO4 의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (10% → 40% EtOAc/Hex) 하여, D4-6 (4.32 g) 을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H22NO3 에 대해 산출된 [M+H]+: 300.16; 실측값: 300.14.
단계 7. D4-7 의 제조: THF (5 mL) 중 KHMDS (PhMe 중 0.5 M, 3.4 mL, 1.7 mmol) 의 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 별도의 THF (5 mL) 중 옥사졸리디논 D4-6 (465 mg, 1.55 mmol) 의 -78 ℃ 용액을 캐뉼라에 의해 적가하였다. 30 분 이후, THF (5 mL) 중 트리실 아자이드 (576 mg, 1.86 mmol) 의 -78 ℃ 용액을 캐뉼라에 의해 첨가하였다. 3 분 이후, 반응물을 AcOH (0.41 mL, 7.13 mmol) 의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 30 ℃ 로 가열하였다. 냉각 이후, 혼합물을 염수에 부었다. 수성 층을 DCM 으로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (4% → 25% EtOAc/Hex) 하여, 아자이드 D4-7 (367 mg) 를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H21N4O3 에 대해 산출된 [M+H]+: 341.16; 실측값: 341.10.
단계 8. D4-8 의 제조: 아자이드 D4-7 (367 mg, 1.08 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (471 mg, 2.16 mmol) 를 EtOAc (20 mL) 에 용해시켰다. 10% Pd/C (197 mg) 을 첨가하고, 분위기를 H2 로 대체하였다. 현탁액을 20 시간 동안 1 atm H2 하에 교반한 후, 셀라이트로 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (15% → 30% EtOAc/Hex) 하여, D4-8 (376 mg) 을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C19H23N2O5 에 대해 산출된 [M-(t-Bu)+H]+: 359.16; 실측값: 359.43.
단계 9 및 10. D4-9 의 제조: 카르바메이트 D4-8 (376 mg, 0.907 mmol) 을 THF (9 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하였다. H2O2 (H2O 중 30%, 0.463 mL, 4.54 mmol) 및 LiOH (H2O 중 1 M, 2.7 mL, 2.7 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 또다른 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 생성된 농축물을 H2O 에 붓고, 수성 용액을 Et2O 로 2 회 세척한 후, pH 1-2 로 산성화하고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 미정제 잔여물을 DCM (8 mL) 및 MeOH (1 mL) 에 용해시키고, 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2 M, 0.9 mL, 1.8 mmol) 로 처리하였다. 실온에서 40 분 동안 교반한 후에, 반응물을 10% AcOH/MeOH 의 첨가에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (4% → 25% EtOAc/Hex) 하여, D4-9 (167 mg) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.77-1.46 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (m, 2H), 0.28 (dd, J = 7.2 Hz, 13.3 Hz, 1H), 0.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H).
단계 11. D4-10 의 제조: 카르바메이트 D4-9 (223 mg, 0.828 mmol) 을 DCM (4 mL) 에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4.0 M, 1 mL, 4.0 mmol) 로 처리하였다. 17 시간 동안 rt 에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 아민 히드로클로라이드 염 D4-10 을 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 수행되었다. LCMS-ESI+ (m/z): C9H16NO2 에 대해 산출된 [M+H]+: 170.12; 실측값: 170.04.
단계 12 및 13. 중간체 D4 의 제조: H2O (1.4 mL) 중 아민 히드로클로라이드 염 D4-10 (0.828 mmol, 이론값) 을 새로 제조된 DMF (1.4 mL) 중 D1-6 (1.35 mmol) 의 용액으로 처리하였다. K3PO4 (703 mg, 3.31 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 rt 에서 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc 에 의한 희석 이후, 유기 층을 10% 수성 HCl 및 염수로 세척한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0% → 25% EtOAc/Hex) 하여, 예상된 카르바메이트 (239 mg) 를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H28NO4 에 대해 산출된 [M+H]+: 322.20; 실측값: 323.00. 이러한 물질 (239 mg, 0.744 mmol) 을 MeOH 에 용해시키고, LiOH (H2O 중 1.0 M, 5.0 mL, 5.0 mmol) 로 처리하였다. 1 시간 동안 rt 에서 교반한 후에, MeOH 를 감압 하에 제거하였다. 수용액을 10% 수성 HCl 을 사용하여 pH 1-2 로 산성화하고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여, 중간체 D4 (229 mg) 를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C17H26NO4 에 대해 산출된 [M+H]+: 308.2; 실측값: 307.9.
중간체 D5 의 제조.
Figure pat00224
Li, H., et al. Synlett 2011, 10, 1454 에 상술된 과정에 따라 중간체 D5 를 제조하였다.
중간체 혼합물 D6 의 제조.
Figure pat00225
단계 1. 부분입체이성질체 카르바메이트 혼합물 D6-1 의 제조: 중간체 C2 (1.34 g, 6.31 mmol), (±)-트랜스-1-메틸-2-(펜트-4-에닐)시클로프로판올 (590 mg, 4.208 mmol; 중간체 C3, WO2011014487, p. 36 에서의 중간체 C3 에 대한 과정에 따라 제조됨), DMAP (514 mg, 4.21 mmol), 및 DIPEA (2.93 mL, 16.83 mmol) 을 톨루엔 (14 mL) 에서 조합하였다. 반응물을 18 시간 동안 90 ℃ 에서 가열하였다. 반응물을 Et2O (25 mL) 및 1 N 수성 HCl (75 mL) 로 희석시키고, 잘 교반하고, 유기물을 제거하였다. 수성 층을 에테르 (50 mL) 로 3 회 추출하고, 유기물을 합치고, 염수로 세척, MgSO4 로 건조, 여과하고, 농축하여, 미정제 오일을 산출하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 1:1 부분입체이성질체 혼합물 D6-1 을 무색 오일 (820 mg) 으로 산출하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C20H35NNaO4 에 대해 산출된 [M+Na]+: 376.3; 실측값: 376.2.
단계 2: 부분입체이성질체 중간체 혼합물 D6 의 제조. 부분입체이성질체 혼합물 D6-1 을 DCM (2 mL) 에 용해시키고, 실온에서 TFA (2 mL) 로 처리하였다. 1.5 h 이후, 반응물을 진공 하에 농축하고, 반복하여 클로로포름과 함께 공동-증발시켜, 잔여 TFA 를 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 중간체 D6 의 1:1 부분입체이성질체 혼합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (536 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C16H27NNaO4 에 대해 산출된 [M+Na]+: 320.2; 실측값: 320.1.
중간체 D7 의 제조.
Figure pat00226
단계 1. D7-1 의 제조: (1R,2R)-1-메틸-2-(펜트-4-에닐)시클로펜탄올 (220.9 mg, 1.313 mmol; 국제 특허 공개 번호 WO　2008/057209 (이하 "WO '209"), p.45 의 중간체 B26 에 관한 과저에 따라 제조됨) 및 중간체 C1 (337.1 mg, 1.969 mmol) 를 DIPEA (0.91 mL, 5.252 mmol) 및 톨루엔 (4.4 mL) 중 DMAP (160.4 mg, 1.313 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 21 시간 동안 85 ℃ 에서 가열하였다. 용액을 에테르 (80 mL) 로 희석하였다. 용액을 연속하여 1 N 수성 HCl (30 mL) 및 염수 (30 mL) 으로 세척하였다. 수득된 유기 층을 Na2SO4 로 건조하였다. 여과에 의한 건조제의 제거 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (13% 헥산 중 에틸 아세테이트) 하여, D7-1 (249.5 mg, 0.735 mmol) 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 총 H 값 x 존재 비율로 표현된 회전 이성질체) δ 5.76-5.92 (m, 1H), 5.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3 x 4/10H), 3.73 (s, 3 x 6/10H), 1.80-2.15 (m, 7H), 1.04-1.74 (m, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.04 (s, 9 x 4/10H), 0.97 (s, 9 x 6/10H).
단계 2. 중간체 D7 의 제조: 에스테르 D7-1 (249.5 mg, 0.735 mmol) 를 MeOH/THF (4 mL / 4 mL) 중 2 M 수성 LiOH 수성 용액 (2 mL, 4.0 mmol) 을 사용하여 25 시간 동안 rt 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 이후 1 N 수성 HCl (5 mL) 및 수성 염수 (25 mL) 로 처리하여, 약간 산성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL) 로 3 회 추출하였다. 유기 층을 수성 염수 (30 mL) 로 세척하였다. 수득된 유기 층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과에 의한 건조제의 제거 이후, 용매를 감압 하에 제거하여, 중간체 D7 (191.2 mg, 0.587 mmol) 를 무색 오일로서 수득하고, 이를 이후 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.00 (br s, 1H), 5.72-5.90 (m, 1H), 5.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.80-2.16 (m, 7H), 1.04-1.74 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.02 (s, 9H).
중간체 혼합물 D8 의 제조
Figure pat00227
단계 1. D8-2 의 제조: DCM (6.65 mL) 중 중간체 D8-1 (500 mg, 3.24 mmol, WO　'209, p. 36 에 따라 제조됨) 의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.37 g, 3.24 mmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 6 시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 바로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배), 케톤 D8-2 (252 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.81 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 2H), 2.38 - 1.93 (m, 7H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.60 - 1.37 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 1H).
단계 2. 부분입체이성질체 혼합물 D8-3 의 제조: THF (2.3 mL) 중 케톤 D8-2 (385 mg, 2.53 mmol) 및 TMSCF3 (749 ㎕, 5.07 mmol) 의 용액에 CsF (7.0 mg, 46 μmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 2.5 h 이후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 희석하고, 생성된 혼합물을 DCM (10 mL) 으로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 실릴 에테르 D8-3 (714 mg, 1:1 부분입체이성질체 혼합물) 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.67 (ddt, J = 13.3, 10.1, 6.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.76 (m, 2H), 2.02-1.00 (m, 13H), 0.00 (s, 9H).
단계 3. 부분입체이성질체 혼합물 D8-4 의 제조: THF (11.9 mL) 중 D8-3 (700 mg, 2.38 mmol) 의 용액에 TBAF (THF 중 1M, 2.38 mL, 2.38 mmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 30 min 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액 (75 mL) 으로 처리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 알코올 D8-4 (418 mg, 1:1 부분입체이성질체 혼합물) 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 (dt, J = 16.8, 6.6 Hz, 1H), 5.09 - 4.88 (m, 2H), 2.20 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.08 (m, 10H).
단계 4. 부분입체이성질체 혼합물 D8-5 의 제조: 톨루엔 (8.6 mL) 중 D8-4 (380 mg, 1.72 mmol), 중간체 C1 (295.7 mg, 1.72 mmol), DIPEA (1.20 mL, 6.88 mmol) 및 DMAP (210 mg, 1.72 mmol) 의 용액을 85 ℃ 로 아르곤 대기 하에 가열하였다. 20 h 이후, 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1 N HCl 용액 (50 mL), 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액 (50 mL), 및 염수 (50 mL) 로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 카르바메이트 D8-5 (550 mg, 1:1 부분입체이성질체 혼합물) 를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 (ddt, J = 16.7, 9.8, 6.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.84 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.12 (m, 8H), 0.98 (s, 9H).
단계 5. 부분입체이성질체 중간체 혼합물 D8 의 제조: DCE (6.4 mL) 중 카르바메이트 D8-5 (500 mg, 1.27 mmol) 의 용액에 트리메틸틴 히드록시드 (2.30 g, 12.7 mmol) 를 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 65 ℃ 로 가열하였다. 21 h 이후, 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 1 N HCl 용액 (50 mL) 으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x50 mL). 합쳐진 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에 농축하여 중간체 D8 (575 mg, 1:1 부분입체이성질체 혼합물) 을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 이후 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.90-5.71 (m, 1H), 5.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.07-4.89 (m, 2H), 4.16 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.83-2.30 (m, 2H), 2.27-1.87 (m, 3H), 1.83-1.12 (m, 8H), 1.04 (s, 9H).
중간체 혼합물 D9 및 D10 의 제조.
Figure pat00228
단계 1 및 2: 라세미체 D9-1 의 제조: 마그네슘 금속 (1.32 g, 54.3 mmol) 을 환류 컨덴서가 장착된 2-넥 플라스크에 첨가하고, 용기를 Ar 로 플러싱하였다. THF (42 mL) 이후 요오드 (약 5 mg) 를 첨가하였다. 교반된 현탁액을 45 ℃ 로 가열하고, 5-브로모펜트-1-엔 (1.2 g, 8.1 mmol) 한 분획으로 첨가하였다. 수 분 동안 교반한 후에, 추가 5-브로모펜트-1-엔 (5.5 g, 37 mmol) 을 가벼운 환류를 유지하기에 충분한 속도로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 50 ℃ 에서 교반하고, 이후 주변 온도로 냉각시키고, 후속 단계에 즉시 사용하였다. THF (24 mL) 중 CuI (630 mg, 3.3 mmol) 의 현탁액을 아르곤 하에 -5℃ 로 냉각하였다. 단계 1 에서 제조된 펜트-4-에닐마그네슘 브로마이드 (약 0.95 M, 20 mL, 19 mmol) 앨리쿼트를 5 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 -20 ℃ 로 냉각하고, (±)-엑소-2,3-에폭시노르보르난 (1.5 g, 14 mmol) 을 1 분에 걸쳐 THF (5 mL) 중 용액으로 첨가하였다. THF (각각 2.5 mL) 의 추가 2 개의 분획을 완전한 이동을 보장하기 위해 사용하였고, 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 이후 냉각조로부터 제거하고, rt 로 가온하였다. 추가로 1.75 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL) 로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 EtOAc (100 mL) 및 H2O (100 mL) 로 여과하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 하에 건조하고, 여과하고, 농축하여, 무색 잔여물로서 (±)-D9-1 (813 mg) 을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.90-5.67 (m, 1H), 5.04-4.86 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.20-1.92 (m, 5H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.55-1.12 (m, 9H), 1.03-0.84 (m, 1H).
단계 3. 부분입체이성질체 중간체 혼합물 D9 및 D10 의 제조: 알코올 혼합물 (±)-D9-1 (813 mg, 4.51 mmol) 을 DMF (4.5 mL) 에 용해하였다. 피리딘 (370 ㎕, 4.5 mmol) 이후 DSC (1.5 g, 5.8 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃ 로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 0 ℃ 로 냉각시키고, 물 (4.5 mL) 을 2 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 냉각조로부터 제거하였다. 추가로 5 분 후에, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, L-tert-류신 (835 mg, 6.37 mmol) 및 K3PO4 (2.70 g, 12.7 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 냉각조로부터 제거하였다. 추가로 24 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc 로 희석하고 (30 mL), 1 M 수성 HCl (15 mL) 로 산성화하고, 0.2 M 수성 HCl (15 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 0.2 M 수성 HCl (2 x 20 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 부분입체이성질체 중간체 혼합물 D9 및 D10 (1.64 g) 을 수득하였다. LCMS-ESI- (m/z): C19H30NO4 에 대해 산출된 [M-H]-: 336.2; 실측값: 336.0.
중간체 D11 의 제조.
Figure pat00229
단계 1. D11-1 의 제조: 24 mL THF 및 12 mL 물 중 D1 (1.0 g, 3.53 mmol), 나트륨 퍼요오데이트 (2.26 g, 10.59 mmol) 의 혼합물에, Os EnCatTM 40 (0.25 mmol/g 로오딩, 282 mg, 0.071 mmol, Sigma-Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물 (총 부피 400 mL) 및 에틸 아세테이트 (총 부피 600 mL) 로 세척하였다. 여과액 층을 분리하였다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, D11-1 (1.56 g) 를 산출하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C14H24NO5 에 대해 산출된 [M+H]+: 286.2 실측값: 286.1.
단계 2. D11-2 의 제조: MeOH (50 mL) 중 D11-1 (3.05 g, 10.7 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 나트륨 보로히드라이드를 분획으로 (809 mg, 21.4 mmol) 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL 에틸 아세테이트 및 50 mL 염수로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 에틸 아세테이트의 25 ml 분획 2 개로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 중 EtOAc: 10% → 100%) D11-2 (380 mg) 을 산출하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C14H26NO5 에 대해 산출된 [M+H]+: 288.2; 실측값: 288.1.
단계 3. 중간체 D11 의 제조: 0 ℃ 에서 THF (2.8 mL) 중 D11-2 (283 mg, 0.98 mmol) 의 용액에 1-니트로-2-셀레노시아네이토벤젠 (336 mg, 1.47 mmol) 및 트리부틸포스핀 (363 ㎕, 1.47 mmol) 을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 rt 에서 25 분 동안 교반하였다. 반응 물을 또다시 0 ℃ 로 냉각하고, 30% 과산화수소 용액 (0.665 mL, 5.85 mmol) 로 처리하고, rt 에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 1 시간 동안 60 ℃ 에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, 원하는 생성물을 수성 나트륨 바이카르보네이트로 추출하였다. 바이카르보네이트 추출물을 2 N HCl 를 사용해 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하여, 중간체 D11 (136 mg) 을 산출하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C14H24NO4 에 대해 산출된 [M+H]+: 270.2; 실측값: 270.1.
중간체 혼합물 D12 및 D13 의 제조.
Figure pat00230
단계 1: D12-1 의 제조: H2O (1.5 L) 중 K2Cr2O7 (121 g, 0.41 mol) 의 용액에 H2SO4 (143 g, 1.46 mol) 을 rt 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 0 ℃ 로 냉각하고, MTBE (1.5 L) 중 D4-1 (80 g, 0.814 mol; US '491, p 192. 의 섹션 A, 중간체 1 에 따라 제조됨) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 수성 상을 MTBE (3 x 500 mL) 로 추출하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 및 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 증류에 의해 정제하여 (20 mmHg, bp: 60 - 62 ℃) D12-1 을 담황색 액체 (60 g) 로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.63 (m, 2H), 2.14-2.19 (d, J = 20 Hz, 2H), 1.52-1.57 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 1H), -0.05 - -0.02 (m, 1H).
단계 2: (±)-D12-2 의 제조: Ar 하에, THF (4.4 mL) 및 HMPA (1.8 mL) 의 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하였다. THF (2.2 mL, 2.2 mmol) 중 LiHMDS 의 1 M 용액을 첨가하였다. 케톤 D12-1 (202 mg, 2.10 mmol) 을 THF (2 mL) 중 용액으로 1 분에 걸쳐 첨가하고, 추가 THF (2 x 1 mL) 로 세척하여, 완전한 이동을 보장하였다. 25 분 이후, 5-요오도펜트-1-엔 (Jin, J. et. al. J. Org. Chem. 2007, 72, 5098-5103) (880 mg, 4.5 mmol 에 따라 제조됨) 을 주사기에 의해 30 초에 걸쳐 첨가하였다. 10 분 이후, 반응물을 -45 ℃ 에서 냉각조에 넣고, 1.5 h 에 걸쳐 -30 ℃ 로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL) 로 켄칭하고, EtOAc 로 희석 (30 mL) 및 H2O (15 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0% → 15% 헥산 중 EtOAc) 하여, (+/-)-D12-2 을 무색 오일로서 수득하였다 (162 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.82-5.67 (m, 1H), 5.03-4.87 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.11 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.61-1.40 (m, 5H), 1.36-1.28 (m, 1H), 0.92-0.81 (m, 1H), -0.03 - -0.11 (m, 1H).
단계 3: (±)-D12-3 및 (±)-D12-4 의 제조: THF (4 mL) 중 (±)-D12-2 (142 mg, 0.865 mmol) 의 용액을 -78 ℃ 로 냉각하였다. LiBHEt3 (1.3 mL, 1.3 mmol) 의 1 M THF 용액을 30 초에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반하고, 냉각조로부터 제거하였다. rt (15 분) 로 가온한 후에, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL) 로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Et2O (20 mL) 및 H2O (20 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 Et2O (20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 잔여물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0% → 10% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제는 부분입체이성질체s (±)-D12-3 및 (±)-D12-4 의 혼합물 133 mg 을 산출하였다. 2 번의 실험으로부터의 조합 물질 (253 mg) 을 추가 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0% → 15% 헥산 중 EtOAc) 하여, (±)-D12-3 (150 mg) 및 (±)-D12-4 (58 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. (±)-D12-3 에 대한 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.91-5.69 (m, 1H), 5.07-4.88 (m, 2H), 3.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.19-1.99 (m, 3H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.62 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 3H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.60-0.43 (m, 2H). (±)-D12-4 에 대한 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.95-5.73 (m, 1H), 5.09-4.88 (m, 2H), 4.05-3.86 (m, 1H), 2.17-1.84 (m, 4H), 1.72-1.34 (m, 5H), 1.28-1.08 (m, 3H), 0.49-0.36 (m, 1H), 0.21-0.11 (m, 1H).
단계 4: 부분입체이성질체 중간체 혼합물 D12 및 D13 의 제조: (±)-D12-3 의 혼합물 (150 mg, 0.90 mmol) 을 DMF (1.0 mL) 에 용해하였다. 피리딘 (75 ㎕, 0.92 mmol) 및 DSC (302 mg, 1.18 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 21.5 시간 동안 45 ℃ 에서 교반하였다. 반응물을 이후 얼음 수조에 넣고, H2O (1.0 mL) 를 주사기를 통해 1 분 동안 적가하였다. 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 재냉각하고, L-tert-류신 (154 mg, 1.17 mmol) 이후 K3PO4 (502 mg, 2.36 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 24 시간 동안 rt 에서 교반하였다. 혼합물을 이후 EtOAc (40 mL) 및 1 M 수성 HCl (20 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 0.2 M 수성 HCl (2 x 20 mL) 로 추출하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 부분입체이성질체 중간체 혼합물 D12 및 D13 (300 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI- (m/z): C18H28NO4 에 대해 산출된 [M-H]-: 322.2; 실측값: 322.0).
중간체 D12 의 제조.
Figure pat00231
단계 1: D12-5 의 제조: 디클로로메탄 (352 mL) 중 (1S,4R)-시스-4-아세톡시-2-시클로펜트-1-올 (Aldrich, 10 g, 70.4 mmol), 트리에틸아민 (48.8 mL, 350 mmol), 및 DMAP (4.29 g, 35.2 mmol) 의 용액에 피발로일 클로라이드 (10.8 mL, 87.75 mmol) 를 주사기를 통해 0 ℃ 에서 아르곤 대기 하에 적가하였다. 2 h 이후, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액 (500 mL) 으로 희석시키고, 디클로로메탄 (2x500 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하여, D12-5 (15.0 g) 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.08 (br s, 2H), 5.54 (td, J = 8.0, 4.1 Hz, 2H), 2.88 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.69 (dt, J = 14.7, 4.1 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H).
단계 2: D12-6 의 제조: 메탄올 (352 mL) 중 D12-5 (15.0 g, 70.4 mmol) 의 용액에 칼륨 카르보네이트 (9.73 g, 70.4 mmol) 를 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 5 h 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 에 용해시키고, 생성된 혼합물을 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL) 로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산) 하여, D12-6 (12.0 g) 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.11 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.97 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.73 (br s, 1H), 2.82 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.61 (dt, J = 14.5, 4.0 Hz, 1H), 1.20 (s, J = 3.8 Hz, 9H).
단계 3: D12-7 의 제조: 디에틸 에테르 (95 mL) 중 구리(I) 시아나이드 (5.10 g, 57.0 mmol) 의 용액에 펜트-4-에닐마그네슘 브로마이드 (Novel Chemical 용액s, THF 중 0.5 M, 114 mL, 57.0 mmol) 를 30 분의 기간에 걸쳐 캐뉼라를 통해 0 ℃ 에서 아르곤 대기 하에 적가하였다. 10 분 후에, 디에틸 에테르 (10 mL) 중 D12-6 (3.50 g, 19.0 mmol) 의 용액을 캐뉼라를 통해 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 천천히 rt 로 가온하였다. 16 h 이후, 생성된 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (400 mL) 으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 400 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척 (400 mL) 하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산) 하여, D12-7 (2.4 g) 를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 2.69 (ddd, J = 17.2, 6.4, 1.5 Hz, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.24 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.69 (br s, 1H), 1.52-1.19 (m, 6H).
단계 4: (1S,2R,3R,5S)-D12-3 의 제조: 디에틸 에테르 (0.66 mL) 중 D12-7 (20 mg, 0.13 mmol), 및 디에틸 아연 (헥산 중 1 M, 132 ㎕, 0.132 mmol) 의 용액에 디요오도 메탄 (21㎕, 0.26 mmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 2 시간 이후, 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액 (0.66 mL) 로 켄칭하였다. 5 분 이후, 생성된 황색 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액 (5 mL) 으로 희석시키고 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 5 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트 용액으로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산) 하여, (1S,2R,3R,5S)-D12-3 (10 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.83 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.19-2.02 (m, 3H), 1.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 4H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.62-0.47 (m, 2H).
단계 5: 중간체 D12 의 제조: 알코올 (1S,2R,3R,5S)-D12-3 (0.450 g, 2.7 mmol) 을 DMF (2.7 mL) 에 용해시키고, 이후 DSC (0.92 g, 3.52 mmol) 및 피리딘 (0.22 mL, 2.8 mmol) 으로 처리하였다. 반응물을 이후 o/n 으로 50 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 0 ℃ 냉각시키고, 물 (5.5 mL) 을 1 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 불투명한 현탁액을 10 분 동안 rt 에서 교반한 후, 0 ℃ 로 재냉각하였다. 반응물을 이후 L-tert-류신 (0.462 g, 3.5 mmol) 및 K3PO4 (1.5 g, 7.0 mmol) 으로 처리하고, 밤새 강한 교반과 함께 rt 로 가온하였다. 생성된 불투명한 현탁액을 EtOAc 및 1 M 수성 HCl 으로 희석하였다. 추가 HCl (12 M) 을 적가하여 pH 를 ~3 으로 조절하였다. 수성층을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조하였다. 진공 하에서의 농축 이후, 중간체 D12 를 점성 무색 오일로서 수득하였고 (1.72 g) 이는 소량의 DMF 및 EtOAc 으로 오염되었다. 물질을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H30NO4 에 대해 산출된 [M+H]+: 324.2; 실측값: 324.7.
중간체 D14 의 제조.
Figure pat00232
단계 1. 중간체 D14 의 제조. 카르보네이트 D1-6 (862 mg, 3.23 mmol) 를 (S)-2-아미노-2-(1-메틸시클로펜틸)아세트산 히드로클로라이드 (750 mg, 3.87 mmol; Robl, J.A., et al. J. Med. Chem., 2004, 47, 2587 에 따라 제조됨), THF (28 mL), H2O (8.4 mL) 및 TEA (1.4 mL, 9.7 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 교반하고, THF 를 진공 하에 제거하였다. 잔여 물질을 H2O 로 희석하고, 10% 수성 NaOH 의 첨가에 의해 pH 를 ~10-12 로 조절하였다. 수성 상을 EtOAc 로 2 회 세척한 후, 10% 수성 HCl 을 사용하여 pH ~1-2 로 산성화하였다. 산성 용액을 EtOAc 를 사용해 3 회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. (염기성 수성 용액의) 초기 EtOAc 세척물을 10% 수성 HCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 합쳐진 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (50% → 100% EtOAc/Hex) 하여, 중간체 D14 (980 mg) 를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C17H28NO4 에 대해 산출된 [M+H]+: 310.2; 실측값: 310.0.
중간체 혼합물 D15 의 제조.
Figure pat00233
단계 1. (±)-D15-1 의 제조: THF (160 mL) 중 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (11.3 g, 40.0 mmol) 의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M, 20 mL, 60.0 mmol) 를 주사기를 통해 아르곤 대기 하에 rt 에서 적가하였다. 10 분 후에, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, THF (10 mL) 중 메틸 프로피오네이트 (3.80 mL, 40.0 mmol) 의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 5 분 이후, 헵트-6-에닐마그네슘 브로마이드 (Novel Chemical Solutions, THF 중 0.5 M, 160 mL, 80 mmol) 을 1 시간에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 2.5 h 이후, 반응 혼합물을 10% 수성 황산 (100 mL) 로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 200 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산) 하여, (±)-D15-1 (3.03 g, 50%) 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.77 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.03-4.86 (m, 2H), 2.04 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.75-1.14 (m, 6H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.89-0.71 (m, 2H), 0.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
단계 2. 부분입체이성질체 중간체 혼합물 D15 의 제조: 라세믹 알코올 혼합물 (±)-D15-1 (2.00 g, 13.0 mmol) 을 DMF (13.0 mL) 에 용해하였다. 피리딘 (1.05 mL, 13.0 mmol) 이후 DSC (4.00 g, 15.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가열하고, 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각하고, 물 (13 mL) 를 2 분에 걸쳐 적가하였다. L-tert-류신 (2.17 g, 13.0 mmol) 및 K3PO4 (8.28 g, 39.0 mmol) 을 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가온하였다. 5 시간 이후, 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 물 (500 mL) 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 으로 세척하였다. 수성 상을 이후 2 N 수성 HCl 용액을 사용해 pH 2 로 산성화시키고, DCM (2 x 400 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하여, 부분입체이성질체 중간체 혼합물 D15 (4.5 g) 을 담주황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 이후 사용하였다.
중간체 D16 의 제조
Figure pat00234
중간체 D16 을 단계 3 의 펜트-4-에닐마그네슘 브로마이드를 부트-3-에닐마그네슘 브로마이드로 대체하여, 중간체 D12 의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C17H28NO4 에 대해 산출된 [M+H]+: 310.2; 실측값: 310.8.
중간체 D17 의 제조:
Figure pat00235
단계 1. 중간체 혼합물 D17 의 제조. 국제 특허 출원 번호 WO　2012/40040 (이하 "WO '040"), p.38 의 중간체 B2 에 관한 과정에 따라 제조된 (±)-트랜스-1-메틸-2-(부트-3-에닐)시클로프로판올 (900 mg, .13 mmol) 을 DMF (6 mL) 에 용해시켰다. 피리딘 (577 ㎕, 7.13 mmol) 이후 DSC (2.37 g, 9.27 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 0 ℃ 로 냉각하고, 물 (6 mL) 을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 냉각조로부터 제거하였다. 추가로 5 분 이후에, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, L-tert-류신 (1.21 g, 9.27 mmol) 및 K3PO4 (4.69 g, 22.1 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 냉각조로부터 제거하였다. 추가적인 6 시간의 교반 후에, 혼합물을 EtOAc 로 희석 (30 mL) 하고, 1 M 수성 HCl (25 mL) 로 산성화하고, 0.2 M 수성 HCl (25 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 0.2 M 수성 HCl (2 x 20 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 부분입체이성질체 카르바메이트 혼합물 D17 (2.10 g) 을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C15H25NNaO4 에 대해 산출된 [M+Na]+: 306.2; 실측값: 306.1.
중간체 D18 의 제조:
Figure pat00236
단계 1. D18-1 의 제조: (WO2011013141 에 따라 제조됨) 메탄올 (95 mL) 중 (S)-4-아미노-2-히드록시부탄산 (15 g, 126 mmol) 의 용액에 농축 황산 (8 mL) 을 첨가하고, 반응물을 환류까지 가열하였다. 18 시간 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (95 mL) 와 슬러리화하고, D18-1 을 진공 여과에 의해 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.69 (br s, 1H), 4.31 (ddd, J = 9.2, 8.1, 2.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 3.33 (td, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.09 (dq, J = 12.9, 9.1 Hz, 1H).
단계 2. D18-2 의 제조: 테트라히드로푸란 (220 mL) 중 D18-1 (4.5 g, 44 mmol), 4-니트로벤조 산 (8.19 g, 49 mmol), 및 트리페닐포스핀 (22.4 g, 132 mmol) 의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (12.1 mL, 61.6 mmol) 를 23 ℃ 에서 아르곤 대기 하에 주사기를 통해 적가하였다. 20 h 후에, 생성된 혼탁한 오렌지색 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 메탄올 (200 mL) 이후 칼륨 카르보네이트 (15 g, 109 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 23 ℃ 에서 교반하였다. 추가 5 시간 후에, 생성된 혼합물을 클로로포름 (200 mL) 로 희석하고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 미정제 잔여물을 물 (150 mL) 및 1 N 수성 염산 용액 (50 mL) 에 용해시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL) 로 세척하여, 유기 부산물을 제거하고, 미정제까지 진공 하에 농축하여 D18-2 를 수득학, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.43-3.20 (m, 1H), 2.56-2.39 (m, 1H), 1.96 (dq, J = 12.7, 8.7 Hz, 1H).
단계 3. D18-3 의 제조: DMF (247 mL) 중 미정제 D18-2 (5 g, 49.5 mmol) 및 이미다졸 (3.4 g, 49.5 mmol) 의 용액에 TBSCl (7.5 g, 49.5 mmol) 를 0 ℃ 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23 ℃ 로 가온하였다. 7 시간 후에, 추가 이미다졸 (7 g, 102 mmol) 및 TBSCl (16 g, 106 mmol) 을 순차적으로 첨가하였다. 추가로 16 시간 후에, 생성된 혼합물을 1 N 수성 염산 용액 (1 L) 으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출 (1 L) 하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척 (1 L) 하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여 D18-3 을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.99 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
단계 4. D18-4 의 제조: 디클로로메탄 (23.3 mL) 중 D18-3 (1.00 g, 4.65 mmol), DMAP (57.8 mg, 0.465 mmol), 및 트리에틸아민 (1.29 mL, 9.3 mmol) 의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.5 g, 6.97 mmol) 를 23 ℃ 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다 20 시간 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 에 의해 직접 정제하여, D18-4 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31 (dd, J = 9.4, 7.9 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J = 11.0, 8.9, 2.2 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.92 (dq, J = 12.2, 9.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
단계 5. D18-5 의 제조: 테트라히드로푸란 (11.1 mL) 중 D18-4 (700 mg, 2.22 mmol) 의 용액에 펜트-4-에닐마그네슘 브로마이드 (Novel Chemical Solutions, 2-MeTHF 중 0.5 M, 4.89 mL, 2.44 mmol) 을 -78 ℃ 에서 주사기를 통해 아르곤 대기 하에 적가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL) 으로 추출하고, 실온으로 가온하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출 (2 x 100 mL) 하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척 (100 mL) 하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, D18-5 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77-5.62 (m, 1H), 4.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.26 (app t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.41 (td, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.60 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
단계 6. D18-6 의 제조: 디클로로메탄 (9.6 mL) 중 D18-5 (740 mg, 1.92 mmol) 및 트리에틸실란 (6.10 mL, 38.4 mmol) 의 용액에 붕소 트리플루오리드 디에틸 에테레이트 (308 ㎕, 2.50 mmol) 를 -78 ℃ 에서 주사기를 통해 아르곤 대기 하에 적가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가 4 시간 후에, 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL) 으로 켄칭하고, 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액 (50 mL) 으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출 (50 mL) 하고, 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 진공 하에 농축하여, 미정제 유리 아민을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 테트라히드로푸란 (9.6 mL) 중 미정제 유리 아민, 및 트리에틸아민 (535 ㎕, 3.84 mmol) 의 용액에 아세트산 무수물 (146.5 ㎕, 1.55 mmol) 을 실온에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 1 h 후에, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, D18-6 (2:1 부분입체이성질체 혼합물, 바람직한 1-((2S,3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(펜트-4-에닐)피롤리딘-1-일)에타논 부분입체이성질체를 선호함) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, * 로 나타낸 미량의 부분입체이성질체) δ5.80-5.64 (m, 1H, 1H*), 5.01-4.82 (m, 2H, 2H*), 4.10 (d, J = 4.2 Hz, 1H*), 4.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H*), 3.55-3.29 (m, 2H, 1H*), 3.24-3.16 (m, 1H*), 2.37-2.25 (m, 1H*), 2.08-1.88 (m, 2H, 1H*), 2.03 (s, 3H*), 2.00 (s, 3H), 1.81-1.61 (m, 2H, 2H*), 1.50-1.01 (m, 4H, 4H*), 0.85 (s, 9H*), 0.80 (s, 9H), 0.10 (s, 3H*), 0.09 (s, 3H*), 0.00 (br s, 6H).
단계 7. D18-7 의 제조: 테트라히드로푸란 ( 21 mL) 중 D18-6 (338 mg, 1.08 mmol) 의 용액에 TBAF (테트라히드로푸란 중 1M, 21 mL, 21 mmol) 를 0 ℃ 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 17 h 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 바로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, D18-7 (102 mg, 2:1 부분입체이성질체 혼합물, 원하는 1 1-((2S,3R)-3-히드록시-2-(펜트-4-에닐)피롤리딘-1-일)에타논 부분입체이성질체를 선호함) 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 * 로 나타내는 미량의 부분입체이성질체) δ5.84-5.70 (m, 1H, 1H*), 5.06-4.91 (m, 2H, 2H*), 4.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H*), 4.20 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H*), 3.67-3.59 (m, 1H, 1H*), 3.55-3.46 (m, 1H, 2H*), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.22-1.85 (m, 2H, 2H*), 2.10 (s, 3H*), 2.07 (s, 3H), 1.82-1.59 (m, 2H, 2H*), 1.55-1.13 (m, 4H, 4H*).
단계 8. D18-8 의 제조: D18-7 (102 mg, 0.518 mmol) 및 피리딘 (8 ㎕, 0.104 mmol) 의 용액에 DSC (159.2 mg, 0.621 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 45 ℃ 로 가열하였다. 16 h 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (518 ㎕), L-tert-류신 (86.5 mg, 0.518 mmol), 및 K3PO4 (330 mg, 1.55 mmol) 을 이후 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃ 로 가열하였다. 6 h 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 수성 염산 용액 (10 mL) 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하여, D18-8 (2:1 부분입체이성질체 혼합물, 원하는 (S)-2-(((2S,3R)-1-아세틸-2-(펜트-4-에닐)피롤리딘-3-일oxy)카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산을 선호함) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, * 로 나타낸 미량의 부분입체이성질체) δ 5.85-5.65 (m, 1H, 1H*), 5.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H*), 5.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.07-4.87 (m, 3H, 3H*), 4.16-4.03 (m, 1H, 1H*), 3.83-3.45 (m, 3H, 3H*), 2.30-1.95 (m, 8H), 2.30-1.95 (m, 2H, 3H*), 1.82-1.65 (m, 2H, 1H*), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H*), 1.58-1.13 (m, 4H, 4H*), 1.01 (br s, 9H, 9H*).
