JP6325828B2 - 微粒子化した乳酸菌(ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ クレモリスH−61株(NITE BP−01787))を有効成分として含有するTGF−β2抑制剤並びにこれを含有するTGF−β2低下用薬剤及びTGF−β2低下用食品 - Google Patents
微粒子化した乳酸菌(ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ クレモリスH−61株(NITE BP−01787))を有効成分として含有するTGF−β2抑制剤並びにこれを含有するTGF−β2低下用薬剤及びTGF−β2低下用食品 Download PDFInfo
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Description
すなわち、収縮期血圧が左右の腕の間で10mmHg以上、あるいは15mmHg以上の場合、末梢血管疾患の可能性が高く、特に15mmHg以上の場合は死の危険性もあることが報告されている(非特許文献2)。
一方、TGF−β2は骨関節症候群への関与も知られているが、2013年になり、TGF−β2が動脈解離骨関節症候群の原因であるとの報告がなされた(非特許文献4)。動脈解離骨関節症候群(AOS)は近年になって報告された疾患で、多発的な動脈解離及び大きな動脈の蛇行・彎曲とその後血管解離をもたらすが、患者の大部分は早期発症型骨関節症を発症する、とされている(非特許文献5及び6)。たとえば、患者の半分以上は、離断性骨軟骨炎(osteochondritis dissecans(OCD))を発症し、また92%と大部分の患者が、主に頸椎及び腰椎の椎間板変成やヘルニアを発症している(非特許文献6)。また、動脈解離の進行と関節痛(骨関節症症候群)の発現は、TGF−β2の上昇と連動して見られる現象であり、関節痛などの骨関節症状(前記「AOS」の「O」)はTGF−β2の抑制により、その症状は改善する、との報告もある(非特許文献7)。
一方、血管の蛇行、伸展並びに解離(顕微鏡的観察でしか確認できない血管壁の裂け目と平滑筋の伸展)は、若齢期にあるヒト、イヌ、ネコでも臨床症状発現以前に存在することがあるが、これが加齢により急性の転帰をとり、さらにTGF−β2の関与によって臨床症状として大動脈解離が高率に発症し、重篤な場合には大動脈や血管(静脈を含む)が破裂し死に至ることもある。
発明者らは、このような免疫機構の調整を図るための手段として、前述の老化抑制作用を有するという乳酸菌H−61株に着目した。本発明は、その乳酸菌H−61株を有効成分として含有するTGF−β2抑制剤並びにこれを含有するTGF−β 2 低下用薬剤及びTGF−β 2 低下用食品により、種々の免疫異常に起因する疾患の改善を図ることを課題とする。
ここで、上記菌株の菌体を「粒度5μm未満に微粒子化」するとは、菌体の粒子の大部分(97%以上)の粒度を5μm未満(好ましくは、1μm未満)の大きさにまで粉砕又は分散することをいう。この粉砕処理及び分散処理は、それぞれいずれか一方のみを行うこととしてもよいし、これらの処理を別々に、あるいは同時に行うこととしてもよい。なお、菌体の粒度が5μm未満であるかどうかは、粒度分布計又は電子顕微鏡等で測定することが可能である。
ここで、微粒子化していない本菌株の平均粒子径は10.5μmである。これを上記の方法で平均粒度1.1μmに微粒子化した場合、全体の97%以上が粒子径5μm未満となる。このように微粒子化されることで、菌体はより吸収されやすくなる。
そして、そのような微粒子化された菌体は、分散剤又は賦形剤によって再凝集が防止されていることが望ましい。すなわち、5μm未満に粉砕又は分散した微粒子の再凝集を防止する目的で、公知の分散剤又は賦形剤添加し、再び上述の手法にて分散処理を行うことが望ましい。なお、ここでいう分散剤又は賦形剤は、「微粒子化」の際に添加するものとしてもよい。
必要な菌体が、たとえば実験室レベルでの使用のような比較的少量の場合は、まず、上記乳酸菌株を公知の方法にて培養し、培養液をマイクロフィルター膜に通し、残った菌体濃縮物に分散剤又は賦形剤(たとえば、デキストリン)を添加し、約100℃で殺菌する。この殺菌菌体を凍結させてから真空乾燥機にかけて板状にし、これを粉砕機にて細かく粉砕して得たものを、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤とすることができる。
