DK171772B1 - Dannelse og indkapsling af små partikler - Google Patents
Dannelse og indkapsling af små partikler Download PDFInfo
- Publication number
- DK171772B1 DK171772B1 DK359186A DK359186A DK171772B1 DK 171772 B1 DK171772 B1 DK 171772B1 DK 359186 A DK359186 A DK 359186A DK 359186 A DK359186 A DK 359186A DK 171772 B1 DK171772 B1 DK 171772B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- encapsulating material
- compound
- solvent
- solution
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/10—Complex coacervation, i.e. interaction of oppositely charged particles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
- Road Signs Or Road Markings (AREA)
Description
i DK 171772 B1
Den foreliggende opfindelse angår samtidig dannelse og indkapsling af små partikler ud fra oplosninger af forbindelser, hvis opløselighed er større i et opløsningsmiddel end i et andet. Fremgangsmåden bruges fortrinsvis 5 til fremstilling af en let opløselig indkapslet terapeutisk aktiv forbindelse.
Opfindelsens baggrund
Fra et farmaceutisk synspunkt gælder det, at jo 10 mindre et forholdsvis uopløseligt lægemiddels partikelstør relse er, desto større er den hastighed, hvormed det opløses, og desto større er som regel dets biotilgængelighed (J.H. Fincher, J.Pharm.Sci., 57, 1825 (1968)). Til dette formål fremstilles små partikler konventionelt ved 15 mekanisk opdeling af massegods eller ved aggregering af små molekyler eller ioner (D.J. Shaw, "Introduction to Colloid and Surface Chemistry", 3. udgave, Butterworths, London, 1980, kapitel 1) . Der findes omfattende oversigter over fremstilling og anvendelser af mikrokapsler til medicinsk 20 og teknisk anvendelse (L.A. Luzzi, J.Pharm.Sci., 59, 1367 (1970) ; A. Kondo, "Microcapsule Processing and Technology", Marcel Dekker, New York (1979); J.E. Vandegaer, "Microen-capsulation: Processes and Applications", Plenum Press, New York (1976); J.R. Nixon, "Microencapsulation", Marcel 25 Dekker, New York (1976); J.A. Bakan og J.L. Anderson, in "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2. udgave, (Ed. L. Lachman, et al.), Lea & Febiger, Philadelphia, 1976, side 420; M.H. Gutscho, "Microcapsules and Microencapsulation Techniques", Noyes Data Corp., New 30 Jersey (1976)).
Resumé af opfindelsen
Der er nu fundet en metode, som indebærer dannelse af små kernepartikler af en aktiv forbindelse ud fra en 35 opløsning og samtidig indkapsling af kernepartiklerne i et koacervat (ophobning) af det indkapslende materiale, når opløsningsmiddelsystemet ændres. Denne proces med indkapsling af en aktiv forbindelse i en naturlig eller DK 171772 B1 2 syntetisk polymer beskytter og stabiliserer den aktive kerneforbindelse.
Den nye fremgangsmåde til indkapsling af organiske forbindelser, hvis opløselighed varierer signifikant fra et 5 opløsningsmiddelsystem til et andet, omfatter: (a) opløsning af nævnte forbindelse i et første vandigt eller ikke-vandigt opløsningsmiddel; (b) fremstilling af en opløsning af indkapslende materiale og en elektrolyt i et andet opløsningsmiddel, som 10 er blandbart med det første opløsningsmiddel, og hvori den forbindelse, der skal indkapsles, er mere eller mindre uopløselig, i en mængde, som er effektiv, men til stede i en mængde, som er lige akkurat utilstrækkelig til at bevirke koacervering af det indkapslende materiale, uden at 15 de indvirker på hinanden; (c) sammenblanding af opløsningerne fra trin (a) og (b) under omrøring for at bevirke samtidig udfældning af forbindelsen som små partikler og dannelse af et koacervat af den indkapslende materiale; 20 (d) gelering af det indkapslende materiale; og (e) hærdning af det indkapslende materiale.
