EA020627B1 - Способ получения клеток наноразмерных молочно-кислых бактерий и композиции на их основе - Google Patents
Способ получения клеток наноразмерных молочно-кислых бактерий и композиции на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- EA020627B1 EA020627B1 EA201070036A EA201070036A EA020627B1 EA 020627 B1 EA020627 B1 EA 020627B1 EA 201070036 A EA201070036 A EA 201070036A EA 201070036 A EA201070036 A EA 201070036A EA 020627 B1 EA020627 B1 EA 020627B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cells
- lactic acid
- bacteria
- cultivation
- composition according
- Prior art date
Links
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 150
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title claims abstract description 91
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims abstract description 29
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 15
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 11
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 5
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 87
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 58
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 12
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 12
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 8
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 8
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- -1 sodium hydroxide Chemical compound 0.000 description 5
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N Guaiazulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000012364 cultivation method Methods 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021001 fermented dairy product Nutrition 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 2
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 208000019585 progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000157282 Aesculus Species 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 1
- 235000000540 Brassica rapa subsp rapa Nutrition 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 240000003538 Chamaemelum nobile Species 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000392967 Euplectes gierowii Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 244000170916 Paeonia officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006484 Paeonia officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241001647091 Saxifraga granulata Species 0.000 description 1
- 241000304405 Sedum burrito Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 235000020279 black tea Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 239000008373 coffee flavor Substances 0.000 description 1
- 239000008278 cosmetic cream Substances 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- NZZIMKJIVMHWJC-UHFFFAOYSA-N dibenzoylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 NZZIMKJIVMHWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010130 dispersion processing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001512 foam latex Polymers 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940068517 fruit extracts Drugs 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002350 guaiazulen Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 235000010181 horse chestnut Nutrition 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 235000020132 matzoon Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012459 muffins Nutrition 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229960003921 octisalate Drugs 0.000 description 1
- WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N octyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002948 pantothenic acids Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J potassium aluminium sulfate Chemical compound [Al+3].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229940079889 pyrrolidonecarboxylic acid Drugs 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019685 rice crackers Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019983 sodium metaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005349 sulfur Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005066 trisodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- YMTQMTSQMKJKPX-UHFFFAOYSA-L zinc;diphenoxide Chemical compound [Zn+2].[O-]C1=CC=CC=C1.[O-]C1=CC=CC=C1 YMTQMTSQMKJKPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K10/00—Animal feeding-stuffs
- A23K10/10—Animal feeding-stuffs obtained by microbiological or biochemical processes
- A23K10/16—Addition of microorganisms or extracts thereof, e.g. single-cell proteins, to feeding-stuff compositions
- A23K10/18—Addition of microorganisms or extracts thereof, e.g. single-cell proteins, to feeding-stuff compositions of live microorganisms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
- A61K8/99—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from microorganisms other than algae or fungi, e.g. protozoa or bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/11—Lactobacillus
- A23V2400/121—Brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
- A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/225—Lactobacillus
- C12R2001/24—Lactobacillus brevis
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения клеток наноразмерных молочно-кислых бактерий, а также к композиции, пищевому продукту, напитку, корму, косметическому продукту на основе этих клеток. Заявленный способ включает культивирование молочно-кислых бактерий в среде, содержащей глюкозу, при регулировании величины рН среды в диапазоне от 5 до 8, и переработку молочно-кислых бактерий при величине рН от 5 до 8, где стадии переработки включают, по крайней мере, стадию промывки. Настоящее изобретение позволяет получить молочно-кислые бактерии, имеющие конкретный размер, предпочтительный для индуцирования Th1, наиболее подходящий для способности продуцировать IFN-α, и превосходную диспергируемость в воде.
Description
(57) Настоящее изобретение относится к способу получения клеток наноразмерных молочно-кислых бактерий, а также к композиции, пищевому продукту, напитку, корму, косметическому продукту на основе этих клеток. Заявленный способ включает культивирование молочно-кислых бактерий в среде, содержащей глюкозу, при регулировании величины рН среды в диапазоне от 5 до 8, и переработку молочно-кислых бактерий при величине рН от 5 до 8, где стадии переработки включают, по крайней мере, стадию промывки. Настоящее изобретение позволяет получить молочно-кислые бактерии, имеющие конкретный размер, предпочтительный для индуцирования ТЫ, наиболее подходящий для способности продуцировать ΙΡΝ-α, и превосходную диспергируемость в воде.
Область техники
Настоящее изобретение относится к наноразмерным молочно-кислым бактериям, активно усиливающим способность получения интерферона-α антигенпрезентирующими клетками.
Уровень техники
В соответствии с последними исследованиями известно, что первичные Т клетки (в дальнейшем обозначаемые как ТЬ0) дифференцируются в Т клетки типа-1 (в дальнейшем обозначаемые как ТЫ) и Т клетки типа-ΙΙ (в дальнейшем обозначаемые как ТЪ2) в зависимости от их функций.
Иммунный ответ ТЫ клеток индуцирует клеточный иммунитет, приводящий к осуществлению фагоцитоза мононуклеарными клетками, такими как макрофаги или лимфоциты. С другой стороны, иммунный ответ ТЬ2 клеток индуцирует гуморальный иммунитет так, чтобы происходило уничтожение бактерий антителами. ТЫ цитокин супрессирует ТЬ2, и наоборот, ТЬ2 цитокин супрессирует ТЫ. Два данных цитокина действуют синергично для поддержания баланса общего иммунитета.
Интерферон-α (ΙΡΝ-α) представляет собой цитокин, секретируемый дендритными клетками (антигенпрезентирующими клетками) при инфицировании вирусами, межклеточными факультативными бактериями, такими как бациллы туберкулеза, сальмонелла, листерия или МусоЪас1етшт 1аргае, или межклеточным факультативным грибком, таким как СгурЮсоссщ.
С другой стороны, интерлейкин 12 (1Ь-12) представляет собой цитокин, секретируемый антигенпрезентирующими клетками, такими как дендритные клетки или макрофаги, и известен как очень сильное иммуноактивное средство, которое активирует натуральные клетки-киллеры (ΝΚ клетки), ЬЛК клетки (ЬЛК клетки) или Т клетки-киллеры (СТЬ клетки), которые непосредственно атакуют раковые клетки и усиливают продуцирование ΙΡΝ-γ.
Данные ΙΡΝ-α и 1Ь-12, оба, являются цитокинами, которые индуцируют ТЫ клетки, но обнаружено, что они отличаются рецепторами (ТРЬ: То11-подобными рецепторами), экспрессируемыми антигенпрезентирующими клетками (ТЬР1, ТЬР3, ТЬР5 и ТЬР9 в случае Ш-12; ТЬР7 и ТЬР9 в случае ΙΡΝ-α).
Сообщалось, что молочно-кислые бактерии, которые усиливают продуцирование ΙΡΝ-α антигенпрезентирующими клетками, и их составляющие элементы включают порошок клеток ЬасйЪасШик Ъгеνΐδ (см. патентный документ 1: ΙΡ-Л 6-206826), молочно-кислые бактерии, относящиеся к роду Еп!егососсиз, и их продукт переработки (см. патентный документ 2: ΙΡ-Л 8-259450), экстракт составляющих элементов ЬасГоЪасШиз Ъ^еν^8 РЕРМ ВР-4693 (см. патентный документ 3: ΙΡ-Л 9-188627) и т.д.