また、必要な菌体が、たとえば工業生産レベルでの使用のような比較的大量の場合は、まず、上記乳酸菌株を公知の方法にて培養し、培養液をマイクロフィルター膜に通し、残った菌体濃縮物に分散剤又は賦形剤(たとえば、デキストリン)を添加し、約100℃で殺菌する。この殺菌菌体を、スプレードライヤーを用いて機械体内の上部から霧状に噴霧すれば、細かい粉状となって落下し、これを本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤とすることができる。
ここで、ヒト、イヌ、ネコにおいては早期発症型骨関節症が動脈解離に先行あるいは潜在し、これは、MAX検査(結合組織(matrix)由来のTGF−β2に対するモノクローナル抗体を用いて、血漿中のTGF−β2濃度を測定する検査。「matrix」の略に由来してこう称される。)でその存在あるいは可能性が指摘される(後述の実施例参照)。また、AOSとしての動脈解離については脈圧(収縮期血圧と拡張期血圧との差)、腕(前肢)ならびに足首(後肢)の血圧の左右差、腕(前肢)と足首(後肢)との差により、その発症の可能性を推定することが可能である。具体的には、脈圧の基準値40〜60mmHg(成人で50mmHg、高齢者で30〜40mmHg位)に対する高低によって、血管の柔軟性を判定する。動脈硬化では脈圧が小さくなる。高齢になると拡張期血圧が下がることで、脈圧が大きくなる場合がある。ついで、測定部位を問わず平均最高血圧の左右差は10%以上の差(10mmHg以上)で異常とされ、ヒトもイヌもネコも左右差は高い血圧の10%以内なら異常との指摘はされないが、頻繁に左右差が10mmHg〜15mmHgを超える場合は末梢動脈疾患の疑いがある(なお、「高血圧治療ガイドライン」によると、その患者の30%程度が5年以内に死亡するとされている。)。左右の血圧の差が20mmHg以上ある場合は、高齢者では動脈硬化の一種である粥状硬化から進んで、胸部大動脈瘤の原因ともなる(前記非特許文献2参照)。
本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤は、下記の各実施例から示されるように、血漿中のTGF−β2値を低下させることにより、AOS及び免疫アンバランスに起因する皮膚疾患の症状改善をもたらすものと考えられる。
また、TGF−β2は、ガンの病勢進行の主要な機構である免疫抑制、転移、血管姿勢、ガン細胞増殖の各々について重要な役割を果たすことが広く知られている。また、脱毛にも関与していることも知られている。このように、TGF−β2が関与する疾患については、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤のTGF−β2低下作用により疾患の改善が期待できる。
また、このTGF−β2抑制剤は粉末状の外観を呈するため、カプセルあるいは小袋に小分けすることができ、また、錠剤化も可能で携行性が高いものである。
(1)TGF−β 2 抑制剤
本実施形態に係るTGF−β 2 抑制剤は、乳酸菌ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ クレモリス(Lactococcus lactis subsp. cremoris)H−61株(NITE BP−01787)の菌体が粒度5μm未満(望ましくは、1μm未満)に微粒子化された、新規な成分を有効成分としたものである。この微粒子化された菌体は、分散剤又は賦形剤によって再凝集が防止されている。この分散剤又は賦形剤としてはデキストリンが使用されている。
まず、上記乳酸菌株を公知の方法にて培養し、培養液をマイクロフィルター膜に通し、残った菌体濃縮物に等重量のデキストリンを賦形剤として添加し、約100℃で殺菌した。この殺菌菌体を凍結させてから真空乾燥機にかけて板状にし、これを粉砕機にて細かく粉砕して微粒子化したものを、TGF−β 2 抑制剤の原末とした。このようにして得られたTGF−β 2 抑制剤の原末は褐色の細かい顆粒状の外観を呈していた。よって、このTGF−β 2 抑制剤の原末が含有する正味の菌体量は、50重量%である。なお、このTGF−β 2 抑制剤の原末100mg中には約5,000億個の菌が含まれている。