Hvis det er nødvendigt for at bevirke udfældning, kan der tilsættes yderligere mængder af den i trin (b) anvendte 25 elektrolyt.
Efter den første indkapsling kan mikrokapslerne dispergeres, og der kan afsættes en anden væg over den første.
Ved denne fremgangsmåde formodes koacerveringen af 30 det indkapslende materiale at være et resultat af ændringen af opløsningsmiddelkarakteren af opløsningen, der forstyrrer systemet, sammen med den elektrolyt, der oprindeligt er til stede og bevirker koacerveringen.
Egnede farmaceutisk aktive forbindelser, hvis 35 opløselighed går ned fra et opløsningsmiddelsystem til et andet, er f.eks. budesonid, felodipin, bacampicillin, griseofulvin, indomethacin, erythromycin, teofyllin, salicylsyre, nifedipin, remoxiprid, chlorzoxazon, lidocain DK 171772 B1 3 og alaproclat.
Et egnet indkapslende materiale, som vil danne et koacervat, er f.eks. gelatine (fortrinsvis af type B; syrebehandlet), methylcellulose, hydroxypropylmethyl-5 cellulose, natriumcarboxymethylcellulose, ethylcellulose, celluloseacetatphthalat og polyvinylpyrrolidon. En egnet elektrolyt, som er effektiv til at bevirke koacervering af det indkapslende materiale, uden at de gensidigt påvirker hinanden, er f.eks. en natriumsulfat-opløsning, fortrinsvis 10 en 53% vandig oplosning, der også kan indeholde et egnet ko-opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol eller et befugt-ningsmiddel i en mængde på omkring 0-10%. Forbindelsen, det indkapslende materiale, befugtningsmidlet og elektrolytten kan kombineres i trin (a) i mængdeforhold på omkring (0,1-15 6):(0,1-4):(0,1-10):(0,4-48).
Geleringen af det indkapslende materiale kan opnås ved behandling af det indkapslende materiale med en kold (5°) opløsning af Na2S04. Hvis der bruges polyvinylpyrrolidon som indkapslende materiale, kan geleringen også sikres 20 på et antal andre måde, f.eks.
1. tilførsel af varme (til 60*C); 2. tilsætning af saltsyre, 0,05N-1,0N (10 ml 0,1M HCl/ml) til den blanding, som skal geleres; 3. tilførsel af varme (40-45*C) plus tilsætning af en 25 opløsning af natriumsulfat; 4. tilførsel af varme plus tilsætning af saltsyre; 5. tilførsel af varme (40-45*C) plus tilsætning af saltsyre og natriumsulfat.
30 Hvis der bruges ethylcellulose som det indkapslende materiale, kan man bruge temperaturændring til at bevirke koacervering af ethylcellulosen.
Når de først er dannet, kan de gelerede eller "uhærdede" mikrokapsler hærdes ved, at man først centrifu-35 gerer en suspension af mikrokapslerne til dannelse af en koncentreret suspension. De koncentrerede mikrokapsler vaskes to gange med vand ved gendispergering og centrifugering. De vaskede mikrokapsler gendispergeres derefter i DK 171772 B1 4 vand, der tilsættes formaldehydopløsning eller glutaralde-hydopløsning, og man lader suspensionen henstå ved stuetemperatur i 15-20 timer. Suspensionen centrifugeres, mikro-kapslerne vaskes to gange med vand, hvorefter de dehydrati-5 seres ved at blive gendispergeret i en blanding af vand/i- sopropanol (eller en anden egnet alkohol), filtreret, vasket to gange med alkohol, filtreret og tørret. De ved denne fremgangsmåde dannede indkapslede partikler er under 100 Mm, fortrinsvis under ΙΟμιη; og kernepartiklerne er 10 mindre end 25 μη, fortrinsvis mindre end 1 Mm.
Ved en anden udførelsesform kan der bruges en egnet syre til omdannelse af den fri base af en forbindelse til salt deraf, eller en fri syre kan omdannes til saltformen ved tilsætning af en base forud for trin (b).