Если бы все было хорошо, было бы естественно выбрать штамм, имеющий высокую способность продуцирования ΙΡΝ-α, и не было бы необходимо пробовать модифицировать низкоактивный штамм в высокоактивный штамм, не говоря уже об осуществлении подобной попытки.
Однако для коммерческих структур, которые поставляли клетки ЬасГоЪасШиз Ъ^еν^8 на рынок в течение многих лет, очень желательно усиление способности продуцирования ΙΡΝ-α молочно-кислыми бактериями.
Прежде молочно-кислые бактерии обычно принимались в форме ферментированного молока или йогурта. Принятые перорально антигены захватываются в результате их фагоцитоза М клетками, покрывающими Пейеровы бляшки.
С целью выяснить, антигены какого размера могли бы захватываться Пейеровыми бляшками, было проведено большое количество исследований для того, чтобы установить корреляцию между размерами частиц и захватом их в Пейеровые бляшки.
В результате, уже было установлено, что фагоцитоз М клетками становится значительно ниже, когда размер частиц превышает 10 мкм (см. непатентный документ 1), а также, что максимальный размер частиц, которые проходят сквозь Пейеровы бляшки, составляет 10 мкм, когда материалом частиц является полилактид (см. непатентный документ 2), 15 мкм, когда материалом частиц является полистирол (см. непатентный документ 3), и 21 мкм, когда материалом частиц является биодеградируемая полимолочная кислота (см. непатентный документ 4).
Из данных результатов становится очевидно, что наибольший размер частиц, способных проходить сквозь Пейеровы бляшки, составляет 20 мкм.
В соответствии с экспериментом, в котором чувствительные к антигенам гранулы биодеградируемой полимолочной кислоты перорально вводили крысам, размер частиц, при котором процент продуцирования антиген-специфичных антител в результате индуцирования ТЬ2 составлял 4 мкм в случае ΙβΟ и 7 мкм в случае ΙβΑ. Вследствие этого становится очевидным, что предпочтительный для индуцирования ТЬ2 размер частиц составляет от 3 до 7 мкм или подобный (см. непатентный документ 4).
Тем не менее, до сих пор не сообщалось о предпочтительном размере частиц для индуцирования
ТЫ.
Патентный документ 1: ΙΡ-Α 6-206826.
Патентный документ 2: ΙΡ-Α 8-259450.
Патентный документ 3: ΙΡ-Α 9-188627.
Непатентный документ 1: ТаЪа!а Υ. Шеба Υ., Αάν. Ρо1ут. δει., 94, 107-141 (1990).
Непатентный документ 2: Е1бтй§е ЕН., е! а1., 1. Сойто11еб Ре1., 11, 205-214 (1990).
- 1 020627
Непатентный документ 3: ЕМпйде ΙΗ., е! а1., Мо1ес. 1ттип., 28, 287-294 (1991).
Непатентный документ 4: ТаЬа1а Υ., е! а1., Уассше 14, 1677-1685 (1996).
Раскрытие изобретения
Проблемы, решаемые посредством изобретения
С точки зрения вышеупомянутых обстоятельств настоящее изобретение имеет своей целью предоставление молочно-кислых бактерий, имеющих конкретный размер, предпочтительный для индуцирования ТЫ, наиболее подходящий для стимуляции клеток иммунной системы к продукции ΙΡΝ-α, и превосходную диспергируемость в воде.
Средства решения проблем
Авторы настоящего изобретения выделили молочно-кислые бактерии, которые повышают продолжительность жизни, из 'ЪидиО/ике (маринованных листьев ыщикк род репы) в Киото, 8ипк1/ике (маринованных листьев 8ипк1, род красной свеклы) в Нагано, Мариами и подобных Матсони в Республике Грузия, ферментированного кобыльего молока в Монголии и различных ферментированных молочных продуктов, и анализировали корреляции между размерами этих молочно-кислых бактерий и способностями антигенпрезентирующих клеток продуцировать 1Ь-12 и ΙΡΝ-α.
В результате 1Ь-12 продуцирующая способность антигенпрезентирующих клеток, как результат стимулирования молочно-кислыми бактериями, как показано на фиг. 1А, повышается, когда размер молочно-кислых бактерий становится меньше до 1 мкм или более (см. ссылочный пример 1).
С другой стороны, в случае ΙΡΝ-α продуцирующей способности, ΙΡΝ-α продуцирующая способность, как проиллюстрировано на фиг. 1В, также повышается, когда размер молочно-кислых бактерий становится меньше, до 1 мкм или более (см. ссылочный пример 1).
Однако было обнаружено, что некоторые штаммы показывают отрицательную корреляцию между 1Ь-12 продуцирующей способностью и ΙΡΝ-α продуцирующей способностью. Например, такие штаммы как ЕР, ΚΗ1 и ΚΗ3 демонстрируют высокую 1Ь-12 продуцирующую способность, но низкую ΙΡΝ-α продуцирующую способность. В противоположность такие штаммы, как Ш2 и МЬ4, демонстрируют низкую 1Ь-12 продуцирующую способность, но высокую ΙΡΝ-α продуцирующую способность.
С другой стороны, было обнаружено, что 8ΝΚ имеет такой отличительный признак, что как ΙΓ-12 продуцирующая способность, так и ΙΡΝ-α продуцирующая способность являются прямо пропорциональными.
Вышеизложенные полученные данные не могут быть получены на основе предшествующего уровня техники (патентная заявка Японии № 2007-30324) и, по-видимому, могут быть приписаны разнице в идентификации молочно-кислых бактерий рецепторами, экспрессируемыми на антигенпрезентирующих клетках.
В результате было обнаружено, что молочно-кислые бактерии, размеры частиц которых настолько большие, что приближаются к 9 мкм, подобно Ьас1оЬасШи8 Ьгеу18 РЕКМ ВР-4693 (обозначенных ЬВК в табл. 1 и на фиг. 1А, 1В и 2), значительно хуже по ΙΡΝ-α продуцирующей способности к бактериям, имеющим размер частиц, равный 1 мкм или около того.
Для решения вышеописанных проблем авторы настоящего изобретения с энтузиазмом провели исследование условий, которые обеспечивают клетки молочно-кислых бактерий наименьшими значениями параметра для распределения размеров их частиц и предотвращают реагрегацию самих клеток.
По ходу исследования авторы настоящего изобретения уделили внимание тому факту, что молочнокислые бактерии являются положительно заряженными (плюс) на своей поверхности, и обнаружили, что значение параметра (которое далее по тексту может быть названо просто размер частиц) распределения размеров частиц клеток молочно-кислых бактерий может быть снижено до 1,0 мкм или меньше посредством регулирования рН до нейтрального уровня на стадии культивирования и стадиях переработки.