一方、上記のようにして微粒子化された菌体(降圧剤の原末)の粒度分布をグラフで示したものが図2である。粒子径に対応する相対粒子量を示す山形を呈するグラフと、相対粒子量の積算値を示す上昇カーブを呈するグラフとが示されていることは図1と同様である。このグラフより、微粒子化した菌体の平均粒子径は1.1μmとなっており、全体の50%近くが1μm未満の粒子径となっていた。また、全体の97%以上が粒子5μm未満であった。
このTGF−β2抑制剤は、このまま摂取してもよいし、各種剤形に製剤したTGF−β 2 低下用薬剤としてもよいし、また、各種食品に添加して健康食品等のTGF−β 2 低下用食品としてもよい。なお、ここでいうTGF−β 2 低下用食品は、ヒトが摂取するもののみならず、ペットに摂取されるペットフード等も含むものである。
このTGF−β2抑制剤を、下記の各実施例で示す患者又は患畜に対し、ヒトに対しては1,000mg(菌数約5,000億個)、また、イヌに対しては17mg/kg(菌数約85億個/kg)をそれぞれ1日1回、経口投与した。
図3は、AOSの病態判定システムを実現するためのコンピュータシステム10である。このコンピュータシステム10は、入力手段としての入力装置20と、記憶手段としてのメモリ30と、算出手段としての演算処理ユニット40と、表示デバイス50と、を備えている。
血漿中TGF−β2値(検査名「MAX」)及び腕(前肢)又は足首(後肢)の血圧左右差をパラメータとした、病態グレードとの評価関数は、記憶手段としてのメモリ30に記憶されている。病態グレードは、下記表1のように数値化される。
図4の左側の直線が、前記第1相関関数を表す。T値と病態グレード(G値)との組合せを(T,G)のように座標で表すと、前記第1相関関数は、(4.5,−2.67)及び(300,6.53)の2点を通る直線として表される。ここから、前記第1相関関数は
G1=0.0311*T−2.81
と求められる。
G2=0.227*P+1.47
と求められる。
G=(G1+G2)/2=0.0156*T+0.113*P−0.67
という評価関数として表すことができる。すなわちこの評価関数は、単位が異なるため本来組み合わせることのできない数値であるところのT値とP値とを、実際の病態グレードを媒介としてそれぞれ妥当な重み付けをした上で組み合わせた結果得られるものである、といえる。
そして、実際に患者又は患畜から測定されたT値及びP値は、入力装置20により入力され、メモリ30の一時的記憶領域にストアされる。演算処理ユニット40は、メモリ30から前記評価関数を読み出し、これにストアされているT値及びP値を代入して、G値が演算される。このG値は、表示デバイス50により可視的に表示される。
(1)AOSに対する効果
(1−1)T値
各実施例における血漿中TGF−β2値(T値)は、MAX検査、すなわち、結合組織(matrix)中から分離されたTGF−β2(MAX/TGF−β2とも称される)を抗原とするモノクローナル抗体を用いたELISA法により、ヒト、イヌ又はネコから採取した血漿中のTGF−β2を測定したもの(単位はpg/ml)である。
(1−2)P値
P値は、ヒト、イヌ又はネコの両腕(上肢)及び両脚(下肢)のいずれか又は両方について測定した血圧について、左右の高い方から低い方を減じた値(単位はmmHg)とした。なお、両腕(上肢)及び両脚(下肢)の両方についてP値を求めることができる場合には、値のより大きい方をP値として採用した。
(1−3−1)実施例1
男性。51歳。
既往症として、手指及び足指の関節痛を2週間に1度程度認めていた。受診時のT値は66.4pg/mlであった。また、左側足首の平均血圧が右側よりも33mmHg低く、P値は33mmHgであった。これらの値から、前記病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード(G値)は13.5と、かなり重篤な状態と判定された。
この患者に、受診日を初日として38日間、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤を投与したところ、投与38日目のT値は49.5pg/mlに、P値は1mmHgに、それぞれ低下した。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された病態グレードは0.2と、劇的な改善を見た。なお、投与開始後、上記した2週間に1度程度の関節痛は消失し、現在に至っている。