15 Til nogle anvendelser er en dobbeltvægget mnikrokap- sel nyttig. Ved dannelse af en dobbeltvæg gendispergeres den enkeltvæggede mikrokapsel, og der af lej res en anden væg over den første.
20 Udførlig beskrivelse af opfindelsen I henhold til en udførelsesform for opfindelsen omfatter fremgangsmåden følgende trin, som udføres ved ca. 55'C: (a) opløsning af en farmaceutisk aktiv forbindelse i 25 et første opløsningsmiddel; (b) tilsætning, til den i trin (a) vundne opløsning, af en opløsning af gelatine og natriumsulfat i et andet opløsningsmiddel, som er blandbart med det første opløsningsmiddel, og hvori den virksomme forbindelse er mere 30 eller mindre uopløselig, mens opløsningen holdes under konstant omrøring, hvilket resulterer i en suspension af indkapslede, farmaceutisk aktive små partikler og koacer-vering af gelatinen; og (c) tilsætning af en opløsning af natriumsulfat.
35 Suspensionen udhældes derefter i en kold natriumsul- fatopløsning og omrøres ved isbadstemperatur. Denne fremgangsmåde bevirker "gelering" af den flydende gelatineskal på mikrokapslerne. Derefter opsamles mikrokapslerne, DK 171772 B1 5 f.eks. ved centrifugering; eller (d) suspensionen centrifugeres og vaskes to gange med vand, centrifugeres, dispergeres i vand, der tilsættes formaldehyd- eller glutaraldehydopløsning under omrøring, 5 som fortsættes i flere timer, eller man kan lade suspensio nen henstå ved stuetemperatur. Denne fremgangsmåde bevirker hærdning af den gelerede mikrokapselskal. Suspensionen centrifugeres, mikrokapslerne vaskes to gange med vand, gendispergeres i vand under omrøring, der tilsættes 10 isopropanol og filtreres, vaskes to gange med isopropanol, filtreres og tørres. Denne fremgangsmåde bevirker dehydra-tisering af de hærdede mikrokapsler. Formaldehydet bør tilsættes som en 5-37% opløsning, fortrinsvis en 37 vægt-% opløsning. Alkoholen kan være en hvilken som helst vand-15 blandbar alkohol, fortrinsvis isopropanol, og blandingen med vand kan være 5-50 vægt-% isopropanol.
Fremgangsmåden med dannelse af mikrokapsler ifølge den foreliggende opfindelse kan belyses ved de følgende eksempler.
20
Eksempel 1
En opløsning bestående af 0,38 g felodipin og 2,0 ml polyethylenglycol 400 holdtes under konstant omrøring med en magnetisk omrører, mens der tilsattes en opløsning 25 bestående af 1,25 g gelatine (type B:syrebehandlet), 4 g natriumsulfat og 50 ml vand. Denne fremgangsmåde resulterede i en hvid suspension af mikroindkapslede felodipinpar-tikler. Der tilsattes yderligere 50 ml 20% natriumsulfatop-løsning, og suspensionen omrørtes derpå i yderligere 15 30 minutter, hvorpå den udhældtes i 200 ml kold (5*C) 7% natriumsulfatopløsning og omrørtes i 30 minutter ved isbadstemperatur. Denne fremgangsmåde bevirkede gelering af den flydende gelatineskal på mikrokapslerne. Suspensionen af gelerede mikrokapsler centrifugeredes og vaskedes to 35 gange med vand ved gendispergering og centrifugering.
Mikrokapslerne gendispergeredes i 50 ml vand, der tilsattes 5 ml 37% formaldehydopløsning under omrøring, og suspensionen fik lov at henstå ved stuetemperatur i 15-20 timer.
DK 171772 B1 6
Denne behandling bevirkede hærdning af den "gelerede" gelatineskal på mikrokapslerne. Suspensionen centrifugeredes, og mikrokapslerne vaskedes på ny to gange med vand, hvorpå de gendispergeredes i 10 ml vand under omrøring, og 5 der tilsattes langsomt 50 ml isopropanol. Suspensionen filtreredes og vaskedes to gange med 50 ml isopropanol, filtreredes og tørredes i en ovn ved 35^0. Denne behandling bevirkede dehydratisering af de hærdede kapsler. De tørre mikrokapsler opbevaredes i godt tillukkede beholdere ved 10 stuetemperatur. Hele processen overvågedes ved iagttagelse af prøver i et optisk mikroskop. Mikrokapslerne havde asymmetrisk udseende og en størrelse på under 10 μιη.