중간체 혼합물 D19 의 제조.
Figure pat00237
단계 1 및 2: D19-1 의 제조: KHMDS (10 mL, 10 mmol) 의 1.0 M THF 용액을 Ar 하에 THF (10 mL) 에 희석시키고, 생성된 용액을 CO2:아세톤 배쓰에서 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 바이시클로[3.1.1]헵탄-2-온 (1.0 g, 9.1 mmol, Yin, et. al. J. Org. Chem. 1985, 50, 531 참조) 을 2 분에 걸쳐 THF (5 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 추가 THF (2 x 2.5 mL) 로 세척하여, 완전한 수송을 보장하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, N-(5-클로로-2-피리딜)비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (3.8 g, 9.7 mmol) 을 2 분에 걸쳐 THF (10 mL) 중의 용액으로 첨가하고, 추가적인 THF (2 x 2.5 mL) 로 세척하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 냉각조로부터 제거하였다. 추가적인 30 분 교반 후에, 반응물을 Et2O (70 mL) 및 1 M 수성 HCl (50 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 1 M 수성 NaOH (2 x 30 mL) 로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 잔여물을 수득하였다. 이를 30% 헥산 중 EtOAc 으로 실리카 플러그를 통해 여과하여, 미정제 잔여물 (1.24 g) 을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. 단계 2: Ar 하에 얼음 수조에서 냉각된 3-부테날 디에틸 아세탈 (1.4 mL, 8.3 mmol) 의 용액에 3 분에 걸쳐 9-보라바이시클로[3.3.1]노난 (15.9 mL, 7.95 mmol) 의 0.5 M THF 용액을 첨가하였다. 반응 물을 20 시간 동안 교반하였고, 그동안 냉각조는 밤새 만료되었다. NaOH (2.9 mL, 8.7 mmol) 3 M 수용액을 이후 첨가하고, 20 분 교반한 후에, 생성된 용액 그 전체를 단계 1 로부터의 생성물 (약 5.16 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (420 mg, 0.51 mmol) 을 함유하는 플라스크에 수송하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃ 로 가열하였다. 14 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 Et2O (50 mL) 및 H2O (50 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 1% Et3N 에 의한 예비 평형화가 따르는 0% → 10% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제는 중간체 D19-1 을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5.36-5.28 (m, 1H), 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.54-3.39 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 3H), 2.23-2.08 (m, 4H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.67 (dt, J = 16.1, 6.9 Hz, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 3: D19-2 의 제조: THF (25 mL) 중 올레핀 D19-1 (660 mg, 2.77 mmol) 의 용액을 얼음 수조에서 냉각시켰다. BH3·Me2S 를 이후 CH2Cl2 중 1M 용액 (2.9 mL, 2.9 mmol) 으로 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 얼음 수조에서 교반하고, 실온으로 가온하였다. 추가 3 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음 수조에서 재냉각하고, 2 M 수성 NaOH (7 mL) 이후30 % 수성 H2O2 (7 mL) 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 추가로 16 시간동안 교반하였고, 그 동안 배쓰는 점차 만료되었다. 혼합물을 Et2O (100 mL) 및 H2O (50 mL) 사이에서 나누고, 상을 분리하고, 유기 상을 0.5 M 수성 NaOH (50 mL) 로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 잔여물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (15% → 40% 헥산 중 EtOAc) 하여, 570 mg 의 중간체 D19-2 를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.76-3.60 (m, 3H), 3.58-3.42 (m, 2H), 2.39-2.05 (m, 4H), 1.91-1.48 (m, 9H), 1.43-1.35 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.06-0.98 (m, 1H).
단계 4 및 5: D19-3 의 제조: 아세탈 D19-2 (360 mg, 1.4 mmol) 을 THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 에 용해시켰다. 파라-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (40 mg, 0.2 mmol) 를 첨가하고, 생성된 용액을 16 시간 동안 rt 에서 교반하였다. 반응물을 Et2O (50 mL) 및 H2O (30 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL) 로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하고, 이를 다음 단계에 즉시 사용하였다. 단계 5: 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.66 g, 4.6 mmol) 를 THF (40 mL) 에 Ar 하에 현탁시키고, CO2/아세톤 배쓰를 통해 -78 ℃ 로 냉각시켰다. THF (4.2 mL, 4.2 mmol) 중 NaHMDS 의 1M 용액을 적가 방식으로 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 교반을 추가 30 분 지속하였다. 혼합물을 이후 -78 ℃ 로 재냉각하고, 이전 단계로부터의 미정제 잔여물 (약 1.4 mmol) 을 THF (5 mL) 중 용액으로서 5 분에 걸쳐 첨가하고, 추가 THF (2 x 2.5 mL) 로 세척하여, 완전한 수송을 보장하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 이후 얼음수조에 넣고, 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 로 켄칭하고, Et2O (30 mL) 및 H-2O (20 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 5 g 실리카 겔에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% → 30% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제는 D19-3 을 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.01-5.81 (m, 1H), 5.22-5.05 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 4H), 1.83-1.16 (m, 10H).
단계 6: 중간체 D19-3 (270 mg, 1.5 mmol) 을 DMF (2.0 mL) 을 용해시켰다. 피리딘 (125 ㎕, 1.5 mmol) 및 DSC (500 mg, 1.9 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 15 시간 동안 45 ℃ 에서 교반하였다. 반응물을 이후 얼음 수조에 넣고, H2O (2.0 mL) 를 30 초에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 재냉각하고, L-tert-류신 (259 mg, 1.97 mmol) 이후 K3PO4 (835 mg, 3.93 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, r.t. 에서 5.25 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 EtOAc (40 mL), 1 M 수성 HCl (20 mL), 및 H2O (15 mL) 로 희석하였다. 합쳐진 유기 상을 0.2 M 수성 HCl (2 x 25 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 부분입체이성질체 D19 의 혼합물을 (505 mg) 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C19H32NO4 에 대해 산출된 [M+H]+: 338.2; 실측값: 337.8.
중간체 E1 의 제조.
Figure pat00238
중간체 E1 (2-클로로-6-메톡시-3-(메틸술포닐)퀴녹살린) 을 Mahata, P.K., et al. Org. Lett. 2005, 7, 2169 에 따라 제조하였다.
중간체 E2 의 제조.
Figure pat00239
단계 1. E2-1 의 제조: 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올 (40 ml) 중 3-(벤질옥시)아닐린 (4.025 g, 20.20 mmol) 및 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌 (3.338 g, 20.20 mmol) 을 일정한 교반과 함께 24 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 이후 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 에테르 (150 ml) 로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 에테르로 세척하여, E2-1 (3.32 g) 을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H17N2O3S 에 대해 산출된 [M+H]+: 317.1; 실측값: 317.1.
단계 2. E2-2 의 제조: 25 mL MeCN 중 E2-1 (3.32 g, 10.49 mmol) 의 현탁액에, POCl3 (2.93 mL, 31.5 mmol) 를 일정한 교반과 함께 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 가온하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 이후 주변 온도로 냉각시키고, 얼음 냉각 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중성화하고, CH2Cl2 (100 mL) 로 3 회 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 CH2Cl2 를 사용해 실리카 플러그를 통해 용리시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 MeCN 으로 세척하여, E2-2 (1.56 g) 을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H14ClN2OS 에 대해 산출된 [M+H]+: 317.1; 실측값: 317.3.
단계 3. 중간체 E2 의 제조.CH2Cl2 (40 mL) 중 mCPBA (1.87 g, 10.83 mmol) 의 용액을 CH2Cl2 (40 mL) 중 2-2 (1.56 g, 4.92 mmol) 의 교반 용액에 0 ℃ 에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 5 시간 동안 추가 교반하였다. 이를 이후 얼음 냉각 포화 수성 NaHCO3 에 붓고, CH2Cl2 로 나누었다. 유기 층을 순차적으로 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 물질을 CH2Cl2 를 사용한 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 중간체 E2 를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H14ClN2O3S 에 대해 산출된 [M+H]+: 349.0; 실측값: 349.0.
중간체 E3 의 제조.
Figure pat00240
단계 1. E3-1 의 제조: THF (380 mL), 디에틸 에테르 (90 mL) 및 n-펜탄 (90 mL) 중 3-브로모-3,3-디플루오로프로프-1-엔 (25.0 g, 159 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (21.6 mL, 159 mmol) 의 용액에 -100 ℃ 에서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 67 mL, 167.6 mmol) 을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -95 ℃ 에서 교반하고, 2 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반하고, 수성 NH4Cl (물 150 ml 중 11 g) 로 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 (3 회) 추출하였다. 유기 층을 1 N 수성 HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 미정제 잔여물을 산출하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (헥산 중 EtOAc: 0% → 40%) 하여 E3-1 (7.0 g) 을 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.98-6.18 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 0.9 Hz, 13 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 0.9 Hz, 11 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2. E3-2 및 E3-3 의 제조: EtOH (360 mL) 중 E3-1 (14.0 g, 78.6 mmol) 및 4-메톡시벤젠-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (15.08 g, 71.4 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (19.9 mL, 142.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 디클로로메탄 (30 mL) 에 슬러리화하고, 여과하여, 침전 종으로서 E3-2 와 함께 위치이성질체 (regioisomer) 의 일부 분리를 산출하였다. (여과 및 후속 크로마토그래피로부터의 16.5 g 의 총 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.940 (br s, 1H), 7.850 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.985 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 6.754 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.625-6.498 (m, 1H), 5.907 (dt, J = 17, 2 Hz, 1H), 5.601 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.938 (s, 3H). 혼합물을 슬러리화하고, 여과하고, 1 회 이상 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (헥산 중 EtOAc: 5% → 34%) 하여, E3-3 (2.07 g) 을 제 1 용리 성분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.05 (br s, 1H), 7.850 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.986 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 6.761 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.597-6.526 (m, 1H), 5.91 (dt, J = 17, 2 Hz, 1H), 5.601 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.939 (s, 3H).
단계 3. 중간체 E3 의 제조: 1 mL DMF 중 E3-3 (2.07 g, 8.2 mmol) 의 용액을 POCl3 (0.8 mL) 로 처리하고 65 ℃ 에서 2.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, 얼음 물에 부어서 켄칭하였다. 유기 상을 이후 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하여, 2.1 g 의 중간체 E3 을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.028 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 7.32(d, J = 3 Hz, 1H), 6.549-6.478 (m, 1H), 5.86 (dt, J = 17, 2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.981 (s, 3H).
중간체 E4 의 제조.
Figure pat00241
단계 2 에서의 4-메톡시벤젠-1,2-디아민 디히드로클로라이드를 1,2-디아미노벤젠으로 대체하여, 중간체 E3 과 유사한 방식으로 중간체 E4 (2-클로로-3-(1,1-디플루오로알릴)퀴녹살린) 을 제조하였다.
중간체 E5 의 제조.
Figure pat00242
중간체 E5 (2,6-디클로로-3-(메틸술포닐)퀴녹살린) 을 Mahata, P.K., et al. Org. Lett. 2005, 7, 2169 에 따라 제조하였다.
중간체 E6 의 제조.
Figure pat00243
단계 1. E6-1 의 제조: 1L 3-넥 둥근-바닥 플라스크를 DMF (360 mL) 및 물 (90 mL) 중 3-브로모-3,3-디플루오로프로프-1-엔 (25 g, 159.3 mmol) 의 용액으로 충전하였다. 생성된 용액을 에틸 2-옥소아세테이트 (33 mL,톨루엔 중 1 M), 및 In (25 g) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 rt 에서 교반한 후, 3x300 mL 의 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 1x100 mL 의 포화 수성 NH4Cl 및 1x100 mL 의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 진공 하에 농축하여, E6-1 을 수득하고, 이를 이후 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. E6-2 의 제조. 오버헤드 교반기 및 내부 온도 탐침이 장착된 2L 3-넥 플라스크에서, 히드록시에스테르 E6-1 (58.1 g, 323 mmol) 에 DCM (700 mL) 을 첨가하였다. 이후 TEMPO (5.4 g, 35 mmol), 완충액 용액 (100 mL 물 당 4.2 g NaHCO3 및 0.53 g Na2CO3 을 용해시켜 제조됨, 700 mL, 7v), 및 NaOCl (Clorox 6.15 중량%, 422 mL, 395 mmol) 을 이후 플라스크에 20 ℃ 에서 첨가하였다. 2 시간 이후, 유기층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 300ml) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하여, E6-2 를 산출하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.98-6.18 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 0.9 Hz, 13 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 0.9 Hz, 11 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. E6-3 의 제조. THF (725 mL) 및 물 (131 mL) 중 에틸 3,3-디플루오로-2,2-디히드록시펜트-4-테노에이트 E6-2 (57.4 g, 292 mmol) 의 용액에, LiOH·H2O (22 g, 529 mmol) 을 20 ℃ 에서 첨가하였다. 2.5 시간 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 고체 잔여물을 물 (300 mL) 에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 농축된 수성 염산 용액을 사용하여 pH=1 로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 (~1.5 h) 교반하고, 이후 나트륨 클로라이드를 용액이 포화될 때까지 첨가하였다. 생성된 용액을 MTBE (2 x 500 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 오렌지색 고체 잔여물을 DCM (100 mL) 에 현탁시키고, 고체가 미세하게 분포될 때까지 교반한 후, 헥산 (75 ml) 을 천천히 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 생성된 고체를 중간 프릿 깔대기를 통한 진공 여과에 의해 수집하고, 1:1 디클로로메탄/헥산 (2 x 10 mL) 로 세척하여,원하는 생성물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (bs, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 5.64-5.52 (m, 2H).
단계 4. E6-4 및 E6-5 의 제조: EtOH (12 mL) 중 E6-3 (0.5 g, 3.3 mmol) 의 용액을 3,4-디아미노벤조니트릴 (0.47 g, 3.5 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 80 ℃ 에서 가열한 후, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔에 흡수시키고, 이후 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, E6-4 (0.5 g) 을 제 1 용리 성분으로서 산출하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 1H), 7.65 (dd, 2H), 6.49 (m, 1H), 5.80 (dt, 1H), 5.60 (d, 1H). E6-5 (0.2 g) 을 제 2 용리 성분으로 회수하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.25 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.80 (dt, 1H), 5.59 (d, 1H).
단계 5. 중간체 E6 의 단계: 4.5 mL DMF 중 E6-4 (0.5 g, 2 mmol) 의 용액을 POCl3 (3 mL) 로 처리하고, 3 시간 동안 65 ℃ 에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, 얼음 물에 부어 켄칭하였다. 유기 상을 이후 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 0.48 g 의 중간체 E6 (3-클로로-2-(1,1-디플루오로알릴)퀴녹살린-6-카르보니트릴) 을 산출하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.84 (dt,1H), 5.72 (d, 1H).
중간체 E7 의 제조
Figure pat00244
단계 1. E7-1 의 제조: DMF (40 mL) 중 E3-1 (1.84 g, 10.93 mmol) 및 4-(디플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민 (1.90 g, 10.93 mmol, WO2003035065, p. 511. 의 참조예 30y 에 따라 제조됨) 의 용액에, 실온에서 DIPEA (9.5 mL, 54.65 mmol) 및 HATU (6.23 g, 16.4 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세척하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc: 20% → 60%) 을 통한 정제는 유사한 질량 스펙트럼을 갖는 2 개의 후발 용리 분획으로서 E7-1 (800 mg) 을 산출하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C12H9F4N2O 에 대해 산출된 [M+H]+: 289.2; 실측값: 289.0.
단계 2: 중간체 E7 의 제조: 히드록시퀴녹살린 E7-1 (800 mg, 2.8 mmol), POCl3 (1.65 mL, 3.0 mmol) 및 DMF (10 mL) 을 rt 에서 합치고, 이후 2.5 h 동안 65 ℃ 로 가열하고, 이 시간에 추가 POCl3 (0.2 mL, 0.36 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 추가 3 시간 동안 65 ℃ 에서 가열한 후, rt 로 냉각하였다. 반응물을 냉각수 (30 ml) 의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3 (100 mL) 이후 염수 (50 mL) 로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하여, 중간체 E7 (859 mg) 을 산출하고, 이를 이후 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C12H8ClF4N2O 에 대해 산출된 [M+H]+: 307.0; 실측값: 307.0.
중간체E8 의 제조.
Figure pat00245
중간체 E8 (2-클로로-6-플루오로-3-(메틸술포닐)퀴녹살린) 을 Mahata, P.K., et al. Org. Lett. 2005, 7, 2169 에 따라 제조하였다.
중간체 E9 의 제조.
Figure pat00246
WO '040 p53-4 의 중간체 D5 의 단계 3 에 따라 ,7-디클로로-3-(프로프-2-엔-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 E9) 을 제조하였다.
실시예의 제조
실시예 1. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00247
Figure pat00248
단계 1. 1-1 의 제조: MeCN (40 mL) 중 중간체 B4 (2.03 g, 6.44 mmol), 중간체 E1 (1.6 g, 5.85 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (3.15 g, 9.66 mmol) 를 함유하는 혼합물을 rt 에서 Ar 대기 하에 16 h 동안 강하게 교반하였다. 반응물을 이후 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-1 을 백색 고체로서 (2.5 g) 산출하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C20H27ClN3O4 에 대해 산출된 [M-Boc+2H]+: 408.9; 실측값: 408.6.
단계 2. 1-2 의 제조: 디옥산 (10 ml) 중 1-1 (2.5 g, 4.92 mmol) 의 용액에 디옥산 중 염산 (4 M, 25 mL, 98.4 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 5 시간 동안 rt 에서 교반하였다. 미정제 반응물을 진공 하에 농축하여, 1-2 를 백색 고체로서 (2.49 g) 수득하고, 이를 이후 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C20H26ClN3O4 에 대해 산출된 [M]+: 407.9; 실측값: 407.9.
단계 3. 1-3 의 제조: 1-2 (2.49 g, 5.61 mmol), 중간체 D1 (1.75 mg, 6.17 mmol) 및 DIPEA (3.9 mL, 22.44 mmol) 의 DMF (35 mL) 용액에 COMU (3.12 g, 7.29 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 rt 에서 교반하였다. 반응물을 5% 수성 시트르산 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 이후 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 1-3 을 오렌지색 발포체로서 (2.31 g) 산출하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H49ClN4O7 에 대해 산출된 [M]+: 673.3; 실측값: 673.7.
단계 4. 1-4 의 제조: EtOH (35 mL) 중 1-3 (2.31 g, 3.43 mmol), TEA (0.72 mL, 5.15 mmol) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (0.69 mg, 5.15 mmol) 의 용액에 PdCl2(dppf) (0.25 g, 0.34 mmol, Frontier Scientific) 을 첨가하였다. 반응물에 15 분 동안 아르곤을 살포하고, 2 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 실리카 겔에 직접 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 사용해 정제하여, 1-4 를 황색 오일로서 (1.95 g) 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H53N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 665.4; 실측값: 665.3.
단계 5. 1-5 의 제조: DCE (585 mL) 중 1-4 (1.95 g, 2.93 mmol) 의 용액에 Zhan 1B 촉매 (0.215 g, 0.29 mmol, Strem) 를 첨가하고, 반응물에 15 분 동안 Ar 을 살포하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 80 ℃ 로 가열하고, rt 로 냉각시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-5 을 황색 오일로서 수득하였다 (1.47 g; LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H49N4O7 에 대한 계산값: 637.4; 실측값: 637.3).
단계 6. 1-6 의 제조: EtOH (15 mL) 중 1-5 (0.97 g, 1.52 mmol) 의 용액을 Pd/C (10 wt % Pd, 0.162 g) 로 처리하였다. 대기를 수소로 대체하고, rt 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc 로 세척하고, 농축하여, 1-6 을 갈색 발포성 고체로서 수득 (0.803 g) 하고, 이를 이후 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 639.4; 실측값: 639.3.
단계 7. 1-7 의 제조: DCM (10 mL) 중 1-6 (0.803 g, 1.26 mmol) 의 용액에 TFA (5 mL) 을 첨가하고, rt 에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가 2 ml TFA 를 첨가하고, 반응물을 또다른 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 갈색 오일로 농축하고, 이를 EtOAc (35 mL) 에 용해하였다. 유기 용액을 물로 세척하였다. 층 분리 이후, 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하면서, 수성 층이 pH ~7-8 을 달성할 때까지 교반하였다. 층을 다시 분리하고, EtOAc 로 2회 수성 추출하였다. 합쳐진 유기물을 1M수성 시트르산, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 1-6 을 갈색 발포성 고체로서 (0.719 g) 수득하고, 이를 이후 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H43N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 583.3; 실측값: 583.4 .
단계 8. 실시예 1 의 제조: DMF (3 mL) 중 1-7 (0.200 g, 0.343 mmol), 중간체 A10 (0.157 g, 0.515 mmol), DMAP (0.063 g, 0.51 mmol) 및 DIPEA (0.3 mL, 1.72 mmol) 의 용액에 HATU (0.235 g, 0.617 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 rt 에서 o/n 동안 교반하였다. 반응물을 MeCN 으로 희석하고, 역상 HPLC (Gemini, 30-100% MeCN/H2O + 0.1% TFA) 에 의해 바로 정제하고, 동결건조하여, 실시예 1 (118.6 mg) 을 고체 TFA 염으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 8.63 min. LCMS-ESI+ (m/z): C40H55F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 833.4; 실측값: 833.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H); 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H); 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 5.83 (td, JH-F = 55.6 Hz, J = 6.4 Hz, 1H); 4.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.40 (s, 1H) 4.38 (ap d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.16 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.75 (dt, J = 7.2, 4 Hz, 1H); 3.00-2.91 (m, 1H); 2.81 (td, J = 12, 4.4 Hz, 1H); 2.63-2.54 (m, 1H); 2.01 (br s, 2H); 1.88-1.64 (m, 3H); 1.66-1.33 (m, 11H) 1.52 (s, 3H); 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.10 (s, 9H); 1.02-0.96 (m, 2H); 0.96-0.88 (m, 2H); 0.78-0.68 (m, 1H); 0.55-0.46 (m, 1H).
실시예 2. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-9-에틸-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00249
실시예 2 를 단계 8 의 중간체 A10 을 중간체 A9 로 대체하여, 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조하였다. 실시예 2 를 TFA 염으로서 약 85% 순도로 단리하였다 (37.9 mg). 분석용 HPLC RetTime: 8.54 min. LCMS-ESI+ (m/z): C39H53F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 819.35; 실측값: 819.51. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.26 (s, 1H); 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.26 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.68 (br s, 1H); 6.01 (td, JH-F = 55.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H); 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 5.38, (d, J = 10 Hz, 1H); 4.50-4.40 (m, 3H); 4.10 (dd, J = 12, 3.6 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.79-3.72 (m, 1H); 2.96-2.82 (m, 3H); 2.63-2.56 (m, 1H); 2.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 1.98-1.86 (m, 1H); 1.84-1.28 (m, 13H); 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.16-0.92 (m, 3H); 1.09 (s, 9H); 0.74-0.64 (m, 1H); 0.48 (q, J = 6.4 Hz, 1H).
실시예 3. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-{(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에틸시클로프로필}-9-에틸-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00250
실시예 3 을 단계 8 의 중간체 A10 을 중간체 A3 으로 대체하여, 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조하였다. 실시예 3 을 TFA 염으로서 약 88% 순도로 단리하였다 (0.035 g). 분석용 HPLC RetTime: 8.63 min. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C40H57N6O9S 대한 계산값: 797.4; 실측값: 797.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H); 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H); 7.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 4.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.41-4.32 (m, 2H); 4.16 (dd, J = 12.4 Hz, 3.6 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.74 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H); 3.20-2.91 (m, 2H); 2.86-2.76 (m, 1H); 2.61-2.53 (m, 1H); 1.88-1.68 (m, 4H); 1.66-1.34 (m, 9H); 1.34-1.20 (m, 5H); 1.18-1.04 (m, 3H); 1.10 (s, 9H); 1.00-0.92 (m, 7H); 0.79-0.69 (m, 1H); 0.50 (br d, J = 7.2 Hz, 1H).
실시예 4. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-9-에틸-N-[(1R,2R)-2-에틸-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00251
실시예 4 를 단계 8 의 중간체 A10 을 중간체 A4 로 대체하여, 실시예1 과 유사한 방식으로 제조하였다. 실시예 4 를 TFA 염으로서 약 88% 의 순도로 단리하였다 (0.018 g). 분석용 HPLC RetTime: 8.75. LCMS-ESI+ (m/z): C41H59N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 811.4; 실측값: 811.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H); 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 4.38 (s, 1H); 4.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); 3.74 (dt, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H); 3.10-2.91 (m, 1H); 2.90-2.7 (m, 1H); 2.63-2.55 (m, 1H); 1.86-1.69 (m, 3H); 1.65-1.36 (m, 13H), 1.52 (s, 3H); 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.16-1.06 (m, 2H); 1.10 (s, 9H); 1.02-0.85 (m, 7H); 0.79-0.68 (m, 1H); 0.50 (br d, J = 6.8 Hz, 1H).
실시예 5. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-11-에틸-16-메톡시-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조.
Figure pat00252
단계 1. 5-1 의 제조: HATU (555 mg, 1.46 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (1.10 mL, 6.35 mmol) 을 12 ml 의 DMF 중 1-2 (533 mg, 1.20 mmol) 및 중간체 D5 (414 mg, 1.33 mmol) 의 혼합물에 아르곤 하에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 및 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-35% 헥산 중 에틸 아세테이트) 하여 5-1 (713 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H54ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 701.36; 실측값: 701.58.
단계 2. 5-2 의 제조: Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (94 mg, 0.115 mmol, Strem) 을 11 mL 의 EtOH 중 5-1 의 탈산소화 혼합물 (710 mg, 1.01 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (213 mg, 1.59 mmol), 및 트리에틸아민 (0.210 mL, 1.52 mmol) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 1 시간 동안 78 ℃ 에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 및 감압 하에 농축하여 5-2 (699 mg) 를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H57N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 693.41; 실측값: 693.47.
단계 3. 5-3 의 제조: 200 mL 의 DCE 중 5-2 (699 mg, 1.01 mmol) 및 Zhan 1B 촉매 (81 mg, 0.111 mmol, Strem) 의 혼합물을 아르곤 하에 25 분 동안 탈산소화하였다. 혼합물을 이후 45 분 동안 95 ℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 추가 10 분 동안 95 ℃ 에서 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-30% 헥산 중 에틸 아세테이트) 하여, 5-3 (336 mg) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H53N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 665.38; 실측값: 665.53.
단계 4. 5-4 의 제조: Pd/C (10 wt. % Pd, 102 mg, 0.096 mmol) 을 8 mL 의 에탄올 및 3.5 mL 의 에틸 아세테이트 중 5-3 (330 mg, 0.497 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에 100 분 동안 교반하고, 이후 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여, 5-4 (64 mg) 을 밝은 황갈색 고체 필름으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H55N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 667.40; 실측값: 667.52.
단계 5. 5-5 의 제조: TMSOTf (0.53 mL, 2.91 mmol) 을 10 mL of 디클로로메탄 중 5-4 (329 mg, 0.494 mmol) 의 용액에 아르곤 하에 실온에서 적가하였다. 한 시간 후에, 추가 0.3 ml 의 TMSOTf 를 첨가하였다. 추가 시간 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 필름을 12 mL 의 톨루엔에 용해시키고, 감압 하에 농축하였다. 이러한 방법을 2 회 반복하여 5-5 (301 mg) 를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H47N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+ : 611.34; 실측값: 611.46.
단계 6. 실시예 5 의 제조: HATU (129 mg, 0.339 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.27 mmol) 을 6.6 mL 의 MeCN 중 5-5 (134 mg, 0.22 mmol) 및 중간체 A9 (95 mg, 0.328 mmol) 에 아르곤 하에 첨가하였다. 5 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 역상 예비 HPLC (15-100% 물 중 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액을 가짐) 하여 실시예 5 (43 mg) 를 동결건조 후에 밝은 황색 고체, 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 9.11 min. LCMS-ESI+ (m/z): C41H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 847.38; 실측값: 847.62. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.31 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 15.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.87 (td, JH-F = 56 Hz, J = 6 Hz, 1H), 5.87-5.83 (m, 1H), 4.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 4H), 1.72-1.52 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 12H), 1.18-1.02 (m, 8H), 1.06 (s, 9H).
실시예 6. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-11-에틸-16-메톡시-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6] 디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조.
Figure pat00253
단계 6 에서의 중간체 A9 를 중간체 A10 으로 대체하여, 실시예 5 와 유사한 방식으로 실시예 6 을 제조하였다. 실시예 6 을 백색 고체로서 단리하였다 (29 mg). 분석용 HPLC RetTime: 9.26 min. LCMS-ESI+ (m/z): C42H59F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 861.40; 실측값: 861.20. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 12Hz, 1H), 7.18 (d, J = 12 Hz 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.95 (td, JH-F = 56 Hz, J = 6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.10-3.88 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.05-1.65 (m, 4H), 1.64-1.21 (m, 12H), 1.40 (s, 3H), 1.17-0.80 (m, 12H), 1.09 (s, 9H).
실시예 7. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-14-메톡시-1a-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6] 디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00254
단계 1. 1-2 (유리 염기) 의 제조: 카르바메이트 1-1 (350 mg, 0.689 mmol) 를 t-부틸 아세테이트:DCM (3.5 mL) 의 4:1 혼합물을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 이러한 용액에 이후 메탄술폰산 (447 ㎕, 6.89 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합뭉를 rt 에서 20 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (20 mL) 로 희석하였다. 용액을 기체 방출이 중단될 때까지 교반한 후, 유기물을 제거하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 이후 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 백색 고체 1-2 (자유 염기, 280 mg) 을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C20H27-ClN3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 408.2; 실측값: 408.1
단계 2. 혼합물 7-1 의 제조: 아민 1-2 (281 mg, 0.689 mmol) 를 부분입체이성질체 중간체 혼합물 D6 (266 mg, 0.895 mmol), DIPEA (600 ㎕, 3.45 mmol) 및 DMF (2 mL) 와 조합하였다. HATU (340 mg, 0.895 mmol) 를 이후 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 5 h 동안 40 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 물 (10 mL) 로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 에 용해하였다. 유기물을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 1 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 이후 염수로 세척하였다. MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 이후 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 7-1 을 1:1 부분입체이성질체 혼합물 (280 mg) 로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H52ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 687.4; 실측값: 687.3.
단계 3. 7-2 의 제조: Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0.0407 mmol) 를 2 mL of 에탄올 중 7-1 (280 mg, 0.407 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (55 mg, 0.733 mmol), 및 트리에틸아민 (91 ㎕, 0.651 mmol) 의 탈기 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 톨루엔 (10 mL) 로 희석하고, 적은 부피의 용매까지 진공 하에 농축하고, 톨루엔 (1 mL) 에 재희석하였다. 혼합물을 이후 실리카 컬럼 상에 바로 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-2 를 1:1 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였고, 이는 완전히 농축하여 건조시키기 않고 다음 단계로 수행된다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H55N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 679.4; 실측값: 679.4.
단계 4. 7-3 및 7-4 의 제조: 부분입체이성질체 혼합물 7-2 (276 mg, 0.407 mmol) 및 Zhan 1B 촉매 (32 mg, 0.0407 mmol, Strem) 를 80 mL 의 DCE 에 용해시키고, 25 분 동안 N2 하에 탈기시켰다. 혼합물을 이후 1 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 이후 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0% → 30% 헥산 중 에틸 아세테이트) 를 통해 정제하여, 단일 부분입체이성질체 7-3 (20 mg, 선발 용리 분획) 및 7-4 (25 mg, 후발 용리 분획) 을 밝은 갈색 잔여물로서 수득하였다. 선발 용리 분획: LCMS-ESI+ (m/z): C36H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.4; 실측값: 651.3. 후발 용리 분획: LCMS-ESI+ (m/z): C36H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.4; 실측값: 651.3.
단계 5. 7-5 의 제조: Pd/C (10% w/w, 25 mg) 를 에틸 아세테이트 및 디옥산 (2 mL) 의 1:1 혼합물 중 7-3 (20 mg, 0.0307 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 수소 대기 하에 교반하고, 이후 셀라이크 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여, 7-5 (16 mg) 을 밝은 갈색 필름으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H53N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 653.4; 실측값: 653.4.
단계 6. 7-6 의 제조: 중간체 7-5 (16 mg, 0.023 mmol) 를 디옥산 (2 mL) 중 2M HCl 에 용해시키고, 마이크로웨이브 반응기를 통해 1.5 시간 동안 80 ℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 진공 하에 농축하여, 7-6 (15 mg) 을 갈색 잔여물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H44N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 597.3; 실측값: 597.3.
단계 7. 실시예 7 의 제조: HATU (11.9 mg, 0.031 mmol) 및 DIPEA (22 ㎕, 0.126 mmol) 를 1 mL 의 DMF 중 7-6 (15 mg, 0.025 mmol) 및 A10 (11.5 mg, 0.0377 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 1N 수성 HCl 을 사용하여 pH 1 로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 역상 예비 HPLC (5-100% 물 중 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액을 가짐) 이후 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 실시예 7 (4.3 mg) 을 백색 고체 필름으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 9.07 min. LCMS-ESI+ (m/z): C41H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 847.4; 실측값: 847.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.1Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.98 (td, JH-F = 55.7, J = 6.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.6, 1H), 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 13.0 Hz, 9.6 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 15.5 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.62-2.47 (m 1H), 2.16-2.02 (m, 1H) 2.00-1.85 (m, 1H) 1.84-1.69 (m, 1H), 1.70-1.15 (m, 11H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14-0.77 (m, 5H) 1.09 (s, 9H), 0.11 (m, 1H).
실시예 8. (1aS,5S,8S,9S,10R,22aS)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-14-메톡시-1a-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6] 디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00255
실시예 8 을 단계 5 에서 선발 용리된 7-3 을 후발 용리된 7-4 로 대체하여, 실시예 7 과 유사한 방식으로 제조하였다. 실시예 7 을 백색 고체로서 단리하였다 (2.9 mg). 분석용 HPLC RetTime: 9.09 min. LCMS-ESI+ (m/z): C41H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 847.4; 실측값: 847.4.
실시예 9 및 10. (7S,10S,11S,12R)-7-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일} 시클로프로필]-11-에틸-16-메톡시-5,8-디옥소-3aR-(트리플루오로메틸)-1,2,3,3a,5,6,7, 8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드 및 (7S,10S,11S,12R)-7-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-11-에틸-16-메톡시-5,8-디옥소-3aS-(트리플루오로메틸)-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조.
Figure pat00256
Figure pat00257
단계 1. 9-1 의 제조: MeCN (3.9 mL) 중 중간체 D8 (322 mg, 0.85 mmol) 및 1-2 (316 mg, 0.78 mmol) 의 용액에 HATU (323 mg, 0.85 mmol) 이후 DIPEA (678 ㎕, 3.90 mmol) 를 실온에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 2 h 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 아미드 9-1 (476 mg, 1:1 부분입체이성질체 혼합물) 을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H53ClF3N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 769.4; 실측값: 769.5.
단계 2. 9-2 의 제조: EtOH (3.06 mL) 중 9-1 (470 mg, 612 μmol), TEA (128 ㎕, 918 μmol), 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (123 mg, 918 μmol) 의 용액에, PdCl2(dppf) (50 mg, 61 μmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 아르곤으로 탈산소화시키고, 78 ℃ 로 가열하였다. 1 h 이후, 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 비닐 퀴녹살린 9-2 (329 mg, 1:1 부분입체이성질체 혼합물) 을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H56F3N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 761.4; 실측값: 761.6.
단계 3. 9-3 의 제조: DCE (97 mL) 중 9-2 (329 mg, 485 μmol) 의 용액에 Zhan 1B 촉매 (35 mg, 49 μmol, Strem) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤과 함께 10 분 동안 탈산소화시켰다. 반응 혼합물을 이후 100 ℃ 로 가열하였다. 30 분 이후, 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 마크로사이클 9-3 (301 mg, 7:4 부분입체이성질체 혼합물) 을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H52F3N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 733.4; 실측값: 733.5.
단계 4. 9-4 의 제조: 에탄올 (2.00 mL) 중 9-3 (300 mg, 410 μmol) 의 용액에 Pd/C (10 wt % Pd, 43 mg, 41 μmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응물의 대기를 수소 기체로 대체하고, 반응 혼합물을 rt 에서 강하게 교반하였다. 30 분 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 세척액 (3 x 5 ml) 으로 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여, 마크로사이클 9-4 (295 mg, 7:4 부분입체이성질체 혼합물) 를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H54F3N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 735.4; 실측값: 735.5.
단계 5. 9-5 의 제조: DCM (2 mL) 중 9-4 (295 mg, 401 μmol) 의 용액에 TMSOTf (72.6 ㎕, 401 mmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 1.5 h 이후, 추가 TMSOTf (362.9 ㎕, 2.00 mmol) 을 첨가하였다. 1 h 이후, 추가 TMSOTf (362.9 ㎕, 2.00 mmol) 을 첨가하였다. 2 h 이후, 반응 혼합물을 0.25 N 수성 NaOH 용액 (0 ℃ 로 예비냉각, 3 mL) 에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액 (5 mL) 으로 희석하고, DCM (3 x 5 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하여, 카르복실산 9-5 (353 mg, 7:4 부분입체이성질체 혼합물) 을 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H45F3N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 679.3; 실측값: 679.5.
단계 6. 실시예 9 및 실시예 10 의 제조: MeCN (1.1 mL) 중 산 9-5 (150 mg, 220 μmol) 및 중간체 A10 (101 mg, 330 μmol) 의 용액에 HATU (127 mg, 330 μmol) 이후 DIPEA (191 ㎕, 1.10 mmol) 를 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 1 h 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 재정제 (0-50% 아세톤/헥산 구배) 하여, 백색 분말로서 제 1 용리액 실시예 9 (40 mg) 및 백색 분말로서 제 2 용리액 실시예 10 (70 mg) 을 수득하였다. 제 1 용리액 실시예 9: 분석용 HPLC RetTime: 9.42 min. LCMS-ESI+ (m/z): C43H58F5N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 929.4; 실측값: 929.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.99 (br s, 1H), 5.96 (td, J H-F 55.5, J = 6.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.22-4.04 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.12-2.89 (m, 1H), 2.71-2.51 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15-1.82 (m, 4H), 1.83-1.34 (m, 8H), 1.36-0.98 (m, 12H), 1.26 (s, 9H), 0.92-0.79 (m, 4H). 제 2 용리액 실시예 10: 분석용 HPLC RetTime: 9.55 min. LCMS-ESI+ (m/z): C43H58F5N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 929.4; 실측값: 929.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.98-5.91 (m, 1H), 5.83 (td, J H-F 55.5, J = 6.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.23-3.07 (m, 1H), 2.86-2.37 (m, 2H), 2.14-1.79 (m, 2H), 1.78-1.38 (m, 8H), 1.51 (s, 3H), 1.35-1.08 (m, 8H), 1.25 (s, 9H), 1.05 (br s, 3H), 0.93-0.68 (m, 6H).