В целом, известно, что форма молочно-кислых бактерий меняется в зависимости от различных условий в способе их культивирования. Однако специалистам в данной области не было общеизвестно, что размер молочно-кислых бактерий можно регулировать до 1,0 мкм или меньше посредством регулирования рН на стадии культивирования и стадиях переработки.
Авторы настоящего изобретения обнаружили также, что способность антигенпрезентирующих клеток продуцировать ΙΡΝ-α может быть значительно усилена такими клетками.
Как было описано выше, авторы настоящего изобретения обнаружили, что даже у обычных клеток молочно-кислых бактерий, имеющих размер частиц больше чем 1,0 мкм, размер их частиц можно регулировать до 1,0 мкм или меньше посредством их культивирования и переработки при нейтральном диапазоне рН, а также, что данные молочно-кислые бактерии могут усилить ΙΡΝ-α продуцирующую способность антигенпрезентирующих клеток и могут улучшить иммуностимулирующую активность. Эти полученные данные затем привели к завершению настоящего изобретения.
В последнее время концентрированные сухие порошки мертвых клеток молочно-кислых бактерий стали широко доступны на рынке. Они предназначены для усиления потребления большого числа молочно-кислых бактерий в небольшом количестве.
Даже если размер частиц самих молочно-кислых бактерий в таком сухом порошке составляет 1,0
- 2 020627 мкм или меньше, его частицы при доливании воды подвергаются взаимному адсорбированию и агрегированию в комки, если это порошок, полученный посредством простого высушивания концентрированных клеток (см. ссылочный пример 2).
Собственно говоря, возможность существования молочно-кислых бактерий, размер частиц которых составляет 1,0 мкм или меньше, в обычных условиях культивирования невысока (см. табл. 1).
Конкретно описанное настоящее изобретение представляет собой композицию, усиливающую синтез цитокинов клетками иммунной системы, содержащую клетки наноразмерных молочно-кислых бактерий, принадлежащих к Ьас1оЬасШи8 Ьгсгк. где клетки имеют средний размер не более чем 1,0 мкм при распределении их по размерам, где клетки получают культивированием в питательной среде, содержащей глюкозу, заканчивают культивирование в момент времени, когда в среде истощается глюкоза, и подвергают бактерии дальнейшей обработке, в частности отмыванию, причем на стадии культивирования и дальнейшей обработки бактерий регулируют величину рН в диапазоне от 5 до 8.
Другим вариантом композиции является композиция, в которой дальнейшая обработка клеток включает добавление к ним диспергирующей добавки или наполнителя и диспергирование клеток с последующей лиофилизацией или распылительной сушкой полученной дисперсии.
Другим вариантом композиции является композиция, в которой Ьас1оЬасШи8 Ьгсгк представляет собой штамм РЕРМ ВР-4693.
Другим вариантом композиции является композиция, имеющая иммуностимулирующую активность.
Другим вариантом композиции является композиция, в которой диспергирующая добавка или наполнитель представляет собой трегалозу, декстрин или снятое молоко.
Изобретение также относится к пищевому продукту, содержащему композицию по п.1, напитку, содержащему вышеуказанную композицию, корму, содержащему вышеуказанную композицию, косметическому продукту, содержащему вышеуказанную композицию.
Изобретение также относится к способу получения наноразмерных молочно-кислых бактерий Ьас1оЬасШи8 Ьгеу18, входящих в состав композиции по п.1, включающий культивирование бактерий в питательной среде, содержащей глюкозу, остановку культивирования в момент времени, когда в среде истощается глюкоза, и дальнейшую обработку бактерий, в частности отмывание, причем на стадии культивирования и дальнейшей обработки бактерий регулируют рН в диапазоне от 5 до 8.
Другим вариантом способа является способ, где переработка включает стадии добавления и диспергирования диспергирующей добавки или наполнителя в культуру, содержащую среду с регулируемой величиной рН от 5 до 8 и клетки, диспергирования клеток и затем лиофилизации или распылительной сушки полученной дисперсии.
Другим вариантом способа является способ, где диспергирующая добавка или наполнитель представляет собой трегалозу, декстрин или снятое молоко.
Другим вариантом способа является способ, где Ьас1оЬасШи8 представляют собой штамм ЬасФЬасШи8 Ьгегк.
В соответствии с настоящим изобретением даже у обычных клеток молочно-кислых бактерий, имеющих размер частиц больше чем 1,0 мкм, размер их частиц можно регулировать до 1,0 мкм или меньше посредством их культивирования и переработки в нейтральном диапазоне рН.
Считается, что клетки наноразмерных молочно-кислых бактерий, которые могут быть получены, как описано выше, являются очень полезными, так как они могут усилить ΙΡΝ-α продуцирующую способность антигенпрезентирующих клеток и могут улучшить иммуностимулирующую активность.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - графики, иллюстрирующие корреляции между размером клеточных частиц молочнокислых бактерий и 1Ь-12 и ΙΡΝ-α продуцирующими способностями;
фиг. 2 - график, иллюстрирующий корреляцию между 1Ь-12 и ΙΡΝ-α продуцирующими способностями в результате стимулирования молочно-кислыми бактериями;
фиг. 3 - график, сравнивающий размеры клеточных частиц;
фиг. 4 - графики, иллюстрирующие распределение размеров частиц (А: % частоты, В: кумулятивность %) порошка молочно-кислых бактерий;
фиг. 5 - график, иллюстрирующий размер клеточных частиц молочно-кислых бактерий и ΙΡΝ-α продуцирующую способность наноразмерных молочно-кислых бактерий, ЬАВРЕ.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Клетки наноразмерных молочно-кислых бактерий в соответствии с настоящим изобретением имеют значение параметра (размер частиц) распределения размеров частиц, равное 1,0 мкм или меньше.
В настоящем изобретении выражение значение параметра распределения размеров частиц имеет в виду значение, служащее в качестве показателя, который указывает размер бактерий и означает размер частиц, при котором относительная частота распределения частиц становится максимальной, в процессе измерения размеров частиц.
- 3 020627
Конкретные примеры молочно-кислых бактерий, используемых в качестве источников для клеток наноразмерных молочно-кислых бактерий в настоящем изобретении включают в себя бактерии йасЮЪасШик, такие как Ь. асМрйЛик, Ь. даккеп, Ь. тай, Ь. р1ап1агит, Ь. Ъисйпеп, Ь. саке! Ь. )ойпкопй, Ь. даШпагит, Ь. ату1оуогик, Ь. Ъгеу1к, Ь. гйатпокик, Ь. кейг, Ь. рагасаке1 и Ь. спкраШк; бактерии 8йер1ососсик, такие как 8. ШегшорйЛик; бактерии йасЮсоссик, такие как Ь. 1асйк; бактерии Етегососсик, такие как Е. Гаесайк и Е. Гаесшт; бактерии ВШбоЪайегшт, такие как В. Ыйбит, В. 1опдит, В. або1ексепйк, В. 1пГапйк, В. Ъгеуе и В. са1епи1а1ит; и так далее.
Клетки наноразмерных молочно-кислых бактерий по настоящему изобретению могут быть в виде живых клеток или мертвых клеток.