En skematisk gengivelse af hele processen ifølge eksempel 1 er vist i det følgende.
DK 171772 B1 7 5 Opløs 0,38 g felodipin i 2,0 ml polyethylenglycol 400 *
Dan felodipinpartikler ved tilsætning af en 2,5% gelatineopløsning indeholdende 8% natriumsulfat 10 (samtidig indkapsling med gelatine) *
Tilsæt 20% natriumsulfatopløsning 15 \
Trin over linien herunder udføres ved 55*C
der ligger over gelatines geleringspunkt (35*C) 20 \
Geler mikrokapselvæggen ved udhældning af suspensionen i kold (5*C) natriumsulfatopløsning 25 Hærd det indkapslende materiale ved tilsætning af formaldehydopløsning *
Dehydratiser mikrokapslerne ved tilsætning af 30 isopropanol og opsaml mikrokapslerne ved centri fugering DK 171772 B1 8
Eksempel 2
En opløsning bestående af 0,7 g budesonid i 2 ml N,N-dimethylformamid fremstilledes frisk. Mens denne opløsning holdtes under konstant omrøring (500 opm) med en magnetisk 5 omrører, tilsattes der en anden opløsning bestående af 50 ml 2% methylcellulose og 6 ml 20% natriumsulfat. Omrøringshastigheden ændredes til 1270 opm umiddelbart efter sammenblandingen af de to opløsninger, og omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i 15 minutter. De mikroind- 10 kapslede budesonidpartikler opsamledes ved centrifugering, vaskedes to gange med 25 ml vand og f ry setør redes. Både methylcellulose 25 cps (Dow Chemical Co.) og "METHOCEL"· A 15 LV Premium (Dow) blev undersøgt.
Hele fremgangsmåden overvågedes ved iagttagelse af 15 prøver i optisk mikroskop. En skematisk fremstilling af processen er som følger:
Opløs 0,7 g budesonid i 2 ml Ν,Ν-dimethylformamid 20 \
Dan budesonidpartikler ved tilsætning af en opløsning bestående af 50 ml 2% methylcellulose og 6 ml 20% natriumsulfat (samtidig indkapslet med methylcellulose) 25 4
Mikrokapslerne opsamledes ved centrifugering, vaskedes med vand og frysetørredes 30
Eksempel 3
Fremgangsmåden til fremstilling af hydroxypropylme-thylcellulose-mikrokapsler var ligesom den til fremstilling af methylcellulose-mikrokapsler som beskrevet i eksempel 2.
35 En opløsning bestående af 0,35 g budesonid i 1 ml N,N- dimethylformamid fremstilledes frisk. Mens denne opløsning holdtes under konstant omrøring (500 opm) med en magnetisk DK 171772 B1 9 omrører, tilsattes der en anden opløsning bestående af 100 ml 0,5% hydroxypropylmethylcellulose ("METHOCEL"· F4M Premium, Dow) og 22 ml 20% natriumsulfat. Omrøringshastigheden ændredes til 1270 opm umiddelbart efter sammen-5 blandingen af de to opløsninger, og omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i 20 minutter. De mikroindkapslede budesonidpartikler opsamledes ved centrifugering, vaskedes to gange med vand (50 ml og 20 ml i rækkefølge) og frysetørredes .