실시예 11 및 12. (7S,10S,11S,12R)-7-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-11-에틸-16-메톡시-5,8-디옥소-3aR-(트리플루오로메틸)-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드 및 (7S,10S,11S,12R)-7-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-11-에틸-16-메톡시-5,8-디옥소-3aS-(트리플루오로메틸)-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조.
Figure pat00258
실시예 11 및 실시예 12 의 제조: MeCN (1.1 mL) 중 산 9-5 (150 mg, 220 μmol) 및 중간체 A9 (96 mg, 330 μmol) 의 용액에 HATU (127 mg, 330 μmol) 이후 DIPEA (191 ㎕, 1.10 mmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 1 h 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-50% 아세톤/헥산 구배) 하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 재정제 (0-50% 아세톤/헥산 구배) 하여, 제 1 용리액 실시예 11 (29 mg) 을 백색 분말로서 및 제 2 용리액 실시예 12 (60.2 mg) 를 백색 분말로서 수득하였다. 제 1 용리액 실시예 11: 분석용 HPLC RetTime: 9.44 min. LCMS-ESI+ (m/z): C42H56F5N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 915.4; 실측값: 915.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 5.99 (br s, 1H), 5.97 (td, J H-F 55.5, J = 6.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.95 (s, J = 5.9 Hz, 3H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.79-2.49 (m, 3H), 2.24-1.81 (m, 8H), 1.80-1.11 (m, 12H), 1.10-0.98 (m, 4H), 1.07 (s, 9H), 0.95-0.81 (m, 3H). 제 2 용리액 실시예 12: 분석용 HPLC RetTime: 9.48 min. LCMS-ESI+ (m/z): C42H56F5N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 915.4; 실측값: 915.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.17-5.68 (m, 3H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.37-4.23 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.22-3.04 (m, 1H), 3.02-2.31 (m, 6H), 2.30-1.83 (m, 10H), 1.85-1.13 (m, 13H), 1.06 (s, 9H), 0.95-0.79 (m, 1H).
실시예 13. (1R,4S,4aR,8S,11S,12S,13R,25aR)-8-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-12-에틸-17-메톡시-6,9-디옥소-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-헥사데카히드로-1H,11H-1,4:10,13-디메타노퀴녹살리노[2,3-k][1,10,3,6]벤조디옥사디아자시클로노나데신-11-카르복사미드의 제조.
Figure pat00259
Figure pat00260
단계 1. 부분입체이성질체 혼합물 13-1 및 13-2 의 제조: 1-2 (354 mg, 0.87 mmol), 중간체 혼합물 D9 및 D10 (323 mg, 0.96 mmol) 및 BEP (263 mg, 0.96 mmol; TCI America) 의 용액에 DIPEA (0.45 mL, 2.61 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 50 ℃ 에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-30% EtOAc/헥산) 하여, 부분입체이성질체 13-1 및 13-2 의 분리할 수 없는 혼합물을 수득하였다 (338 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C39H56ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 727.38; 실측값: 727.46.
단계 2. 부분입체이성질체 혼합물 13-3 및 13-4 의 제조: EtOH (30 mL) 중 13-1 및 13-2 의 혼합물 (338 mg, 0.46 mmol), TEA (0.10 mL, 0.69 mmol) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (93 mg, 0.69 mmol) 의 용액에 PdCl2(dppf) (38 mg, 0.046 mmol, Strem Chemicals) 을 첨가하였다. 반응물을 10 분 동안 N2 에 의해 탈산소화시키고, 1 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 EtOAc 로 추출하고, 이후 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용해 정제하여, 부분입체이성질체 13-3 및 13-4 의 분리할 수 없는 혼합물 (285 mg) 을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C41H59N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 719.44; 실측값: 719.70.
단계 3 및 4. 13-5 의 제조: DCE (100 mL) 중 부분입체이성질체 혼합물 13-3 및 13-4 (285 mg, 0.40 mmol) 의 용액에 Zhan 1B 촉매 (30 mg, 0.04 mmol, Strem) 를 첨가하고, 반응물을 N2 와 함께 30 분 동안 탈산소화하였다. 반응물을 45 분 동안 100 ℃ 로 가열하고, rt 로 냉각하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 마크로시클릭 올레핀 생성물 (125 mg; LCMS-ESI+ (m/z): C39H55N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 691.41; 실측값: 691.58) 을 산출하고, 이를 EtOH (6 mL) 에 용해시키고, Pd/C (10%, 120 mg) 로 처리하였다.
대기를 수소로 대체하고, rt 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc 로 세척하고, 농축하여, 13-5 을 오일로서 수득하고 (125 mg), 이를 이후 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H57N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 693.42; 실측값: 693.46.
단계 5. 13-6 의 제조: DCM (4 mL) 중 13-5 (50 mg, 0.072 mmol) 의 용액에, TFA (1 mL) 를 첨가하고, rt 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, H2O, 수성 pH 7 완충액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축하여, 13-6 을 잔여물로서 수득하고, 이를 이후 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H49N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 637.36; 실측값: 637.40.
단계 6. 실시예 13 의 제조: DCM (5 mL) 중 13-6 (46 mg, 0.072 mmol), 중간체 A9 (28 mg, 0.11 mmol), TBTU (34 mg, 0.10 mmol) 및 DMAP (13 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 DIPEA (0.038 mL, 0.22 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 16 h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (Gemini, 30-85% MeCN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하고, 동결건조하여, 실시예 13 (14.5 mg) 을 TFA 염으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 9.39 min. LCMS-ESI+ (m/z): C43H59F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 873.40; 실측값: 873.42. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.04-5.74 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.17 (br, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.61-1.21 (m, 20H), 1.15-1.11 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 0.93-0.90 (m, 1H).
실시예 14. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-시클로펜틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00261
Figure pat00262
단계 1. 14-1 의 제조: 아세토니트릴 (5 mL) 중 1-2 (223 mg, 0.50 mmol) 및 중간체 D2 (221 mg, 0.75 mmol) 의 용액에 HATU (306 mg, 0.80 mmol) 이후 DIPEA (0.43 mL, 2.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 19 h 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 희석하였다. 생성된 용액을 1 M 수성 HCl (10 mL) 로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출 (2x10 mL) 하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척 (15 mL) 하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고 농축하였다. 생성된 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 로 정제하여, 14-1 (173 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H50ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 685.33; 실측값: 685.49.
단계 2. 14-2 의 제조: EtOH (3 mL) 중 14-1 (173 mg, 0.25 mmol) 의 용액에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (51 mg, 0.38 mmol), PdCl2(dppf) (21 mg, 0.025 mmol) 및 TEA (0.053 mL, 0.38 mmol) 을 연속으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃ 로 가열하였다. 1 h 이후, 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (17 mg, 0.12 mmol) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 교반을 지속하였다. 2.5 h 이후, 추가 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (8 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 80 ℃ 에서 추가 10 분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (20 mL), 및 염수로 세척 (20 mL) 하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출 (10 mL) 하고, 합쳐진 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축하여, 14-2 를 잔여물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H53N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 677.38; 실측값: 677.50.
단계 3. 14-3 의 제조: 탈산소화 DCE (0.006 M) 중 14-2 의 용액에 Zhan 1B 촉매 (18 mg, 0.025 mmol, Strem) 를 첨가하고, 반응물을 Ar 과 함께 또다른 10 분 동안 탈산소화하였다. 반응물을 100 ℃ 로 가열하였다. 1.5 h 이후, Zhan 1B 촉매 (9 mg, 0.012 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 또다른 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각하고, 4-5 ml 부피로 농축하였다. 이를 바로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 14-3 을 갈색 오일로서 수득하였다 (70 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C36H49N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 649.35; 실측값: 649.50.
단계 4. 14-4 의 제조: EtOH (5 mL) 중 14-3 (70 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 아르곤 하에 Pd/C (10 wt % Pd, 12 mg) 을 첨가하였다. 대기를 수소로 대체하고, 반응물을 rt 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하고, EtOH로 세척하고, 14-4 를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 이후 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.37; 실측값: 651.60.
단계 5. 14-5 의 제조: DCM (3 mL) 중 14-4 (70 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 TMSOTf (0.103 mL, 0.53 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 1 h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 14-5 를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H43N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 595.31; 실측값: 595.43.
단계 6. 실시예 14 의 제조: 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 14-5 (36.8 mg, 0.06 mmol) 및 중간체 A10 (28 mg, 0.09 mmol) 의 용액에 HATU (38 mg, 0.1 mmol) 이후 DIPEA (0.065 mL, 0.37 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 20 분 이후, 반응 혼합물을 역상 HPLC (Gemini 5u C18 110 Å 컬럼, 15-100% MeCN/H2O + 0.1% TFA) 에 의해 바로 정제하고, 동결건조하여, 황색 고체로서 실시예 14 (24 mg) 를 TFA 염으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 9.03 min. LCMS-ESI+ (m/z): C41H55F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 845.4; 실측값: 845.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.03-5.66 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 17.2, 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.13 (quin, J = 1.7 Hz, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.97-1.86 (m, 3H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.80-1.41 (m, 17H), 1.40-1.28 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03-0.87 (m, 4H), 0.76-0.68 (m, 1H), 0.51-0.44 (m, 1H).
실시예 15. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-시클로펜틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-9-에틸-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00263
단계 1. 실시예 15 의 제조. 아세토니트릴 (1.3 mL) 중 14-5 (27 mg, 0.045 mmol) 및 중간체 A9 (20 mg, 0.067 mmol) 의 용액에 HATU (27 mg, 0.072 mmol) 이후 DIPEA (0.047 mL, 0.27 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 20 분 이후, 반응 혼합물을 역상 HPLC (Gemini 5u C18 110Å 컬럼, 15-100% MeCN/H2O + 0.1% TFA) 에 의해 바로 정제하고, 동결건조하여, 황색 고체로서 실시예 15 (18.6 mg) 를 TFA 염으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 8.89 min. LCMS-ESI+ (m/z): C40H53F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 831.4; 실측값: 831.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.32 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.03-5.66 (m, 2H), 4.53 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (dt, J = 6.5, 2.9 Hz, 1H), 3.13 (quin, 1.6 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 3H), 1.84-1.42 (m, 12H), 1.41-1.25 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-1.03 (m, 3H), 1.01-0.90 (m, 2H), 0.76-0.68 (m, 1H), 0.49-0.45 (m, 1H).
실시예 16. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-시클로헥실-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00264
Figure pat00265
단계 1. 16-1 의 제조: DMF (5 mL) 중 중간체 D3 (190 mg, 0.60 mmol) 및 1-2 (264 mg, 0.60 mmol) 의 용액에 DIPEA (0.31 mL, 1.8 mmol) 이후 COMU (257 mg, 0.60 mmol) 을 rt 에서 2 h 이후 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 희석하였다. 생성된 용액을 10% 수성 시트르산 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출 (2 x 10 mL) 하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척 (15 mL) 하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 16-1 (260 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H51ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 700.28; 실측값: 700.03.
단계 2. 16-2 의 제조: EtOH (5 mL) 중 16-1 (260 mg, 0.37 mmol) 의 용액에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (75 mg, 0.56 mmol), PdCl2(dppf) (30 mg, 0.037 mmol) 및 TEA (0.079 mL, 0.56 mmol) 을 연속으로 첨가하였다. 반응물을 12 분 동안 Ar 로 탈산소화하고, 2 h 동안 78 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 rt 로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석하고, 및 염수로 세척 (20 mL) 하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출 (10 mL) 하고, 합쳐진 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하였다. 생성된 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 16-2 를 황색 오일로서 수득하였다 (250 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C39H54N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 691.87; 실측값: 691.54.
단계 3. 16-3 의 제조: 탈산소화 DCE (0.005 M) 중 16-2 (250 mg, 0.36 mmol) 의 용액에 Zhan 1B 촉매 (26 mg, 0.036 mmol, Strem) 를 첨가하고, 반응물을 또다른 10 분 동안 Ar 과 함께 탈산소화하였다. 반응물을 2h 동안 70 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각하고, 농축하였다. 생성된 잔여물을 바로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 16-3 을 황색 오일로서 수득하였다 (250 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C37H50N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 663.82; 실측값: 663.42.
단계 4. 16-4 의 제조: EtOAc (10 mL) 중 16-3 (200 mg, 0.3 mmol) 의 용액에 Pd/C (10 wt % Pd, 100 mg) 을 아르곤 하에 첨가하였다. 대기를 수소로 대체하고, 반응물을 1.5 h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하고, EtOH 로 세척하고, 농축하여 16-4 를 오일로서 (180 mg) 수득하고, 이를 이를 이후 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H52N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 665.83; 실측값: 665.36.
단계 5. 16-5 의 제조: DCM (5 mL) 중 16-4 (165 mg, 0.25 mmol) 의 용액에 TFA (2 mL) 를 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 rt 에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3 로 세척하고, 농축하여, 16-5 를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H44N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 609.73; 실측값: 609.47.
단계 6. 실시예 16 의 제조: DCM (1 mL) 중 16-5 (70 mg, 0.12 mmol) 및 중간체 A10 (65 mg, 0.21 mmol) 의 용액에 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol) 이후 HATU (88 mg, 0.23 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (Gemini 컬럼, 58-98 % MeCN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하고 동결건조하여, 실시예 16 (40 mg) 을 TFA 염으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 9.21 min. LCMS-ESI+ (m/z): C42H56F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 859.99; 실측값: 859.60. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.97-5.82 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.51-4.46 (m, 3H), 4.19-4.11 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.29 (m, 6H), 2.97-2.52 (m, 3H), 2.06-1.41 (m, 20H), 1.39-1.17 (m, 4H), 1.09-0.89 (m, 4H), 0.65 (m, 1H), 0.46-0.44 (m, 1H).
실시예 17. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00266
Figure pat00267
단계 1 및 2. 17-2 의 제조: MeCN (2.5 mL) 중 중간체 B4 (273 mg, 0.865 mmol), 중간체 E3 (234 mg, 0.865 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (310 mg, 0.952 mmol) 의 혼합물을 36 시간 동안 85 ℃ 에서 가열하였다. 대안적 방법에서, DMF 가 용매로서 사용되었다. 물 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 17-1 을 수득하고, 이를 이후 추가 정제 없이 또는 크로마토그래피 정제 이후 사용하였다. 잔여물을 2.5 시간 동안 rt 에서 디옥산 중 35 equiv 4N HCl 로 처리하였다. 디에틸 에테르의 첨가하면, 17-2 의 히드로클로라이드 염이 침전된다. 염을 진공 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조하였다 (375 mg). 대안적 방법에서, 탈보호를 tBuOAc 및 DCM 중 MSA 의 존재 하에 수행하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C23H30F2N3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 450.2; 실측값: 450.1.
단계 3. 17-3 의 제조: ADMF (3 mL) 중 17-2 (370 mg, 0.761 mmol), 중간체 D11 (205 mg, 0.761 mmol), HATU (347 mg, 0.914 mmol) 및 DIPEA (0.795 mL, 4.57 mmol) 의 용액을 rt 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 ml 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (헥산 중 EtOAc: 30%) 하여, 17-3 (236 mg) 을 산출하였다. 대안적 방법에서, 17-2 및 중간체 D11 을 DMF 중 NMM 의 존재 하에 EDC 및 HOBT 와 조합하여, 17-3 을 산출하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H51F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 701.4; 실측값: 701.3.
단계 4. 17-4 의 제조: DCE (67 mL) 중 17-3 (236 mg, 0.34 mmol) 의 용액을 40 분 동안 아르곤과 함께 탈산소화하였다. Zhan 1B 촉매 (25 mg, 0.034 mmol, Strem) 를 첨가하고, 반응물을 40 분 동안 100 ℃ 오일 배쓰에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (헥산 중 EtOAc: 5% → 65%) 하여, 17-4 (229 mg) 을 산출하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H46FN4O7 에 대해 산출된 [M-F]+: 653.3; 실측값: 653.2.
단계 5. 17-5 의 제조: 50 mL 에탄올 중 17-4 (229 mg, 0.34 mmol) 의 용액을 1 atm 수소 기체에서 220 mg 의 10 중량% Pd/C (습식) 하에 2.5 시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통한 여과 및 감압 하의 농축은 17-5 (184 mg) 의 미정제 잔여물을 산출하였다. 대안적 방법에서, 17-4 를 수소 기체에서 Rh 의 존재 하에 수소화하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H49F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 675.4; 실측값: 675.3.
단계 6. 17-6 의 제조: 2 mL DCM 중 에스테르 17-5 (184 mg, 0.27 mmol) 을 1 ml TFA 로 처리하고, rt 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기 상을 물, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 17-6 (153 mg) 을 산출하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H41F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 619.3; 실측값: 619.2.
단계 7. 실시예 17 의 제조: DMF (1.5 mL) 중 카르복실산 17-6 (153 mg, 0.247 mmol), 중간체 A10 (90 mg, 0.297 mmol), HATU (113 mg, 0.297 mmol), DMAP (45 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA (0.215 mL, 1.24 mmol) 의 혼합물을 40 분 동안 rt 에서 교반하였다. 혼합물을 2N 수성 HCl (2 ml) 로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (헥산 중 EtOAc: 30%-95%) 하여, 실시예 17 (95 mg) 을 산출하였다. 분석용 HPLC RetTime: 8.79 min. LCMS-ESI+ (m/z): C40H53F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 869.3; 실측값: 869.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.948 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 5.97 (td, JH-F = 52 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.322 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42 (ap d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40 (ap s, 1H), 4.34 (ap d, J = 10 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.56-1.42 (m, 4H), 1.25 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.10-0.93 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 0.49 (m, 1H).
실시예 18. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00268
단계 1. 18-1 의 제조: 중간체 B1 (1.94 g, 6.44 mmol) 를 Ar 하에 MeCN (30 mL) 에 용해하였다. 중간체 E1 (2.02 g, 7.4 mmol) 및 Cs2CO3 (7.5 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 rt 에서 8 시간 동안 교반하였다. 추가 중간체 E1 (200 mg, 0.73 mmol) 및 Cs2CO3 (245 mg, 0.75 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 를 사용해 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 생성된 미정제 잔여물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 12 g 실리카 겔에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (5% → 20% 헥산 중 EtOAc) 하여, 18-1 을 백색 발포체로서 (2.63 g) 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C24H33ClN3O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 494.2; 실측값: 494.1.
단계 2. 18-2 의 제조: 치환된 퀴녹살린 18-1 (905 mg, 1.84 mmol) 을 tert-부틸 아세테이트 (7 mL) 및 CH2Cl2 (1.75 mL) 에 용해하였다. MeSO3H (600 ㎕, 9.2 mmol) 를 45 초에 걸쳐 적가하고, 생성된 황색 용액을 50 분 동안 rt 에서 교반하였다. 추가적인 MeSO3H (100 ㎕, 1.5 mmol) 을 적가 방식으로 첨가하고, 반응물을 추가 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 의 교반 혼합물에 수송하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 아민 18-2 를 무색 잔여물로서 수득하였다 (680 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C19H25ClN3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 394.2; 실측값: 394.2.
단계 3. 18-3 의 제조: 아민 18-2 (680 mg, 1.73 mmol) 및 중간체 D1 (600 mg, 2.1 mmol) 을 DMF (10 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (925 ㎕, 5.30 mmol) 이후 HATU (880 mg, 2.3 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 110 분 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 반포화 염수 (2 x 40 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% → 20% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제는 18-3 을 무색 잔여물로서 (703 mg) 산출하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H48ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 659.3; 실측값: 659.4.
단계 4. 18-4 의 제조: EtOH (11 mL) 중 18-3 (703 mg, 1.07 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (48 mg, 0.059 mmol) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (290 mg, 2.16 mmol) 의 교반 균질화 혼합물을 15 분 동안 아르곤과 함께 살포하였다. 트리에틸아민 (320 ㎕, 2.3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 70 분 동안 75 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc 로 희석 (40 mL) 및 반포화 염수 (30 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% → 20% → 30% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제는 18-4 를 황색 잔여물로서 산출하였다 (490 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C36H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.4; 실측값: 651.3.
단계 5. 18-5 의 제조: DCE (250 mL) 중에 18-4 (490 mg, 0.179 mmol) 를 용해시키고, 용액을 15 분 동안 Ar 과 함께 살포하였다. Zhan 1B 촉매 (66 mg, 0.090 mmol, Strem) 를 DCE (5 mL) 중 용액으로서 첨가하고, 생성된 용액을 105 분 동안 Ar 하에 85 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각하고, 실리카 겔 (7.5 g) 상에 흡수시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% → 30% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제는 18-5 를 비정질 잔여물 (290 mg) 로서 산출하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H47N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 623.3; 실측값: 623.3.
단계 6: 18-6 의 제조: 올레핀 18-5 (290 mg, 0.072 mmol) 을 EtOAc (5.5 mL) 및 EtOH (5.5 mL) 에 용해시키고, 반응 용기를 Ar 로 일소하였다. Pd/C (10 wt % Pd, 92 mg) 를 단일 분획으로 첨가하고, 반응 용기를 H2 로 2 회 일소하였다. 반응물을 rt 에서 1 atm H2 하에 1.5 h 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 18-6 의 미정제 잔여물을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (LCMS-ESI+ (m/z): C34H49N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 625.4; 실측값: 625.0).
단계 7. 18-7 의 제조: 18-6 (0.466 mmol) 을 Ar 하에 CH2Cl2 (4.3 mL) 에 용해시켰다. TMSOTf (210 ㎕, 1.16 mmol) 을 30 초에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 65 분 동안 교반하고, TMSOTf 의 추가 분획 (50 ㎕, 0.28 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 추가 100 분 동안 교반하고, TMSOTf 의 추가 분획 (100 ㎕, 0.55 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 추가 105 분 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 미정제 잔여물을 CH2Cl2 (20 mL) 에 용해시키고, 0.2 M 수성 NaOH (10 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 5 부 동안 교반하고, 1 M 수성 HCl (20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 18-7 을 갈색 고체로서 수득하였다 (273 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C30H41N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 569.3; 실측값: 568.9.
단계 8. 실시예 18 의 제조: MeCN (1.3 mL) 중 산 18-7 (28 mg, 0.049 mmol) 및 중간체 A10 (26.5 mg, 0.087 mmol) 의 용액에 DIPEA (55 ㎕, 0.31 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액에 HATU (30.5 mg, 0.080 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 rt 에서 1 시간 동안 교반하고, 중간체 A10 (3 mg, 0.01 mmol) 의 추가 분획을 첨가하였다. 추가 15 분 이후, 반응물을 EtOAc (30 mL) 및 1 M 수성 HCl (20 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% → 40% 헥산 중 아세톤) 에 의한 정제는 비정질 잔여물을 산출하였고, 이를 물 및 MeCN 으로부터 동결건조하여, 실시예 18 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다 (26.4 mg). 분석용 HPLC RetTime: 8.42 min. LCMS-ESI+ (m/z): C39H53F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 819.4 ; 실측값: 819.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.14-5.70 (m, 1H), 5.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.56-5.50 (m, 1H), 4.53-4.40 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.06-2.64 (m, 4H), 2.10-1.35 (m, 13H), 1.13 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.04-0.65 (m, 6H), 0.52-0.41 (m, 1H).
실시예 19. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00269
단계 1. 실시예 19 의 제조: MeCN (0.5 mL) 중 산 18-7 (8.8 mg, 0.015 mmol) 및 중간체 A9 (7.4 mg, 0.025 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (14 ㎕, 0.08 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액에 HATU (9.1 mg, 0.024 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 rt 에서 교반하고, 중간체 A9 (5 mg, 0.02 mmol) 및 HATU (5 mg, 0.01 mmol) 의 추가 분획을 첨가하였다. 추가 1.5 h 이후, 반응물을 EtOAc (30 mL), 0.2 M 수성 HCl (10 mL), 및 염수 (10 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% → 40% 헥산 중 아세톤) 에 의한 정제는 잔여물을 산출하였고, 이를 물 및 MeCN 으로부터 동결건조하여, 실시예 19 를 백색 비정질 고체로서 수득하였다 (8.5 mg). 분석용 HPLC RetTime: 8.69 min. LCMS-ESI+ (m/z): C38H51F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 805.3 ; 실측값: 805.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.25-5.76 (m, 1H), 5.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.49-4.37 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.01-2.69 (m, 4H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.01-1.22 (m, 9H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.06-0.82 (m, 6H), 0.76-0.62 (m, 1H), 0.54-0.41 (m, 1H).
실시예 20. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-{(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에틸시클로프로필}-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00270
단계 1. 실시예 20 의 제조: MeCN (0.5 mL) 중 산 18-7 (10 mg, 0.018 mmol) 및 중간체 A3 (6.3 mg, 0.023 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (15 ㎕, 0.086 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액에 HATU (9.0 mg, 0.024 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 2.5 h 동안 rt 에서 교반하고, 중간체 A3 의 추가 분획 (6.5 mg, 0.024 mmol) 을 첨가하였다. 추가 45 분 이후, 반응물을 EtOAc (2 mL) 및 1 M 수성 HCl (1.5 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (4 x 1.5 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 잔여물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20% → 25% → 30% 헥산 중 아세톤) 에 의한 정제는 잔여물을 산출하였고, 이를 물 및 MeCN 로부터 동결건조하여, 실시예 20 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다 (8.0 mg). 분석용 HPLC RetTime: 8.40 min. LCMS-ESI+ (m/z): C39H55N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 783.4; 실측값: 783.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.57 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.48-4.34 (m, 3H), 4.11 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.98-2.68 (m, 4H), 1.95-0.80 (m, 33H), 0.76-0.61 (m, 1H), 0.53-0.41 (m, 1H).
실시예 21. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-에틸-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00271
단계 1. 실시예 21 의 제조: MeCN (2.5 mL) 중 산 18-7 (94.9 mg, 0.167 mmol) 및 중간체 A4 (74.5 mg, 0.263 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (180 ㎕, 1.0 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액에 HATU (9.0 mg, 0.024 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 rt 에서 110 분 동안 교반하고, 중간체 A4 의 추가 분획 (31 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (50 ㎕, 0.29 mmol) 을 첨가하였다, 추가 40 분 후에, 반응물을 EtOAc (30 mL), 0.2 M 수성 HCl (20 mL), 및 염수 (10 mL) 로 희석 하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc (20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% → 40% 헥산 중 아세톤) 에 의한 정제는 잔여물을 산출하였고, 이를 물 및 MeCN 으로부터 동결건조하여, 실시예 21 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다 (102.1 mg). 분석용 HPLC RetTime: 8.83 min. LCMS-ESI+ (m/z): C40H57N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 797.4; 실측값: 797.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.58-5.42 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 1H), 2.97-2.66 (m, 4H), 1.80-0.88 (m, 33H), 0.84-0.77 (m, 1H), 0.77-0.61 (m, 2H), 0.52-0.40 (m, 1H).
실시예 22. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(2-플루오로에틸)시클로프로필]-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00272
단계 1. 실시예 22 의 제조: MeCN (0.5 mL) 중 산 18-7 (30.1 mg, 0.0529 mmol) 및 중간체 A5 (35 mg, 0.12 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (85 ㎕, 0.49 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 용액에 HATU (34.5 mg, 0.0907 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 rt 에서 90 분 동안 교반하고, EtOAc (30 mL), 0.2 M 수성 HCl (20 mL), 및 염수 (10 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 산출하고, 이를 CH2Cl2 에 용해시키고, 2 g 의 실리카 겔에 흡수시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15% → 55% 헥산 중 아세톤) 에 의한 정제는 잔여물을 산출하고, 이는 물 및 MeCN 으로부터 동결건조되어, 실시예 22 를 백색 비정질 고체로서 산출하였다 (35.5 mg). 분석용 HPLC RetTime: 8.54 min. LCMS-ESI+ (m/z): C39H54FN6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 801.4; 실측값: 801.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.57-4.29 (m, 5H), 4.12 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.97-2.67 (m, 4H), 2.12-1.25 (m, 14H), 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H), 1.06-0.89 (m, 4H), 0.76-0.62 (m, 1H), 0.53-0.42 (m, 1H).
실시예 23. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2S)-2-(2-플루오로에틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00273
단계 1. 실시예 23 의 제조: MeCN (0.5 mL) 중 산 18-7 (30.5 mg, 0.0536 mmol) 및 중간체 A6 (24.8 mg, 0.0824 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (60 ㎕, 0.34 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액에 HATU (32.3 mg, 0.0850 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 75 분 동안 rt 에서 교반하고, 중간체 A6 의 추가 분획 (9 mg, 0.03 mmol) 을 첨가하였다. 추가 75 분 이후에, 반응물을 EtOAc (30 mL), 0.2 M 수성 HCl (20 mL), 및 염수 (10 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하고, 이를 CH2Cl2 에 용해시키고, 2 g 실리카 겔에 흡수시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15% → 55% 헥산 중 아세톤) 에 의한 정제는 잔여물을 산출하였고, 이를 물 및 MeCN 으로부터 동결건조하여, 실시예 23 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다 (37.1 mg). 분석용 HPLC RetTime: 8.64 min. LCMS-ESI+ (m/z): C40H56FN6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 815.4; 실측값: 815.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.56-4.34 (m, 5H), 4.13 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 1H), 2.98-2.70 (m, 4H), 2.07-2.00 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.88-1.44 (m, 12H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.17 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 10.6 Hz, 9H), 1.07-0.83 (m, 4H), 0.81-0.65 (m, 2H), 0.52-0.44 (m, 1H).
실시예 24. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(2,2-디플루오로에틸)시클로프로필]-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00274
단계 1. 실시예 24 의 제조: MeCN (0.5 mL) 중 산 18-7 (30.2 mg, 0.0531 mmol) 및 중간체 A7 (25.9 mg, 0.0850 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (60 ㎕, 0.34 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액에 HATU (32 mg, 0.084 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 rt 에서 75 분 동안 교반하고, 추가 중간체 A7 의 분획 A7 (3.0 mg, 0.0098 mmol) 을 첨가하였다. 추가 30 분 이후, 반응물을 EtOAc (30 mL), 0.2 M 수성 HCl (20 mL), 및 염수 (10 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하였고, 이를 CH2Cl2 에 용해시키고, 2 g 실리카 겔에 흡수시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15% → 55% 헥산 중 아세톤) 에 의한 정제는 잔여물을 산출하고, 이를 물 및 MeCN 으로부터 동결건조하여, 실시예 24 를 백색 비정질 고체로서 수득하였다 (35.5 mg). 분석용 HPLC RetTime: 8.62 min. LCMS-ESI+ (m/z): C39H53F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 819.4; 실측값: 819.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.99-5.64 (m, 1H), 5.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 3H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.96-2.67 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.83-1.24 (m, 12H), 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.05-0.82 (m, 4H), 0.74-0.63 (m, 1H), 0.53-0.42 (m, 1H).
실시예 25. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00275
단계 1. 실시예 25 의 제조: MeCN (0.5 mL) 중 산 18-7 (30.3 mg, 0.0532 mmol) 및 중간체 A8 (28.3 mg, 0.0887 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (60 ㎕, 0.34 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 용액에 HATU (32.4 mg, 0.0852 mmol) 에 첨가하였다. 반응물을 rt 에서 2.5 h 동안 교반하고, EtOAc (30 mL), 0.2 M 수성 HCl (20 mL), 및 염수 (10 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하고, 이를 CH2Cl2 에 용해시키고, 2 g 의 실리카 겔에 흡수시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15% → 55% 헥산 중 아세톤) 에 의한 정제는 잔여물을 산출하였고, 이를 물 및 MeCN 으로부터 동결건조하여, 실시예 25 를백색 비정질 고체로서 수득하였다 (33.9 mg). 분석용 HPLC RetTime: 8.66 min. LCMS-ESI+ (m/z): C40H55F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 833.4; 실측값: 833.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.04-5.66 (m, 1H), 5.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 3H), 4.11 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82-3.71 (m, 1H), 2.98-2.68 (m, 4H), 2.27-2.11 (m, 2H), 1.96-1.41 (m, 12H), 1.32 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H), 1.05-0.64 (m, 6H), 0.51-0.42 (m, 1H).
실시예 26. (1R,4S,4aR,8S,11S,12S,13R,25aR)-8-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-17-메톡시-12-메틸-6,9-디옥소-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-헥사데카히드로-1H,11H-1,4:10,13-di메타노퀴녹살리노[2,3-k][1,10,3,6]벤조디옥사디아자시클로노나데신-11-카르복사미드의 제조.
Figure pat00276
단계 1. 26-2 의 제조: 디옥산 (1.8 mL) 중 26-1 (311 mg, 0.710 mmol; 단계 1 의 중간체 B1 을 중간체 B2 로 대체하여, 실시예 18 의 18-1 과 유사하게 제조함) 의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1.8 mL, 7.2 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 rt 에서 15.5 h 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축하여, 26-2 를 백색 비정질 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H19ClN3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 352.1; 실측값: 352.2.
단계 2 및 3. 부분입체이성질체 26-3 및 26-4 의 혼합물의 제조: 아민 히드로클로라이드 26-2 (0.710 mmol) 을 중간체 혼합물 D9 및 D10 (266 mg, 0.788 mmol) 및 DIPEA (600 ㎕, 3.4 mmol) 의 1:1 혼합물과 함께 DMF (4.5 mL) 에 용해시켰다. HATU (360 mg, 0.95 mmol) 를 하나의 분획으로 첨가하였다. 반응물을 1.75 h 동안 rt에서 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 물 (10 mL) 및 EtOAc (30 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (30 mL) 및 염수 (5 mL) 의 혼합물로 2 회 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 잔여물을 산출하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (10% → 30% 헥산 중 EtOAc) 하여, 무색 잔여물을 수득하였다 (380 mg; LCMS-ESI+ (m/z): C35H48ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 671.3; 실측값: 671.6). EtOH (7 mL) 중 이러한 잔여물, PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (35 mg, 0.043 mmol) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (156 mg, 1.16 mmol) 의 교반된 균질화 혼합물을 아르곤과 함께 수 분 동안 분무하였다. 트리에틸아민 (170 ㎕, 1.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 55 분 동안 70 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc 로 희석 (40 mL) 하고, 물 (30 mL) 로 세척하였다. 유기물을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 잔여물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (15% → 30% 헥산 중 EtOAc) 하여, 부분입체이성질체 혼합물 26-3 및 26-4 을 황색 잔여물로서 수득하였다 (277 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C37H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 663.4; 실측값: 663.3.
단계 4. 26-5 의 제조: 부분입체이성질체 혼합물 26-3 및 26-4 (277 mg, 0.419 mmol) 을 DCE (140 mL) 에 용해시키고, 용액을 Ar 과 함께 15 분 동안 분무하였다. Zhan 1B 촉매 (37 mg, 0.050 mmol, Strem) 를 첨가하고, 생성된 용액을 Ar 하에 1.5 h 동안 85 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (20% → 50% 헥산 중 EtOAc) 하여, 26-5 를 비정질 잔여물로서 수득하였다 (105 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C35H47N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 635.3; 실측값: 635.3.
단계 5 및 6. 26-6 의 제조: 1:1 EtOAc:EtOH (4 mL) 중 26-5 (105 mg, 0.165 mmol) 의 용액에 Pd/C (10 wt % Pd, 43 mg) 을 첨가하였다. 반응 용기를 H2 로 2 회 일소하였고, rt 에서 1 atm H2 하에 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하였다 (106 mg; LCMS-ESI+ (m/z): C35H49N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 637.4; 실측값: 637.3). 이러한 잔여물을 이후 THF (0.8 mL) 에 용해시켰다. MeOH (0.4 mL), 물 (0.4 mL) 및 LiOH·H2O (67 mg, 1.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 14.5 h 동안 45 ℃ 에서 교반하였다. 반응물을 1 N 수성 HCl (1.3 mL) 을 적가해 켄칭하고, CH2Cl2 (30 mL) 및 1 N 수성 HCl (20 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 26-6 을 잔여물 (93.8 mg) 로서 수득하고, 이를 바로 단계 7 에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H47N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 623.3; 실측값: 623.3.
단계 7. 실시예 26 의 제조: MeCN 중 산 26-6 (93.8 mg, 0.151 mmol) 및 중간체 A9 (58 mg, 0.20 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (120 ㎕, 0.69 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 용액에 HATU (73.5 mg, 0.193 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 rt 에서 100 분 동안 교반하고, 중간체 A9 의 추가 분획 (6 mg, 0.02 mmol) 을 첨가하였다. 추가 30 분 이후, 추가 중간체 A9 (9 mg, 0.03 mmol), HATU (9 mg, 0.02 mmol) 및 DIPEA (10 ㎕, 0.06 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 추가 50 분 동안 교반하고, EtOAc (25 mL), 0.2 M 수성 HCl (20 mL) 및 염수 (10 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (25% → 40% 헥산 중 아세톤) 에 의한 정제는 비정질 잔여물을 산출하였고, 이를 물 및 MeCN 으로부터 동결건조하여, 실시예 26 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다 (113 mg). 분석용 HPLC RetTime: 9.19 min. LCMS-ESI+ (m/z): C42H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 859.4; 실측값: 859.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.13-5.79 (m, 1H), 5.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.51 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.02-2.77 (m, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.18-0.90 (m, 36H).
실시예 27. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-16-메톡시-11-메틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조.