Живые клетки могут подвергаться изменению профиля во время доставки или воспроизводства после их производства в качестве продукта, вследствие этого, предпочтительными являются мертвые клетки, которые не подвергаются никаким дополнительным изменениям профиля.
Известно, что при ухудшении окружающих условий роста в способе культивирования молочнокислые бактерии изменяют профиль под воздействием стресса.
Вследствие этого, по настоящему изобретению можно управлять условиями культивирования и переработки так, чтобы молочно-кислые бактерии имели возможность размножаться при поддержании единообразия своего профиля и получать наноразмерные молочно-кислые бактерии, имеющие вышеупомянутое значение параметра распределения размеров их частиц.
Так как молочно-кислые бактерии являются положительно заряженными (плюс) на своей поверхности, как упомянуто выше, мембраны остаются стабильными в результате приведения рН на стадии их культивирования и стадиях переработки к нейтральному диапазону, таким образом, делая возможным избежать двуклеточное образование, которое оставляет разделенные клетки слившимися вместе или обратной адсорбции самих клеток.
В качестве способа регулирования рН до нейтрального диапазона может быть упомянута нейтрализация кислотой, такой как молочная кислота, или щелочью, такой как гидроксид натрия.
Необходимо отметить, что выражение регулирование рН на стадии культивирования и стадиях переработки до нейтрального диапазона в настоящем изобретении означает не только регулирование рН до нейтрального диапазона на стадии культивирования, но также регулирование рН до нейтрального диапазона на таких стадиях (стадии переработки), как стерилизация клеток, отмывание и концентрирование после завершения культивирования.
рН на стадии культивирования и стадиях переработки предпочтительно может составлять от 5 до 8, более предпочтительно от 5,5 до 7,5.
В качестве источника энергии в питательной композиции среды предпочтительной является глюкоза по причине наибольшей доступности своей энергии. Предпочтительно, чтобы ее содержание в среде можно было регулировать от 5 до 10 мас.% или около того.
Если использовать в качестве конечной точки культивирования момент времени, когда глюкоза была израсходована, становится возможным избежать изменения клеточного профиля, который иначе бы произошел под воздействием стресса в результате потери питания.
Дополнительно клетки наноразмерных молочно-кислых бактерий в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно могут находиться в форме, подвергнутой диспергирующей обработке.
На способ диспергирующей обработки не накладывается никаких особых ограничений. Однако, например, может быть упомянут способ, который диспергирует культуру бактерий во влажных условиях в гомогенизаторе высокого давления, управляемом при 150 кгс/см2 (1,5 МПа) или около того.
В этом случае в культуру предпочтительно заблаговременно добавить известный диспергатор или наполнитель. Посредством диспергатора или наполнителя может быть эффективно предотвращена реагрегация клеток.
Количество диспергатора или наполнителя, которое необходимо добавить, изменяется в зависимости от свойств клеток, но предпочтительно может быть от 1- до 100-кратным, более предпочтительно от 2- до 20-кратным в переводе на массу относительно клеток.
Предпочтительным диспергатором или наполнителем могут являться трегалоза, декстрин, обезжиренное молоко и т.п.
Когда желательно в конечном итоге получить в качестве порошка клетки наноразмерных молочнокислых бактерий в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно проводить лиофилизацию или распылительную сушку после проведения обработки клеток известным диспергатором, наполнителем и т.п. так, чтобы клетки не подвергались реагрегации. Такая обработка делает возможным получение клеточного порошка, имеющего замечательную способность диспергироваться в воде.
Размеры частиц описанных выше клеток наноразмерных молочно-кислых бактерий в соответствии с настоящим изобретением были снижены до порядка нанометров (нм) не больше чем 1,0 мкм.
При получении в сухом порошке посредством вышеописанного способа и ресуспендирования в физиологическом пищеварительном соке данные клетки также остаются с размером клеток, равным 1 мкм или меньше. Необходимо отметить, что термин физиологический пищеварительный сок означает, как использовано в данном описании, искусственный желудочный сок или кишечный сок, полученный по- 4 020627 средством способа, самого по себе известного в данной области.
Клетки наноразмерных молочно-кислых бактерий в соответствии с настоящим изобретением сами по себе могут быть использованы в качестве продукта. Однако для улучшения их аромата и/или вкуса или придания им требуемой формы или для подобной цели их, в основном, оформляют в конечный продукт посредством добавления или смешивания с различными ингредиентами и дополнительного смешивания с одним или более ароматизаторами.
В качестве ингредиентов для добавления или смешивания могут быть упомянуты различные углеводы, подсластители, кислые специи, фруктовые экстракты и т.п.
Более конкретно могут быть упомянуты сахара, такие как глюкоза, сахароза, фруктоза и мед; сахарные спирты, такие как сорбитол, ксилитол, эритритол, лактитол и паратинит; эмульгаторы, такие как сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, сложные эфиры жирных кислот и глицерина и лецитин. Индукторы ТН1 с прекрасным запахом и вкусом также могут быть получены при смешивании даже одного или более различных витаминов, таких как витамин А, витамин Βδ, витамин С и витамин Е, растительных экстрактов, компонентов хлебных злаков, растительных компонентов, молочных компонентов и т.п.
В качестве ароматизирующих веществ могут быть упомянуты такие ароматизирующие вещества, как ароматическая добавка со вкусом йогурта, ягодная ароматическая добавка, апельсиновая ароматическая добавка, гуинсовая ароматическая добавка, ароматическая добавка со вкусом Японского базилика, лимонная ароматическая добавка, яблочная ароматическая добавка, мятная ароматическая добавка, виноградная ароматическая добавка, грушевая ароматическая добавка, ароматическая добавка со вкусом яичного крема, персиковая ароматическая добавка, ароматическая добавка со вкусом дыни, банановая ароматическая добавка, ароматическая добавка со вкусом тропических фруктов, травяная ароматическая добавка, ароматическая добавка со вкусом черного чая и кофейная ароматическая добавка. Они могут быть использованы либо отдельно или в сочетании. На количество каждой добавляемой вкусовой добавки не накладывается никаких особых ограничений, но с точки зрения вкусового ощущения, каждая вкусовая добавка может быть добавлена предпочтительно от 0,05 до 0,5 мас.% или около того, в частности от 0,1 до 0,3 мас.% или около того.
Описанные выше клетки наноразмерных молочно-кислых бактерий в соответствии с настоящим изобретением могут быть оформлены в любой форме, такой как твердая форма или жидкая форма. Описанные конкретно, они могут быть оформлены вместе с фармацевтически приемлемыми солями, наполнителями, консервантами, красителями, корригирующими веществами и/или т.п. в продуктах различных форм, такими как напитки, гранулы, таблетки и капсулы, посредством способов, известных в области производства лекарственных или пищевых продуктов.
Дополнительно клетки наноразмерных молочно-кислых бактерий в соответствии с настоящим изобретением могут также быть использованы для здоровых продуктов питания. Термин здоровые продукты питания обозначает продукты питания, предназначенные для здравоохранения или медицинского обеспечения и продвижения в более положительном направлении, чем обычные продукты питания. Эти формы могут быть жидкими, полутвердыми или твердыми. Конкретные примеры включают кондитерские изделия, такие как печенья, рисовые крекеры, желейные конфеты, сладкие желированные драже, йогурт и паровые или печеные сдобы с наполнителем из повидла; прохладительные напитки; диетические напитки и супы.