男性。54歳。
既往症として、腰椎症による間欠的な腰痛を認めていた。受診時のT値は68.3pg/mlであった。また、右腕の平均血圧が左側よりも18mmHg低く、P値は18mmHgであった。これらの値から、前記病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード(G値)は2.4と、軽度ではあるが血管障害の疑いありと判定された。
この患者に、受診日を初日として27日間、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤を投与したところ、投与27日目のT値は40.6pg/mlに、P値は10mmHgに、それぞれ低下した。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された病態グレード(G値)は1.1と改善を見た。なお、自覚症状のあった腰痛は消失し、その後も腰痛の再発は認めていない。
男性。51歳。
既往症としての骨関節症の自覚はなかったものの、受診時のT値は109.6pg/mlと高値であった。また、左側足首の平均血圧が右側よりも26mmHg低く、P値は26mmHgであった。これらの値から、前記病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード(G値)は4.0と、重度ではないものの心血管障害の疑いありと判定された。
この患者に、受診日を初日として31日間、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤を投与したところ、投与31日目のT値は40.1pg/mlに、P値は7mmHgに、それぞれ低下した。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された病態グレード(G値)は0.6と著しい改善を見た。
(1−4−1)実施例4
ゴールデン・レトリバー。オス。3歳齢。体重35.4kg。
2013年3月9日に、運動不耐性を訴え初診。血圧はSYS(収縮期):186mmHg−DIA(拡張期):135mmHgと高値であった。その後、同月26日に一旦症状は消失、血圧もSYS:144mmHg−DIA:109mmHgと低下した。しかし、同年5月24日、再び運動不耐性を訴え再診。図5(A)に示す胸部X線写真から、心基部拡張症(前縦隔洞の拡張)及び左室の縮小が観察され、これは死亡直前の心臓形状であるといえる。また、図6に示す両前肢のX線写真から、左前肢肘関節に軟骨形成不全(点線円内)が見られた。一方、右側では骨軟骨症(OCD)に伴う肘関節の亜脱臼(クレッセントサイン)が見られた。このため遠位骨端に骨膜反応(バットレス:矢印部分)が見られた。さらに、右側の骨が左側より太く、骨の成長過剰も指摘された。これらのX線写真像から、AOSの特徴としての骨軟骨症などの腰椎関節症状と大動脈・心房心室結合壁の両方が明瞭に認められた。
下記表2に、この患畜の各種データを掲げる。
この患畜に、同年6月25日より本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤の投与を開始した。その後、投与開始後64日目の同年8月27日の時点でのT値は、上記表2に示すように、72.8pg/mlと著しい低下を見せた。また、P値も1mmHgまで低下した。これらの値から、前記病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード(G値)は0.6と劇的な改善を見た。これを裏付けるように、図5(B)及び(C)で示すX線写真では、投与開始後29日目の同年7月23日時点では心基部の縮小と左心室の正常化が見られ(図5(B))、投与開始後64日目の同年8月27日の時点では心・血管陰影の正常化が見られた(図5(C))。
なお、関節の形態においては目立った変化は見られなかったものの、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤はAOSについて著効を示すことが示された。それとともに、前記病態判定システムは、治療前後のAOSの病態を的確に捉えていたことも判明した。
ミニチュア・ダックスフント。メス。9歳4箇月齢。体重8.2kg。