Figure pat00277
단계 1. 27-1 의 제조: 아민 히드로클로라이드 26-2 (217 mg, 0.504 mmol) 를 BEP (207 mg, 0.756 mmol), 중간체 D5 (283 mg, 0.909 mmol), EtOAc (9 mL), NMP (1 mL) 및 DIPEA (0.44 mL, 2.5 mmol) 로 처리한 후, 50 ℃ 로 가열하였다. 1.5 h 이후, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하였다. 유기 용액을 연속하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (9% → 40% EtOAc/Hex) 하여, 아미드 27-1 (235 mg) 을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H52ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 687.35; 실측값: 688.13.
단계 2. 27-2 의 제조: 아미드 27-1 (235 mg, 0.342 mmol) 을 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (69 mg, 0.513 mmol), Pd(dppf)Cl2?DCM (28 mg, 0.0342 mmol), EtOH (3.4 mL) 및 TEA (0.072 mL, 0.513 mmol) 로 처리한 후, 환류까지 가열하였다. 50 분 이후, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (9% → 40% EtOAc/Hex) 하여, 비닐 퀴녹살린 27-2 (219 mg) 을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H55N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 679.41; 실측값: 679.49.
단계 3 및 4. 27-3 의 제조: 비닐 퀴녹살린 27-2 (219 mg, 0.323 mmol) 을 DCE (65 mL) 에 용해시키고, Zhan 1B 촉매 (41 mg, 0.065 mmol, Strem) 로 처리하였다. 현탁액을 17 분 동안 N2 를 버블링하여 탈산소화하고, 이후 환류까지 90 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (15% → 50% EtOAc/Hex) 하여, 원하는 마크로사이클을 수득하였다 (165 mg; LCMS-ESI+ (m/z): C36H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.38; 실측값: 651.40). 단계 3 의 마크로사이클 생성물을 EtOH (10 mL) 및 EtOAc (2 mL) 에 용해시키고, 10 wt % Pd/C (95 mg) 로 처리하였다. 풍선으로부터의 수소를 현탁액을 통해 1 분 동안 버블링하고, 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 추가 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여, 원하는 마크로사이클 27-3 을 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 수행된다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H53N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 653.39; 실측값: 653.32.
단계 5. 27-4 의 제조: 단계 4 의 미정제 생성물을 DCM 에 용해시키고, TMSOTf (0.23 mL, 1.3 mmol) 로 처리하였다. 1h 15min 동안 rt 에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 DCM 에 재용해하고, 피펫에 의해 1 M 수성 NaOH 를 함유하는 분별 RKf대기에 첨가하였다. 혼합물을 1 분 동안 진탕시키고, 이후 10% 수성 HCl 을 사용하여 pH 1~2 로 산성화하였다. 수성 층을 DCM 으로 3 회 추출하고, 합쳐진 유기물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 카르복실산 27-4 (119 mg) 을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H45N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 597.33; 실측값: 597.40.
단계 6. 실시예 27 의 제조: 카르복실산 27-4 (105 mg, 0.177 mmol) 및 중간체 A10 (65 mg, 0.212 mmol) 을 TBTU (68 mg, 0.212 mmol), DMAP (26 mg, 0.212 mmol), DCM (1.8 mL) 및 DIPEA (0.31 mL, 1.8 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 30 분 동안 교반한 후, 보다 아민 A10 (40 mg, 0.131 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류까지 가열하였다. 추가 1.25 h 이후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 HPLC 에 의해 정제하여, 실시예 27 (80 mg) 을 약 90% 순도로 TFA 염으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 9.06 min. LCMS-ESI+ (m/z): C41H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 847.39; 실측값: 847.69. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 7.87-7.72 (m, 1H), 7.31-7.14 (m, 2H), 5.84 (td, J = 55.6, 6.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 4.94-4.81 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.01 (ddd, J = 15.1, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.84 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 13.3, 10.2, 6.0 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.97-1.74 (m, 4H), 1.73-1.55 (m, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.48-1.21 (m, 8H), 1.19-1.02 (m, 14H), 0.99-0.80 (m, 2H).
실시예 28. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-16-메톡시-11-메틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조.
Figure pat00278
단계 1. 카르복실산 27-4 (20 mg, 0.034 mmol) 및 중간체 A9 (35 mg, 0.12 mmol) 을 TBTU (22 mg, 0.067 mmol), DMAP (8 mg, 0.07 mmol), DCM (1 mL) 및 DIPEA (0.117 mL, 0.674 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 15 h 동안 rt 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 HPLC 에 의해 정제하여, 실시예 28 (22 mg) 를 약 90% 순도로 TFA 염으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 8.90 min. LCMS-ESI+ (m/z): C40H55F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 833.37; 실측값: 833.61. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.10 (m, 2H), 5.86 (td, J = 55.8, 6.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.54 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.28-4.07 (m, 2H), 3.95 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.73 (ddd, J = 13.3, 10.3, 6.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.97-1.74 (m, 4H), 1.64 (ddd, J = 18.7, 11.6, 4.0 Hz, 4H), 1.49-1.19 (m, 11H), 1.18-0.94 (m, 14H), 0.94-0.80 (m, 1H).
실시예 29. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-14-메톡시-3,6-디옥소-9-프로필-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00279
단계 1. 29-1 의 제조: MeCN (2.85 mL) 중 중간체 B5 (188 mg, 0.57 mmol) 및 중간체 E1 (233 mg, 0.86 mmol) 의 용액에 세슘 카르보네이트 (280 mg, 9.18 mmol) 를 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 19 h 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 치환된 퀴녹살린 29-1 (240 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H37ClN3O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 522.2; 실측값: 522.3.
단계 2. 29-2 의 제조: 디옥산 (1 mL) 중 29-1 (240 mg, 0.46 mmol) 의 용액에 디옥산 (4 mL, 1 mmol) 중 4 M 염산을 첨가하고, 반응물을 rt 에서 교반하였다. 15 h 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여, 아민 히드로클로라이드 29-2 (200 mg) 를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H29ClN3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 422.2; 실측값: 422.2.
단계 3. 29-3 의 제조: MeCN (2.3 mL) 중 29-2 (200 mg, 0.46 mmol) 및 중간체 D1 (170 mg, 0.51 mmol) 의 용액에 HATU (192 mg, 0.51 mmol) 이후 DIPEA (400 ㎕, 2.30 mmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 1.5 h 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 아미드 29-3 (67 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H52ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 687.3; 실측값: 687.5.
단계 4. 29-4 의 제조: EtOH (500 ㎕) 중 29-3 (67 mg, 98 μmol), TEA (20 ㎕, 150 μmol) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (19.7 mg, 150 μmol) 의 용액에 PdCl2(dppf) (8 mg, 9.8 μmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤과 함께 10 분 동안 탈산소화하고 78 ℃ 로 가열하였다. 40 min 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 비닐 퀴녹살린 29-4 (40.2 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H55N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 679.4; 실측값: 679.6.
단계 5. 29-5 의 제조: DCE (11.8 mL) 중 29-4 (40 mg, 59 μmol) 의 용액에 Zhan 1B 촉매 (4 mg, 6 μmol, Strem) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 아르곤과 함께 탈기하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 로 가열하였다. 1 h 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 마크로사이클 29-5 (31 mg) 을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.4; 실측값: 651.5.
단계 6. 29-6 의 제조: 에탄올 (500 ㎕) 중 마크로사이클 29-5 (31 mg, 47 μmol) 의 용액에 Pd/C (10 wt %, 5 mg, 5 μmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 용기를 소개하고, 1 atm 수소 기체로 재충전하고 (3 x), 반응 혼합물을 rt 에서 강하게 교반하였다. 1 시간 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 세척액 (3 x 5 ml) 을 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여, 마크로사이클 29-6 (31 mg) 을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H53N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 653.4; 실측값: 653.5.
단계 7. 29-7 의 제조: DCM (0.5 mL) 중 29-6 (31 mg, 47 μmol) 의 용액에 TMSOTf (44 ㎕, 0.25 mmol) 를 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 25 분 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 톨루엔 (2 x 2 ml) 으로부터 공비적으로 건조시켜, 카르복실산 29-7 (35 mg) 을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H45N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 597.3; 실측값: 597.4.
단계 8. 실시예 29 의 제조: MeCN (245 ㎕) 중 29-7 (35 mg, 49 μmol) 및 중간체 A10 (22 mg, 74 μmol) 의 용액에 HATU (28 mg, 74 μmol) 이후 DIPEA (43 ㎕, 250 μmol) 를 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 3 h 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 예비 HPLC (Gemini 5u C18 110Å 컬럼, 5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제) 에 의해 정제하고, 동결건조하여, 실시예 29 (22.3 mg) 를 백색 분말 TFA 염으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 8.81 min. LCMS-ESI+ (m/z): C41H56F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 847.4; 실측값: 847.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.97 (td, J H-F = 55 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.66-4.34 (m, 3H), 4.13 (app d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.09-2.65 (m, 5H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.87-1.34 (m, 8H), 1.52 (s, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.08-0.84 (m, 10H), 0.76-0.62 (m, 1H), 0.50 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H).
실시예 30. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-14-메톡시-9-(2-메틸프로필)-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00280
단계 1. 30-1 의 제조: 3.3 mL 의 아세토니트릴 중 중간체 B6 (139 mg, 0.405 mmol), 중간체 E1 (170 mg, 0.625 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (203 mg, 0.623 mmol) 의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-30% 헥산 중 에틸 아세테이트) 하여, 30-1 (170 mg) 을 맑은 필름으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H39ClN3O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 536.24; 실측값: 536.31.
단계 2. 30-2 의 제조: 디옥산 (4.0 M, 0.16 mL, 0.64 mmol) 중 수소 클로라이드의 용액에 3.3 ml 의 디옥산 중 30-1 (168 mg, 0.314 mmol) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 30 분 후에, 추가 4 등가의 HCl 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가 25 등가의 HCl 을 이후 첨가하였다. 30 분 후에, 추가 19 등가의 HCl 을 첨가하였다. 1 시간 이후, 추가 29 등가의 HCl 을 첨가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 30-2 (148 mg, 85% 순도) 를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C22H31ClN3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 436.19; 실측값: 436.25.
단계 3. 30-3 의 제조: HATU (144 mg, 0.379 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.28 mL, 1.58 mmol) 을 3.5 ml 의 DMF 중 30-2 (148 mg, 0.315 mmol) 및 중간체 D1 (99 mg, 0.348 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x). 합쳐진 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-50% 헥산 중 에틸 아세테이트) 하여, 30-3 (136 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H54ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 701.36; 실측값: 701.47.
단계 4. 30-4 의 제조: Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 (35 mg, 0.043 mmol) 을 2.1 mL 의 에탄올 중 30-3 (135 mg, 0.193 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (41 mg, 0.306 mmol), 및 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.289 mmol) 의 탈기 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 45 분 동안 78 ℃ 에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여, 30-4 (133 mg) 을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H57N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 693.41; 실측값: 693.48.
단계 5. 30-5 의 제조: 38 mL 의 DCE 중 30-4 (133 mg, 0.192 mmol) 및 Zhan 1B 촉매 (16 mg, 0.022 mmol, Strem) 의 혼합물을 25 분 동안 아르곤 하에 탈산소화하였다. 혼합물을 이후 50 분 동안 95 ℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 이후 50 분 동안 95 ℃ 에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-50% 헥산 중 에틸 아세테이트) 하여, 30-5 (70 mg) 을 밝은 황색 필름으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H53N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 665.38; 실측값: 665.50.
단계 6. 30-6 의 제조: Pd/C (10 wt % Pd, 22 mg, 0.0208 mmol) 을 3 ml 의 에탄올 중 30-5 (69 mg, 0.104 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 이후 혼합물을 1 시간 동안 수소 대기 하에 교반한 후에, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여, 30-6 (64 mg) 을 밝은 황갈색 고체 필름으로 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H55N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 667.40; 실측값: 667.43.
단계 7. 30-7 의 제조: TMSOTf (0.050 mL, 0.274 mmol) 을 1.2 ml 의 디클로로메탄 중 30-6 (30 mg, 0.045 mmol) 의 용액에 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 45 분 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 필름을 5 ml 의 톨루엔에 용해하고, 감압 하에 농축하였다. 이러한 방법을 제 2 회에 반복하여, 30-7 (27 mg) 을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H47N4O7에 대해 산출된 [M+H]+: 611.34; 실측값: 611.41.
단계 8. 실시예 30 의 제조: HATU (28 mg, 0.074 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.050 mL, 0.281 mmol) 을 2.2 ml 의 아세토니트릴 중 30-7 (27 mg, 0.045 mmol) 및 중간체 A10 (22 mg, 0.072 mmol) 의 혼합물에 아르곤 하에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출 (3 x) 하였다. 합쳐진 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% 헥산 중 에틸 아세테이트) 및 역상 예비 HPLC (15-100% 물 중 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액을 가짐) 에 의해 정제하여, 실시예 30 의 트리플루오로아세트산 염 (18 mg) 을 동결건조 후에 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 8.96 min. LCMS-ESI+ (m/z): C42H59F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 861.40; 실측값: 861.30. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.17 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.81 (td, JH-F = 56 Hz, J = 7.6 Hz, 1H); 5.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 11.8, 4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.64-1.44 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.44-1.32 (m, 3H), 1.15-1.07 (m, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.06-1.96 (m, 3H), 1.04-1.01 (m, 6H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.79-0.68 (m, 1H), 0.52-0.47 (m, 1H).
실시예 31. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-9-시클로프로필-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00281
단계 1. 31-1 의 제조: 중간체 B3 의 비정제 샘플을 중간체 E1 (217 mg, 0.797 mmol), MeCN (5.7 mL) 및 Cs2CO3 (371 mg, 1.14 mmol) 로 처리하였다. 17 시간 동안 rt 에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (20% → 40% EtOAc/Hex) 하여, 퀴녹살린 31-1 (143 mg) 을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H21ClN3O4 에 대해 산출된 [M-Boc+2H]+: 378.12; 실측값: 378.59.
단계 2. 31-2 의 제조: 퀴녹살린 31-1 (143 mg, 0.299 mmol) 을 DCM (10 mL) 에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4.0 M, 5 mL, 20.0 mmol) 로 처리하였다. 2 h 동안 rt 에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축하였고, 미정제 31-2 는 추가 정제 없이 수행되었다.
단계 3. 31-3 의 제조: 미정제 아민 히드로클로라이드 31-2 를 BEP (115 mg, 0.419 mmol), 중간체 D1 (120 mg, 0.423 mmol), EtOAc (9 mL), NMP (1 mL) 및 DIPEA (0.37 mL, 2.1 mmol) 로 처리한 후, 50 ℃ 로 가열하였다. 1.5 h 이후, 반응 혼합물을 ET2O 로 희석하였다. 유기 용액을 연속하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (15% → 30% EtOAc/Hex) 하여, 아미드 31-3 (166 mg) 를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H44ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 643.29; 실측값: 643.48.
단계 4. 31-4 의 제조: 아미드 31-3 (166 mg, 0.258 mmol) 를 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (52 mg, 0.387 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (21 mg, 0.0258 mmol), EtOH (2.6 mL) 및 TEA (0.054 mL) 로 처리한 후, 환류까지 가열하였다. 50 분 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (15% → 40% EtOAc/Hex) 하여, 비닐 퀴녹살린 31-4 (145 mg) 를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H47N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 635.34; 실측값: 635.58.
단계 5 및 6. 31-5 의 제조: 비닐 퀴녹살린 31-4 (145 mg, 0.228 mmol) 를 DCE (46 mL) 에 현탁시키고, Zhan 1B 촉매 (33 mg, 0.0456 mmol, Strem) 로 처리하였다. 현탁액을 22 분 동안 N2 버블링과 함께 탈산소화 한 후, 가열까지 50 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (25% → 35% EtOAc/Hex) 하여, 원하는 마크로사이클 (54 mg; LCMS-ESI+ (m/z): C33H43N4O7 에 대해 산출된 [M +H]+: 607.31; 실측값: 607.67) 을 수득하였다. 단계 5 의 마크로시클릭 생성물을 EtOH (10 mL) 에 용해시키고, 10% Pd/C (45 mg) 로 처리하였다. 풍선으로부터의 수소를 1 분 동안 현탁액을 통해 버블링하고, 수소화 (1 atm) 를 추가 1.5 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여, 원하는 마크로사이클 31-5 를 수득하고, 이는 추가 정제 없이 수행된다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H45N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 609.33; 실측값: 609.95.
단계 7. 31-6 의 제조: 미정제 생성물 31-5 을 THF 에 용해시키고, LiOH (H2O 중 1.0 M, 5 mL, 5 mmol) 로 처리하였다. 3 d 동안 rt 에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 20 h 동안 환류까지 가열하였다. 혼합물을 이후 H2O 에 붓고, 10% HCl 을 사용해 pH ~1-2 로 산성화하였다. 수성 층을 DCM 으로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (80% → 100% EtOAc/Hex) 하여, 카르복실산 31-6 (24 mg) 을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H43N4O7 에 대해 산출된 [M +H]+: 595.31; 실측값: 595.12.
단계 8. 실시예 31 의 제조: 카르복실산 31-6 (24 mg, 0.040 mmol) 및 중간체 A10 (25 mg, 0.081 mmol) 을 TBTU (23 mg, 0.081 mmol), DMAP (10 mg, 0.081 mmol), DCM (2 mL) 및 DIPEA (0.070 mL, 0.40 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 15 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 HPLC 에 의해 정제하여, 실시예 31 (13 mg, 34%) 을 약 90% 의 순도로 TFA 염으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 8.92 min. LCMS-ESI+ (m/z): C41H55F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+ : 845.37; 실측값: 845.67. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.05-5.65 (m, 2H), 4.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.80 (td, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 28.8 Hz, 2H), 1.92-1.67 (m, 4H), 1.65-1.41 (m, 10H), 1.33 (d, J = 27.7 Hz, 3H), 1.20-1.06 (m, 9H), 1.04-0.84 (m, 6H), 0.82-0.62 (m, 3H), 0.61 -0.41 (m, 2H), 0.06 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H).
실시예 32. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-9-벤질-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00282
단계 1. 32-1 의 제조: MeCN (5 mL) 중 중간체 B7 (390 mg, 1.00 mmol) 및 중간체 E1 (272 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 세슘 카르보네이트 (390 mg, 1.00 mmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 24 h 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 처리하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 퀴녹살린 32-1 (550 mg) 을무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H37ClN3O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 570.2; 실측값: 570.2.
단계 2. 32-2 의 제조: 디옥산 (2 ml) 중 32-1 (549 mg, 0.96 mmol) 의 용액에 디옥산 중 4 M 염산 (2 mL, 1 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 rt 에서 교반하였다. 24 h 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여, 아민 히드로클로라이드 32-2 (461 mg) 를 황백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C25H29ClN3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 470.2; 실측값: 470.2.
단계 3. 32-3 의 제조: MeCN (5 mL) 중 32-2 (461 mg, 0.96 mmol) 및 중간체 D1 (369 mg, 1.10 mmol) 의 용액에 HATU (418 mg, 1.10 mmol) 이후 DIPEA (869 ㎕, 5.00 mmol) 를 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 24 h 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 32-3 (202.6 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H52ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 735.3; 실측값: 735.4.
단계 4. 32-4 의 제조: EtOH (2.76 mL) 중 32-3 (202 mg, 276 μmol), TEA (56 ㎕, 414 μmol) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (56 mg, 414 μmol) 의 용액에 PdCl2(dppf) (22.5 mg, 27.6 μmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 아르곤으로 탈기하고, 78 ℃ 로 가열하였다. 1 시간 이후, 반응 혼합물을 rt 로 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여 32-4 (163 mg) 을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C42H55N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 727.4; 실측값: 727.5.
단계 5. 32-5 의 제조: DCE (44 mL) 중 32-4 (163 mg, 220 μmol) 의 용액에 Zhan 1B 촉매 (16 mg, 22 μmol, Strem) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤과 함께 10 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 이후 100 ℃ 로 가열하였다. 45 분 이후, 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하여, 32-5 (125 mg) 을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 699.4; 실측값: 699.4.
단계 6. 32-6 의 제조: 에탄올 (890 ㎕) 중 마크로사이클 32-5 (124 mg, 178 μmol) 의 용액에 Pd/C (10 wt % Pd, 19 mg, 18 μmol) 을 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 용기를 소개하고, 수소 기체로 재충전하고 (3 x) 반응 혼합물을 rt 에서 1 atm H2 하에 강하게 교반하였다. 2.5 h 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 세척액 (3 x 5 ml) 을 사용해 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여, 32-6 (139 mg) 을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H53N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 701.4; 실측값: 701.5.
단계 7 및 8. 실시예 32 의 제조: DCM (3 mL) 중 32-6 (124 mg, 178 μmol) 의 용액에 TFA (2 mL) 를 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 3 h 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 톨루엔으로부터 공비적으로 건조 (2 x 2 ml) 하여, 원하는 카르복실산을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. (126 mg; LCMS-ESI+ (m/z): C36H45N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 645.3; 실측값: 645.4). MeCN (1 mL) 중 이러한 카르복실산 (120 mg, 178 μmol) 및 중간체 A10 (119 mg, 392 μmol) 의 용액에 HATU (151 mg, 392 μmol) 이후 DIPEA (155 ㎕, 890 μmol) 를 rt 에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 30 min 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 예비 HPLC (Gemini 5u C18 110Å 컬럼, 5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제) 에 의해 제정제하고, 동결건조하여, 실시예 21 의 TFA 염 (23 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 8.81 min. LCMS-ESI+ (m/z): C45H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 895.4; 실측값: 895.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.83 (td, J H-F = 55 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.50-4.28 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.82-2.61 (m, 3H), 1.92 (br s, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.63-1.44 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.04 (br s, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 4H), 0.78-0.66 (m, 1H), 0.56-0.46 (m, 1H).
실시예 33. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-N-[(1S,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-15-메톡시-10-메틸-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00283
단계 1 및 2. 부분입체이성질체 혼합물 33-1 및 33-2 의 제조: 퀴녹살린 18-2 (220 mg, 0.56 mmol) 을 1:1 부분입체이성질체 중간체 혼합물 D12 및 D13 (208 mg, 0.643 mmol) 과 함께 MeCN (5 mL) 에 용해시켰다. DIPEA (280 ㎕, 1.6 mmol) 및 HATU (360 mg, 0.95 mmol) 을 첨가하고, rt 에서 1.25 h 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (15 mL), H2O (10 mL), 및 염수 (10 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물로 농축하고, 이를 CH2Cl2 에 용해시키고, 실리카 겔 (5 g) 에 흡수시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% → 30% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제는 백색 발포체 (352 mg; LCMS-ESI+ (m/z): C37H52ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 699.4; 실측값: 699.1) 를 산출하였다. EtOH (5 mL) 중 이러한 잔여물 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (30.7 mg, 0.0376 mmol) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (135 mg, 1.01 mmol) 의 교반된 균질화 혼합물을 수 분 동안 아르곤과 함께 분무하였다. 트리에틸아민 (160 ㎕, 1.1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 75 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, EtOAc (30 mL), H2O (15 mL) 및 염수 (15 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL) 로 추출하였다. 유기물을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하고, 이를 CH2Cl2 에 용해시키고, 실리카 겔 (3 g) 에 흡수시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% → 40% 헥산 중 EtOAc) 에 의한 정제는 33-1 및 33-2 의 분리불가능한 혼합물을 황색 잔여물 (258 mg) 로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H55N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 691.4; 실측값: 691.7.
단계 3: 33-3 의 제조: 부분입체이성질체 혼합물 33-1 및 33-2 (258 mg, 0.373 mmol) 을 DCE (125 mL) 에 용해시키고, 용액을 Ar 과 함께 10 분 동안 분무하였다. Zhan 1B 촉매 (41 mg, 0.056 mmol, Strem) 을 DCE (3.3 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 생성된 용액을 Ar 하에 105 분 동안 85 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 5 g 실리카 겔에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0% → 25% 헥산 중 EtOAc) 하여, 마크로사이클 33-3 을 비정질 잔여물 (81.9 mg) 로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 663.4; 실측값: 663.3.
단계 4 및 5: 33-4 의 제조: 1:1 EtOAc:EtOH (4 mL) 중 33-3 (81.9 mg, 0.124 mmol) 의 용액에 Pd/C (10 wt % Pd, 19 mg) 을 첨가하였다. 반응 용기를 H2 로 2 회 일소하고, 2.5 h 동안 1 atm H2 하에 rt 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하였다. 이러한 잔여물을 CH2Cl2 (1.2 mL) 에 용해시키고, TMSOTf (90 ㎕, 0.50 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 4.5 h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응물을 이후 진공 하에 농축하고, CH2Cl2 (5 mL) 에 용해하였다. 0.2 M 수성 NaOH (5 mL) 을 첨가하고, 2상 혼합물을 5 분 동안 rt 에서 교반하였다. 혼합물을 이후 1 M 수성 HCl (20 mL) 로 산성화시키고, CH2Cl2 (20 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 33-4 를 미정제 잔여물 (76.1 mg) 로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H45N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 609.3; 실측값: 608.9.
단계 6: 실시예 33 의 제조: MeCN (800 ㎕) 중 산 33-4 (43 mg, 0.072 mmol) 및 중간체 A9 (40.9 mg, 0.14 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (100 ㎕, 0.57 mmol) 를 첨가하였다. HATU (37 mg, 0.097 mmol) 를 생성된 용액에 첨가하고, 반응물을 15 h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응물을 이후 EtOAc (20 mL), 0.2 M 수성 HCl (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 잔여물을 수득하였다. 이러한 잔여물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 2 g 실리카 겔에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15% → 55% 헥산 중 아세톤) 에 의한 정제는 비정질 잔여물을 산출하였고, 이를 물 및 MeCN 으로부터 동결건조하여, 실시예 33 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다 (29.6 mg). 분석용 HPLC RetTime: 9.07 min. LCMS-ESI+ (m/z): C41H55F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 845.4; 실측값: 845.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.21-5.76 (m, 1H), 5.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.47-4.29 (m, 4H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.01-0.95 (m, 29H), 0.56-0.45 (m, 1H), 0.45-0.35 (m, 1H).
실시예 34. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-{(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에틸시클로프로필}-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00284
단계 7 의 중간체 A10 을 중간체 A3 으로 대체하여, 실시예 17 과 유사한 방식으로 실시예 34 를 제조하였다. 실시예 34 를 약 95% 의 순도로 단리하였다 (5.7 mg) 분석용 HPLC RetTime: 8.81 min. LCMS-ESI+ (m/z): C40H55F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 833.4; 실측값: 833.25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.027 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.32 (br s, 1H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.86-1.40 (m, 11H) 1.34-1.14 (m, 7H), 1.09 (s, 9H), 1.10-0.82 (m, 6H), 0.72 (m, 1H), 0.48 (m, 1H).
실시예 35. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00285
단계 7 의 중간체 A10 을 중간체 A8 로 대체하여 실시예 17 과 유사한 방식으로 실시예 35 를 제조하였다. 실시예 35 를 약 90% 순도로 단리하였다 (12.8 mg). 분석용 HPLC RetTime: 8.78 min. LCMS-ESI+ (m/z): C41H55F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 883.4; 실측값: 883.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 5.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.84 (tt, JH-F = 56 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.34 (ap d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 7H) 1.54-1.40 (m, 5H), 1.36-1.18 (m, 6H), 1.09 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 0.49 (m, 1H).
실시예 36. (1aR,5S,8S,9S,10R,21aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-14-메톡시-3,6-디옥소-1a,3,4,5,6,9,10,17b,18,18a,19,20,21,21a-테트라데카히드로-1H,8H-7,10-메타노디시클로프로파[13,14:18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00286
단계 1. 36-1 의 제조: DMSO/THF (1:1, 2 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (72 mg, 0.32 mmol) 의 용액에 나트륨 히드라이드 (60%, 12 mg, 0.32 mmol) 를 첨가하고, 2 h 동안 rt 에서 교반하였다. 마크로사이클 1-5 (103 mg, 0.16 mmol) 을 THF (3 mL) 에 적가하였다. 혼합물을 65 ℃ 로 가열하고, 16 h 동안 교반하였다. rt 로 냉각한 후에, 혼합물을 EtOAc 로 희석/H2O 하고, EtOAc 로 추출하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-25% EtOAc/헥산) 하여, 36-1 (27 mg) 을 잔여물로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.38; 실측값: 651.52.
단계 2. 36-2 의 제조: DCM (1 mL) 중 36-1 (26 mg, 0.04 mmol) 의 용액에 TMSOTf (0.036 mL, 0.2 mmol) 을 첨가하고, 2 h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응물을 교반되는 1 N NaOH (2 mL) 에 피펫팅하였다. 10 min 이후, 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 1N 수성 HCl 을 사용해 pH 3 으로 산성화하였다. DCM 에 의한 수성층의 추출 이후, 합쳐진 유기물을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (0-10% EtOAc/MeOH) 하여, 36-2 (24 mg) 을 잔여물로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H43N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 595.31; 실측값: 595.43.
단계 3. 실시예 36 의 제조: DCM (2 mL) 중 36-2 (24 mg, 0.041 mmol), 중간체 A10 (16 mg, 0.053 mmol), TBTU (19 mg, 0.06 mmol) 및 DMAP (8 mg, 0.06 mmol) 의 용액에 DIPEA (0.021 mL, 0.12 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 16 h 동안 rt 에서 교반하였다. 추가 중간체 A10 (16 mg, 0.053 mmol), TBTU (19 mg, 0.06 mmol), DMAP (8 mg, 0.06 mmol), 및 DIPEA (0.021 mL, 0.12 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 rt 에서 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (Gemini, 45-85% MeCN/H2O + 0.1% TFA) 에 의해 정제하고, 동결건조하여, 실시예 36 (3 mg) 을 TFA 염으로서 수득하였다. 분석용 HPLC RetTime: 9.06 min. LCMS-ESI+ (m/z): C41H55F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 845.37; 실측값: 845.43. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 7.72 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.60-5.82 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.26-4.22 (dd, J = 11.6, 4 Hz , 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (m, 1H),2.60 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.54-1.15 (m, 11H), 1.09 (s, 9H), 0.95-0.86 (m, 8H), 0.47 (m, 1H).
실시예 37. (1R,4S,4aR,8S,11S,12S,13R,25aR)-8-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-12-에틸-17-메톡시-6,9-디옥소-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-헥사데카히드로-1H,11H-1,4:10,13-디메타노퀴녹살리노[2,3-k][1,10,3,6]벤조디옥사디아자시클로노나데신-11-카르복사미드의 제조.
Figure pat00287
단계 1. 실시예 37 의 제조: 13-6 (76 mg, 0.12 mmol), 중간체 A10 (44 mg, 0.14 mmol), HATU (55 mg, 0.14 mmol) 및 DMAP (21 mg, 0.18 mmol) 의 DMF (2 mL) 중 용액에 DIPEA (0.11 mL, 0.6 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 rt 에서 16 h 동안 교반했다. 추가적인 중간체 A10 (44 mg, 0.14 mmol), HATU (55 mg, 0.14 mmol), DMAP (21 mg, 0.18 mmol) 에 이어 DIPEA (0.11 mL, 0.6 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 40℃ 에서 50 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 식염수로 세척하고, 무수성 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 미정제 물질을 역상 HPLC (Gemini, 4585% MeCN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하고 동결건조시켜 실시예 37 (30 mg) 를 TFA 염으로 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.44 분. LCMS-ESI+ (m/z): C44H61F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 887.42; 실측값: 887.50. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.24 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.95 5.66 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.20 4.10 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.94 2.88 (m, 1H), 2.73 2.63 (m, 2H), 2.11 (br, 2H), 2.02 0.83 (m, 41H).
실시예 38. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-14-메톡시-9-메틸-5-(1-메틸시클로펜틸)-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조
Figure pat00288
단계 1. 38-1 의 제조: 아민 18-2 (192 mg, 0.487 mmol) 을 BEP (246 mg, 0.898 mmol), 중간체 D14 (278 mg, 0.898 mmol), EtOAc (9 mL), NMP (1 mL) 및 DIPEA (0.42 mL, 2.4 mmol) 로 처리한 후, 50℃ 까지 가열했다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석했다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 식염수로 순차적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(15% 내지 35% EtOAc/Hex)로 정제해 아미드 38-1 (264 mg) 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H50ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 685.34; 실측값: 685.82.
단계 2. 38-2 의 제조: 아미드 38-1 (264 mg, 0.385 mmol) 를 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (82 mg, 0.615 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (33 mg, 0.041 mmol), EtOH (4.0 mL) 및 TEA (0.086 mL, 0.62 mmol) 로 처리한 후, 환류시까지 가열했다. 55 분 후, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, H2O 및 식염수로 세척했다. 유기물질들을 무수성 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(15% 내지 30% EtOAc/Hex)로 정제하여 비닐 퀴녹살린 38-2 (168 mg)을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H53N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 677.39; 실측값: 677.38.
단계 3 및 4. 38-3 의 제조: 비닐 퀴녹살린 38-2 (225 mg, 0.332 mmol) 을 DCE (66 mL) 에 현탁시키고, Zhan 1B 촉매 (42 mg, 0.067 mmol, Strem) 로 처리했다. 현탁액을 버블링 N2 을 이용해 28 분간 탈기시킨 후, 환류까지 90 분간 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(15% 내지 30% EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 거대고리 (168 mg; LCMS-ESI+ (m/z) 를 수득했다: C36H49N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 649.36; 실측값: 649.33). 거대고리를 EtOH (25 mL) 및 EtOAc (5 mL) 에 용해시키고, Pd/C (10 중량% Pd, 95 mg) 로 처리했다. 벌룬 유래 수소를 현탁액에 1 분간 통과시켜 버블링하고, 반응물을 H2 분위기 하에 추가적인 1.5 h 동안 교반했다. 완료시, 반응 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 거대고리 38-3 를 수득해 추가 정제없이 이용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.38; 실측값: 651.42.
단계 5. 38-4 의 제조: 선행 단계 유래의 비정제 38-3 를 DCM (10 mL) 에 녹이고, TMSOTf (0.23 mL, 1.3 mmol) 를 첨가했다. rt 에서 1 h 15 min 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔사를 다시 DCM 에 용해시키고, 1 M 수성 NaOH 로 피펫팅했다. 혼합물을 1 분간 진탕시키고, 10% 수성 HCl 를 이용해 pH 약 12 로 산성화시켰다. 수층을 DCM 로 3 회 추출하고, 유기물질들을 조합하고, 무수성 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 20% MeOH/EtOAc)로 정제하여 카르복실산 38-4 (131 mg) 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H43N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 595.31; 실측값: 595.29.
단계 6. 실시예 38 의 제조: 카르복실산 38-4 (131 mg, 0.220 mmol) 및 중간체 A10 (81 mg, 0.264 mmol) 를 TBTU (85 mg, 0.264 mmol), DMAP (32 mg, 0.264 mmol), DCM (2.6 mL) 및 DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 rt 에서 4 h 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축했다. 미정제 잔사를 HPLC 로 정제해 약 90% 순도의 실시예 38 (74 mg) 를 TFA 염으로 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.93 분. LCMS-ESI+ (m/z): C41H55F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 845.37; 실측값: 845.57. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.81 (td, J = 55.9, 6.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.9 Hz, 3.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 2.972.90 (m, 1H), 2.852.75 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.851.41 (m, 21H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.91 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.48 (m, 1H).
실시예 39. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-11-에틸-16-메톡시-3a-메틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조.
Figure pat00289
단계 1. 39-1 의 제조: 퀴녹살린 에테르 1-1 (588.7 mg, 1.159 mmol) 를 TFA (5 mL) 에 녹였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. TFA 를 진공에서 제거해, 39-1 (631.2 mg) 의 TFA 염을 무색 분말로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H19ClN3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 352.1; 실측값: 352.1.
단계 2. 39-2 의 제조: 39-1 (631.2 mg, 1.159 mmol) 의 TFA 염을 CH2Cl2/MeOH (3 mL/3 mL) 에 녹였다. 상기 용액에 TMSCHN2 (2 M 헥산, 3 mL, 5.177 mmol) 의 용액을 rt 에서 첨가했다. 용액을 30 분간 교반하여 현탁액을 수득해, 소결 유리 깔때기를 통해 여과해 고체를 제거했다. 여과액을 진공에서 농축하여 잔사를 수득해 실리카 겔 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 에스테르 39-2 (213.0 mg) 를 무색 결정으로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C17H21ClN3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 366.1; 실측값: 366.1.
단계 3. 39-3 의 제조: 중간체 D7 (191.2 mg, 0.587 mmol) 및 메틸 에스테르 39-2 (414.1 mg, 1.132 mmol) 를 DMF (8 mL) 중의 HATU (860.0 mg, 2.264 mmol) 및 DIPEA (0.59 mL, 3.396 mmol) 로 rt 에서 4 h 동안 처리했다. 반응물을 H2O (50 mL) 로 켄칭하고, EtOAc (50 mL 로 3 회) 로 추출했다. 조합한 유기물질들을 식염수 (50 mL) 로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과에 의한 건조제의 제거 후, 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제해 원하는 아미드 39-3 (573.9 mg) 를 무색 오일로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H49ClN4NaO7: 에 대한 [M+Na]+ 산출값: 695.3; 실측값: 695.3.
단계 4. 39-4 의 제조: 아미드 39-3 (573.9 mg, 0.8524 mmol), 포타슘 트리플루오로비닐보레이트 (171.3 mg, 1.279 mmol) 및 PdCl2dppfCH2Cl2 (62.4 mg, 0.085 mmol) 을 EtOH (8 mL) 중의 Et3N (0.18 mL, 1.279 mmol) 로 질소 분위기 하에 처리하고, 30 분 동안 약하게 환류시켰다. 반응물을 PhMe (30 mL) 로 희석하고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 비닐 퀴녹살린 39-4 (542.0 mg, 0.8152 mmol)을 오렌지색 발포체로서 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H52N4NaO7 에 대해 산출된 [M+H]+: 687.4; 실측값: 687.3.
단계 5. 39-5 의 제조: 비닐 퀴녹살린 39-4 (542.0 mg, 0.8152 mmol) 을 DCE (41 mL) 중 Zhan 1b 촉매 (59.8 mg, 0.08 mmol, Strem) 로 처리했다. 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 추가적인 Zhan 1b 촉매 (59.8 mg, 0.08 mmol, Strem) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 30 분 더 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제해 거대고리 39-5 (401.0 mg, 0.6297 mmol)를 오렌지색 오일로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H49N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 637.4; 실측값: 637.3.