Кроме того, клетки наноразмерных молочно-кислых бактерий в соответствии с настоящим изобретением могут также использоваться в наружных косметических средствах для кожи в ряде форм выпуска, таких как лосьоны (косметические жидкости), косметические кремы, эмульсии, косметические жидкости, косметические маски, разновидности молочка для кожи (концентраты эмульсий), косметические гели, порошки, кремы для губ, губные помады, косметические средства для основы под макияж, кремыосновы, косметические средства для ухода при загаре, средства для принятия ванн, шампунь для тела, ополаскиватели для тела, разновидности мыла, разновидности пены для лица, мази, клейкие пластыри для кожи, желеобразные формы и аэрозольные формы.
В случае необходимости с клетками наноразмерных молочно-кислых бактерий в соответствии с настоящим изобретением могут быть смешаны различные ингредиенты и добавки, обычно используемые в косметике, квазилекарства и лекарства, такие как представлены примерами ниже.
Конкретно, представляется возможным смешивать соответствующим образом хумектанты, такие как глицерин, вазелин, мочевина, гиалуроновая кислота и гепарин; поглотители или рассеиватели ультрафиолетовых лучей, такие как производные РАВА (парааминобензойная кислота, ЕБСЛБОБ 507 (Ι8Ρ 1ΑΡΑΝ Ый.) и т.д.), производные коричной кислоты (неогепарин, РАК.8ОБ МСХ (Ό8Μ ΝιιΙπΟοη 1араи К.К.), 8υΝ0υΑΚΌ В (8Н|5С1Йо Со., Ый.) и т.д.), производные салициловой кислоты (такие как октилсалицилат), производные бензофенона (А8Б-24, А8Б-248 (8йоиаи Сйеш1са1 8егу1се8, 1пс.) и т.д.), производные дибензоилметана (РАК.8ОБ А, РАК.8ОБ ΌΑΜ ((Ό8Μ ΝιιΙπΙίοη 1арап К.К.) и т.д.), производные гетероринга (ΤΙΝυνίΝ серии и т.д.) и оксида титана; секвестранты металлов, такие как динатрия эдетат, тринатрия эдетат, лимонная кислота, цитрат натрия, яблочная кислота, полинатриевый фосфат, метафосфат натрия и глюконовая кислота; ингибиторы секреции кожного сала, такие как салициловая кислота, сера, кофеин и танин; антисептические дезинфицирующие средства, такие как бензалконий- 5 020627 хлорид, бензетонийхлорид и хлоргексидина глюконат; противовоспалительные вещества, такие как дифенгидраминхлорид, транексамовая кислота, гвайазулен, азулен, аллантоин, хинокитиол, глицирризиновая кислота и ее соли, производные глицирризиновой кислоты и глицирретиновой кислоты; витамины, такие как витамин А, витамины В (В1, В2, В6, В12, В15), фолиевая кислота, никотиновые кислоты, пантотеновые кислоты, биотин, витамин С, витамины Ό (Ό2, Ό3), витамин Е, убихинон и витамины К (К1, К2, К3, К4); аминокислоты и их производные, такие как аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, аланин, лизин, глицин, глутамин, серин, цистеин, цистин, тирозин, пролин, аргинин и пирролидонкарбоновая кислота; отбеливающие кожу компоненты, такие как ретинол, токоферолацетат, аскорбат фосфат магния, глюкозид аскорбиновой кислоты, арбутин, койевая кислота, эллагиновая кислота и плацентарный экстракт; антиоксиданты, такие как бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и пропилгаллат; вяжущие компоненты, такие как хлорид цинка, сульфат цинка, фенолят цинка, оксид цинка и калийалюминийсульфат; сахара, такие как глюкоза, фруктоза, мальтоза, сахароза, трегалоза, эритритол, маннитол, ксилитол и лактитол; различные растительные экстракты, такие как из лакрицы, ромашки, конского каштана, камнеломки, корня пиона, айвы, скутеларии, коры феллодендрона, ризомы коптиса, травы Гуттуинии и гинкго билоба; а в дополнение маслянистые ингредиенты, поверхностно-активные вещества, загустители, спирты, порошковые ингредиенты, красители и т.п.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет описано более конкретно на основании ссылочных примеров и примеров. Однако необходимо иметь в виду, что настоящее изобретение не должно быть ограничено приведенными ниже примерами. Необходимо отметить, что размер частиц каждой молочно-кислой бактерии был измерен посредством анализатора распределения размера частиц (8ΑΕΌ-3100, δΐιίιηαύζιι Согрогайои). Дополнительно посредством имеющегося в продаже набора ЕЬ1§А были исследованы 1Ь-12 и ΙΡΝ-α, продуцируемые макрофагами в результате стимулирования каждой молочно-кислой бактерией.
Ссылочный пример 1. Получение мертвых клеток.
Как показано в табл. 1, молочно-кислые бактерии, которые повышают продолжительность жизни, выделили из Биди^ике в Киото, διιηΚίζιιΚο в Нагано, Мариами и подобных Матсони в Республике Грузия, ферментированного кобыльего молока в Монголии и различных ферментированных молочных продуктов, культивировали в среде МР8 при 36,5°С в течение 48 ч без регулирования рН в процессе культивирования. После завершения культивирования каждую культуру нагревали при 80°С в течение 10 мин для того, чтобы подвергнуть стерилизующему воздействию. Клетки отмывали РВ8 и подвергали обработке с целью получить концентрацию клеток, равную 10 мг/мл.
Необходимо отметить, что аббревиатура ЬВР в таблице обозначает штамм ЬасГоЬасШик Ьгеей. БЕРМ ВР-4693.
Корреляции между размером частиц клеток и способностями продуцировать 1Ь-12 и ΙΡΝ-α.
Корреляции между размером частиц клеток молочно-кислых бактерий и способностями продуцировать 1Ь-12 и ΙΡΝ-α проиллюстрирована на фиг. 1А и 1В соответственно.
Было выявлено, что продуцирующая способность значительно повышается для цитокинов как 1Ь12, так и ΙΡΝ-α, когда размер (размер частиц) молочно-кислых бактерий уменьшается до 1 мкм или около того (см. табл. 1, фиг. 1А и 1В).
Однако было обнаружено, что, как проиллюстрировано на фиг. 2, некоторые штаммы показывают отрицательную корреляцию между способностью продуцировать ГБ-12 и способностью продуцировать ΙΡΝ-α. Например, были признаны такие отличительные признаки, что штаммы, такие как ЕР, КН1 и КН3, обладают высокой продуцирующей способностью 1Б-12, но низкой продуцирующей способностью ΙΡΝ-α, штаммы, такие как ЬЬ12 и МЬ4, наоборот, обладают низкой продуцирующей способностью 1Ь12, но высокой продуцирующей способностью ΙΡΝ-α, а с другой стороны, 8ΝΙ< обладает относительно высокой как продуцирующей способностью ΙΕ-12, так и продуцирующей способностью ΙΡΝ-α.