腹部が腫れてきて抱こうとすると痛がるとの主訴にて2013年6月22日初診。体重8.2kgと肥満。月経は同年5月5日から開始するも初診時には終了していた。X線検査により胃もしくは肝臓の腫大が見られ圧痛あり。心肥大もあり。
図7に示す胸部側面X線写真から、前肢肩関節には離断性骨軟骨症(OCD)、前肢肘関節には鉤状突起折損(FCP/外側鉤状突起の折損であるBCP)が見られた。また、図8(A)のX線写真に示すように、前縦隔洞の心基部の拡張及び心拡大が観察された。これらのX線写真像から、重篤ではないものの、AOSの特徴としての骨軟骨症(OC)と心基部の拡張による大動脈伸展と二次的な心拡大の両方が認められた。
下記表3に、この患畜の各種データを掲げる。
この患畜に、同日より本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤の投与を開始した。その後、投与開始後63日目の同年8月24日の時点でのT値は、上記表3に示すように、50.6pg/mlと低下を見せた。また、P値も0mmHgと左右差は解消した。これらの値から、前記病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード(G値)は0.6と改善を見た。これを裏付けるように、図8(B)に示すX線写真では、同8月24日時点では心基部の縮小が認められた。
以上、本実施例においても、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤はAOSについて著効を示すことが示された。それとともに、前記病態判定システムは、治療前後のAOSの病態を的確に捉えていたことも判明した。
シェットランド・シープ・ドッグ。避妊メス。1歳齢。体重13.5kg。
左後肢跛行及び疼痛を訴え、2013年5月18日初診。基礎疾患としてTGF−β血管障害を有し、図9に示すX線写真像では、腰椎部のシュモール結節と、椎間板の変性並びに硬膜拡張症、腰椎の後屈(ロードーシス)が指摘された。また、図10(A)に示すX線写真像では、著しい心基部拡張及び肺動脈の突出が観察された。さらに、同日のT値は80.6pg/mlと高値であった。
以上より、P値の測定はしなかったものの高度のAOSと診断し、同日より同年8月24日まで、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤を投与した。その結果、同日のT値は57.8pg.mlと投与前に比べ低下した。また、図10(B)のX線写真像に示すように、心基部が縮小するとともに、肺動脈の突出の良化が認められた。
以上、本実施例においても、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤はAOSについて著効を示すことが示された。
キャバリア・キングチャールズ・スパニエル。メス。11歳6箇月齢。体重7.4kg。
胸部右側乳腺の腫瘍にて2013年6月14日初診。右側乳腺の前3個に乳腺腫瘍を認めたが、左側には認められなかった。聴診にてLevine4〜6の雑音が聴取され、僧帽弁閉鎖不全が疑われた。心電図で完全左脚ブロックが認められた。症候性皮膚進展率は10%と高値を示した。図11(B)に示すX線写真像では、乳腺腫瘍が認められた。また、図11(A)及び図12(A)に示すX線写真像では、胸部大血管の著しい拡張が見られ、胸部大動脈瘤(TAAD)が認められた。さらに、図11(C)に示すX線写真像では、(関節部位)に離断性骨軟骨炎(OCD)が認められた。また、同日の左側前肢の血圧はSYS:168mmHg−DIA:113mmHgと高値を示した。さらにT値も141.8pg/mlと高値であった。
以上、本実施例においても、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤はAOSについて著効を示すことが示された。さらに、乳腺腫瘍の少なくとも浸潤転移を阻止したことから、悪性腫瘍に対する効能を有することも示唆された。
(2−1)実施例8
シーズー。去勢オス。2歳齢。体重3.4kg。
皮膚の痒覚を訴え、2013年7月5日初診。図13(A)の写真に示すように、痒覚に伴う掻破のため患部は粗毛で皮膚は湿潤していた。同日より本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤の投与開始。投与期間3箇月後の、同年9月12日再来時の図13(B)の写真に示すように、痒覚も粗毛も改善された。また、副作用はみられなかった。