단계 6. 39-6 의 제조: 거대고리 39-5 (401.0 mg, 0.6297 mmol) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 중에 취하고, 수소 분위기 하에 교반하며 Pd/C (10% wt Pd, 200.0 mg) 및 MgO (200.0 mg) 로 처리했다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Celite (5 g) 를 통해 EtOAc (80 mL) 를 이용해 여과했다. 용매를 진공에서 제거하여, 거대고리 39-6 (425.3 mg) 를 연한 오렌지색 오일로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 639.4; 실측값: 639.3.
단계 7. 39-7 의 제조: 거대고리 39-6 (74.8 mg, 0.110 mmol) 를 LiOH (1.6 mL, 3.15 mmol) 의 MeOH/THF (4 mL /4 mL) 중 2M 수용액을 이용해 rt 에서 8 h 동안, 50℃ 에서 2 h 그리고, 60℃ 에서 3 h 동안 처리했다. 혼합물을 빙수조를 이용해 0℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 식염수 (30 mL) 를 첨가했다. 전체를 CH2Cl2 (30 mL 3 회) 로 추출했다. 유기층을 식염수 (30 mL) 로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과에 의해 건조제의 제거 후, 용매를 진공에서 제거하여 카르복실산 39-7 (370.6 mg, 0.5932 mmol) 을 무색 오일로서 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H49N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 625.4; 실측값: 625.3.
단계 8. 실시예 39 의 제조: 카르복실산 39-7 (100.0 mg, 0.1601 mmol) 및 중간체 A10 (73.2 mg, 0.2401 mmol) 를 DMF (3 mL) 중의 HATU (91.3 mg, 0.2401 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.8005 mmol) 로 rt 에서 5 h 동안 처리했다. 반응물을 H2O (30 mL) 로 켄칭하고, EtOAc (30 mL 3 회) 로 추출했다. 유기층을 식염수 (30 mL) 로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과에 의한 건조제의 제거 후, 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 25 내지 100% 에틸 아세테이트) 로 정제했다. 원하는 생성물을 포함하는 분획을 진공에서 농축하고, 잔사를 초임계 유체 컬럼 크로마토그래피 (DAICEL Chiralpak IC 10x250 mm, 18.9 mL/min, 35% MeOH, 15 atm, 40℃) 로 추가로 정제하여 실시예 39 (80.5 mg, 0.0920 mmol, 57%) 를 무색 분말로 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.35 분. LCMS-ESI+ (m/z): C43H61F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 875.4; 실측값: 875.4. 1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.746.30 (m, 3H), 4.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.404.60 (m, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.163.30 (m, 1H), 2.502.77 (m, 2H), 2.200.60 (m, 21H), 1.35 (s, 3H) 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (s, 9H).
실시예 40. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-11-에틸-16-메톡시-3a-메틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조
Figure pat00290
단계 8 에서 중간체 A9 로 중간체 A10 를 대체하여 실시예 40 를 실시예 39 와 유사한 방식으로 제조했다. 실시예 40 (70.9 mg) 를 약 92% 순도로 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.24 분. LCMS-ESI+ (m/z): C42H59F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 861.4; 실측값: 861.4. 1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.606.10 (m, 3H), 4.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.2 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.034.10 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.123.28 (m, 1H), 2.893.05 (m, 1H), 2.502.76 (m, 2H), 2.300.80 (m, 19H), 1.36 (s, 3H) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 9H).
실시예 41. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-tert-부틸-N-[(1R,2S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-11-에틸-16-메톡시-3a-메틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조.
Figure pat00291
단계 8 에서 중간체 A8 로 중간체 A10 를 대체하여 실시예 41 를 실시예 39와 유사한 방식으로 제조했다. 실시예 41 를 약 92% 순도로 단리했다 (4.3 mg). 분석용 HPLC 체류 시간: 9.36 분. LCMS-ESI+ (m/z): C42H59F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 889.4; 실측값: 889.5. 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3)δ 7.83 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.197.30 (m, 1H), 5.746.30 (m, 3H), 4.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.0, 9.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.103.26 (m, 1H), 2.562.80 (m, 2H), 2.300.80 (m, 25H), 1.54 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H).
실시예 42 및 실시예 43. (1aS,5S,8S,9S,10R,22aS)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-1a-에틸-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드 및 (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-1a-에틸-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조
Figure pat00292
단계 1. 43-1 의 제조: 중간체 혼합물 D15 (281 mg, 0.81 mmol) 및 중간체 18-2 (290 mg, 0.74 mmol) 의 MeCN (3.7 mL) 중 용액에 HATU (308 mg, 0.81 mmol) 에 이어 DIPEA (640 ㎕, 3.68 mmol) 를 rt 에서 아르곤 분위기 하에 첨가했다. 17 h 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 43-1 (121 mg, 1:1 부분입체이성질체 혼합물) 무색 오일로서 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H52ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 687.3; 실측값: 687.5.
단계 2. 43-2 의 제조: 부분입체이성질체 혼합물 43-1 (121 mg, 176 μmol), TEA (38 ㎕, 264 μmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (35.4 mg, 264 μmol) 의 EtOH (0.88 mL) 중 용액에 PdCl2(dppf) (14.4 mg, 17.6 μmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤을 이용해 10 분간 탈기시키고, 78℃ 로 가열했다. 25 분 후,반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 진공에서 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 43-2 (105 mg, 1:1 부분입체이성질체 혼합물) 를 황색 오일로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H55N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 679.4; 실측값: 679.5.
단계 3. 43-3 의 제조: 부분입체이성질체 혼합물 43-2 (105 mg, 155 μmol) 의 DCE (31 mL) 중 용액에 Zhan 1B 촉매 (11.3 mg, 15.5 μmol, Strem) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분간 아르곤을 이용해 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃ 로 가열했다. 15 분 후, 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 진공에서 농축햇다. 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 43-3 (52.3 mg, 1:1 부분입체이성질체 혼합물)를 연황색 오일로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.4; 실측값: 651.5.
단계 4. 43-4 의 제조: 부분입체이성질체 혼합물 43-3 (52 mg, 80 μmol) 의 에탄올 (0.4 mL) 중 용액에 Pd/C (10 중량% Pd, 9 mg, 8 μmol) 를 rt 에서 아르곤 분위기 하에 첨가했다. 분위기를 수소로 바꾼 후, 반응 혼합물을 rt 에서 강력히 교반했다. 45 분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 세척 (3×1 mL) 과 함께 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 43-4 (49 mg, 1:1 부분입체이성질체 혼합물) 를 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에 바로 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H52N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 653.4; 실측값: 653.6.
단계 5. 43-5 의 제조: 부분입체이성질체 혼합물 43-4 (49 mg, 67 μmol) 의 DCM (0.5 mL) 중 용액에 TMSOTf (60 ㎕, 0.34 μmmol) 를 rt 에서 아르곤 분위기 하에 첨가했다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 서서히 0.25 N NaOH 수용액 (0℃ 로 미리냉각, 1 mL) 에 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액 (5 mL) 으로 희석하고, DCM (3×5 mL) 로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 43-5 (71 mg, 1:1 부분입체이성질체 혼합물) 를 진갈색 고체로 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에 바로 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H45N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 597.3; 실측값: 597.5.
단계 6. 실시예 42 및 43 의 제조: 부분입체이성질체 혼합물 43-5 (71 mg, 약 67 μmol) 및 중간체 A10 (54 mg, 178 μmol) 의 MeCN (1.00 mL) 중 용액에 HATU (69 mg, 178 μmol) 에 이어 DIPEA (155 ㎕, 0.89 mmol) 를 rt 에서 아르곤 분위기 하에 첨가했다. 한시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 준비용 HPLC (Gemini 5u C18 110Å 컬럼, 50-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 모디파이어)로 다시 정제하고, 동결건조시켜 실시예 42 (10 mg) 및 실시예 43 (10 mg) 을 오프 화이트 분말로 수득했다. 실시예 42: 분석용 HPLC 체류 시간: 9.04 분. C41H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 847.4; 실측값: 847.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.98 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 7.13 (m, 2H), 5.70 (td, J = 55.8, 6.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.55 4.42 (m, 1H), 4.20 4.03 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.17 3.08 (m, 1H), 2.85 2.72 (m, 1H), 2.71 2.59 (m, 1H), 2.18 2.06 (m, 1H), 2.03 1.83 (m, 4H), 1.80 1.53 (m, 5H), 1.50 (br s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.40 1.31 (m, 1H), 1.33 1.09 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 1.05 0.95 (m, 6H), 0.92 0.73 (m, 3H). 실시예 43: 분석용 HPLC 체류 시간: 9.17 분. C41H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 847.4; 실측값: 847.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.14 7.09 (m, 2H), 5.68 (td, J H-F = 55.5, 6.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 12.1, 4.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.90 2.79 (m, 1H), 2.79 2.70 (m, 1H), 2.66 2.56 (m, 1H), 2.43 2.31 (m, 1H), 1.95 1.85 (m, 2H), 1.75 1.62 (m, 1H), 1.61 1.42 (m, 5H), 1.44 (br s, 3H) 1.40 (s, 3H), 1.34 1.02 (m, 8H), 1.00 (s, 9H), 0.99 0.89 (m, 5H), 0.85 0.74 (m, 3H).
실시예 44. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-14-메톡시-1a,9-디메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00293
단계 1. 44-1 의 제조: HATU (544 mg, 1.43 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.83 mL, 4.76 mmol) 를 18-2 (429 mg, 1.09 mmol) 및 중간체 혼합물 D6 (395 mg, 1.33 mmol) 의 12 mL 의 아세토니트릴 중의 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트) 로 정제해 44-1 (545 mg; 부분입체이성질체의 1:1 혼합물) 를 백색 고체로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H50ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 673.33; 실측값: 673.47.
단계 2. 44-2 의 제조: Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (74 mg, 0.091 mmol, Strem) 를 44-1 (542 mg, 0.805 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (168 mg, 1.25 mmol), 및 트리에틸아민 (0.170 mL, 1.21 mmol) 의 9 mL 의 EtOH 중 탈산소화된 혼합물에 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 78℃ 에서 아르곤 하에 75 분 동안 가열했다. rt 로 냉각 후, 6 mL 의 톨루엔을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제해 44-2 (438 mg; 부분입체이성질체의 1:1 혼합물)를 황색막으로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H53N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 665.38; 실측값: 665.55.
단계 3. 44-3 및 44-4 의 제조: 44-2 (437 mg, 0.658 mmol) 및 Zhan 1B 촉매 (81 mg, 0.072 mmol, Strem) 의 131 mL 의 DCE 중 부분입체이성질체 혼합물을 아르곤 하에 25 분 동안 탈산소화시켰다. 이어서, 혼합물을 95℃ 에서 50 분 동안 가열했다. 추가적인 7 mg 의 Zhan 1B 촉매를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃ 에서 10 분 동안 가열했다. 실온에서 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제해 단일한 부분입체이성질체 44-3 (143 mg, 선발 용리 구성성분) 를 연황색막으로 수득하고, 44-4 (118 mg, 후기 용리 구성성분) 를 연황색 고체로 수득했다. 초기 용기 44-3: LCMS-ESI+ (m/z): C35H49N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 637.35; 실측값: 637.45. 후기 용리 44-4: LCMS-ESI+ (m/z): C35H49N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 637.35; 실측값: 637.59.
단계 4. 44-5 의 제조: 탄소 상의 팔라듐 (10 중량% Pd, 48 mg, 0.045 mmol) 을 44-3 (143 mg, 0.225 mmol) 의 6 mL 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 분위기를 수소로 교체하고, 반응물을 90 분간 교반했다. 반응 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 44-5 (130 mg) 를 갈색 고체막으로 수득하고, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 639.37; 실측값: 639.53.
단계 5. 44-6 의 제조: TMSOTf (0.53 mL, 2.91 mmol) 를 44-5 (130 mg, 1.27 mmol) 의 3.8 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 아르곤 하에 실온에서 적가했다. 한시간 후, 추가적인 0.22 mL 의 TMSOTf 를 첨가했다. 추가 1 시간 후, 0.20 mL 의 TMSOTf 를 첨가했다. 40 분 후, 0.25 mL 의 TMSOTf 를 첨가했다. 한시간 후, 반응 혼합물을 10 mL 의 디클로로메탄에 취하고, 20 mL 의 1 N 수성 HCl 을 교반하며 첨가해 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 물질을 디클로로메탄 (3 x 30 mL) 으로 추출했다. 조합한 유기물질을 식염수로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 44-6 (113 mg) 을 오프 화이트 고체로 수득하고, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H43N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 583.31; 실측값: 583.45.
단계 6. 실시예 44 의 제조: HATU (53 mg, 0.139 mmol) 및 DIPEA (0.080 mL, 0.459 mmol) 을 44-6 (51 mg, 0.088 mmol) 및 중간체 A10 (49 mg, 0.161 mmol) 의 1.5 mL 의 MeCN 중의 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 추가적인 13 mg 의 중간체 A10 을 첨가했다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 15 mL 의 에틸 아세테이트에 취하고, 20 mL 의 1 N 수성 HCl 에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기물질들을 물 및 식염수로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 실시예 44 (41 mg) 를 오프 화이트 고체로 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.86 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H55F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 833.36; 실측값: 833.51. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.287.21 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (td, JH-F = 56 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 5.735.70 (m, 1H), 4.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.264.16 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.052.91 (m, 1H), 2.902.82 (m, 1H), 2.772.68 (m, 1H), 2.061.94 (m, 2H), 1.881.74 (m, 1H), 1.721.58 (m, 3H), 1.581.44 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.431.36 (m, 1H), 1.121.02 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.07 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.000.94 (m, 2H), 0.920.84 (m, 3H), 0.160.11 (m, 1H).
실시예 45. (1aS,5S,8S,9S,10R,22aS)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-14-메톡시-1a,9-디메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00294
단계 4 에서 후발 용리 44-4 로 선발 용리 44-3 를 대체하여 실시예 44 와 유사한 방식으로 실시예 45 를 제조했다. 실시예 45 를 오프 화이트 고체로 단리했다 (23 mg). 분석용 HPLC 체류 시간: 8.92 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H55F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 833.36; 실측값: 833.54. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.257.19 (m, 2H), 6.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.78 (td, JH-F = 61 Hz, J = 6Hz, 1H), 5.525.48 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.174.10 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.223.14 (m, 1H), 2.882.80 (m, 1H), 2.782.66 (m, 1H), 2.081.90 (m, 2H), 1.761.64 (m, 1H), 1.631.50 (m, 7H), 1.51 (s, 3H), 1.471.36 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.181.06 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.07 (m, 3H), 1.000.80 (m, 4H), 0.100.04 (m, 1H).
실시예 46 및 47. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-18,18-디플루오로-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드 및 (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-18-플루오로-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00295
Figure pat00296
단계 1. 46-1 의 제조: 중간체 B1 (627 mg, 2.08 mmol), 중간체 E3 (548 mg, 1.91 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (744 mg, 2.28 mmol) 의 7 mL 의 DMF 중 혼합물을 85℃ 에서 아르곤 하에 36 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30 mL 의 물에 붓고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합한 유기물질들을 물, 식염수로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 46-1 (891 mg) 을 백색 고체로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H36F2N3O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 536.25; 실측값: 536.35.
단계 2. 46-2 의 제조: 퀴녹살린 에테르 46-1 (478 mg, 0.893 mmol) 를 4.2 mL 의 tert-부틸 아세테이트 및 1.1 mL 의 디클로로메탄에 실온에서 녹였다. MeSO3H (0.30 mL, 4.67 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 의 교반 혼합물에 옮겼다. 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기상을 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 아민 46-2 을 황색 고체막 (346 mg) 으로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C22H28F2N3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 436.20; 실측값: 436.29.
단계 3. 46-3 의 제조: HATU (396 mg, 1.04 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.57 mL, 3.29 mmol) 를 9 mL 의 아세토니트릴 중의 46-2 (345 mg, 0.793 mmol) 및 중간체 D11 (260 mg, 0.965 mmol) 의 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 46-3 (545 mg) 를 맑은 고체막으로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H49F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 687.35; 실측값: 687.57.
단계 4. 46-4 의 제조: 46-3 (480 mg, 0.699 mmol) 및 Zhan 1B 촉매 (61 mg, 0.083 mmol, Strem) 의 140 mL 의 DCE 중의 혼합물을 아르곤을 이용해 18 분 동안 탈산소화시켰다. 이어서, 혼합물을 95℃ 에서 70 분 동안 가열했다. 추가적인 20 mg 의 Zhan 1B 촉매를 첨가하고, 혼합물을 95℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 46-4 (주된 부분), 및 약 15% 의 47-1 (미량; 총 233 mg) 의 분리불가한 혼합물을 오프 화이트 고체로서 수득했다. 주된 구성성분 46-4: LCMS-ESI+ (m/z): C34H45F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 665.38; 실측값: 665.50. 미량의 구성성분 47-1: LCMS-ESI+ (m/z): C34H44FN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 639.31; 실측값: 639.49.
단계 5. 46-5 및 47-2 의 혼합물의 제조: 탄소 상의 팔라듐 (10 중량% Pd, 70 mg, 0.066 mmol) 을 선행 단계 유래의 46-4 및 47-1 의 혼합물 (232 mg, 0.353 mmol) 의 9 mL 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 분위기를 수소로 교체하고, 7 h 동안 교반했다. 반응물을 Celite 상에서 여과하고, 에탄올로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 46-5 (주된 것) 및 47-2 (미량의 것; 총 216 mg) 의 혼합물을 오프 화이트 고체로 수득했으며, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. 주된 구성성분 46-5: LCMS-ESI+ (m/z): C34H47 F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 661.33; 실측값: 661.52. 미량의 구성성분 47-2: LCMS-ESI+ (m/z): C34H48FN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 643.34; 실측값: 643.57.
단계 6. 46-6 및 47-3 의 혼합물의 제조: TMSOTf (0.35 mL, 1.90 mmol) 를 선행 단계 유래의 46-5 및 47-2 (215 mg, 0.326 mmol) 의 혼합물의 6.5 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 아르곤 하에 rt 에서 적가했다. 1 h 후, 추가적인 0.18 mL 의 TMSOTf 를 첨가했다. 추가적인 1 시간 후, 0.30 mL 의 TMSOTf 를 첨가했다. 2 h,후 0.18 mL 의 TMSOTf 를 첨가했다 h, 추가적인 0.18 mL 의 TMSOTf 를 첨가했다. 45 분 후, 반응 혼합물을 25 mL 의 디클로로메탄 중에 취하고, 교반하며 1N 수성 HCl 의 30 mL 의 첨가로 켄칭했다. 수층을 디클로로메탄으로 추출했다 (3 x 40 mL). 조합한 유기물질들을 식염수로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축해 46-6 (주된 부분) 및 47-3 (미량; 총 187 mg) 의 분리불가한 혼합물을 수득하여, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. 주된 구성성분 46-6: LCMS-ESI+ (m/z): C30H39F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 605.27; 실측값: 605.44. 미량 구성성분 47-3: LCMS-ESI+ (m/z): C30H39FN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 587.28; 실측값: 587.38.
단계 7. 실시예 46 및 실시예 47 의 제조: HATU (160 mg, 0.421 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.25 mL, 1.44 mmol) 을 선행 단계 유래의 46-6 및 47-3 의 혼합물 (150 mg, 0.248 mmol) 및 중간체 A10 (150 mg, 0.496 mmol) 의 6.5 mL 의 아세토니트릴 중 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 30 mL 의 에틸 아세테이트에 취하고, 30 mL 의 1 N 수성 HCl 에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기물질들을 물 및 식염수로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트) 및 역상 준비용 HPLC (수중 50 내지 100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액 이용) 로 정제하여 실시예 46 (107 mg) 의 트리플루오로아세트산 염을 연황색 고체로, 실시예 47 의 부분입체이성질체의 1:1 혼합물의 트리플루오로아세트산 염 (12 mg) 을 연황색 고체로 수득했다. 실시예 46: 분석용 HPLC 체류 시간: 8.60 분. LCMS-ESI+ (m/z): C39H51F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 855.33; 실측값: 855.63. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 9.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.78 (td, JH-F = 66 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.685.66 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.224.16 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.723.66 (m, 1H), 2.862.76 (m, 1H), 2.642.48 (m, 1H), 2.111.94 (m, 3H), 1.861.74 (m, 3H), 1.731.62 (m, 1H), 1.581.54 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.491.44 (m, 1H), 1.421.38 (m, 1H), 1.111.04 (m, 4H), 1.09 (s, 9H), 1.020.94 (m, 2H), 0.930.86 (m, 2H), 0.780.66 (m, 1H), 0.540.46 (m, 1H). 실시예 47 (부분입체이성질체의 1:1 혼합물): 분석용 HPLC 체류 시간: 8.45 분. LCMS-ESI+ (m/z): C39H52F3N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 837.34; 실측값: 837.63. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 9.13 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.995.43 (m, 1H), 5.79 (td, JH-F = 55 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.535.50 (m, 1H), 4.574.44 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.224.13 (dd, J = 12.4, 4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.833.79 (m, 1H), 2.942.80 (m, 2H), 2.282.14 (m, 1H), 2.061.96 (m, 2H), 1.881.69 (m, 4H), 1.581.54 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.441.36 (m, 1H), 1.321.26 (m, 1H), 1.141.04 (m, 4H), 1.10 (s, 9H), 1.020.86 (m, 4H), 0.740.64 (m, 1H), 0.580.48 (m, 1H).
실시예 48. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-(1R,2S)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에테닐시클로프로필-14-메톡시-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00297
단계 1: 실시예 48 의 제조: 산 18-7 (9.7 mg, 0.017 mmol) 및 중간체 A1 (13 mg, 0.049 mmol) 의 MeCN (0.4 mL) 중의 현탁액에 DIPEA (40 ㎕, 0.23 mmol) 를 첨가했다. 결과로서 수득한 용액에 HATU (12.5 mg, 0.033 mmol) 를 첨가했다. 반응물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, EtOAc (2 mL), 0.2 M 수성 HCl (1 mL) 및 식염수 (1 mL) 로 희석했다. 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (3 x 2 mL) 로 추출했다. 조합한 유기상을 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 잔사를 수득하여 CH2Cl2 에 녹이고, 1 g 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10% 내지 50% 아세톤) 에 의한 정제로 잔사를 수득해, 물 및 MeCN 로부터 동결건조시켜 실시예 48 를 백색 무정형 고체 (8.4 mg) 로 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.52 분. LCMS-ESI+ (m/z): C39H53N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 781.4; 실측값: 781.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.86 5.72 (m, 1H), 5.57 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.27 5.15 (m, 1H), 5.15 5.07 (m, 1H), 4.48 4.35 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 3.71 (m, 1H), 2.98 2.75 (m, 4H), 2.16 2.09 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 1.87 1.24 (m, 9H), 1.17 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.04 0.91 (m, 5H), 0.75 0.65 (m, 1H), 0.52 0.42 (m, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 49. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-15-메톡시-10-메틸-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00298
단계 1: 실시예 49 의 제조: 산 33-4 (30 mg, 0.049 mmol) 및 중간체 A10 (31 mg, 0.10 mmol) 의 MeCN (700 ㎕) 중의 현탁액에 DIPEA (70 ㎕, 0.40 mmol) 를 첨가했다. HATU (32 mg, 0.084 mmol) 를 결과로서 수득한 용액에 첨가하고, 반응물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 추가적인 분량의 중간체 A10 (6 mg, 0.02 mmol) 를 첨가했다. 반응물을 추가적인 30 분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc (30 mL), 0.2 M 수성 HCl (15 mL) 및 식염수 (15 mL) 로 희석했다. 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (30 mL) 로 추출했다. 조합한 유기상을 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 잔사를 수득했다. 상기 잔사를 CH2Cl2 에 용해시키고, 2 g 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10% 내지 50% 아세톤) 에 의한 정제로 무정형 잔사를 수득해, 이를 물 및 MeCN 로부터 동결건조시켜 실시예 49 를 백색 무정형 고체로 제공하게 되었다 (30.5 mg). 분석용 HPLC 체류 시간: 9.15 분. LCMS-ESI+ (m/z): C42H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 859.4; 실측값: 859.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.86 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.14 5.71 (m, 1H), 5.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.42 4.31 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.00 2.63 (m, 4H), 2.25 2.16 (m, 1H), 2.09 1.90 (m, 4H), 1.81 0.95 (m, 26H), 0.92 0.75 (m, 3H), 0.57 0.45 (m, 1H), 0.44 0.36 (m, 1H).
실시예 50. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-9-(시아노메틸)-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00299
단계 1 에서 중간체 B8 로 중간체 B4 를 대체하여 실시예 50 를 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조했다. 실시예 50 는 역상 HPLC (Gemini 컬럼, 5898 % ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하고, 동결건조시켜 고체 (5 mg) 를 TFA 염으로 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.29 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H51F2N7O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 844.94; 실측값: 844.58. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.71 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.08 5.80 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.06 2.83 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.14 1.47 (m, 17H), 1.03(s, 9H), 0.92 (m, 4H), 0.65 (m, 1H), 0.45 0.43 (m, 1H).
실시예 51. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-tert-부틸-N-(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에틸시클로프로필-11-에틸-16-메톡시-3a-메틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조.
Figure pat00300
단계 8 에서 중간체 A3 를 중간체 A10 로 대체하여 실시예 51 를 실시예 39 와 유사한 방식으로 제조했다. 실시예 51 는 약 96.5% 순도로 단리했다 (12.3 mg). 분석용 HPLC 체류 시간: 9.38 분. LCMS-ESI+ (m/z): C43H63N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 839.4; 실측값: 839.5. 1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.57-5.83 (m, 2H), 4.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.93-3.10 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.30-2.58 (m, 2H), 0.60-2.10 (m, 32H), 0.84 (s, 9H).
실시예 52. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-tert-부틸-11-에틸-N-[(1R,2S)-2-(2-플루오로에틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-16-메톡시-3a-메틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조.
단계 8 에서 중간체 A6 로 중간체 A10 를 대체하여 실시예 52 를 실시예 39 와 유사한 방식으로 제조했다. 실시예 52 를 약 96.5% 순도로 단리했다 (12.3 mg). 분석용 HPLC 체류 시간: 8.60 분. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.31 분. LCMS-ESI+ (m/z): C44H64FN6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 871.4; 실측값: 871.5. 1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.75-6.02 (m, 2H), 4.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36-4.49 (m, 1H), 4.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.30-0.80 (m, 35H), 1.04 (s, 9H).
실시예 53. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00302
단계 1 에서 중간체 E4 로 중간체 E3 를 대체하고, 단계 7 에서 중간체 A9 로 중간체 A10 을 대체하여, 실시예 53 을 실시예 17 과 유사한 방식으로 제조했다. 실시예 53 를 백색 고체로 단리했다 (8.8 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C38H48F4N6O8S 에 대해 산출된 [M+H]+: 825.32; 실측값: 825.75. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.13 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 7.74 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 3.70 3.59 (m, 1H), 3.08 2.75 (m, 1H), 2.58 2.38 (m, 1H), 2.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.95 1.67 (m, 4H), 1.47 (tt, J = 13.9, 7.1 Hz, 4H), 1.35 (s, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 0.64 (m, 19H), 0.51 (q, J = 6.4 Hz, 1H).
실시예 54. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에틸시클로프로필-9-에틸-18,18-디플루오로-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00303
실시예 54 를, 중간체 A9 를 중간체 A3 로 대체하여 실시예 53 과 유사하게 제조했다. 실시예 54 를 백색 고체로 단리했다 (10.0 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C39H52F2N6O8S 에 대해 산출된 [M+H]+: 803.35; 실측값: 803.79. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.88 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 7.69 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.95 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H), 3.71 3.57 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 21.4, 14.6 Hz, 1H), 1.85 1.39 (m, 10H), 1.38 0.96 (m, 20H), 1.01 (dd, J = 17.2, 9.5 Hz, 3H), 1.04 0.78 (m, 6H), 0.70 (s, 1H), 0.49 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H).
실시예 55. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-3,6-디옥소-14-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00304
중간체 55-1 을, 단계 1 에서 중간체 E2 로 중간체 E1 을 대체하여, 실시예 1 의 단계 1 내지 6 을 따라서 제조했다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H49N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 625.36; 실측값: 625.25.
단계 1. 55-2 의 제조. 퀴녹살리놀 55-1 (24 mg, 0.038 mmol) 을 DMF (2 mL) 에 현탁시키고, Cs2CO3 (63 mg, 0.19 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.055 mL, 0.38 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 RT 에서 5 h 동안 교반한 후, EtOAc 로 희석했다. 유기층을 H2O 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 55-2 를 수득해, 추가 정제없이 실시되었다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H50F3N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 707.36; 실측값: 707.38.
단계 2. 55-3 의 제조. 트리플루오로에틸 에테르 55-2 (0.038 mmol 이론값) 를 DCM (4 mL) 및 TMSOTf (0.14 mL, 0.77 mmol) 을 이용해 RT 에서 처리했다. 1 h 후, 반응물을 1M NaOH (2 mL) 의 첨가로 켄칭했다. 5 분간 강력히 교반 후, 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 10% HCl (20 mL) 를 부었다. 수층을 DCM 으로 3 회 추출했다. 조합한 유기물질들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 55-3 를 수득해, 후속 정제 없이 이용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H42F3N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.30; 실측값: 651.18.
단계 3. 실시예 55 의 제조. 카르복실산 55-3 (0.038 mmol 이론값) 을 중간체 A10 (23 mg, 0.077 mmol), TBTU (25 mg, 0.077 mmol), DMAP (9 mg, 0.077 mmol), DCM (1 mL) 및 DIPEA (0.134 mL, 0.768 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 RT 에서 20 h 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하고 역상 HPLC 로 정제해 실시예 55 를 TFA 염으로 수득했다 (7 mg, 3 단계에 걸쳐 18%). LCMS-ESI+ (m/z): C41H54F5N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 901.36; 실측값: 902.08. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.02 5.63 (m, 2H), 4.76 4.62 (m, 2H), 4.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (dt, J = 17.2, 8.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 3.05 2.89 (m, 1H), 2.82 (td, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.65 2.50 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.78 (dt, J = 23.5, 10.7 Hz, 3H), 1.68 1.26 (m, 14H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.97 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 0.95 0.84 (m, 2H), 0.71 (s, 1H), 0.51 (t, J = 9.8 Hz, 1H).
실시예 56. (3aR,7S,10S,11S,12R,24aR)-7-tert-부틸-11-에틸-N-[(1R,2R)-2-에틸-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-16-메톡시-3a-메틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노시클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조
Figure pat00305
단계 8 에서 중간체 A9 로 중간체 A3 을 대체하여 실시예 56 를 실시예 39 와 유사한 방식으로 제조했다. 실시예 56 을 단리했다 (8.8 mg, 0.0103 mmol, 53.7%). 분석용 HPLC 체류 시간: 9.56 분. LCMS-ESI+ (m/z): C44H65N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 853.45; 실측값: 853.5. 1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.76-6.01 (m, 2H), 4.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.50-2.78 (m, 3H), 0.80-2.30 (m, 30H), 1.54 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
실시예 57. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(2,2-디플루오로에틸)시클로프로필]-15-메톡시-10-메틸-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00306
단계 1. 실시예 57 의 제조. 산 33-4 (14.9 mg, 0.0245 mmol) 및 아민 히드로클로라이드 A-7 (16.3 mg, 0.0535 mmol) 의 MeCN (500 ㎕) 중 현탁액에 DIPEA (40 ㎕, 0.23 mmol) 를 첨가했다. HATU (15.5 mg, 0.0408 mmol) 를 결과로서 수득한 용액에 첨가하고, 반응물을 rt 에서 17 h 동안 교반했다. 이어서, 반응물을 EtOAc (2 mL), 0.2 M 수성 HCl (1.5 mL) 및 식염수 (1.5 mL) 로 희석했다. 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (4 x 1.5 mL) 로 추출했다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 잔사를 수득했다. 상기 잔사를 CH2Cl2 에 녹이고, 1.5 g 실리카 겔 상에서 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% 내지 40% 아세톤) 에 의한 정제로 무정형 잔사를 제공하게 되었으며, 이를 물 및 MeCN 로부터 동결건조하여 실시예 57 를 제공하게 되었다. LCMS-ESI+ (m/z): C42H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 859.4; 실측값: 859.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 10.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.07 5.57 (m, 2H), 5.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50 4.29 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.00 2.62 (m, 4H), 2.34 0.96 (m, 33H), 0.95 0.78 (m, 1H), 0.51 (dd, J = 13.0, 7.9 Hz, 1H), 0.39 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
실시예 58. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-N-[(1R,2S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-15-메톡시-10-메틸-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조
Figure pat00307
단계 1. 실시예 58 의 제조. 산 33-4 (14.5 mg, 0.0238 mmol) 및 아민 히드로클로라이드 A-8 (16.0 mg, 0.0502 mmol) 의 MeCN (500 ㎕) 중 현탁액에 DIPEA (40 ㎕, 0.23 mmol) 를 첨가했다. HATU (15.5 mg, 0.0408 mmol) 를 결과로서 수득한 용액에 첨가하고, 반응물을 rt 에서 17 h 동안 교반했다. 이어서, 반응물을 EtOAc (2 mL), 0.2 M 수성 HCl (1.5 mL) 및 식염수 (1.5 mL) 로 희석했다. 상들을 분리하고, 수성상은 EtOAc (4 x 1.5 mL) 로 추출했다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 잔사를 수득했다. 상기 잔사를 CH2Cl2 에 녹이고, 1.5 g 실리카 겔 상에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% 내지 40% 아세톤) 에 의한 정제로 무정형 잔사를 수득해, 이를 물 및 MeCN 로부터 동결건조해 실시예 58 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C43H59F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 873.4; 실측값: 873.3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 9.72 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.12 5.54 (m, 2H), 5.25 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 4.30 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.03 2.65 (m, 4H), 2.34 0.97 (m, 33H), 0.94 0.76 (m, 3H), 0.60 0.45 (m, 1H), 0.45 0.34 (m, 1H).
실시예 59. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-10-에틸-19,19-디플루오로-15-메톡시-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00308
단계 1. 59-1 의 제조. 중간체 D16 (0.50 g, 1.6 mmol) 의 DMF (7 mL) 중 용액을 후속하여 COMU (0.80 g, 1.9 mmol), DIPEA (1.2 mL, 6.7 mmol) 및 중간체 17-2 (0.65 g, 1.3 mmol) 로 처리하고, 밤새 rt 에서 교반했다. 반응물을 1 M 시트르산 용액 (5 mL) 으로 켄칭하고, EA 로 추출했다. 조합한 유기물질들을 식염수로 세척하고, 무수성 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(15-100% EA/hex)로 정제하여 59-1 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H55F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 741.88; 실측값: 741.51.
단계 2. 59-2 의 제조. 59-1 (0.51 g, 0.69 mmol) 의 DCE (140 mL) 중 용액을 아르곤으로 30 분 동안 살포한 후, Zhan 1B 촉매 (0.051 g, 0.07 mmol) 를 첨가했다. 반응물을 85℃ 까지 45 분간 가열하고, 또다른 분량의 Zhan 1B 촉매를 첨가했다. 추가로 30 분 후, 반응물을 rt 로 냉각시키고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(5-100% EA/hex)로 정제하여 59-2 를 제조했다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H51F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 713.83; 실측값: 713.54.
단계 3. 59-3 의 제조. 59-2 의 용액을 EtOH (8 mL) 에 취했다. Pd/C (0.072 g, 10% w/w) 를 첨가하고, 분위기를 H2 로 바꿨다. 1 h 후, 추가적인 촉매를 첨가했다. 4 h 후, EA 및 추가적인 촉매를 첨가했다. 추가로 3 h 후, 반응물을 여과하고, 진공에서 농축하고, 잔사를 EtOH (8 mL) 에 취하고, 0.5 g Pd/C (10% w/w) 로 처리하고, 분위기를 H2 로 바꿨다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 앞서 59-3 의 과정에 기재된 바와 같이 다시 워크업하고, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H53F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 715.85; 실측값: 715.52.
단계 4. 59-4 의 제조. 59-3 (0.40 g, 0.56 mmol) 의 DCM (1.5 mL) 중 용액을 2.5 mL TFA 을 이용해 rt 에서 처리했다. 1.5 h 후, 반응물을 진공에서 농축했다. 잔사를 EA 에 취하고, 포화 수성 NaHCO3, 식염수로 세척한 후, 무수성 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서의 농축으로 59-4 를 수득해, 추가 정제없이 후속하여 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H45F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 659.74; 실측값: 659.56.
단계 5. 실시예 59 의 제조: 59-4 (0.20 g, 0.30 mmol) 의 DMF (2 mL) 중 용액을 HATU (0.21 g, 0.55 mmol), DIPEA (0.27 mL, 1.5 mmol), DMAP (0.056 g, 0.46 mmol) 및 중간체 A9 (0.13 g, 0.46 mmol) 를 이용해 후속처리하고, 5 h 동안 rt 에서 교반했다. 반응 혼합물을 준비용 HPLC 로 정제하여 실시예 59 의 TFA 염을 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.20 분. LCMS-ESI+ (m/z): C42H55F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 895.98; 실측값: 895.60. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.31 (s, 1H); 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.32 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 5.98 (br s, 1H); 5.85 (td, JH-F = 55.2 Hz, J = 6 Hz, 1H); 4.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.33 (br s, 1H); 4.18 (dd, J = 12, 3.6 Hz, 1H); 3.97 (br s, 3H); 2.98 (m, 1H); 2.64-2.41 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 2.15-1.92 (m, 4H); 1.84-1.22 (m, 14H); 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.14-0.98 (m, 2H); 1.08 (s, 9H); 0.60-0.48 (m, 2H).
실시예 60. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-9-프로필-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00309
단계 1. 60-1 의 제조: 중간체 B5 (160 mg, 0.590 mmol) 및 중간체 E3 (194 mg, 0.590 mmol) 의 MeCN (2.95 mL) 중 용액에 세슘 카르보네이트 (192 mg, 0.590 mmol) 를 rt 에서 아르곤 분위기 하에 첨가했다. 이어서, 24 h 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 로 정제하여, 치환된 퀴녹살린 60-1 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H40F2N3O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 564.28; 실측값: 564.44.