- 6 020627
Таблица 1
Источники, размеры частиц и способность молочно-кислых бактерий продуцировать цитокины
| Назва- ние штамма | Источник | Размер частиц (мкм) | 11,-12 (пг/ мл) | ΙΡΝ-α (пг/ мл) |
| (Молочнокислые бактерии: 10 мкг/мл) | ||||
| КН13 | Плоды | 1,15 | 6266 | 15,8 |
| Ш2 | Ферментированное кобылье молоко (Монголия) | 1,22 | 1350 | 41,6 |
| ЕЕ | Кишечный тракт человека | 1,22 | 6266 | 16, 0 |
| 3ΝΚ | Зипкггике (Нагано) | 1,51 | 3468 | 28, 8 |
| КН1 | Плоды | 1,51 | 5294 | 10,4 |
| ЦЫ | Мариами (Республика Грузия) , | 1,69 | 2223 | 20,8 |
| СЕ4 | Йогурт (Каспийское Море) | 1,69 | 2741 | 17,3 |
| МЬ4 | Подобный Мацони (Республика Грузия) | 1,89 | 757,3 | 29,3 |
| ЗТ100 | Молочный продукт | 2,11 | 3735 | 14,0 |
| ЬС12 | Молочный продукт | 2,35 | 3863 | 14,8 |
| ЬС6 | Молочный продукт | 2,93 | 2323 | 12,7 |
| ЦЬ2 | Мариами (Республика Грузия) | 4,55 | 2185 | 14,8 |
| ЬВЕ | Зидик1гике (Киото) | 8,80 | 1583 | 16,8 |
| (Положительные контроля} | ||||
| ОК-432 (5 мкг/мл) | 4137 | 3,4 | ||
| Возбудитель гриппа Η1Ν1 (70 мкг/мл) | 22,6 |
Пример 1. Получение наноразмерных молочно-кислых бактерий ЕР.
Штамм молочно-кислых бактерий Еп1сгососси5 Гаесайк ЕР культивировали при 36,5°С в известной питательной среде с добавленными туда 5 мас.% глюкозы, при регулировании рН до 6,5 20 мас.% водным раствором гидроксида натрия в процессе культивирования. Момент времени, в который глюкоза была использована, определили как точку окончания культивирования (стадии культивирования).
После завершения культивирования культуру нагревали при 80°С в течение 10 мин для того, чтобы подвергнуть ее стерилизующему воздействию. Затем клетки отмывали РВ§ и получали готовую форму с целью получить концентрацию клеток, равную 10 мг/мл (стадии обработки). Во время стадий обработки рН поддерживали при 6,5.
Сравнение размеров частиц.
Измеряли размеры клеточных частиц молочно-кислых бактерий ЕР, полученных в ссылочном примере 1 и примере 1. Результаты проиллюстрированы на фиг. 3.
Как проиллюстрировано на фиг. 3, необходимо признать, что в противоположность размеру клеточных частиц, равному 1,215, т.е. большему чем 1 мкм при не нейтрализованном культивировании, размер клеточных частиц при нейтрализованном культивировании был 0,701, т.е. меньше чем 1,0 мкм.
Ссылочный пример 2. Получение сухого порошка мертвых клеток.
Следуя методике примера 1, культивировали штамм молочно-кислых бактерий Еп1сгососси5 Гаесайк ЕР. Размер самих молочно-кислых бактерий составлял 0,6 мкм (фиг. 4А), а кумулятивное распределение частиц, равных 2 мкм и меньше, которые могут выборочно индуцировать цитокины, составляла 99% (фиг. 4В). Из культуры клетки концентрировали и, не добавляя никаких наполнителей, концентрат подвергли распылительной сушке с получением порошка.
Сравнение размеров частиц.
Порошок, полученный, как описано выше, снова диспергировали в воде. В результате распределение размеров частиц, которое плавно поднялось до размера частиц, равного 100 мкм, было показано, как проиллюстрировано на фиг. 4А. Как проиллюстрировано кумулятивным распределением на фиг. 4В, распределение размеров частиц было разбито на приблизительно 50% частиц до 20 мкм, которые проходят через Пейеровы бляшки, приблизительно 14% частиц, равных от 3 до 7 мкм, которые индуцируют клетки ТЬ2, и небольшую часть из 1% частиц, равных 2 мкм и меньше, которые индуцируют клетки ТЫ. Это указывает на смесь частиц, которые индуцируют как ответ ТЫ, так и ответ ТЬ2, и, вследствие этого, ни коим образом не могут считаться физиологически предпочтительной ситуацией.
Принимая во внимание деятельность пищеварения ίη νίνο, порошок также обработали искусственным желудочным соком и кишечным соком, полученными способом, известным как таковым в данной области. Даже в этом случае кумулятивное распределение частиц, равных 2 мкм и меньше, которые ин- 7 020627 дуцируют клетки ТЫ, повысилось только на 10% самое большее (фиг. 4).
Опасаются, что подобное кумулятивное распределение размеров частиц приведет к тому, что ценное свойство, присущее молочно-кислым бактериям, не будет проявляться полностью (на 10% самое большее).
Пример 2. Получение наноразмерных молочно-кислых бактерий ЬаскЪассШик ЬгсуЛ
Штамм молочно-кислых бактерий, ЬаскЪассШик Ътеу18 ВР-4693 культивировали при 36,5°С в известной питательной среде с добавленными в нее 5 мас.% глюкозы при регулировании рН до 6,5 20 мас.% водным раствором гидроксида натрия в способе культивирования.
Момент времени, в который завершилось поглощение глюкозы, определили, как точку окончания культивирования (стадии культивирования).
После завершения культивирования культуру нагрели при 80°С в течение 10 мин для того, чтобы подвергнуть ее стерилизующему воздействию. Затем клетки отмыли РВ8. Добавили декстрин в качестве наполнителя в количестве, превышающем массу клеток в четыре раза. Затем смесь диспергировали в смесителе, а диспергированную смесь лиофилизировали для получения образца. Образец снова суспендировали в РВ8 с целью получить концентрацию клеток, равную 10 мг/мл (стадии обработки). Во время стадий обработки рН поддерживали при 6,5.
Сравнение размеров клеточных частиц и способностей продуцировать ΙΡΝ-α.
Измерили размеры клеточных частиц и способности продуцировать ΙΡΝ-α БасЮЬассШих Ътеу18 ВР4693, полученных в ссылочном примере 1 и примере 2. Результаты проиллюстрированы на фиг. 5.
Как проиллюстрировано на фиг. 5, необходимо признать, что в случае не нейтрализованного культивирования (обозначенного ЬВК), размер клеточных частиц и способность продуцировать ΙΡΝ-α составляли 8,8 мкм и 16,8 пг/мл соответственно, а, с другой стороны, в случае нейтрализованного культивирования (обозначенного ΝΑΝΟ-ЬВК) размер клеточных частиц был снижен до 0,7 мкм, т.е. меньше чем 1,0 мкм, и способность продуцировать ΙΡΝ-α составляла 92,9 пг/мл, то есть была увеличена в 5,5 раз по сравнению со способностью продуцировать ΙΡΝ-α в случае не нейтрализованного культивирования.