なお、この患畜から投与前後に採取した血液からリンパ球を分離し、以下の方法にて、投与前後のTh1、Th2及びTh3リンパ球(各Th生体反応)の、全リンパ球に対する割合を測定した。
なお、投与前のTh3リンパ球の割合は、通常は検出限界以下であるところ、0.2%にまで上昇していた。このTh3リンパ球(所謂、組織脆弱性あるいはがん体質に関与するとされている。)は、TGF-β1及びβ2の産生に関与することが知られている。よって、本患畜は、AOSの初期段階にあったものの、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤の投与によりTh3リンパ球(Th3生体反応)が検出限界以下まで減少したことから、種々の免疫機構を調整することにより、AOSの重篤化を未然に予防したものと推測される。
パグ、去勢オス、4歳2箇月齢。体重8.7kg。
鼻、口腔周囲及び肛門周囲の痒覚を訴え、2012年12月24日初診。図14(A)の写真に示すように、鼻、口腔周囲及び肛門周囲の痒覚に伴う掻破のため患部は脱毛していた。これにより痒みスコアは「4」と判定された。2013年6月16日より同年9月19日まで本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤を投与した。その結果、同日の再来時の患部写真である図14(B)に示すように、脱毛も回復し痒覚も改善したことで、痒みスコアは「0」と判定された。
その結果、投与前(6月16日)のTh1リンパ球の割合が0.99%(Th1生体反応)と低かったのに対し、投与後(9月19日)は2.30%にまで上昇し、免疫力が亢進した。
なお、本患畜では、Th2リンパ球の割合は測定していないが、前記衛生仮説に従えば、Th1リンパ球の増加によりTh2リンパ球の減少をもたらし、それにより、前記実施例8と同様に、図14(B)に示すような皮膚疾患の治癒をもたらしたものと示唆された。
上記実施例8及び9により、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤は、痒覚を主訴とする皮膚疾患にも著効を示すことが示され、それはTh1/Th2比(衛生仮説)の改善(正常化)という免疫調整効果によるものであることが強く示唆された。
なお、本件発明に係るTGF−β 2 抑制剤の原末と、カクテル(前記「発明を実施するための形態」(1)の項参照)との効果比較をイヌを検体とした実験で確認した。
原末投与群では、イヌ8頭に対し、各々原末1.7mg/kg(菌数約85億個/kg)を1日1回、90日間に亘り経口投与した。
カクテル投与群では、犬6頭に対し、各々カクテル17mg/kg(菌数約85億個/kg)を1日1回経口投与した。投与期間は、最短65日間、最長177日間であった。
上記の結果、投与期間前後でTGF−β2(MAX)値の低下を見たのが、原末投与群で8頭中3頭(37.5%)、カクテル投与群で6頭中5頭(83.3%)であった。
20 入力装置 30 メモリ
40 演算処理ユニット 50 表示デバイス
Claims (6)
- 乳酸菌ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ クレモリス(Lactococcus lactis subsp. cremoris)H−61株(NITE BP−01787)の菌体が粒度5μm未満に微粒子化されたものを有効成分として含有することを特徴とするTGF−β2抑制剤。
- 前記微粒子化された菌体は、分散剤又は賦形剤によって再凝集が防止されていることを特徴とする請求項1記載のTGF−β2抑制剤。
- AOS(Aneurysm−Osteoarthritis Syndrome)の症状改善剤として利用されることを特徴とする請求項1又は2記載のTGF−β2抑制剤。
- 皮膚疾患の症状改善剤として利用されることを特徴とする請求項1又は2記載のTGF−β2抑制剤。
- 請求項1、2、3又は4に記載のTGF−β2抑制剤を有効成分として含むことを特徴とするTGF−β 2 低下用薬剤。
- 請求項1、2、3又は4に記載のTGF−β2抑制剤を有効成分として含むことを特徴とするTGF−β 2 低下用食品。
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