단계 2. 60-2 의 제조: 60-1 (193 mg, 0.343 mmol) 의 tert-부틸 아세테이트 (1.36 mL) 중 용액에 메탄술폰산 (111 ㎕, 1.72 mmol) 의 디클로로메탄 (0.34 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응물을 rt 에서 교반했다. 2 h 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트 용액 (20 mL) 으로 희석하고, 결과로서 수득한 혼합물 에틸 아세테이트 (2×20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기물을 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 아민 히드로클로라이드 60-2 를 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에 바로 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C24H32F2N3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 464.23; 실측값: 464.35.
단계 3. 60-3 의 제조: 60-2 (133 mg, 0.289 mmol) 및 중간체 D11 (133 mg, 0.412 mmol) 의 MeCN (1.7 mL) 중 용액에 HATU (157 mg, 0.412 mmol) 에 이어 DIPEA (298 ㎕, 1.72 mmol) 를 rt 에서 아르곤 분위기에서 첨가했다. 1 h 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 아미드 60-3 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H53F2 N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 715.38; 실측값: 715.55.
단계 4. 60-4 의 제조: 60-3 (188 mg, 264 mol) 의 DCE (52.8 mL) 중 용액에 Zhan 1B 촉매 (19.4 mg, 26.4 mol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤을 이용해 10 분간 탈기했다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃ 로 가열했다. 1 h 후, 반응 혼합물이 rt 로 냉각되도록 했고, 진공에서 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 거대고리 60-4 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H49F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 687.35; 실측값: 687.54.
단계 5. 60-5 의 제조: 거대고리 60-4 (119 mg, 173 mol) 의 에탄올 (1.0 mL) 중 용액에 Pd/C (10 중량%, 18.4 mg, 17.3 mol) 를 rt 에서 아르곤 분위기 하에 첨가했다. 반응 용기를 진공으로 만들고, 1 atm 수소 기체 (3x) 로 다시 충전시키고, 반응 혼합물을 rt 에서 강력하게 교반했다. 1 h 후, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 세척 (3 × 2 mL) 을 이용해 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 거대고리 60-5 를 수득했고, 이는 추가 정제없이 후속 단계에 바로 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H51F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 689.36; 실측값: 689.56.
단계 6. 60-6 의 제조: 60-5 (150 mg, 218 mol) 의 DCM (1.1 mL) 중 용액에 TMSOTf (197 ㎕, 1.09 mmol) 를 rt 에서 아르곤 분위기 하에 첨가했다. 2 h 후, 반응 혼합물을 0℃ 로 미리냉각시킨 0.5 N NaOH 용액 (5 mL) 으로 옮겼다. 결과로서 수득한 혼합물을 1N HCl 용액을 이용해 pH = 2 의 산성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출했다 (3×5 mL). 조합한 유기물을 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 카르복실산 60-6 를 수득하고, 추가 정제없이 후속 단계에 바로 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H43F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 633.30; 실측값: 633.49.
단계 7. 실시예 60 의 제조: 60-6 (100 mg, 158 μmol) 및 중간체 A9 (69.0 mg, 237 μmol) 의 MeCN (790 ㎕) 중 용액에 HATU (91.5 mg, 237 μmol) 에 이어 DIPEA (137 ㎕, 790 μmol) 를 rt 에서 아르곤 분위기 하에 첨가했다. 3 h 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 준비용 HPLC (Gemini 5u C18 110Å 컬럼, 5-100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 모디파이어)로 3 회 정제하고, 동결건조하여 실시예 60 를 TFA 염으로서 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.89 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H53F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 869.35; 실측값: 859.66. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.29 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 5.87 (br s, 1H), 5.84 (td, JH-F = 55.8 Hz, J = 5.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 3.96 (br s, 4H), 3.68 (br s, 1H), 3.01 2.91 (m, 1H), 2.71 2.61 (m, 1H), 2.61 2.43 (m, 1H), 2.02 (br s, 4H), 1.88 1.59 (m, 4H), 1.59 1.35 (m, 4H), 1.33 1.20 (m, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.04 0.95 (app t, J = 7.0 Hz, 5H), 0.79 0.65 (m, 1H), 0.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
실시예 61. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-10-에틸-19,19-디플루오로-15-메톡시-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00310
단계 5 에서 중간체 A10 로 중간체 A9 를 대체하여 실시예 59 와 유사하게 실시예 61 을 제조했다. 실시예 61 의 TFA 염을 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.28 분. LCMS-ESI+ (m/z): C43H57F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 909.38; 실측값: 909.59. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.28 (s, 1H); 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.33 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.0 (br s, 1H); 5.83 (br s, 1H); 5.83 (td, JH-F = 55 Hz, J = 6 Hz, 1H); 4.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.32 (br s, 1H); 4.18 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 2.63-2.47 (m, 2H); 2.28-2.17 (m, 1H); 2.12-1.96 (m, 4H); 1.83-1.26 (m, 14H); 1.53 (s, 3H); 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.08 (s, 9H); 0.94-0.88 (m, 2H); 0.62-0.48 (m, 2H).
실시예 62. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-19,19-디플루오로-15-메톡시-10-메틸-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조
Figure pat00311
단계 1. 실시예 62-1 의 제조: HATU (214 mg, 0.563 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.30 mL, 1.72 mmol) 을 46-2 (186 mg, 0.428 mmol) 및 중간체 D16 (157 mg, 0.508 mmol) 의 10 mL 의 아세토니트릴 중 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체 62-1 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H53F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 727.38; 실측값: 727.51.
단계 2. 62-2 의 제조: 62-1 (275 mg, 0.378 mmol) 및 Zhan 1B 촉매 (34 mg, 0.046 mmol, Strem) 의 75 mL 의 DCE 중 혼합물을 아르곤을 이용해 17 분 동안 탈산소화했다. 이어서, 혼합물을 80 분 동안 환류에서 가열했다. 추가적인 8 mg 의 Zhan 1B 촉매를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 20 분 동안 교반했다. 실온에서 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체 62-2 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H49F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 699.35; 실측값: 669.50.
단계 3. 62-3 의 혼합물의 제조: 탄소 상의 팔라듐 (10 중량% Pd, 60 mg, 0.057 mmol) 을 62-2 (207 mg, 0.297 mmol) 의 7 mL 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 분위기를 수소로 교체하고 혼합물을 밤새 교반했다. 반응물을 Celite 상에서 여과하고, 에탄올로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 중간체 62-3 를 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H51F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 701.36; 실측값: 701.65.
단계 4. 62-4 의 제조: TFA (1.6 mL, 20.9 mmol) 를 62-3 (202 mg, 0.289 mmol) 의 4.5 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 서서히 첨가했다. 3.5 시간 후, 혼합물을 감압 하에 거의 건조시까지 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 30 mL 의 에틸 아세테이트에 취하고, 20 mL 의 물, 20 mL 의 포화 NaHCO3 (수성) 로 세척하고, 분리했다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기물을 30 mL 의 식염수로 세척하고, 무수성 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 중간체 62-4 를 수득하고, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H43 F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 645.30; 실측값: 645.53.
단계 5. 실시예 62 의 제조: HATU (113 mg, 0.297 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.17 mL, 0.978 mmol) 을 62-4 (120 mg, 0.186 mmol) 및 중간체 A9 (110 mg, 0.379 mmol) 의 6 mL 의 아세토니트릴 중 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 30 mL 의 에틸 아세테이트에 취하고, 20 mL 의 1 N 수성 HCl 로 세척했다. 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기물을 50% 식염수로 세척하고, 무수성 Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 및 역상 준비용 HPLC (수중 50 내지 100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액 이용) 로 정제하여 실시예 62 의 트리플루오로아세트산 염을 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.03 분. LCMS-ESI+ (m/z): C41H53F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 881.35; 실측값: 881.57. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 9.27 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.84 (td, JH-F = 56 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.224.16 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.812.72 (m, 1H), 2.662.40 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.821.72 (m, 2H), 1.701.22 (m, 10H), 1.141.02 (m, 7H), 1.10 (s, 9H), 0.610.49 (m, 2H).
실시예 63. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-1a-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00312
단계 1. 63-1 의 제조: 아민 히드로클로라이드 17-2 (500 mg, 1.03 mmol) 를 중간체 혼합물 D17 (378.5 mg, 1.34 mmol), DIPEA (1.8 mL, 10.3 mmol) 및 DMF (3 mL) 과 조합했다. 이어서, HATU (587.1 mg, 1.55 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 1N HCl (10.5 mL) 로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 에 취했다. 유기물질들을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 로 3 회 추출했다. 이어서, 조합한 유기물을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 이어서 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제해 63-1 를 1:1 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H53F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 715.4; 실측값: 715.4.
단계 2. 63-2 및 63-3 의 제조: 부분입체이성질체 혼합물 63-1 (496 mg, 0.695 mmol) 및 Zhan 1B 촉매 (53.8 mg, 0.0695 mmol, Strem) 을 140 mL 의 무수성 DCE 에 녹이고, N2 로 30 분간 살포했다. 이어서, 혼합물을 100℃ 에서 90 분간 가열하고, 추가적인 Zhan 1B 촉매 부분을 첨가했다 (54 mg, 0.695 mmol, Strem). 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 단일 부분입체이성질체 63-2 (선발 용리 분획) 및 63-3 (후발 용리 분획) 을 수득했다. 선발 용리 분획: LCMS-ESI+ (m/z): C36H49F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 687.4; 실측값: 687.2. 후발 용리 분획: LCMS-ESI+ (m/z): C36H49F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 687.4; 실측값: 687.3.
단계 3. 63-4 의 제조 탄소 상의 팔라듐 (10% w/w, 155 mg) 을 63-2 (155 mg, 0.226 mmol) 의 에탄올 (3 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 수소 분위기 하에 1 시간 동안 교반한 후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 여과액을 감압 하에 농축하여, 63-4 를 수득하고, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H51F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 689.4; 실측값: 689.3.
단계 6. 63-5 의 제조: 중간체 63-4 (153.5 mg, 0.222 mmol) 를 1:1 의 혼합물 TFA:DCM (6 mL) 에 녹이고, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 63-5 를 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H44N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 633.3; 실측값: 633.2.
단계 7. 실시예 63 의 제조: HATU (99.2 mg, 0.261 mmol) 및 DIPEA (271 ㎕, 2.1 mmol) 를 63-5 (140.5 mg, 0.222 mmol) 및 A10 (100 mg, 0.316 mmol) 의 1 mL 의 DMF 중의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 수성 HCl 를 이용해 pH 1 로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 를 이용해 3 회 추출했다. 조합한 유기물을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 역상 준비용 HPLC (수중 5-100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액 이용) 로 정제하여 실시예 63 를 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.951 분. LCMS-ESI+ (m/z): C41H55F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 883.4; 실측값: 883.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.80 (td, J = 55.8, 6.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 4.14 (m, 2H), 4.01 3.91 (m, 3H), 2.65 2.47 (m, 2H), 2.11 1.85 (m, 5H), 1.84 1.61 (m, 3H), 1.61 1.46 (m, 10H), 1.46 1.32 (m, 3H), 1.33 1.17 (m, 4H), 1.09 (d, J = 15.9 Hz, 10H), 1.04 0.95 (m, 1H), 0.94 0.84 (m, 2H), 0.21 0.12 (m, 1H).
실시예 64. (1aS,5S,8S,9S,10R,22aS)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-1a-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00313
단계 3 에서 후발 용리 63-3 로 선발 용리 63-2 를 대체하여, 실시예 63 과 유사한 방식으로 실시예 64 를 제조했다. 이어서, 실시예 64 를 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.535 분. LCMS-ESI+ (m/z): C41H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 883.4; 실측값: 883.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 7.16 (m, 2H), 5.97 5.52 (m, 2H), 4.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 4.16 (m, 1H), 4.06 3.86 (m, 5H), 2.77 2.57 (m, 1H), 2.51 2.18 (m, 2H), 2.16 1.86 (m, 5H), 1.75 1.32 (m, 16H), 1.33 1.03 (m, 14H), 1.02 0.76 (m, 2H), 0.42 -0.09 (m, 1H).
실시예 65. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-9-프로필-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00314
단계 1. 실시예 65 의 제조: 60-6 (52 mg, 82 μmol) 및 중간체 A10 (37.5 mg, 123 μmol) 의 MeCN (411 ㎕) 중 용액에 HATU (47.5 mg, 123 μmol) 에 이어 DIPEA (73 ㎕, 411 μmol) 를 rt 에서 아르곤 분위기 하에 첨가했다. 20 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 준비용 HPLC (Gemini 5u C18 110Å 컬럼, 5100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 모디파이어) 로 정제하고 동결건조시켜 실시예 65 를 TFA 염으로 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.99 분. LCMS-ESI+ (m/z): C41H55F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 883.36; 실측값: 883.60. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.81 (td, JH-F = 55.5 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.73 3.66 (m, 1H), 2.73 2.64 (m, 1H), 2.63 2.45 (m, 1H), 2.01 (br s, 3H), 1.85 1.62 (m, 4H), 1.62 1.53 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.48 1.22 (m, 5H), 1.08 (s, 9H), 1.01 (app t, J = 7.3 Hz, 4H), 0.94 0.87 (m, 2H), 0.80 0.69 (m, 1H), 0.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
실시예 66. (4aR,8S,11S,12S,13R,25aR)-8-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-12-에틸-17-메톡시-6,9-디옥소-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-헥사데카히드로-1H,11H-10,13-메타노퀴녹살리노[2,3-k][1,10,3,6]벤조디옥사디아자시클로노나데신-11-카르복사미드의 제조.
Figure pat00315
단계 1. 66-1 및 66-2 의 제조. 중간체 70-3 (283 mg, 0.42 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액에 TMSOTf (380 ㎕, 2.1 mmol) 를 첨가했다. 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 교반 중인 1 N NaOH (12 mL) 에 부었다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 1N HCl 를 이용해 pH 3 으로 산성화시키고, CH2Cl2 로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% MeOH/EtOAc) 로 정제하여 66-1 및 66-2 의 혼합물을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H47N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 623.34; 실측값: 623.66.
단계 2. 66-3 및 66-4 의 제조. 66-1 및 66-2 (58 mg, 0.09 mmol), 중간체 A9 (32 mg, 0.11 mmol), TBTU (42 mg, 0.13 mmol) 및 DMAP (16 mg, 0.14 mmol) 의 DMF (3 mL) 중 용액에 DIPEA (47 ㎕, 0.27 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 rt 에서 23 h 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 희석하고, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축했다. 미정제 물질을역상 HPLC (Gemini, 30-85% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하여 동결건조해 중간체 66-3 및 66-4 의 TFA 염의 혼합물을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C42H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 859.39; 실측값: 859.65.
단계 3. 실시예 66 의 제조: EtOH (2 mL) 에 취하고 Pd/C (10%, 5 mg) 로 처리한 66-3 및 66-4 (5 mg, 0.005 mmol). 분위기를 수소로 교체하고, rt 에서 2.5 h 동안 교반했다. 반응물을 Celite 상에서 여과하고, EtOAc 로 세척하고 농축했다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% MeOH/EtOAc) 로 정제하고 동결건조시켜 모 화합물을 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.15 분. LCMS-ESI+ (m/z): C42H59F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 862.01; 실측값: 862.37. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.94 7.73 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.05 (m, 2H), 4.83 4.74 (m, 1H), 4.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 4.28 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.05 3.86 (m, 4H), 3.86 3.45 (m, 4H), 3.22 3.00 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77 2.55 (m, 1H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.09 0.81 (m, 35H).
실시예 67. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2S)-2-(2,2-디플루오로에틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00316
단계 8 에서 중간체 A8 로 중간체 A10 를 대체하여 실시예 1 과 유사하게 실시예 67 을 제조했다. 실시예 67 의 TFA 염을 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.85 분. LCMS-ESI+ (m/z): C41H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 847.99; 실측값: 847.64. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.00 (s, 1H); 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H); 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 5.89 (tt, JH-F = 54 Hz, J = 4.4 Hz, 1H); 5.89 (br s, 1H); 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.39 (br s, 1H); 4.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 4.16 (dd, J = 9.2 Hz, 7.2 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.78-3.72 (m, 1H); 3.10-2.88 (m, 1H); 2.86-2.74 (td, J = 12, 4.4 Hz, 1H); 2.62-2.53 (m, 1H); 2.18-2.04 (m, 1H); 1.88-1.46 (m, 14H); 1.53 (s, 3H); 1.28-1.20 (m, 4H); 1.10 (s, 9H); 1.02-0.96 (m, 2H); 0.96-0.86 (m, 2H); 0.78-0.67 (m, 1H); 0.54-0.47 (m, 1H).
실시예 68. (4aR,8S,11S,12S,13R,25aS)-8-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-21,21-디플루오로-17-메톡시-12-메틸-6,9-디옥소-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-헥사데카히드로-1H,11H-10,13-메타노퀴녹살리노[2,3-k][1,10,3,6]벤조디옥사디아자시클로노나데신-11-카르복사미드의 제조.
Figure pat00317
단계 1. 68-1 및 68-2 (혼합물) 의 제조: TMSOTf (0.6 mL, 3.3 mmol) 를 중간체 62-3 (424 mg, 0.606 mmol) 의 7 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 실온에서 첨가했다. 1 시간 후, 추가적인 0.2 mL 의 TMSOTf 를 첨가했다. 총 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축해 68-1 및 68-2 이성질체의 혼합물을 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H43F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 645.30; 실측값: 645.49.
단계 2. 68-3 및 68-4 (혼합물) 의 제조: HATU (209 mg, 0.550 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.25 mL, 1.43 mmol) 를 선행 단계 유래의 68-1 및 68-2 (176 mg, 0.273 mmol) 및 중간체 A9 (161 mg, 0.555 mmol) 의 4 mL 의 아세토니트릴 및 2 mL 의 DMF 중의 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 1 시간 후, 추가적인 100 mg 의 중간체 A9 를 첨가했다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 30 mL 의 에틸 아세테이트에 취하고, 20 mL 의 1 N 수성 HCl 로 세척했다. 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기물질들을 50% 식염수로 세척하고, 무수성 Na2SO, 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 및 역상 준비용 HPLC (수중 50 내지 100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액 이용) 로 정제하여 68-3 및 68-4 의 혼합물의 트리플루오로아세트산 염을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C41H53F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 881.35; 실측값: 881.50.
단계 3. 실시예 68 의 제조: 탄소 상의 팔라듐 (10 중량% Pd, 2 mg, 0.0019 mmol) 을 선행 단계 유래의 68-3 및 68-4 의 혼합물 (4.5 mg, 0.0045 mmol) 의 1 mL 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 분위기를 수소로 교체하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 Celite 상에서 여과하고, 에탄올로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 실시예 68 을 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.81 분. LCMS-ESI+ (m/z): C41H55F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 883.36; 실측값: 883.64. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 6.13 (td, JH-F = 57 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.885.84 (m, 1H), 4.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.872.76 (m, 2H), 2.342.16 (m, 2H), 1.92-1.54 (m, 6H), 1.461.36 (m, 3H), 1.341.12 (m, 8H), 1.20 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.080.96 (m, 4H), 1.04 (s, 9H), 0.93-0.78 (m, 4H).
실시예 69. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-14-에톡시-9-에틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00318
단계 1. 69-2 의 제조. 퀴녹살리놀 55-1 (54 mg, 0.086 mmol) 을 ACN (2 mL) 에 현탁시키고, Cs2CO3 (84 mg, 0.259 mmol) 및 브로모에탄 (0.032 mL, 0.432 mmol) 으로 처리했다. 반응 혼합물을 RT 에서 16 h 동안 교반했다. 반응물을 여과하고, 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제해 69-2 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H52N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 652.38; 실측값: 653.41.
단계 2. 69-3 의 제조. 중간체 69-2 (0.086 mmol 이론값) 를 DCM (10 mL) 및 TMSOTf (1.0 mL) 를 이용해 RT 에서 처리했다. 1 시간 후, 반응물을 LCMS 로 완전 결정했다. 반응물을 감압 하에 농축하여 69-3 를 수득해, 추가 정제없이 실시했다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H44N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 596.32; 실측값: 597.38.
단계 3. 실시예 69 의 제조. 카르복실산 69-3 (0.0.086 mmol 이론값) 을 중간체 A10 (40 mg, 0.130 mmol), TBTU (47 mg, 0.147 mmol), DMAP (18 mg, 0.147 mmol), DCM (3 mL) 및 DIPEA (0.075 mL, 0.432 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 RT 에서 20 h 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하고, 역상 HPLC 로 정제하여 실시예 69 를 TFA 염으로서 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C41H56F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 846.38; 실측값: 847.75.
실시예 70. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-10-에틸-15-메톡시-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조
Figure pat00319
단계 1. 70-1 의 제조: 1-2 (575 mg, 1.41 mmol), D12 (410 mg, 1.26 mmol) 및 HATU (696 mg, 1.80 mmol) 의 DMF (12 mL) 중 용액에 DIPEA (1.0 mL, 5.64 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 rt 에서 교반했다. 2 h 동안 교반 후, 추가적인 HATU (350 mg, 0.92 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL, 2.8 mmol) 를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 14 h 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 후속하여 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(10-30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 중간체 70-1 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H54ClN4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 713.37; 실측값: 713.95.
단계 2. 70-2 의 제조: 70-1 (542 mg, 0.76 mmol), TEA (0.16 mL, 1.14 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (153 mg, 1.14 mmol) 의 EtOH (10 mL) 중 용액에 PdCl2(dppf) (62 mg, 0.08 mmol) 를 첨가했다. 반응물을 N2 를 이용해 10 분간 탈기시키고, 80℃ 로 1 h 동안 가열했다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액을 이용해 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 후속하여식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)를 이용해 정제해 중간체 70-2 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H57N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 705.42; 실측값: 705.05.
단계 3 및 4. 70-3 의 제조: 70-2 (470 mg, 0.66 mmol) 의 DCE (100 mL) 중 용액에 Zhan 1B 촉매 (49 mg, 0.07 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 30 분간 N2 를 이용해 탈기시켰다. 반응물을 100℃ 로 1 시간 동안 가열하고, rt 로 냉각시키고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (358 mg; LCMS-ESI+ (m/z): C38H53N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 677.39; 실측값: 677.52) 을 수득해 EtOH (6 mL) 및 EtOAc (2 mL) 에 취하고, Pd/C (10%, 350 mg) 로 처리했다. 분위기를 수소로 교체하고, rt 에서 1.5 h 동안 교반했다. 반응물을 Celite 상에서 여과하고, EtOAc 로 세척하고 농축해 (358 mg 중간체 70-3), 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H55N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 679.41; 실측값: 679.44.
단계 5. 70-4 의 제조: 70-3 (100 mg, 0.15 mmol) 의 DCM (1 mL) 중 용액에 TFA (1 mL) 를 첨가하고, rt 에서 2 h 동안 교반했다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, H2O 로 세척하고, 포화 NaHCO3 용액을 이용해 pH 7 로 산성화시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 중간체 70-4 의 잔사를 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H47N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 623.34; 실측값: 623.44 .
단계 6. 실시예 70 의 제조: 70-4 (94 mg, 0.15 mmol), 중간체 A9 (65 mg, 0.22 mmol), TBTU (87 mg, 0.27 mmol) 및 DMAP (27 mg, 0.22 mmol) 의 DCM (3 mL) 중 용액에 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 rt 에서 2 h 동안 교반했다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 희석하고, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축했다. 미정제 물질을 역상 HPLC (Gemini, 30-85% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하고 동결건조시켜 실시예 70 (23 mg) 를 TFA 염으로 수득했다.
분석용 HPLC 체류 시간: 9.32 분.LCMS-ESI+ (m/z): C42H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 859.39; 실측값: 859.54. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.09 5.68 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.07 4.97 (m, 1H), 4.70 4.55 (m, 1H), 4.42 4.29 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.93 2.67 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.13 1.04 (m, 30H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.90 (m, 3H), 0.65 0.46 (m, 2H).
실시예 71. (4aR,8S,11S,12S,13R,25aR)-8-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-17-메톡시-12-메틸-6,9-디옥소-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-헥사데카히드로-1H,11H-1,3:10,13-디메타노퀴녹살리노[2,3-k][1,10,3,6]벤조디옥사디아자시클로노나데신-11-카르복사미드의 제조
Figure pat00320
단계 1: 아민 18-2 (315 mg, 0.80 mmol), DIPEA (350 ㎕, 2.0 mmol) 및 산 D19 (270 mg, 0.80 mmol) 의 MeCN (8 mL) 중 1:1 혼합물의 용액에 HATU (400 mg, 1.05 mmol) 를 첨가했다. 결과로서 수득한 용액을 2.5 h 동안 r.t.에서 교반하고, 이때 이를 EtOAc (50 mL) 및 0.2 N 수성 HCl (30 mL) 로 희석했다. 상들을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 잔사를 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10% 내지 30% EtOAc) 의 정제로 474 mg 의 무색 오일을 수득해 후속 단계에 바로 사용했다.
단계 2: 단계 1 유래의 생성물 (474 mg, 약 0.65 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (40 mg, 0.049 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (189 mg, 1.41 mmol) 의 EtOH (8 mL) 중 현탁액을 Ar 를 이용해 수분간 살포하고, Et3N (200 ㎕, 1.4 mmol) 를 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 오일조를 통해 Ar 하에 75℃ 고 가열했다. 2.25 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, EtOAc (35 mL) 및 절반-포화 식염수 (20 mL) 로 세척했다. 상들을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 잔사를 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로 황색 오일을 수득해, 이를 후속 단계에 바로 사용했다.
단계 3: 단계 3 유래의 생성물 (395 mg, 0.56 mmol) 의 1,2-DCE (180 mL) 중 용액을 Ar 를 이용해 10 분간 살포했다. 이어서, Zhan 1B 복분해 촉매 (61 mg, 0.083 mmol) 를 DCE (4 mL) 중의 용액으로 첨가하고, 결과로서 수득한 용액을 85℃ 로 가열했다. 1.75 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (5 g) 상에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 15 내지 25% EtOAc)로 정제하여 116 mg 의 빠른-용리 생성물 및 84 mg 의 느린-용리 생성물을 수득했다.
단계 4-5 (빠른-용리 부분입체이성질체): 단계 3 유래의 빠른-용리 부분입체이성질체를 1:1 EtOAc:EtOH (4 mL) 에 녹였다. Pd/C (10 중량% Pd, 45 mg) 를 첨가하고, 반응 용기를 1 atm H2 로 2 회 일소했다. 반응 혼합물을 2.5 h 동안 1 atm H2 하에 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 EtOAc 를 이용해 여과해 미정제 잔사를 수득했다. 상기 잔사를 CH2Cl2 (1 mL) 에 녹이고, TFA (2 mL) 로 처리했다. 2 h 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, EtOAc (15 mL) 및 15% 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 사이에 분배했다. 상들을 분리하고, 유기상을 식염수 (10 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하여, 71-1 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H47N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 623.3; 실측값: 623.2.
단계 4-5 (느린-용리 부분입체이성질체): 단계 3 유래의 느린-용리 부분입체이성질체를 EtOAc (1 mL) 및 EtOH (7 mL) 에 녹였다. Pd/C (10 중량% Pd, 85 mg) 를 첨가하고, 반응 용기를 1 atm H2 를 이용해 2 회 일소했다. 반응 혼합물을 3 h 동안 1 atm H2 하에 교반한 후, 셀라이트를 통해 EtOAc 를 이용해 여과해 미정제 잔사를 수득했다. 상기 잔사를 CH2Cl2 (1 mL) 에 녹이고, TFA (2 mL) 로 처리했다. 2 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, EtOAc (15 mL) 및 15% 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 사이에 분배했다. 상들을 분리하고, 유기상을 식염수 (10 mL) 로 세척하고, Na2SO4, 상에서 건조시키고 여과하여 71-2 을 제공했다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H47N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 623.3; 실측값: 623.2.
단계 6: 실시예 71 의 제조: 산 71-1 (49 mg, 0.079 mmol) 및 아민 히드로클로라이드 A9 (41 mg, 0.14 mmol) 의 MeCN (1 mL) 중 현탁액에 DIPEA (100 ㎕, 0.57 mmol) 를 첨가했다. HATU (45 mg, 0.12 mmol) 를 결과로서 수득한 용액에 첨가하고, 반응물을 rt 에서 14.5 h 동안 교반했다. 이어서, 반응물을 EtOAc (20 mL), 0.2 M 수성 HCl (10 mL) 및 식염수 (10 mL) 로 희석했다. 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 잔사를 수득했다. 상기 잔사를 CH2Cl2 에 녹이고, 2 g 실리카 겔 상에서 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 4% 내지 45% 아세톤) 에 의한 정제로 무정형 잔사를 수득해, 이를 물 및 MeCN 로부터 동결건조시켜 실시예 71 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C42H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 859.4; 실측값: 859.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.13 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.97 (td, J = 55.5, 6.9 Hz, 1H), 5.59 5.45 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.0, 7.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.99 2.63 (m, 4H), 2.40 2.23 (m, 2H), 2.15 0.83 (m, 34H).
실시예 72. (4aS,8S,11S,12S,13R,25aS)-8-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-17-메톡시-12-메틸-6,9-디옥소-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-헥사데카히드로-1H,11H-1,3:10,13-디메타노퀴녹살리노[2,3-k][1,10,3,6]벤조디옥사디아자시클로노나데신-11-카르복사미드의 제조.
Figure pat00321
단계 1: 실시예 72 의 제조: 산 71-2 (49 mg, 0.079 mmol) 및 아민 히드로클로라이드 A9 (38 mg, 0.13 mmol) 의 MeCN (1 mL) 중 현탁액에 DIPEA (100 ㎕, 0.57 mmol) 를 첨가했다. HATU (41 mg, 0.11 mmol) 를 결과로서 수득한 용액에 첨가하고, 반응물을 rt 에서 14.5 h 동안 교반했다. 이어서, 반응물을 EtOAc (20 mL), 0.2 M 수성 HCl (10 mL) 및 식염수 (10 mL) 로 희석했다. 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 잔사를 수득했다. 상기 잔사를 CH2Cl2 에 녹이고, 2 g 실리카 겔 상에서 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 4% 내지 45% 아세톤) 에 의한 정제로 무정형 잔사를 수득해, 이를 물 및 MeCN 로부터 동결건조시켜 실시예 72 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C42H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 859.4; 실측값: 859.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.72 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 7.17 (m, 2H), 5.98 5.88 (m, 1H), 5.69 (td, J = 55.4, 6.9 Hz, 1H), 4.81 4.69 (m, 1H), 4.68 4.56 (m, 2H), 4.33 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 3.24 3.13 (m, 1H), 2.97 2.87 (m, 1H), 2.87 2.72 (m, 2H), 2.57 2.45 (m, 1H), 2.38 2.28 (m, 1H), 2.17 0.71 (m, 34H).
실시예 73. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-9-에틸-14-메톡시-N-[(1R,2R)-2-메틸-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00322
단계 8 에서 중간체 A11 로 중간체 A10 를 대체하여 실시예 1 과 유사하게 실시예 73 을 제조했다. 실시예 73 의 TFA 염을 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.72 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H57N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 797.98; 실측값: 797.54. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.84 (s, 1H); 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.22 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H); 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 5.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H); 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.39 (br s, 1H); 4.37 (br d, J = 10 Hz, 1H); 4.15 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.74 (m, 1H); 3.10-2.88 (m, 1H); 2.80 (td, J =12.4, 4 Hz, 1H); 2.58 (m, 1H); 1.89-1.66 (m, 3H); 1.66-1.38 (m, 11H); 1.52 (s, 3H); 1.23 (t, J =7.2 Hz, 3H); 1.16 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.10 (s, 9H); 1.02-0.84 (m, 4H); 0.78-0.66 (m, 1H); 0.55-0.20 (m, 1H).
실시예 74. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-플루오로시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00323
단계 8 에서 중간체 A12 로 중간체 A10 를 대체하여 실시예 1 과 유사하게 실시예 74 를 제조했다. 실시예 74 의 TFA 염을 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.81 분. LCMS-ESI+ (m/z): C39H52F3N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 837.35; 실측값: 837.54. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.26 (s, 1H); 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.22 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 5.82 (td, JH-F = 56 Hz, J = 6.4 Hz, 1H); 4.56, (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.39 (s, 1H); 4.38 (d, J = 12 Hz, 1H); 4.16 (dd, J = 12, 7.2 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.78-3.72 (m, 1H); 3.10-2.89 (m, 1H); 2.80 (td, J = 12, 4 Hz, 1H); 2.63-2.54 (m, 1H); 2.02 (m, 2H); 1.95-1.66 (m, 3H); 1.66-1.36 (m, 9H); 1.22 (t, J =7.2 Hz, 3H); 1.14-1.04 (m, 2H); 1.09 (s, 9H); 1.04-0.92 (m, 2H); 0.78-0.68 (m, 1H); 0.57-0.46 (m, 1H).
실시예 75. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-1-[(1-클로로시클로프로필)술포닐]카르바모일-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-9-에틸-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00324
단계 8 에서 중간체 A13 로 중간체 A10 를 대체하여 실시예 1 과 유사하게 실시예 75 를 제조했다. 실시예 75 의 TFA 염을 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.89 분. LCMS-ESI+ (m/z): C39H52ClF2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 853.32; 실측값: 853.94. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.24 (s, 1H); 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.22 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H); 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 5.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H); 5.84 (td, JH-F = 55.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H); 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.39 (br s, 1H); 4.38 (d, J = 12 Hz, 1H); 4.16 (dd, J = 12, 7.2 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.77-3.73 (m, 1H); 3.00-2.88 (m ,1H); 2.86-2.75 (m, 1H); 2.64-2.54 (m, 1H); 2.10-1.90 (m, 4H); 1.90-1.37 (m, 12H); 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.10 (s, 9H); 1.02-0.96 (m, 2H); 0.78-0.64 (m, 1H); 0.56-0.45 (m, 1H).
실시예 76. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-18,18-디플루오로-14-메톡시-1a,9-디메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00325
단계 1. 76-1 의 제조: HATU (502 mg, 1.32 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.70 mL, 4.02 mmol) 를 46-2 (434 mg, 0.998 mmol) 및 중간체 D17 (350 mg, 1.24 mmol) 의 16 mL 의 아세토니트릴 중 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 76-1 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H51F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 701.36; 실측값: 701.57.
단계 2. 76-2 및 76-3 의 제조: 부분입체이성질체 혼합물 76-1 (550 mg, 0.786 mmol) 및 Zhan 1B 촉매 (69 mg, 0.094 mmol, Strem) 의 157 mL 의 DCE 중 혼합물을 아르곤 하에 25 분간 탈산소화시켰다. 이어서, 혼합물을 환류에서 90 분간 가열했다. 추가적인 35 mg 의 Zhan 1B 촉매를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 45 분간 가열했다. 실온에서 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 단일 부분입체이성질체 76-2 (선발 용리 구성성분) 를 백색 고체막으로, 76-3 (후발 용리 구성성분) 를 브라운 고체막으로 수득했다. 선발 용리 76-2: LCMS-ESI+ (m/z): C35H47F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 673.33; 실측값: 673.45. 후발 용리 76-3: LCMS-ESI+ (m/z): C35H47F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 673.33; 실측값: 673.47.
단계 3. 76-4 의 제조: 탄소 상의 팔라듐 (10 중량% Pd, 51 mg, 0.048 mmol) 을 76-2 (175 mg, 0.260 mmol) 의 9 mL 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 분위기를 수소로 교체하고, 반응물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 Celite 상에서 여과하고 에탄올로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 76-4 을 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H49F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 675.35; 실측값: 675.53.
단계 4. 76-5 의 제조: TFA (1.2 mL, 15.6 mmol) 를 76-4 (155 mg, 0.230 mmol) 의 3.4 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 서서히 첨가했다. 4 시간 후, 혼합물을 감압 하에 거의 건조시까지 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 25 mL 의 에틸 아세테이트에 취하고, 15 mL 의 물, 15 mL 의 포화 NaHCO3 (수성)로 세척하고 분리했다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기물을 30 mL 의 식염수로 세척하고, 무수성 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 76-5 를 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H41 F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 619.29; 실측값: 619.44.
단계 5. 실시예 76 의 제조: HATU (160 mg, 0.421 mmol) 및 DIPEA (0.20 mL, 1.15 mmol) 을 76-5 (140 mg, 0.226 mmol) 및 중간체 A10 (139 mg, 0.457 mmol) 의 7.5 mL 의 MeCN 중 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 30 mL 의 에틸 아세테이트에 취하고, 20 mL 의 1 N 수성 HCl 로 세척했다. 층들을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기물질들을 식염수로 세척하고, 무수성 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고, 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-45% 에틸 아세테이트) 및 역상 준비용 HPLC (수중 50 내지 100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액 이용) 로 정제하여 실시예 76 의 트리플루오로아세트산 염을 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.80 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H53F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 869.35; 실측값: 869.59. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 9.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.78 (td, JH-F = 56 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 5.765.74 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.274.19 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.762.70 (m, 1H), 2.622.43 (m, 1H), 2.141.94 (m, 3H), 1.901.80 (m, 1H), 1.801.62 (m, 3H), 1.561.52 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.411.36 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.091.04 (m, 5H), 1.030.94 (m, 2H), 0.870.81 (m, 3H), 0.170.12 (m, 1H).
실시예 77. (1aS,5S,8S,9S,10R,22aS)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-18,18-디플루오로-14-메톡시-1a,9-디메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00326
단계 3 에서 후발 용리 76-3 로 선발 용리 76-2 를 대체하여 실시예 76 과 유사한 방식으로 실시예 77 을 제조했다. 이어서, 실시예 76 을 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.46 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H53F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 869.35; 실측값: 869.53. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.75 (td, JH-F = 55 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.545.50 (m, 1H), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.264.18 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.922.71 (m, 1H), 2.501.94 (m, 6H), 1.681.57 (m, 2H), 1.561.52 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1,50-1.47 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.17-1.01 (m, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.94-0.82 (m, 4H), 0.170.12 (m, 1H).