Вышепредставленные результаты подтверждают, что размер частиц клеток может быть понижен до 1,0 мкм или меньше посредством регулирования рН до нейтрального диапазона на стадиях культивирования и переработки, порошок клеток, обладающий прекрасной способностью диспергироваться, может быть получен посредством добавления наполнителя к клеткам в количестве, превышающем массу клеток приблизительно в 4 раза, подвергания смеси диспергирующей обработке, а затем лиофилизации диспергированной смеси, а с превращением в порошок интерферон-α может эффективно продуцироваться макрофагами.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Композиция, усиливающая синтез цитокинов клетками иммунной системы, содержащая клетки наноразмерных молочно-кислых бактерий, принадлежащих к ЬаскЪасШик Ътеу18, где клетки имеют средний размер не более чем 1,0 мкм при распределении их по размерам, где клетки получают культивированием в питательной среде, содержащей глюкозу, заканчивают культивирование в момент времени, когда в среде истощается глюкоза, и подвергают бактерии дальнейшей обработке, в частности отмыванию, причем на стадии культивирования и дальнейшей обработки бактерий регулируют величину рН в диапазоне от 5 до 8.
- 2. Композиция по п.1, где дальнейшая обработка клеток включает добавление к ним диспергирующей добавки или наполнителя и диспергирование клеток с последующей лиофилизацией или распылительной сушкой полученной дисперсии.
- 3. Композиция по п.1, где БасЮЬасШщ Ътеу18 представляет собой штамм РЕКМ ВР-4693.
- 4. Композиция по п.1, имеющая иммуностимулирующую активность.
- 5. Композиция по п.1, где диспергирующая добавка или наполнитель представляет собой трегалозу, декстрин или снятое молоко.
- 6. Пищевой продукт, содержащий композицию по п.1.
- 7. Напиток, содержащий композицию по п.1.
- 8. Корм, содержащий композицию по п.1.
- 9. Косметический продукт, содержащий композицию по п.1.
- 10. Способ получения наноразмерных молочно-кислых бактерий ЬаскЪасШик Ътеу18, входящих в состав композиции по п.1, включающий культивирование бактерий в питательной среде, содержащей глюкозу, остановку культивирования в момент времени, когда в среде истощается глюкоза, и дальнейшую обработку бактерий, в частности отмывание, причем на стадии культивирования и дальнейшей обработки бактерий регулируют рН в диапазоне от 5 до 8.
- 11. Способ по п.10, где переработка включает стадии добавления и диспергирования диспергирующей добавки или наполнителя в культуру, содержащую среду с регулируемой величиной рН от 5 до 8 и клетки, диспергирования клеток и затем лиофилизации или распылительной сушки полученной дисперсии.- 8 020627
- 12. Способ по п.11, где диспергирующая добавка или наполнитель представляет собой трегалозу, декстрин или снятое молоко.
- 13. Способ по п.10, где Еас1оЬасШиз ЬгеУ13 представляет собой штамм РЕКМ ВР-4693.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2008/061612 WO2009157073A1 (ja) | 2008-06-26 | 2008-06-26 | ナノ型乳酸菌 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201070036A1 EA201070036A1 (ru) | 2010-04-30 |
| EA020627B1 true EA020627B1 (ru) | 2014-12-30 |
Family
ID=41444150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070036A EA020627B1 (ru) | 2008-06-26 | 2008-06-26 | Способ получения клеток наноразмерных молочно-кислых бактерий и композиции на их основе |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110189343A1 (ru) |
| EP (1) | EP2206505B1 (ru) |
| JP (1) | JP5257363B2 (ru) |
| KR (1) | KR101580678B1 (ru) |
| CN (1) | CN101686998A (ru) |
| EA (1) | EA020627B1 (ru) |
| WO (1) | WO2009157073A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110189343A1 (en) * | 2008-06-26 | 2011-08-04 | Hideo Hasegawa | Nano-sized lactic acid bacteria |
| JP2012136450A (ja) * | 2010-12-24 | 2012-07-19 | Nitto Yakuhin Kogyo Kk | インフルエンザウイルス感染予防用組成物 |
| JP5950827B2 (ja) | 2010-12-28 | 2016-07-13 | キリンホールディングス株式会社 | 乳酸菌を含むインターフェロン産生誘導剤 |
| WO2012168468A1 (de) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Organobalance Gmbh | Sprühgetrocknete lactobacillus stämme / zellen und deren verwendung gegen helicobacter pylori |
| JP6351985B2 (ja) * | 2013-01-30 | 2018-07-04 | 株式会社 ソーシン | 口腔用組成物 |
| KR101638984B1 (ko) * | 2013-05-29 | 2016-07-13 | 바이오제닉스코리아 주식회사 | 나노형 김치 유산균 |
| JP6325828B2 (ja) * | 2014-02-04 | 2018-05-16 | 小林 孝 | 微粒子化した乳酸菌（ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ クレモリスＨ−６１株（ＮＩＴＥ ＢＰ−０１７８７））を有効成分として含有するＴＧＦ−β２抑制剤並びにこれを含有するＴＧＦ−β２低下用薬剤及びＴＧＦ−β２低下用食品 |
| JP6325829B2 (ja) * | 2014-02-04 | 2018-05-16 | 小林 孝 | 微粒子化した乳酸菌（ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズクレモリスｈ−６１株）を有効成分として含有する降圧剤並びにこれを含有する高血圧症の改善用薬剤及び高血圧症の改善用食品 |
| JP6463939B2 (ja) * | 2014-10-14 | 2019-02-06 | 株式会社ブロマ研究所 | 免疫機能調整口腔剤 |
| US20170333494A1 (en) * | 2014-11-10 | 2017-11-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Probiotic therapeutic applications |
| JP2019510036A (ja) | 2016-03-31 | 2019-04-11 | ゴジョ・インダストリーズ・インコーポレイテッド | プロバイオティクス／プレバイオティクス有効成分を含む清浄剤組成物 |
| US10806769B2 (en) | 2016-03-31 | 2020-10-20 | Gojo Industries, Inc. | Antimicrobial peptide stimulating cleansing composition |
| KR101792780B1 (ko) | 2016-04-18 | 2017-11-02 | 바이오제닉스코리아 주식회사 | 나노화된 김치 유산균을 이용한 다이어트 건강기능성 식품 |
| AU2017365019A1 (en) | 2016-11-23 | 2019-07-11 | Gojo Industries, Inc. | Sanitizer composition with probiotic/prebiotic active ingredient |
| JP6298912B1 (ja) * | 2017-04-10 | 2018-03-20 | 有限会社バイオ研 | 乳酸菌の製造方法、及び免疫調節用組成物 |
| JP6377872B1 (ja) * | 2018-03-06 | 2018-08-22 | 株式会社いわかつ | 健康包皮食品 |
| JP7466166B2 (ja) * | 2018-08-08 | 2024-04-12 | 有限会社バイオ研 | 乳酸菌含有ウイルス感染防御剤及びその製造方法 |
| JP7263678B2 (ja) * | 2018-11-06 | 2023-04-25 | ハウスウェルネスフーズ株式会社 | 凝集又は沈殿が抑制された乳酸菌含有飲料の製造方法 |
| US20210401914A1 (en) | 2019-07-04 | 2021-12-30 | Sosin Co., Ltd. | Oral composition for animal and periodontal disease preventive, infection disease preventive, and mouth odor preventive using the oral composition |
| CN112931317B (zh) * | 2021-03-23 | 2022-04-12 | 浙江省海洋水产研究所 | 一种提高刀鲚育苗成活率的方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50132155A (ru) * | 1974-04-12 | 1975-10-20 | ||
| JPS6322179A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-01-29 | Shin Nippon Kagaku Kogyo Kk | 耐酸性ビフイズス菌乾燥菌体製造法 |
| JPH0732702B2 (ja) * | 1990-02-23 | 1995-04-12 | 雪印乳業株式会社 | 新規乳酸菌、その産生する抗菌物質、この乳酸菌を含有する発酵乳用スターター及びそれを用いた発酵乳の製造方法 |
| JPH0755908B2 (ja) * | 1992-11-24 | 1995-06-14 | 財団法人京都パストゥール研究所 | 免疫機能助長剤 |
| JPH07313140A (ja) * | 1994-05-26 | 1995-12-05 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | 凍結又は凍結乾燥乳酸菌類菌体の製造法 |
| JPH08259450A (ja) * | 1995-03-17 | 1996-10-08 | Nichinichi Seiyaku Kk | インターフェロン産生増強剤 |
| JPH09188627A (ja) * | 1996-01-10 | 1997-07-22 | Kyoto Pasutouule Kenkyusho | インターフェロン産生能向上物質及びその製造方法 |
| DE19819475A1 (de) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Basf Ag | Trockene Mikroorganismen-Kulturen und Verfahren zu deren Herstellung |
| JP4528472B2 (ja) * | 2001-11-29 | 2010-08-18 | ビオフェルミン製薬株式会社 | 歯周病の予防または治療剤 |
| JPWO2006093013A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2008-08-07 | キユーピー株式会社 | 血清コレステロール低下材およびその製造方法、ならびに血清コレステロール低下作用を有する食品組成物および医薬組成物 |
| US20100129495A1 (en) * | 2005-02-28 | 2010-05-27 | Mamoru Kimura | Serum cholestrol-lowering material, process for producing same |
| JP4734132B2 (ja) * | 2006-01-24 | 2011-07-27 | カゴメ株式会社 | 発酵飲食品の製造方法 |
| KR101350857B1 (ko) * | 2006-01-24 | 2014-01-13 | 가고메 가부시키가이샤 | 발효 음식품 및 그 제조 방법 |
| JP4621218B2 (ja) * | 2007-02-09 | 2011-01-26 | 有限会社バイオ研 | Ｔｈ１誘導剤及びその製造方法 |
| JP5933162B2 (ja) * | 2007-05-31 | 2016-06-08 | カゴメ株式会社 | 発酵飲食品の製造方法 |
| US20110189343A1 (en) * | 2008-06-26 | 2011-08-04 | Hideo Hasegawa | Nano-sized lactic acid bacteria |
| CN102272287B (zh) * | 2009-03-04 | 2014-12-10 | 株式会社明治 | 冷冻干燥粉末状菌体及其制造方法 |
-
2008
- 2008-06-26 US US12/525,486 patent/US20110189343A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-26 EA EA201070036A patent/EA020627B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-06-26 CN CN200880005604A patent/CN101686998A/zh active Pending
- 2008-06-26 WO PCT/JP2008/061612 patent/WO2009157073A1/ja active Application Filing
- 2008-06-26 JP JP2009534787A patent/JP5257363B2/ja active Active
- 2008-06-26 KR KR1020097016311A patent/KR101580678B1/ko active IP Right Grant
- 2008-06-26 EP EP08790627.7A patent/EP2206505B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2206505A4 (en) | 2011-06-22 |
| CN101686998A (zh) | 2010-03-31 |
| KR101580678B1 (ko) | 2015-12-28 |
| JP5257363B2 (ja) | 2013-08-07 |
| KR20110033893A (ko) | 2011-04-01 |
| WO2009157073A1 (ja) | 2009-12-30 |
| EP2206505B1 (en) | 2013-07-31 |
| US20110189343A1 (en) | 2011-08-04 |
| EA201070036A1 (ru) | 2010-04-30 |
| JPWO2009157073A1 (ja) | 2011-12-01 |
| EP2206505A1 (en) | 2010-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA020627B1 (ru) | Способ получения клеток наноразмерных молочно-кислых бактерий и композиции на их основе | |
| JP5954828B2 (ja) | 皮膚状態の改善用組成物 | |
| JP4621218B2 (ja) | Ｔｈ１誘導剤及びその製造方法 | |
| KR101768806B1 (ko) | 두릅나무과 식물의 발효물을 포함하는 항염증 또는 항암용 조성물 | |
| JP2008179601A (ja) | ラクトバチルス属菌を含む美容組成物 | |
| JP2010187554A (ja) | γ−アミノ酪酸含有コーヒー豆抽出物 | |
| JP2009256309A (ja) | 脂肪代謝改善遺伝子発現促進剤および糖尿病予防関連遺伝子発現促進剤 | |
| JP5324283B2 (ja) | 感染防御剤 | |
| JP2008074816A (ja) | 生体内抗酸化剤 | |
| JP2012036128A (ja) | コラーゲン産生促進剤及びそれを用いた美肌用組成物 | |
| JP2014114216A (ja) | エストラジオール生成促進剤 | |
| JP2013237629A (ja) | 末梢血行害改善剤 | |
| JP6529119B2 (ja) | Ｎｒｆ２関連遺伝子発現促進剤 | |
| JP2008106023A (ja) | エストラジオール生成促進剤 | |
| JP2012229169A (ja) | 皮脂細胞脂肪蓄積抑制剤 | |
| JP2009120517A (ja) | 腸内フローラ改善剤 | |
| US20220370539A1 (en) | 5a-REDUCTASE INHIBITOR | |
| JP2008106029A (ja) | 生体内脂質過酸化抑制剤 | |
| JP2009107957A (ja) | 保水用組成物 | |
| JP2016222564A (ja) | 毛穴目立ち予防・改善剤 | |
| JP6516246B2 (ja) | フィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤 | |
| JP6604806B2 (ja) | β‐シトステロールグルコシド含有組成物の製造方法 | |
| JP7466166B2 (ja) | 乳酸菌含有ウイルス感染防御剤及びその製造方法 | |
| JP2012067042A (ja) | コラーゲン産生促進剤及びコラーゲン遺伝子発現促進剤 | |
| JP2011068619A (ja) | ヒアルロニダーゼ遺伝子発現抑制剤及びセラミダーゼ遺伝子発現抑制剤並びにそれを用いた美肌用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY MD TJ |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG TM RU |