실시예 78. (1aR,5S,8S,9S,10R,19E,22aR)-5-tert-부틸-14-시아노-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,17,17a,18,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00327
단계 1-4. E6 를 E3 대신 이용하여 중간체 17-4 와 유사하게 중간체 78-4 를 제조했다.
단계 5: 78-4 (90 mg, 0.135 mmol) 의 EtOH (0.7 mL) 중 용액에 NaBH4 (21 mg, 0.54 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 농축하여 중간체 78-5 를 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H45F2N5O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 669.76; 실측값: 669.73.
단계 6 및 7: 실시예 78 의 제조: 78-5 (35 mg, 0.31 mmol) 의 DCM (0.4 mL) 중 용액에, TFA (0.2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 20℃ 에서 3 시간 동안 교반햇다. 용매를 진공에서 제거해 잔사를 수득해, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. 상기 잔사 (33 mg, 0.05 mmol) 및 중간체 A10 (27 mg, 0.1 mmol) 의 DCM (0.3 mL) 중 현탁액에 TBTU (26 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA (35 ㎕, 0.2 mmol) 를 rt 에서 첨가했다. 1h 후, 용액을 역상 HPLC (Gemini 5u C18 110Å 컬럼, 50-100% ACN/H2O + 0.1% TFA) 으로 직접 정제하고 동결건조시켜 실시예 78 의 TFA 염을 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 7.994 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H49F4N7O8S 에 대해 산출된 [M+H]+: 863.92; 실측값: 864.20. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.35 (s, 1H), 7.29 (d,1H), 7.18 (dd,1H), 6.64 (d, 1H), 6.01-5.82 (m, 2H), 5.41 (m, 2H), 4.57 4.07 (m, 5H), 3.52 (m, 1H), 2.55-2.28 (m, 2H), 2.06 1.98 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.69 1.37 (m, 9H), 1.33 (m, 2H), 1.06-0.87 (m, 16H), 0.70 (m, 2H)., 0.49 (m, 1H).
실시예 79. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-15-클로로-N-[(1R,2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-10-메틸-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00328
단계 1. 79-1 의 제조. 술포닐 퀴녹살린 E5 (920 mg, 3.32 mmol) 을 MeCN (17 mL) 에 현탁시킨 후, 중간체 B1 (1.00 g, 3.32 mmol) 및 Cs2CO3 로 처리했다. 17 h 후, 반응 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, 감압 하에 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10% 내지 30% EtOAc/Hex) 로 정제하여 에테르 79-1 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): [M-Boc+2H]+ calcd for C18H22Cl2N3O3: 398.10; 실측값: 398.12.
단계 2. 79-2 의 제조. tert-부틸 카르바메이트 79-1 (513 mg, 1.03 mmol) 를 DCM (10 mL) 에 녹이고, HCl (디옥산 5 mL 중 4.0 mL, 20 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 1.5 h 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여 아민 히드로클로라이드 79-2 를 수득해, 정제없이 수행했다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H22Cl2N3O3 에 대해 산출된 [M+H]+: 398.10; 실측값: 398.16.
단계 3. 79-3 의 제조. 아민 히드로클로라이드 79-2 (1.03 mmol 이론값) 및 중간체 D12 (336 mg, 1.04 mmol) 를 조합하고, BEP (285 mg, 1.04 mmol), EtOAc (9 mL), NMP (1 mL) 및 DIPEA (0.90 mL, 5.2 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 3 h 동안 가열한 후, RT 로 냉각시켰다. 추가적인 15 h 후, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석했다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 식염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10% 내지 25% EtOAc/Hex) 로 정제하여 아미드 79-3 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H49Cl2N4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 703.30; 실측값: 703.91.
단계 4. 79-4 의 제조. 클로로 퀴녹살린 79-3 (541 mg, 0.769 mmol) 를 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (154 mg, 1.15 mmol), Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 부가물 (63 mg, 0.077 mmol), EtOH (8 mL) 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.15 mmol) 으로 처리했다. 교반된 혼합물을 환류에서 1 h 동안 가열한 후, RT 로 냉각시키고, EtOAc 로 희석했다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 식염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10% 내지 30% EtOAc/Hex) 로 정제하여 비닐 퀴녹살린 79-4 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H52ClN4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 695.36; 실측값: 695.10.
단계 5. 79-5 의 제조. 비닐 퀴녹살린 79-4 (390 mg, 0.561 mmol) 을 DCE (112 mL) 및 Zhan-B 촉매 (38 mg, 0.0561 mmol) 로 처리했다. 교반된 혼합물을 버블링 N2 를 이용해 25 분간 탈기시킨 후, 환류에서 Ar 분위기 하에 가열했다. 1.5 h 후, 혼합물을 RT 로 냉각시키고, 감압 하에 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10% 내지 30% EtOAc/Hex) 로 정제하여 거대고리 79-5 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H48ClN4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 667.33; 실측값: 667.86.
단계 6. 79-6 의 제조. 거대고리 79-5 (198 mg, 0.297 mmol) 를 EtOAc (100 mL) 및 5% Rh/알루미나 (100 mg) 로 처리했다. H2 기체를 용액을 통해 1 분간 버블링하고, 반응 혼합물을 H2 의 분위기 하에 RT 에서 교반했다. 45 분 후, 5% 초과의 Rh/알루미나 (200 mg) 를 첨가했다. 다시금, H2 기체를 용액을 통해 1 분간 버블링하고, 반응 혼합물을 H2의 분위기 하에 RT 에서 교반했다. 다시 1 시간 후, 반응 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, 감압 하에 농축했다. 물질 (79-6) 을 정제없이 실행했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H50ClN4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 669.34; 실측값: 669.63.
단계 7. 79-7 의 제조. 거대고리 79-6 (0.297 mmol 이론값) 를 DCM (10 mL) 및 TFA (10 mL) 로 처리했다. 반응 혼합물을 RT 에서 14 h 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축했다. 미정제 잔사를 EtOAc 에 녹이고, 유기 용매를 포화 수성 NaHCO3 및 1 M 시트르산으로 세척했다. 식염수를 시트르산 세척 후 첨가해 형성된 에멀전을 파괴했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (100% EtOAc) 로 정제하여 불순 79-7 를 수득하여, 추가 정제없이 수행했다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H42ClN4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 613.28; 실측값: 613.22.
단계 8. 실시예 79 의 제조. 카르복실산 79-7 (0.264 mmol 이론값) 을 중간체 A9 (156 mg, 0.537 mmol), TBTU (170 mg, 0.528 mmol), DMAP (65 mg, 0.528 mmol), DCM (2 mL) 및 DIPEA (0.23 mL, 1.3 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 RT 에서 19 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축했다. 미정제 잔사를 역상 HPLC 로 정제하여 실시예 79 를 TFA 염으로서 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H52ClF2N6O8S 에 대해 산출된 [M+H]+: 849.32; 실측값: 849.16. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.17 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.84 (td, J = 55.7, 6.7 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.42 4.26 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.99 (tt, J = 8.2, 4.8 Hz, 2H), 2.78 (ddt, J = 21.6, 14.2, 5.7 Hz, 2H), 2.28 2.12 (m, 1H), 2.08 1.16 (m, 19H), 1.16 0.96 (m, 17H), 0.58 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 0.55 0.44 (m, 1H).
실시예 80. (3aR,7S,10S,11S,12R)-1-아세틸-7-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-16-메톡시-11-메틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카히드로-10H-9,12-메타노피롤로[2',3':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-10-카르복사미드의 제조
Figure pat00329
단계 1. 80-1 의 제조: 아민e 18-2 (195 mg, 0.495 mmol) 및 중간체 D18 (192.8 mg, 0.544 mmol) 를 DMF (10 mL) 에 녹였다. DIPEA (430 ㎕, 2.48 mmol) 를 첨가한 후, HATU (207 mg, 0.544 mmol) 도 실온에서 첨가했다. 1.5 h 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 로 직접 정제하여 80-1 (원하는 선호 부분입체이성질체 비율 2:1) 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H53ClN5O8 에 대해 산출된 [M+H]+: 730.3; 실측값: 730.48.
단계 2. 80-2 의 제조: 80-1 (314 mg, 0.431 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (35.2 mg, 0.043 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (86.6 mg, 0.646 mmol) 의 EtOH (2.2 mL) 중 교반 비균질 혼합물을 아르곤을 이용해 15 분간 분사했다. 트리에틸아민 (320 ㎕, 2.3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 가열했다. 40 분 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 톨루엔 (5 mL) 으로 희석했다. 결과로서 수득한 혼합물을 농축하고, 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 로 정제하여 80-2 (원하는 선호 부분입체이성질체 비율 2:1) 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H56N5O8 에 대해 산출된 [M+H]+: 722.4; 실측값: 722.54.
단계 3. 80-3 의 제조: 80-2 (228 mg, 0.320 mmol) 를 DCE (64 mL) 에 녹이고, 용액을 Ar 를 이용해 15 분간 분사했다. Zhan 1B 촉매 (23 mg, 0.032 mmol) 를 첨가하고, 결과로서 수득한 용액을 100℃ 에서 Ar 하에 교반했다. 45 분 후, 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 로 직접 정제해 80-3 (원하는 선호 부분입체이성질체 비율 5:2) 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H52N5O8 에 대해 산출된 [M+H]+: 694.37; 실측값: 694.53.
단계 4: 80-4 의 제조: 올레핀 80-3 (164 mg, 0.237 mmol) 을 에탄올 (1.19 mL) 에 녹이고, 반응 용기를 Ar 로 일소했다. Pd/C (10 중량% Pd, 25 mg) 를 단일부로 첨가하고, 반응 용기를 H2 로 3 회 일소했다. 반응물을 rt 에서 1 atm H2 하에 2 h 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석했다. 결과로서 수득한 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축하여 80-4 (원하는 선호 부분입체 이성질체 비율 5:2) 의 미정제 잔사를 수득하여, 추가 정제없이 사용했다 (LCMS-ESI+ (m/z): C37H54N5O8 에 대해 산출된 [M+H]+: 696.39; 실측값: 696.56.
단계 5. 80-5 의 제조: 80-4 (164 mg, 240 mol) 의 DCM (1.2 mL) 중 용액에 TFA (0.45 mL) 를 rt 에서 첨가했다. 7 h 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 결과로서 수득한 혼합물을 1N 소듐 히드록시드 수용액 (40 mL) 으로 처리했다. 이어서, 수층을 진한 염산을 이용해 pH=3 로 서서히 산성화시키고,에틸 아세테이트 (2×50 mL) 로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 톨루엔을 이용해 공비증류 건조 (3×5 mL) 시켜 80-5 (원하는 선호 부분입체이성질체 비율 5:2) 를 수득해, 추가 정제없이 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H46N5O8 에 대해 산출된 [M+H]+: 640.33; 실측값: 640.48.
단계 6. 실시예 80 의 제조: 80-5 (140 mg, 219 μmol) 및 중간체 A10 (133 mg, 438 μmol) 의 MeCN (1.1 mL) 중 용액에 HATU (169 mg, 438 μmol) 에 이어 DIPEA (190 ㎕, 1.09 mmol) 를 rt 에서 아르곤 분위기 하에 첨가했다. 15 h 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 준비용 HPLC (Gemini 5u C18 110Å 컬럼, 5100% MeCN/H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산 모디파이어) 로 정제하고 동결건조하여 실시예 80 (원하는 선호 부분입체이성질체 비율 5:2) 를 연황색 고체 TFA 염으로 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 7.91 분. LCMS-ESI+ (m/z): C42H58F2N7O10S 에 대해 산출된 [M+H]+: 890.39; 실측값: 890.64. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, * 로 표기되는 미량의 부분입체이성질체)δ 9.18 (s, 1H), 9.14 (s, 1H*), 7.78 (br d, J = 9.0 Hz, 1H, 1H*), 7.21 (br d, J = 9.0 Hz, 1H, 1H*), 7.18 (br s, 1H, 1H*), 5.80 (br td, JH-F = 55.8 Hz, J = 6.8 Hz, 1H, 1H*), 5.64 (br s, 1H, 1H*), 5.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H*), 5.15 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H, 1H*), 4.46 (d, J = 12.1 Hz, 1H*), 4.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.30 4.22 (m, 1H, 1H*), 4.22 4.07 (m, 1H, 1H*), 4.02 3.79 (m, 1H, 1H*) 3.92 (br s, 3H, 3H*), 3.73 3.52 (m, 2H, 2H*), 3.05 2.68 (m, 3H, 3H*), 2.40 2.21 (m, 1H, 1H*), 2.13 1.94 (m, 4H, 4H*), 1.83 (s, 2H, 2H*), 1.75 1.20 (m, 12H, 12H*), 1.12 (s, 9H*),1.10 (s, 9H), 1.06 (br d, J = 7.3 Hz, 3H, 3H*), 0.92 0.85 (m, 4H, 4H*).
실시예 81. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-19,19-디플루오로-15-메톡시-10-메틸-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00330
단계 5 에서 중간체 A10 로 중간체 A9 를 대체하여 실시예 62 와 유사한 방식으로 실시예 81 를 제조했다. 실시예 81 를 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.36 분. LCMS-ESI+ (m/z): C42H55F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 895.36; 실측값: 895.59. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 9.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.80 (td, JH-F = 56 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.224.16 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.792.71 (m, 1H), 2.612.52 (m, 1H), 2.262.16 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.821.64 (m, 3H), 1.601.54 (m, 3H), 1.531.46 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.441.26 (m, 5H), 1.08 (s, 9H), 1.070.98 (m, 4H), 0.940.84 (m, 3H), 0.600.48 (m, 2H).
실시예 82. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-19,19-디플루오로-10-메틸-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00331
단계 1 에서 중간체 E3 로 E4 를 대체하여 중간체 46-2 과 유사한 방식으로 중간체 82-1 를 제조했다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H34F2N3O5 에 대해 산출된 [M+H]+: 506.25; 실측값: 506.59.
단계 1 에서 중간체 82-1 로 중간체 46-2 를 대체하여 실시예 62 와 유사한 방식으로 실시예 82 을 제조했다. 실시예 82 를 단리했다. LCMS-ESI+ (m/z): C41H52F4N6O8S 에 대해 산출된 [M+H]+: 864.35; 실측값: 865.43. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.82 (s, 1H), 7.89 7.72 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.12 5.65 (m, 2H), 5.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 2.77 2.64 (m, 2H), 2.27 2.12 (m, 1H), 2.13 1.86 (m, 4H), 1.82 1.19 (m, 15H), 1.18 0.98 (m, 13H), 0.89 0.77 (m, 2H), 0.53 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 0.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
실시예 83. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-3,6-디옥소-14-(트리플루오로메톡시)-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00332
Figure pat00333
단계 1. 83-1 의 제조: HATU (3.06 g, 8.05 mmol) 를 3,3-디플루오로-2-옥소펜트-4-엔산 (1.03 g, 6.86 mmol) 의 10 mL 의 DMF 중 용액에 서서히 첨가했다. 이어서, 4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민 (1.29 g, 6.71 mmol) 및 DIPEA (1.4 mL, 8.05 mmol) 의 12 mL 의 DMF 중 혼합물을 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 175 mL 의 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL) 로 추출했다. 조합한 유기물질들을 50% 식염수로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 결과로서 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체 83-1 을 후발 용리 생성물로서 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C12H8F5N2O2 에 대해 산출된 [M+H]+: 307.04; 실측값: 307.29.
단계 2. 83-2 의 제조: 83-1 (924 mg, 3.01 mmol) 의 2 mL DMF 중 용액을 POCl3 (0.56 mL, 6.04 mmol) 로 처리하고, 80℃ 에서 2.5 시간 동안 가열했다. 실온에서 냉각 후, 반응 혼합물을 25 mL 의 EtOAc 로 희석하고, 강하게 교반하면서 서서히 20 mL 의 물에 첨가했다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기물을 후속하여 포화 수성 소듐 비카르보네이트 및 식염수로 세척하고, 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 중간체 83-2 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C12H7ClF5N2O 에 대해 산출된 [M+H]+: 324.01; 실측값: 324.13.
단계 3. 83-3 의 제조: Cs2CO3 (606 mg, 1.86 mmol) 를 중간체 83-2 (460 mg, 1.54 mmol) 및 중간체 B4 (564 mg, 1.79 mmol) 의 12 mL 의 DMF 중 혼합물에 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 85℃ 에서 밤새 가열했다. 실온에서 냉각 후, 혼합물을 50 mL 의 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (4 x 40 mL) 로 추출했다. 조합한 유기물을 90 mL 의 50% 식염수로 세척하고, 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 결과로서 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 83-3 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H35F5N3O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 604.24; 실측값: 604.20.
단계 4. 83-4 의 제조: 퀴녹살린 에테르 83-3 (290 mg, 0.647 mmol) 를 4.1 mL 의 tert-부틸 아세테이트 및 1.1 mL 의 디클로로메탄에 실온에서 녹였다. MeSO3H (0.25 mL, 3.88 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 의 교반 혼합물로 옮겼다. 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기상을 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 아민 83-4 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C23H27F5N3O4 에 대해 산출된 [M+H]+: 504.18; 실측값: 504.31.
단계 5. 83-5 의 제조: HATU (260 mg, 0.684 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.40 mL, 2.30 mmol) 을 83-4 (258 mg, 0.512 mmol) 및 중간체 D11 (177 mg, 0.657 mmol) 의 7 mL 의 아세토니트릴 중 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제해 83-5 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H48F5N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 755.34; 실측값: 755.49.
단계 6. 83-6 의 제조: 83-5 (215 mg, 0.285 mmol) 및 Zhan 1B 촉매 (29 mg, 0.040 mmol, Strem) 의 60 mL 의 DCE 중 혼합물을 아르곤을 이용해 15 분 동안 탈산소화시켰다. 이어서, 혼합물을 환류에서 90 분간 가열했다. 실온에서 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 83-6 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H44F5N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 727.31; 실측값: 727.43.
단계 7. 83-7 의 제조: 탄소 상의 팔라듐 (10 중량% Pd, 40 mg, 0.038 mmol) 을 83-6 (129 mg, 0.178 mmol) 의 9 mL 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 분위기를 수소로 교체하고, 반응물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, 에탄올로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 잔사를 수득해, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 83-7 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H46F5N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 729.32; 실측값: 729.45.
단계 8. 83-8 의 제조: TFA (0.62 mL, 8.09 mmol) 를 83-7 (79 mg, 0.109 mmol) 의 1.8 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 서서히 첨가했다. 4 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 거의 건조시켰다. 결과로서 수득한 잔사를 10 mL 의 에틸 아세테이트에 취하고, 8 mL 의 물, 8 mL 의 포화 NaHCO3 (수성) 로 세척하고 분리했다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출했다. 조합한 유기물을 10 mL 의 식염수로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 83-8 를 수득해 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H38F5N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 673.26; 실측값: 673.10.
단계 9. 실시예 83 의 제조: HATU (84 mg, 0.221 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.095 mL, 0.547 mmol) 를 83-8 (72 mg, 0.107 mmol) 및 중간체 A10 (66 mg, 0.217 mmol) 의 4 mL 의 아세토니트릴 중 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 20 mL 의 에틸 아세테이트에 취하고, 10 mL 의 1 N 수성 HCl 로 세척했다. 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기물을 50% 식염수로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 및 역상 준비용 HPLC (수중 50 내지 100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액 이용) 로 정제하여 실시예 83 의 트리플루오로아세트산 염을 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.12 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H50F7N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 923.32; 실측값: 923.10. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 9.26 (s, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.78-7.63 (m, 1H), 5.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.83 (td, JH-F = 61 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.224.11 (m, 1H), 3.723.66 (m, 1H), 2.712.49 (m, 2H), 2.181.94 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.741.62 (m, 2H), 1.601.48 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.501.24 (m, 4H), 1.22-1.18 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.070.84 (m, 5H), 0.810.64 (m, 1H), 0.540.44 (m, 1H).
실시예 84. (1aR,5S,8S,9S,10R,19E,22aR)-5-tert-부틸-14-시아노-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,21,22,22a-도데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00334
단계 1: 실시예 84 의 제조. 미정제 실시예 78 (8.7 mg, 0.01 mmol) 를 다시 ACN (0.3 mL) 에 용해시키고, DDQ (3.4 mg, 0.015 mmol) 로 처리했다. 10 분 후, 용액을 바로 역상 HPLC (Gemini 5u C18 110Å 컬럼, 50-100% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하고 동결건조시켜 실시예 84 의 TFA 염을 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.385 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H47F4N7O8S 에 대해 산출된 [M+H]+: 861.90; 실측값: 862.89. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.21 (s, 1H), 8.25 (d,1H), 8.20 (d,1H), .7.91 (dd, 1H),6.32 (m, 2H), 5.97-5.61 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.58 4.13 (m, 4H), 3.71-3.49 (m, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.00 1.80 (m, 3H), 1.56 1.20 (m, 10H), 1.20 (m, 3H), 1.07 (m, 8H), 0.98-0.82 (m, 3H)., 0.55 (m, 1H).
실시예 85. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-14-(디플루오로메톡시)-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00335
단계 3 에서 중간체 E7 로 83-2 를 대체하여 실시예 83 과 유사하게 실시예 85 를 제조했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.725 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H50F6N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 904.92; 실측값: 905.16. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.23 (s, 1H), 7.88 (d,1H), 7.76 (d,1H), .7.62 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 5.94-5.65 (m, 3H), 4.57 4.14 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.01 1.97 (m, 3H), 1.82 1.77 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.57 1.33 (m, 10H), 1.20 (m, 3H), 1.06-0.87 (m, 12H), 0.87 (m, 2H)., 0.48 (m, 1H).
실시예 86. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-15-플루오로-10-메틸-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00336
Figure pat00337
단계 1. 86-1 의 제조: E8 (1.5 g, 5.75 mmol) 및 B1 (1.9 g, 6.34 mmol) 의 MeCN (50 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (3.09 g, 9.49 mmol) 를 첨가했다. rt 에서 60 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 Celite 상에서 여과하고 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(5-35% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물 86-1 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C23H30ClFN3O5 - Boc 에 대해 산출된 [M+H]+: 482.13; 실측값: 382.04.
단계 2. 86-2 의 제조: 86-1 (747 mg, 1.55 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액에 HCl (5 mL, 디옥산 중 4 M) 를 첨가하고, 3 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 잔사를 수득해, 추가 정제없이 후속하여 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H23Cl2FN3O3 HCl 에 대해 산출된 [M+H]+: 382.13; 실측값: 382.08.
단계 3. 86-3 의 제조: 86-2 (397 mg, 0.95 mmol), D12 (308 mg, 0.95 mmol) 및 BEP (312 mg, 1.14 mmol) 의 EtOAc (9 mL) 및 NMP (1 mL) 중 용액에 DIPEA (0.7 mL, 3.8 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 50℃ 에서 밤새 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 후속하여 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔로 정제하여 86-3 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H49ClFN4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 687.33; 실측값: 687.44.
단계 4. 86-4 의 제조: 86-3 (266 mg, 0.39 mmol), TEA (0.08 mL, 0.58 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (78 mg, 0.58 mmol) 의 EtOH (8 mL) 중 용액에 PdCl2(dppf) (32 mg, 0.04 mmol) 를 첨가했다. 반응물을 N2 을 이용해 10 분간 탈기시키고, 75℃ 까지 1 h 동안 가열했다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 후속하여 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산)를 이용해 정제하여 86-4 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H52FN4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 679.39; 실측값: 679.52.
단계 5 및 6. 86-5 의 제조: 86-4 (262 mg, 0.38 mmol) 의 DCE (50 mL) 중 용액에 Zhan 1B 촉매 (28 mg, 0.04 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 25 분간 N2 를 이용해 탈기시켰다. 반응물을 100℃ 까지 1 h 동안 가열하고, rt 로 냉각되도록 하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 올레핀 생성물(182 mg; LCMS-ESI+ (m/z): C36H48FN4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.36; 실측값: 651.38)을 수득해, EtOH (5 mL) 및 EtOAc (1 mL) 에 취하고, Pd/C (10%, 55 mg) 로 처리했다. 분위기를 수소로 교체하고, rt 에서 1.25 h 동안 교반했다. 반응물을 Celite 상에서 여과하고, EtOAc 로 세척하고 농축하여, 86-5 를 수득해 추가 정제없이 후속 반응에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H50FN4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 653.37; 실측값: 653.46.
단계 7. 86-6 의 제조: 86-5 (182 mg, 0.28 mmol) 의 DCM (3 mL) 중 용액에 TFA (3 mL) 를 첨가하고, rt 에서 18 h 동안 교반했다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, H2O 로 세척하고, 포화 NaHCO3 용액을 이용해 pH 7 로 염기성화시키고, 1M 시트르산 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 86-6 의 잔사를 수득해, 추가 정제없이 후속 과정에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H42FN4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 597.31; 실측값: 597.15.
단계 8. 실시예 86 의 제조: 86-6 (24 mg, 0.04 mmol), 중간체 A10 (18 mg, 0.06 mmol), TBTU (23 mg, 0.07 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 의 DMF (3 mL) 중 용액에 DIPEA (35 ㎕, 0.20 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 rt 에서 3 h 동안 교반했다. 추가적인 중간체 A10 (18 mg, 0.06 mmol), TBTU (23 mg, 0.07 mmol), DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (35 ㎕, 0.20 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 rt 에서 16 h 동안 교반했다. 미정제 물질을 역상 HPLC (Gemini, 30-85% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하고, 동결건조시켜 실시예 86 을 TFA 염으로 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.25 분.LCMS-ESI+ (m/z): C41H54F3N6O8S 에 대해 산출된 [M+H]+: 847.37; 실측값: 847.18. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.18 (s, 1H), 8.13 7.84 (m, 2H), 7.59 7.21 (m, 2H), 6.07 5.58 (m, 2H), 5.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.45 4.27 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.11 2.94 (m, 3H), 2.92 2.70 (m, 4H), 2.32 2.14 (m, 1H), 2.10 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.74 1.21 (m, 15H), 1.21 1.01 (m, 10H), 1.00 0.84 (m, 2H), 0.60 (m, 1H), 0.53 (m, 1H).
실시예 87. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-14-시아노-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00338
단계 1 및 2. 실시예 87 의 제조. 실시예 84 (100 mg, 0.11 mmol) 의 EtOAc (3 mL) 중 용액에 Pd/C (10 중량% Pd, 30 mg) 를 첨가했다. 반응 용기를 H2 를 이용해 2 회 일소하고, rt 에서 1 atm H2 하에 6h 동안 교반했다. 그 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 농축했다. 반응은 퀴녹살린 고리를 감소시켰다. 미정제 물질을 ACN (5 mL) 에 용해시키고, DDQ (34 mg, 0.15 mmol) 로 처리했다. 1h 후, 용액을 바로 역상 HPLC (Gemini 5u C18 110Å 컬럼, 50-100% ACN/H2O + 0.1% TFA) 로 정제하고 동결건조하여, 실시예 87 의 TFA 염을 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.463 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H49F4N7O8S 에 대해 산출된 [M+H]+: 863.92; 실측값: 864.18. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.24 (s, 1H), 8.27 (d,1H), 8.20 (d,1H), .7.91 (dd, 1H), 5.93-5.82 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 4.58 4.13 (m, 5H), 3.71-3.49 (m, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.03 1.96 (m, 3H), 1.82 1.77 (m, 3H), 1.65 1.35 (m, 11H), 1.20 (m, 3H), 1.06-0.87 (m, 8H), 0.71 (m, 2H)., 0.48 (m, 1H).
실시예 88. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-14-클로로-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-18,18-디플루오로-9-메틸-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00339
단계 1. 88-1 의 제조: HATU (4.56 g, 12 mmol) 를 3,3-디플루오로-2-옥소펜트-4-엔산 (1.52 g, 10.1 mmol) 의 14 mL 의 DMF 중 용액에 서서히 첨가했다. 이어서, 4-클로로벤젠-1,2-디아민 (1.43 g, 10 mmol) 및 DIPEA (2.1 mL, 12 mmol) 의 20 mL 의 DMF 중 혼합물을 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 30 mL 의 1 N 수성 HCl 에 붓고, 에틸 아세테이트 (5 x 40 mL) 로 추출했다. 조합한 유기물질들을 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 결과로서 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-45% 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 중간체 88-1 를 후발 용리 생성물로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 12.1 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.61-6.48 (m, 1H), 5.96 -5.90 (m, 1H), 5.67-5.63 (m, 1H).
단계 2. 88-2 의 제조: 중간체 88-1 (648 mg, 2.53 mmol) 의 2 mL DMF 중 용액을 POCl3 (0.49 mL, 5.26 mmol) 로 처리하고, 80℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 실온에서 냉각 후, 반응 혼합물을 20 mL 의 EtOAc 로 희석하고, 강력한 교반과 함께 서서히 15 mL 의 물에 첨가했다. 층들을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기물을 수성 소듐 비카르보네이트 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 중간체 88-2 를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.184 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.4, 2 Hz, 1H), 6.566.43 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H).
단계 3. 88-3 의 제조: Cs2CO3 (660 mg, 2.03 mmol) 를 중간체 88-2 (425 mg, 1.54 mmol) 및 중간체 B1 (570 mg, 1.89 mmol) 의 9 mL 의 DMF 중 혼합물에 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 85℃ 에서 밤새 가열했다. 실온에서 냉각 후, 혼합물을 40 mL 의 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (4 x 30 mL) 로 추출했다. 조합한 유기물을 75 mL 의 50% 식염수로 세척하고, 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 결과로서 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 88-3 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H33ClF2N3O5 에 대해 산출된 [M+H]+: 540.20; 실측값: 540.12.
단계 4. 88-4 의 제조: 퀴녹살린 에테르 88-3 (458 mg, 0.848 mmol) 를 4.2 mL 의 tert-부틸 아세테이트 및 1.2 mL 의 디클로로메탄에 실온에서 녹였다. MeSO3H (0.30 mL, 4.67 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 의 교반 혼합물에 이동시켰다. 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기상을 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 아민 88-4 을 황색 고체막으로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H25ClF2N3O3 에 대해 산출된 [M+H]+: 440.15; 실측값: 440.29.
단계 5. 88-5 의 제조: HATU (360 mg, 0.947 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.51 mL, 2.91 mmol) 를 88-4 (320 mg, 0.727 mmol) 및 중간체 D11 (237 mg, 0.880 mmol) 의 10 mL 의 아세토니트릴 중 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 88-5 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H46ClF2N4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 691.30; 실측값: 691.50.
단계 6. 88-6 의 제조: 88-5 (390 mg, 0.564 mmol) 및 Zhan 1B 촉매 (55 mg, 0.075 mmol, Strem) 의 100 mL 의 DCE 중 혼합물을 아르곤을 이용해 15 분 동안 탈산소화시켰다. 이어서, 혼합물을 환류에서 110 분 동안 가열했다. 실온에서 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 88-6 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H42ClF2N4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 663.27; 실측값: 663.33.
단계 7. 88-7 의 혼합물 제조: 알루미늄 상의 로듐 (5 중량% Rh, 31 mg, 0.015 mmol)을 88-6 (90 mg, 0.136 mmol) 의 9 mL 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 분위기를 수소로 교체하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 반응물을 Celite 상에서 여과하고, 에탄올로 세척했다. LC/MS 분석은 약 60% 출발 물질이 남아있음을 나타냈다. 잔사의 8 mL 의 에탄올 중 용액을 25 mg 의, 알루미늄 상의 로듐 (5 중량 % Rh) 을 밤새 이용한 수소첨가 조건에 다시 적용시켰다. 반응물을 Celite 상에서 여과하고, 에탄올로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 잔사를 수득해, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트) 를 통해 정제하여 88-7 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H44ClF2N4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 665.28; 실측값: 665.48.
단계 8. 88-8 의 제조: TFA (0.45 mL, 5.86 mmol) 를 88-7 (52 mg, 0.078 mmol) 의 2 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 서서히 첨가했다. 3 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여, 거의 건조시켰다. 결과로서 수득한 잔사를 10 mL 의 에틸 아세테이트에 취하고, 8 mL 의 물, 8 mL 의 포화 NaHCO3 (수성) 으로 세척하고 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출했다. 조합한 유기물을 10 mL 의 식염수로 세척하고, 무수성 MgSO4, 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여, 88-8 을 수득하고, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H36ClF2N4O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 609.22; 실측값: 609.42.
단계 9. 실시예 88 의 제조: HATU (58 mg, 0.153 mmol, Oakwood) 및 DIPEA (0.065 mL, 0.374 mmol) 을 88-8 (45 mg, 0.074 mmol) 및 중간체 A10 (49 mg, 0.161 mmol) 의 2.5 mL 의 아세토니트릴 중 혼합물에 아르곤 하에 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 15 mL 의 에틸 아세테이트에 취하고, 10 mL 의 1 N 수성 HCl 로 세척했다. 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기물을 50% 식염수로 세척하고, 무수성 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 및 역상 준비용 HPLC (수중 50 내지 100% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액 이용) 로 정제하여, 실시예 88 의 트리플루오로아세트산 염을 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.92 분. LCMS-ESI+ (m/z): C38H48ClF4N6O8S 에 대해 산출된 [M+H]+: 859.28; 실측값: 859.42. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 9.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.81 (td, JH-F = 56 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 5.695.66 (m, 1H), 4.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.224.16 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 3.713.66 (m, 1H), 2.832.76 (m, 1H), 2.612.48 (m, 1H), 2.111.94 (m, 4H), 1.881.72 (m, 4H), 1.711.62 (m, 1H), 1.581.54 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.501.36 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.081.01 (m, 3H), 1.010.94 (m, 2H), 0.930.86 (m, 2H), 0.800.68 (m, 1H), 0.520.46 (m, 1H).
실시예 89. (1aR,5S,8S,9S,10R,19E,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,21,22,22a-도데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00340
단계 1. 89-1 의 제조: 0.4 mL DCM 중 17-4 (95 mg, 0.14 mmol) 를 0.4 mL TFA 로 처리하고, rt 에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 5 mL DCM 로 희석한 후, 물 및 포화 소듐 비카르보네이트로 pH 6.5 까지 처리했다. 층들을 분리하고, 유기상을 물로 1 회 더 세척한 후, 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 89-1 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H39F2N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 617.3; 실측값: 616.7.
단계 2. 실시예 89 의 제조: 단계 1 유래의 89-1 (41 mg, 0.066 mmol), 중간체 A10 (24 mg, 0.079 mmol), HATU (30 mg, 0.079 mmol) 및 DIPEA (0.057 mL, 0.33 mmol) 의 DMF (0.4 mL) 중 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 2 N HCl (1 mL) 로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물 혼합물을 역상 준비용 HPLC (수중 10-99% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액 사용)로 정제해 실시예 89 을 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.65 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H51F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 867.3; 실측값: 866.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.890 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.30 5.93 (m, 2H), 5.92 (td, J H-F = 52 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.56 1.36 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.03-0.93 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 0.53 (m, 1H).
실시예 90. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-9-에틸-18-플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00341
역상 준비용 HPLC (수중 60-88% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액 이용)에 의한 화합물 17 의 합성의 추가 정제는 실시예 93 을 미량의 부산물로서 단리하도록 했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.64 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H54F3N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 851.4; 실측값: 851.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.93 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.91 (td, J H-F = 136 Hz, J = 8 Hz, 1H), 5.81 (td, J H-F = 52 Hz, J = 8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.71 1.52 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.48 1.41 (m, 2H), 1.23 (m, 2H) 1.21 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.05 - 0.90 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.66 (m, 1H), 0.48 (m, 1H).
실시예 91. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-(1R,2S)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에테닐시클로프로필-9-에틸-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00342
단계 8 에서 중간체 A1 로 중간체 A10 를 대체하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 실시예 91 를 제조했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.72 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H55N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 795.96; 실측값: 795.94. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.03 (s, 1H); 7.80 (d, J =9.2 Hz, 1H); 7.24 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 5.68 (m, 1H); 5.25 (d, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H); 5.10 (d, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H); 4.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 4.39 (br s, 1H); 4.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 4.16 (dd, J =12.8, 4.4 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.77-3.72 (m, 1H); 3.02-2.88 (m, 1H): 2.86-2.75 (m, 1H); 2.64-2.54 (m, 1H); 2.18 (q, J = 8.8 Hz, 1H): 1.90-1.66 (m, 4H); 1.66-1.40 (m, 6H); 1.38-1.32 (m, 1H); 1.30-1.20 (m, 5H); 1.10 (s, 9H); 1.14-1.02 (m, 2H); 0.77-0.68 (m, 1H); 0.54-0.45 (m, 1H).
실시예 92. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-(1R,2S)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에테닐시클로프로필-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00343
단계 7 에서 중간체 A1 로 중간체 A10 을 대체하여 실시예 17 과 유사한 방식으로 실시예 92 를 제조했다. 실시예 92 를 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.75 분. LCMS-ESI+ (m/z): C40H53F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 831.36; 실측값: 831.25. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)δ 9.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 7.19 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.86 5.64 (m, 1H), 5.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.53 4.26 (m, 2H), 4.15 4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 3.57 (m, 1H), 2.97 2.81 (m, 1H), 2.64 2.37 (m, 2H), 2.21 2.06 (m, 1H), 2.06 1.88 (m, 2H), 1.88 1.55 (m, 4H), 1.55 1.12 (m, 10H), 1.07 (s, 9H), 1.02 0.78 (m, 5H), 0.78 0.61 (m, 1H), 0.47 (q, J = 7.3, 6.2 Hz, 1H).
실시예 93. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-9-에틸-N-[(2R)-2-에틸-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카 히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00344
단계 8 에서 중간체 A4 로 중간체 A10 을 대체하여 실시예 17 과 유사한 방식으로 실시예 93 을 제조했다. 실시예 93 을 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.03 분. LCMS-ESI+ (m/z): C41H57F2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 847.39; 실측값: 846.99. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 35.7, 10.7 Hz, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.48 (m, 6H), 1.19 (m, 4H), 1.07 (s, 9H), 1.05 0.88 (m, 4H), 0.88 0.75 (m, 1H), 0.67 (m, 1H), 0.47 (m, 1H).
실시예 94. (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(2R)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-(디플루오로메틸)시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복사미드의 제조.
Figure pat00345
단계 7 에서 중간체 A9 로 중간체 A10 를 대체하여, 실시예 17 과 유사한 방식으로 실시예 94 를 제조했다. 실시예 94 를 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.71 분. LCMS-ESI+ (m/z): C39H51F4N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 855.34; 실측값: 855.26. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.22 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.95 (td, J HF = 52 Hz, J = 8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 26.4, 10.7 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.73 (m, 3H), 1.50 (m, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.00 0.95 (m, 4H), 0.95 0.85 (m, 1H), 0.69 (m, 1H), 0.51 (m, 1H).
실시예 95. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-15-시아노-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-19,19-디플루오로-10-메틸-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11, 19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00346
단계 1 에서 E6 로 중간체 E3 를 대체하여, 중간체 46-2 과 유사한 방식으로 중간체 95-1 를 제조했다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H33F2N4O5 에 대해 산출된 [M+H]+: 531.24; 실측값: 531.2.
단계 1 에서 중간체 95-1 로 중간체 46-2 를 대체하고, 단계 5 에서 중간체 A10 로 중간체 A9 를 대체하여 실시예 62 와 유사한 방식으로 실시예 95 제조하여, 단리했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 8.86 분. LCMS-ESI+ (m/z): C42H52F4N7O8S 에 대해 산출된 [M+H]+: 890.35; 실측값: 889.94. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.34 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.29 (m, 3H), 5.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.10 3.97 (m, 2H), 3.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.42 2.29 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.87 1.72 (m, 1H), 1.69 1.48 (m, 4H), 1.38 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.30 1.08 (m, 4H), 0.99 (s, 5H), 0.89 (m, 3H), 0.69 (s, 10H), 0.64 (m, 1H), 0.43 (s, 1H), 0.11 (m, 1H), 0.01 (m, 1H).
실시예 96. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,21E,24aR,24bS)-6-tert-부틸-15-클로로-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-10-메틸-4,7,18-트리옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,20,23,24,24a,24b-테트라데카히드로-1H,9H,18H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6,12]디옥사트리아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴나졸린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00347
단계 1 에서 중간체 96-1 로 중간체 17-4 를 대체하여 실시예 89 와 유사한 방식으로 실시예 96 를 제조했다. 단계 1 에서 E9 로 E3 를, 그리고 B1 로 B4 를 대체하고, 단계 3 에서 중간체 D16 로 중간체 D11 를 대체하여 중간체 17-4 와 유사한 방식으로 중간체 96-1 를 제조했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.18 분. LCMS-ESI+ (m/z): C41H52ClF2N6O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 877.32; 실측값: 877.61. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)δ 9.76 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.87 5.73 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.64 5.51 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.52 4.32 (m, 3H), 4.15 3.94 (m, 2H), 2.86 2.71 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.10 2.02 (m, 1H), 2.02 1.84 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.42 1.17 (m, 6H), 1.17 0.92 (m, 10H), 0.92 0.78 (m, 2H), 0.51 0.37 (m, 1H).
실시예 97. (1aS,2aR,6S,9S,10S,11R,23aR,23bS)-6-tert-부틸-15-시아노-N-[(2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일시클로프로필]-10-메틸-4,7-디옥소-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-헥사데카히드로-1H,9H-8,11-메타노시클로프로파[4',5']시클로펜타[1',2':18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-9-카르복사미드의 제조.
Figure pat00348
단계 1 에서 E2 로 E5 를 대체하여 중간체 79-5 와 유사한 방식으로 중간체 97-1 를 제조했다. LCMS-ESI+ (m/z): C43H55N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 739.41; 실측값: 739.31.
단계 1. 97-2 의 제조. 거대고리 올레핀 97-1 (0.84 g, 1.14 mmol) 을 114 mL 에탄올 및 114 mL 에틸 아세테이트에 녹였다. 아르곤을 이용한 탈기 후, 0.84 g 의 5% Pd/C 데구사형 (Degussa-type) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 1 atm 에서 수소첨가했다. 셀라이트를 통해 여과하고 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 40% - 60% 에틸 아세테이트 구배) 로 중간체 97-2 를 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H51N4O7 에 대해 산출된 [M+H]+: 651.38; 실측값: 651.32.
단계 2. 97-3 의 제조. 거대고리 페놀 97-2 (0.47 g, 0.73 mmol) 및 트리에틸아민 (0.81 ml, 5.81 mmol) 의 3 mL DCM 중 빙냉 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 용액, 1 M (0.18 ml, 1.09 mmol) 으로 적가처리했다. 2 시간 교반 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 헥산 중 5% - 50% 에틸 아세테이트 구배를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 97-3 를 최초 용리 정점으로 수득했다 (55 mg). LCMS-ESI+ (m/z): C37H50F3N4O9S 에 대해 산출된 [M+H]+: 783.33; 실측값: 782.96.
단계 3. 97-4 의 제조. 거대고리 트리플레이트 97-3 (408 mg, 0.52 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (30.11 mg, 0.03 mmol), 시안화아연, 98% (61.21 mg, 0.52 mmol) 의 2.6 mL DMF 중 10 분간 탈기된 혼합물. 반응물을 80℃ 에서 1 시간 가열했다. 추가적인 60 mg 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 120 mg 시안화아연을 첨가하고, 가열을 30 분간 지속했다. 반응물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 분리하고, 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 헥산 중 5% - 70% 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 97-4 을 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H50N5O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 660.38; 실측값: 660.10.
단계 4. 97-5 의 제조. 97-4 (290 mg, 0.44 mmol) 의 1mL DCM 중 용액을 0.5 mL 의 TFA 로 처리하고 밤새 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 분리하고, 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 헥산 중 10% -70% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 97-5 (216 mg) 를 백색 고체로 수득했다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H42N5O6 에 대해 산출된 [M+H]+: 604.31; 실측값: 604.00.
단계 5. 실시예 97 의 제조. 97-5 (50 mg, 0.08 mmol), HATU (37.79 mg, 0.1 mmol) 의 0.3 mL DMF 중 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, A10 (50 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA (0.06 ml, 0.33 mmol) 를 첨가했다. rt 에서 45 분 후, 반응이 미완되었다 (LCMS). 또다른 20 mg 의 A10 를 추가 후 2 시간 교반했다. 2 mL 의 1 N HCl 를 첨가하고, 혼합물을 DCM 로 추출했다. 미정제 생성물을 헥산 중 30% - 65% 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 조합한 생성물 분획은 일부 잔류 DMF 를 함유했다. 물을 첨가하자, 이는 침전물을 제공했다 (14 mg). 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 침전물과 함께 조합했다. 결과로서 수득한 용액을 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 감압 하에 건조시켜 실시예 97 를 수득했다. 분석용 HPLC 체류 시간: 9.06 분. LCMS-ESI+ (m/z): C42H54F2N7O8S 에 대해 산출된 [M+H]+: 854.98; 실측값: 853.88. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.77 (br s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6 -5.65 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.70 (m, 5H), 2.28 2.08 (m, 1H), 2.04 1.30 (m, 12H), 1.29 - 1.09 (m, 9H), 1.08 0.96 (m, 4H), 0.85 0.67 (m, 3H), 0.43 (m, 1H), 0.34 (m, 1H), 0.19 - 0.03 (m, 1H).
하기 화합물들은 본 개시내용의 합성 방법으로 제조할 수 있거나, 또는 당업계에 널리 공지된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pat00349
Figure pat00350
Figure pat00351
Figure pat00352
Figure pat00353
Figure pat00354
Figure pat00355
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Figure pat00359
Figure pat00360
Figure pat00361
Figure pat00362
Figure pat00363
Figure pat00364
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Figure pat00368
Figure pat00369
Figure pat00370
Figure pat00371
Figure pat00372
Figure pat00373
Figure pat00374
Figure pat00375
Figure pat00376
Figure pat00377
[식 중, V 는 다음 화학식의 구조로 존재하며:
Figure pat00378
식 중, E 및 G 는 상기 정의된 바와 같음].
생물학적 활성
유전자형 1a, 2a, 및 3 NS3 프로테아제의 발현 및 정제
NS3 프로테아제 발현 플라스미드의 생성
유전자형 1b (con-1 계열) HCV NS3 프로테아제 도메인의 코딩 서열을 I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET 레플리콘 (Reblikon, Mainz, Germany) 을 인코딩하는 플라스미드로부터 PCR 증폭했다. N-말단 K3 헥사히스티딘 태그를 인코딩하고, 프레임내 재조합체 (in-frame recombinant) Tobacco Etch 바이러스 (rTEV) 프로테아제 절단 부위를 NS3 코딩 서열에 삽입하도록 5'-PCR 프라이머를 고안했다. 결과로서 수득한 DNA 단편을 pET28 단백질 발현 벡터 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 에 클로닝하여, p28-N6H-Tev-NS3(181)1b 를 수득했다.
유전자형 3 HCV 프로테아제 도메인에 대한 코딩 서열을 Titan One Tube RT-PCR Kit (Roche, Indianapolis, IN) 및 HCV-양성 인간 혈청 (BBI Diagnostics, MA) 으로부터 RNAQIAmp UltraSens Virus Kit (Qiagen, Valencia, CA) 를 이용해 추출한 RNA 를 이용해 RT-PCR 에 의해 증폭했다. 5' PCR 프라이머는 N-말단 헥사히스티딘 태그를 인코딩하고 프레임내 rTEV 프로테아제 절단 부위를 NS3 프로테아제 코딩 서열에 삽입하도록 고안했다. 결과로서 수득한 DNA 단편을 pET28 에 클로닝하여, 각각 발현 벡터 p28-N6H-Tev-NS3(181)1a 및 p28-N6H-Tev-NS3(181)3 를 수득했다.
NS3 프로테아제 단백질 발현
BL21AI 박테리아 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 를 유전자형 1b 또는 3 NS3 발현 벡터를 이용해 형질전환하고, 50 ㎍/ml mL 카나마이신을 보충한 18 L 의 신선한 2YT 배지를 포함하고 있는 20 L 발효 용기 (Sartorius BBI System Inc., Bethlehem, PA) 의 접종에 이용했다. 세포 밀도가 1 의 OD600 에 이르면, 배양액의 온도를 37℃ 에서 28℃ 로 강하시키고, 30 μM ZnSO4, 14 mM L-아라비노오스 및 1 mM 이소프로필 β- D 티오갈락토시드 (IPTG) 최종 농축물의 첨가로 형질유도를 즉시 개시했다. 형질유도 4 시간 후 세포를 원심분리하여 수합하고, NS3 단백질 정제에 앞서 -80℃ 에서 냉동된 펠렛으로 저장했다.
NS3 프로테아제의 정제
유전자형 1b NS3 프로테아제의 정제
세포 펠렛을 해동시키고, 10 mL/g 세포로 하여 50 mM 트리스 pH 7.6, 300 mM NaCl, 0.1% 3-[(3-콜라미도프로필콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트 (CHAPS), 5% 글리세롤 및 2 mM β-머캅토에탄올을 함유하는 해리 완충액에 재현탁시켰다. 이어서, 세포 현탁액을 초음파처리하고, 치즈클로스 (cheesecloth) 를 통해 여과하고, 미세유동화기를 통해 18,000 pounds/in2 로 3 회 통과시켰다. 결과로서 수득한 해리물들을 15500 rpm 에서 45 분 동안 원심분리하고, 다섯배 체적의 Ni 완충액 A (50 mM 트리스 pH 7.6, 300 mM NaCl, 0.1% CHAPS, 5% 글리세롤, 2 mM β-머캅토에탄올, 50 mM 이미다졸-HCl) 를 이용해 미리 평형화시킨 HisTrap HP 컬럼 (GE Lifesciences) 상에 로오딩했다. 단백질을 Ni 완충액 A 및 500 mM 이미다졸-HCl 의 0 내지 100% 구배를 이용해 용리시키고, 분획을 수집하여 모았다. HisTrap 모음을 SP-A 완충액 (50 mM 트리스 pH 7.0, 10% 글리세롤, 2 mM 디티오트레이톨 (DTT)) 을 이용해 1:10 로 희석하고, SP-A 완충액으로 평형화시킨 HiTrap SP-HP 컬럼 (GE Lifesciences) 상에 로오딩했다. NS3 프로테아제를 0 내지 100% SP-B 완충액 (SP-A 완충액 및 1 M NaCl) 구배로 용리했다. NS3-함유 SP 분획의 농축시킨 모음을 분취하고, 나누어 액체 질소 중에 냉동시키고, -80℃ 에서 저장했다.
유전자형 3 NS3 프로테아제의 정제
유전자형 3 HCV NS3 프로테아제의 발현으로부터 수집된 박테리아 펠렛을 해리 완충액 (150 mM NaCl 및 1 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드 (PMSF) 를 함유하는 25 mM 트리스, pH 7.5 완충액) 에서 균질화하고, 미세유동기를 통해 18,000 파운드/in2 로 통과시켰다. 균질화시킨 세포 해리물을 30,000×g 에서 30 분간 4℃ 에서 원심분리했다. 결과로서 수득한 P1 펠렛을 세척 완충액 I (25 mM 트리스, pH 7.5 이며 1% CHAPS 함유) 로 세척한 후, 10,000×g 에서 30 분간 4℃ 에서 원심분리했다. 결과로서 수득한 P2 펠렛을 세척 완충액 II (50 mM CAPS 완충액, pH 10.8, 2 M NaCl 및 2 M 우레아 함유) 로 세척한 후, 30,000×g 에서 수분간 4℃ 에서 원심분리했다. 결과로서 수득한 P3 펠렛을 가용화 완충액 (20 mL 의 25 mM 트리스, pH 7.5 이며, 150 mM NaCl 및 8 M 우레아 함유) 에 재현탁시키고, 4℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션했다. 가용화시킨 단백질을 0.45 마이크론 필터에 통과시켰다. 단백질 농도를 측정하고, 용액을 40 mM DTT 로 조정하고, 30 분간 4℃ 에서 인큐베이션한 후, 교반하면서 재빨리 리폴딩 완충액 (25 mM 트리스, pH 8.5, 0.8 M 구아니딘-HCl, 0.4 M L-아르기닌, 10 mM ZnSO4) 에 희석시켰다. 단백질 용액을 4℃ 에서 밤새 인큐베이션하여 리폴딩시켰다. 리폴딩된 프로테아제를 30,000×g 에서 10 분간 원심분리해 잔류 침전물들을 제거했다. 이어서, 최종 단백질 농도를 측정하고, NS3 프로테아제를 분취하고, 액체 질소 중에 나누어 냉동시켜 -80℃ 에서 저장했다.
유전자형 1b 및 3a NS3 프로테아제의 Ki 결정.
유전자형 1b 및 3a 바이러스의 정제된 NS3 프로테아제 도메인 (아미노산 1 내지 181) 을 상기와 같이 생성했다. 내부 켄칭된 형광원 뎁시펩티드 기질 Ac-DED(Edans)-EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 및 NS4A 단백질 보조인자 (KKGSVVIVGRIILSGRKK; NS4A 펩티드) 의 소수성 코어 잔기를 포함하는 합성 펩티드를 Anaspec, Inc. (San Jose, CA) 사에서 입수했다. 여타 화학물질 및 생화학물질은 그 이상의 등급이었으며, 표준 공급사로부터 구입했다.
반응은 실온에서 50 mM HEPES, 40% 글리세롤, 0.05% Triton X-100, 10 mM DTT 및 10% DMSO 로 이루어진 완충액에서 진행했다. 최종 검정 용액은 50 pM NS3 유전자형 1b 프로테아제 또는 200 pM 유전자형 3a 프로테아제, 20 μM NS4A 펩티드 및 4 μM 기질 (유전자형 1b) 또는 2 μM 기질 (유전자형 3a) 을 함유했다. 저해제 농도는 3-배 희석으로 100 nM 에서 5 pM 까지 다양했으며, 저해제가 없는 대조군도 포함시켰다.
화합물 희석물을 DMSO 에서 20× 의 최종 농도로 제조했다. 반응 혼합물을 96-웰 검정 플레이트에 제조했다. 효소 및 NS4A 펩티드의 검정 완충액 (4× 최종 농도로 두 시약을 25 ㎕ 체적으로 함유) 중의 용액을 45 ㎕ 검정 완충액 및 5 ㎕ 의, 저해제 또는 DMSO 와 혼합하고, 실온에서 1 시간 동안 예비-인큐베이션했다. 25 ㎕ 기질 용액을 4× 최종 농도로 첨가하여 반응이 개시되었다. 플레이트를 5 내지 10 초간 강력하게 혼합하고, 반응이 90 분간 진행되도록 했다. 340 nm 의 여기 파장 및 490 nm 의 발광 파장으로 Tecan InfiniTe M1000 또는 PerkinElmer Envision 멀티모드 플레이트 검독기를 이용해 90 내지 120 분 반응 시간 사이에서 매 30 초 간격으로 형광을 측정했다.
기질 첨가 후 90 내지 120 분의 시간 프레임에서 정적인 상태의 진행 곡선으로부터 속도를 산출했다. K i 를 결정하기 위해, 속도를 저해제 농도의 함수로 그래프로 그렸고, 데이터는 GraphPad Prism 5 를 이용해 Ki app 를 산출하는 등식 1 (Morrison, J. F., Biochimica et Biophysica Acta 1969, 185, 269-286) 을 이용하여 맞췄다. 효소의 활성 분율은 공지된 강력한 저해제를 이용한 활성 부위 적정으로 결정했다. K i 는 K i app/(1+ [[S]/K m]) 로부터 산출했다. 유전자형 1b 및 3a 에 대한 대표 화합물들에 대한 K i 결과 (각각 Ki 1B 및 Ki 3A) 를 표 1 에 보고한다.
Figure pat00379
세포 기반의 항-HCV 활성의 평가:
항바이러스성 강력함 (EC50) 을 안정한 소유전자성 (subgenomic) HCV 레플리콘 세포주 및 일시적-형질주입된 HCV 레플리콘 세포의 양방에서 모두 결정했다. 절반 최대 유효 농도 (EC50) 라는 용어는 기준선과 하기 상술되는 노출 시간 후 최대값 사이에서 절반의 응답을 유도하는 약물의 농도를 지칭한다.
유전자형 1a, 1b, 2a, 3a, 및 4a 에 대한 안정한 소유전자성 HCV 레플리콘을 Lohmann 등의 문헌 (Lohmann V, Korner F, Koch J, et al Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line. Science 1999; 285:119-3) 에서 기재된 바와 같이 Huh-7-유도성 세포에서 확립했다. 각 안정한 세포주는 뒤에 EMCV IRES 및 HCV 의 NS3-NS5B 코딩 영역이 후속하는, 선별가능한 네오마이신-내성 유전자에 융합된 인간화된 레닐라 (Renilla) 루시퍼라아제 (hRLuc) 리포터 유전자를 인코딩하는 바이시스트로닉 HCV 레플리콘을 포함한다. HCV 레플리콘을 구성적으로 발현하는 세포에 대한 선별은 선별 항생제, 네오마이신 (G418) 의 존재 하에 실시했다. 루시퍼라아제 활성은 세포내 HCV 복제 수준에 대한 마커로서 측정되었다.
유전자형 1a 안정 레플리콘을 H77 HCV 주로부터 유도하고, 적응성 돌연변이 P1496L 및 S2204I 을 포함했다. 유전자형 1b 안정 레플리콘을 Con1 HCV 주로부터 유도하고, 적응성 돌연변이 E1202G, T1280I 및 K1846T 을 포함했다. 유전자형 2a 안정 레플리콘을 JFH-1 HCV 주로부터 유도하고, 적응성 돌연변이를 필요로 하지 않았다. 유전자형 3a 안정 레플리콘은 S52 HCV 주로부터 유도하고, 적응성 돌연변이 P1121L, A1198T 및 S2210I (유전자형 1 에서의 S2204I 와 동등) 을 포함했다. 유전자형 4a 안정 레플리콘은 ED43 HCV 주로부터 유도했고, 적응성 돌연변이 Q1691R 및 S2204I 을 포함했다. 모든 레플리콘 세포주는 Huh-7-유도성 세포로부터 증식시켜 10% 우태아혈청 (FBS) 및 0.5 mg/ml mL G418 을 보충한 Dulbecco's modified Eagle's Medium (DMEM) 에서 유지했다.
일시적-형질주입된 HCV 레플리콘을 유전자형 1a, 1b, 3a 및 유전자형 1b 에서의 NS3/4a 프로테아제 저해제 내성 변이체 D168A 또는 유전자형 1a 에서의 R155K 에 대해 확립했다. 일시적-형질주입된 레플리콘이 또한 바이시스트로닉 서브제닉 레플리콘이지만, 안정한 레플리콘에 존재하는 네오마이신 선별가능 마커를 포함하지 않는다. 그러한 레플리콘은 hRLuc 리포터 유전자, EMCV IRES 및 최종적으로 HCV 의 NS3-NS5B 코딩 영역이 후속하는 폴리바이러스 IRES 를 인코딩한다. 유전자형 1a (H77) 및 1b (Con1) 야생형 레플리콘은 동일 주로부터 유도되며, 상기 수록된 것과 동일한 적응성 돌연변이를 포함한다. 유전자형 3a 일시적 레플리콘은 상기와 같이 S52 HCV 주로부터 유도되나, 약간 상이한 적응성 돌연변이 P1112L, K1615E 및 S2210I 을 포함한다. 구체적으로, 안정한 유전자형 3a 레플리콘의 프로테아제 도메인 중의 2 차적 적응성 돌연변이 A1198T (A166T) 는 NS3 헬리카아제에서 K1615E (K583E) 로 대체되며, 이것이 복제 효율에 아무런 영향을 주지 않는다. 프로테아제 도메인 내에 위치된 A166T 의 제거는 프로테아제 도메인을 표적으로 하는 저해제 상에 그러한 변이의 충격을 최소화하며, 유전자형 3a 에 대한 야생형에 더 가까운 프로테아제 도메인을 나타낸다. NS3/4 프로테아제 저해제 돌연변이를 인코딩하는 내성 레플리콘은 부위 지정 돌연변이유발에 의해 1b 또는 1a 야생형 NS3 유전자로 도입되었다. 모든 일시적 레플리콘 유래의 시험관내 전사된 RNA 는 전기천공에 의해 나이브 Huh-7-유도된 세포주로 형질주입되었다. 루시퍼라아제 활성은 세포내 HCV 복제 수준에 대한 마커로서 측정되었다.
EC50 검정 실시를 위해, 각 HCV 레플리콘 유래의 세포를 384-웰 플레이트에 담았다. 화합물을 10 mM 의 농도로 DMSO 에 녹이고, 자동화된 피펫팅 기기를 이용해 DMSO 중에 희석시켰다. 3-배씩 일련의 희석되는 화합물들을 자동화된 기기를 이용해 세포에 직접 첨가했다. DMSO 는 음성 대조군 (용매; 저해 없음) 으로 이용했고, 프로테아제 저해제; NS5A 저해제 및 뉴클레오시드 저해제를 포함하는 세가지 HCV 저해제의 조합을 양성 대조군 (100% 저해) 으로서 100 x EC50 초과의 농도로 이용했다. 72 시간 후, 세포를 해리시키고, 레닐라 (Renilla) 루시퍼라아제 활성을 제조사 (Promega-Madison, WI) 에서 권장한 바와 같이 정량했다. 비선형적 회귀를 실시해 EC50 값을 산출했다.
결과를 표 1 및 2 에 제시한다:
표 1: 안정한 소유전자성 HCV 레플리콘 세포주에 대한 생물학적 활성 값
Figure pat00380
Figure pat00381
Figure pat00382
nt 시험하지 않음
*RULC: 레닐라 루시퍼라아제
표 2: 일시적-형질주입된 HCV 레플리콘 세포주에 대한 생물학적 활성 값
Figure pat00383
Figure pat00384
Figure pat00385
Figure pat00386
nt: 시험하지 않음
*WT = 야생형
Figure pat00387
유전자형 1a 에서 NS3/4a 프로테아제 저해제 내성 변이체 R155K
Figure pat00388
유전자형 1b 에서 NS3/4a 프로테아제 저해제 내성 변이체 D168A
표 1 및 2 에서의 데이터는 각 화합물에 대한 각 검정법의 시간이 지나면서의 평균값을 나타낸다. 특정 화합물에 대해서는, 프로젝트 동안 여러번 검정법을 실시했다. 따라서, 표 1 및 2 에 보고된 데이터는 선행기술 문헌에서의 데이터 뿐 아니라 중간시기에 생성된 데이터도 포함하고 있다.
약제학적 조성물
이하에서는 인간에서의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I, II, III 또는 IV (예컨대, IVa 내지 IVh 중 임의의 한가지) ('화합물 X') 의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 투약 형태를 설명한다.
(i) 정제 1 mg/정제
화합물 X= 100.0
락토오스 77.5
포비돈 15.0
크로스카르멜로오스 소듐 12.0
미세결정헝 셀룰로오스 92.5
마그네슘 스테아레이트 3.0
300.0
(ii) 정제 2 mg/정제
화합물 X= 20.0
미세결정헝 셀룰로오스 410.0
전분 50.0
소듐 전분 글리콜레이트 15.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
500.0
(iii) 캡슐 mg/캡슐
화합물 X= 10.0
콜로이드성 실리콘 디옥시드 1.5
락토오스 465.5
예비겔화된 전분 120.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
600.0
(iv) 주사액 (1 mg/ml) mg/ml
화합물 X= (유리산 형태) 1.0
2 염기성 소듐 포스페이트 12.0
1 염기성 소듐 포스페이트 0.7
소듐 클로라이드 4.5
1.0 N 소듐 히드록시드 용액
(pH 7.0-7.5 로 조정) q.s.
주사용수 q.s. ad 1 mL
상기 제형은 약학계에 익히 공지된 통상적 과정에 의해 수득될 수 있다.
공보, 특허 및 특허 문헌을 포함하는 모든 참조문헌이 개별적으로 참조로 포함되어 있듯이 본원에 참조로 포함되어 있다. 본 발명은 각종 특정하고 바람직한 구현예 및 기법을 참조함으로 기재되어 있다. 그러나, 수많은 변형법 및 개질법이 본 발명의 취지 및 범위 내에 있으면서 행해질 수 있는 것으로 여겨져야 한다.
대표단수 및 본 개시물의 맥락상 (특히, 하기 청구범위의 맥락상) 유사한 인용어의 사용은 본원에 달리 지시되지 않는 한 또는 맥락상 명백하게 상충되지 않는 한 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 지시되지 않는 한 또는 맥락상 명백하게 상충되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제시되는 임의의 및 모든 예 또는 예시적 언어표현 (예를 들어, 바람직한, 바람직하게는) 의 사용은 본 개시물의 내용을 추가로 단지 예시하는 것이고, 본 청구범위의 범위에 대해 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서의 언어표현은 본 개시물의 시행에 필수적인 것으로 임의의 비청구 요소를 지시하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
청구된 발명을 시행하는데 발명자들에게 공지된 최적 모드를 포함하는 청구 개시물의 대안적 구현예가 본원에 기재되어 있다. 이들 중에서, 개시된 구현예의 변형은 앞선 개시내용을 읽어봄으로 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자들은 적절한 변형법 (예를 들어, 특성 또는 구현예를 변경 또는 조합함) 을 활용하는 당업자들을 기대하고, 본 발명자들은 본 발명이 구체적으로 본원에 기재된 것 이외에도 시행되기를 의도한다.
따라서, 본 발명에 준해 인정되는, 본원에 첨부된 특청구범위에 언급된 대상물의 모든 변형예 또는 동등예를 포함한다. 게다가, 그 모든 가능한 변형예 중에서 상기 기재된 요소들의 임의의 조합이, 본원에 달리 언급되지 않는 한 또는 맥락상 명백하게 상충되지 않는 한, 본 발명에 포함된다.
개개의 수치의 사용은, 그 값에 용어 "약" 또는 "대략" 이 선행되듯이 근사치로 언급된다. 유사하게는, 본 출원에 명시된 다양한 범위의 수치는 달리 명백히 지시되지 않는 한 언급된 범위 내의 최소 및 최대값 모두에 용어 "약" 또는 "대략" 이 선행되듯이 근사치로 언급된다. 상기 방식으로, 언급된 범위 상하의 변수가 실질적으로 범위 내의 값과 동일한 결과를 달성하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략" 은 수치로 언급되는 경우에 개시된 대상물이 쟁점이 되는 범위 또는 요소와 관련된 기술이거나, 또는 가장 밀접하게 연관되어 있는 당업자에게 그 분명하고 통상적인 의미를 가져야 한다. 엄격한 수치상 경계로부터 확대되는 양은 수많은 인자에 따라 다르다. 예를 들어, 간주될 수 있는 일부 인자는 청구 대상물의 성능, 뿐만 아니라 당업자에 공지된 기타 고려사항에 있어서 소정량의 변수가 갖는 요소 및/또는 효과의 임계를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 상이한 수치에 대해 상이한 양의 상당한 숫자들을 사용하는 것은 용어 "약" 또는 "대략" 의 사용이 특정한 수치 또는 범위의 확대에 어떻게 기여할 것인지의 한계를 의미하는 것은 아니다. 따라서, 일반적으로, "약" 또는 "대략" 은 수치를 확대시킨다. 또한, 범위의 개시는 최소 및 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속 범위와 더불어 용어 "약" 또는 "대략" 의 사용으로 수득되는 범위의 확대로 의도된다. 따라서, 본원의 값들의 범위의 인용은 달리 본원에 지시되지 않는 한 개별적으로 범위 내에 있는 각 별개 값으로 칭하는 속기 방법으로 기여하는 것으로만 의도되고, 각 별개 값은 개별적으로 본원에 인용되듯이 본 명세서 내에 포함된다.
본원에 개시된 임의의 데이터에 의해 형성될 수 있거나, 또는 그로부터 유래될 수 있는 임의의 범위, 비 및 비들의 범위가 본 개시물의 추가적 구현예를 나타내고, 분명하게 나열되어 있듯이 개시물의 일부로서 포함되어 있는 것으로 여겨져야 한다. 상기는 한정된 상한 및/또는 하한을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 형성될 수 있는 범위를 포함한다. 따라서, 특정한 범위, 비 또는 비들의 범위에 가장 밀접히 관련된 당업자는 상기 값이 본원에 제시된 데이터로부터 분명히 유래가능한 것으로 인지할 것이다.

Claims (1)

  1. 화학식 (IV)의 화합물의 용도.
    Figure pat00389
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SI (2) SI3159345T1 (ko)
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TW (1) TWI602822B (ko)
UA (1) UA119315C2 (ko)
UY (1) UY34888A (ko)
WO (1) WO2014008285A1 (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
JP6154474B2 (ja) 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
ES2735355T3 (es) * 2013-03-15 2019-12-18 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos y bicíclicos de virus de hepatitis C
NZ716840A (en) 2013-08-27 2017-06-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
TR201906413T4 (tr) * 2013-12-23 2019-05-21 Gilead Sciences Inc Bir makrosiklik hcv ns3 inhibe edici tripeptidin sentezi.
JP6568541B2 (ja) 2013-12-23 2019-08-28 ギリアド ファーマセット エルエルシー 大環状ｈｃｖ ｎｓ３阻害トリペプチドの結晶形態
US10059969B1 (en) 2014-10-03 2018-08-28 Abbvie Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-non-8-enoic acid
KR20170123308A (ko) 2014-12-26 2017-11-07 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
JP6643735B2 (ja) * 2015-02-16 2020-02-12 セントラル硝子株式会社 含フッ素α−ケトカルボン酸エステル類の実用的な製造方法
WO2017184670A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating zika virus infections
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
US11738013B2 (en) 2016-05-27 2023-08-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
JOP20190052A1 (ar) 2016-09-22 2019-03-21 Astrazeneca Ab 5-[2-(بيريدين-2-يلامينو )-3،1 ثيازول-5-يال]-3،2 – ثنائي هيدرو- 1h- إيزوإندول 1--مشتق واحد واستخدامها كمثبطات مزدوجة للدلتا وغاما فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز
MX2019009059A (es) * 2017-02-01 2019-09-16 Abbvie Inc Procesos enzimaticos para la preparacion de acido (±)-2-(difluorometil)-1-(alcoxicarbonil)-ciclopropancarboxilico y +acido (±)-2-(vinil)-1-(alcoxicarbonil)-ciclopropancarboxilico.
BR122022008466B1 (pt) 2017-12-07 2023-12-05 Emory University Uso de um composto
CN111018795B (zh) * 2019-12-25 2023-03-28 上海彩迩文生化科技有限公司 一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6911428B2 (en) 2000-12-12 2005-06-28 Schering Corporation Diaryl peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
WO2003035065A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Aventis Pharmaceuticals Inc Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
WO2004043339A2 (en) 2002-05-20 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003299519A1 (en) 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP1506000B9 (en) 2002-05-20 2011-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
ES2386161T3 (es) 2003-04-16 2012-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP2143727B1 (en) 2003-04-18 2015-01-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
MXPA05012545A (es) 2003-05-21 2006-02-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos inhibidores de la hepatitis c.
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AP2461A (en) 2004-07-16 2012-09-14 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
EP2305696A3 (en) 2005-07-25 2011-10-12 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CN101233148A (zh) * 2005-08-01 2008-07-30 默克公司 作为hcv ns3蛋白酶抑制剂的大环肽
AU2006275605B2 (en) * 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
KR20080056295A (ko) 2005-10-11 2008-06-20 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007309488B2 (en) 2006-10-24 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008057208A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008057209A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20080287449A1 (en) 2007-04-26 2008-11-20 Deqiang Niu Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20090155209A1 (en) 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
AP2009005057A0 (en) 2007-05-10 2009-12-31 Array Biopharma Inc Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
US20090005387A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
US8513186B2 (en) 2007-06-29 2013-08-20 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AR067442A1 (es) 2007-06-29 2009-10-14 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
JP2010540549A (ja) 2007-09-24 2010-12-24 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ウイルス複製阻害剤としての尿素含有ペプチド
US8106059B2 (en) 2007-10-24 2012-01-31 Virobay, Inc. Substituted pyrazines that inhibit protease cathepsin S and HCV replication
WO2009055335A2 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
US8030307B2 (en) 2007-11-29 2011-10-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
WO2009070692A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009073719A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl derivatives
US8273709B2 (en) 2007-12-14 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic HCV serine protease inhibitors
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
CN101951770B (zh) 2007-12-21 2014-12-31 阿维拉制药公司 Hcv蛋白酶抑制剂和其用途
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
CA2713005A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluorinated tripeptides as hcv serine protease inhibitors
WO2009099596A2 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Idenix Pharamaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8591878B2 (en) 2008-02-25 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
WO2009114633A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Virobay, Inc. Process for the preparation of (3s)-3-amino-n-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives
EP2268619A4 (en) 2008-03-20 2012-04-04 Enanta Pharm Inc FLUORINATED MACROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
AU2009249443A1 (en) 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2009134987A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
EP2310095B1 (en) 2008-07-22 2012-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic quinoxaline compounds as hcv ns3 protease inhibitors
KR101647520B1 (ko) 2008-08-07 2016-08-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 거대환식 화합물의 제조 방법
US8765667B2 (en) 2008-08-20 2014-07-01 Michael Eissenstat HCV protease inhibitors
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
KR101653550B1 (ko) 2008-09-16 2016-09-02 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 강력한 ｈｃｖ 억제제인 2-티아졸릴-4-퀴놀리닐-옥시 유도체의 결정 형태
WO2010033466A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Phenomix Corporation Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100080770A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA201170441A1 (ru) 2008-10-15 2012-05-30 Интермьюн, Инк. Терапевтические противовирусные пептиды
WO2010048468A1 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated macrocyclic inhibitors of viral ns3 protease
NZ592110A (en) 2008-11-20 2012-06-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus
NZ592383A (en) 2008-11-21 2012-11-30 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration
US20100272674A1 (en) 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2364310B1 (en) 2008-12-10 2015-07-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20110114582A (ko) 2008-12-19 2011-10-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제
SI2382198T1 (sl) 2008-12-23 2013-11-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Postopek in vmesne spojine za pripravo makrocikličnega inhibitorja HCV proteaze
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
EP2432318A4 (en) 2009-05-22 2012-11-21 Sequoia Pharmaceuticals Inc NS3 PROTEASE INHIBITORS OF BIPACROCYCLIC HEPATITIS C VIRUS
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
NZ598232A (en) 2009-07-31 2013-08-30 Cadila Healthcare Ltd Substituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
CN102470158A (zh) 2009-08-27 2012-05-23 默沙东公司 制备丙型肝炎病毒的蛋白酶抑制剂的工艺方法
EA201290128A1 (ru) 2009-09-28 2013-01-30 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с
WO2011041551A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
WO2011049908A2 (en) 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
CA2792601C (en) 2010-03-10 2015-09-29 Abbott Laboratories Solid compositions of amorphous hcv inhibitors
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
CA2801584A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Abbvie Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2012019299A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US20120094897A1 (en) 2010-09-15 2012-04-19 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012040167A1 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
EP2618665A4 (en) * 2010-09-21 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme HCV NS3 PROTEASE INHIBITORS
US20120095211A1 (en) 2010-09-22 2012-04-19 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012047764A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
US20120101032A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
CN103328466B (zh) 2010-11-01 2016-08-03 Rfs制药公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
AU2011344075A1 (en) 2010-12-14 2013-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
CN103534256B (zh) 2010-12-30 2016-08-10 益安药业 大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
WO2012092411A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012166459A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Tripeptides incorporating deuterium as inhibitors of hepatitis c virus
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
WO2012176149A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Panmed Ltd. Treatment of hepatitis c virus
AU2012299223A1 (en) 2011-08-19 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
US20140328799A1 (en) 2011-10-31 2014-11-06 Steven S. Carroll Compositions useful for the treatment of viral diseases
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
CN104244926A (zh) 2012-01-12 2014-12-24 勃林格殷格翰国际有限公司 作为强效的hcv 抑制剂的稳定的药物制剂
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
ES2735355T3 (es) 2013-03-15 2019-12-18 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos y bicíclicos de virus de hepatitis C

Also Published As

Publication number Publication date
AP3903A (en) 2016-11-17
US20190008858A1 (en) 2019-01-10
AU2016200201A1 (en) 2016-02-04
PT2870160T (pt) 2016-12-12
US10603318B2 (en) 2020-03-31
PT3159345T (pt) 2019-04-15
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