10 Hele fremgangsmåden overvågedes ved iagttagelse af prøver i optisk mikroskop. En skematisk gengivelse af processen er som vist nedenfor:
Opløs 0,35 g budesonid i 1 ml Ν,Ν-dimethylformamid 15 *
Dan budesonidpartikler ved tilsætning af en opløsning bestående af 100 ml 0,5% hydroxypropylmethylcellulose og 22 ml 20% natriumsulfat (sam-20 tidig indkapslet med "METHOCEL"· F4M premium) *
Mikrokapslerne opsamledes ved centrifugering, vaskedes med vand og frysetørredes 25
Eksempel 4
Der fremstilledes først enkeltvæggede methylcellulo-se-mikrokapsler ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i 30 eksempel 2 under anvendelse af methylcellulose 25 cps (Ruger Chemical Co.). Efter at de enkeltvæggede mikro-kapsler var opsamlet ved centrifugering og vasket én gang med 25 ml vand, blev de gendispergeret i 10 ml vand og blandet med 40 ml 0,625% hydroxypropylmethylcelluloseopløs-35 ning ("METHOCEL"· F4M Premium, Dow). Mens dispersionen var under konstant omrøring (800 opm) med en magnetisk omrører, tilsattes der dråbevis 13,5 ml 20% natriumsulfatopløsning.
DK 171772 B1 10
Omrøringen fortsattes ved 800 opm i 3 minutter og ved 200 opm i yderligere 20 minutter. Mikrokapslerne opsamledes ved centrifugering, vaskedes to gange med 25 ml vand og frysetørredes.
5 Hele processen overvågedes ved iagttagelse af prøver i optisk mikroskop. En skematisk gengivelse af processen er vist nedenfor.
DK 171772 B1 11
Opløs 0,7 g budesonld i 2 ml Ν,Ν-dimethylformamid 4
Dan budesonidpartikler ved tilsætning af en op-5 løsning bestående af 50 ml 2% methylcellulose og 6 ml 20% natriumsulfat (samtidig indkapslet med methylcellulose) * 10 Mikrokapslerne opsamledes ved centrifugering, vaskedes en gang med 25 ml vand og gendispergere-des i 10 ml vand 15 Tilsæt 40 ml 0,625% hydroxypropylmethyl- cellulose-opløsning
Tilsæt dråbevis 13,5 ml 20% natriumsulfatopløs-20 ning for at bevirke koacervering 4
De dobbeltvæggede mikrokapsler opsamledes ved centrifugering, vaskedes med vand og frysetørre-25 des
Eksempel 5
En opløsning af ethylcellulose i cyclohexan frem-30 stilledes ved opvarmning og omrøring af den ønskede mængde ethylcellulose ("ETHOCEL"· 100 cps, Dow) og overfladeaktivt middel i 20 ml cyclohexan. Da ethylcellulose og det overfladeaktive middel var opløst, og temperaturen var over 75°c, blev denne varme opløsning straks udhældt i en 35 suspension af mikrokapsler frisk fremstillet ved ultralyds- DK 171772 B1 12 behandling af 0,2 g tørre enkeltvæggede mikrokapsler i 5 ml cyclohexan i 1 minut. De enkeltvæggede mikrokapsler anvendt i dette eksempel blev overtrukket med methylcellulose 25 cps (Ruger Chemical Co.) i henhold til den fremgangsmåde, 5 der er beskrevet i eksempel 2.
Blandingen blev først omrørt ved stuetemperatur ved en hastighed på 400 opm. Efter afkøling til 25-28*C (ca. 30 minutter) blev den anbragt i et vandbad på 10*C, omrørt i yderligere 5 minutter og derefter blandet med 25 ml hexan.
10 Denne blanding omrørtes kontinuerligt ved 400 opm i yderligere 5 minutter. De resulterende dobbeltvæggede mikrokapsler vaskedes to gange med 25 ml hexan ved dekantering af den ovenstående væske og opsamledes ved filtrering. Mikrokapslerne tørredes i luften natten over og 15 derefter i en ovn med nedsat tryk ved 40*C i 30 minutter.
En skematisk gengivelse af processen er vist nedenfor.
DK 171772 B1 13
Disperger 0,2 g tørre Opløs ethylcellulose enkeltvæggede methyl- og overfladeaktivt cellulose-mikrokapsler middel i 20 ml cyclo- 5 i 5 ml cyclohexan ved hexan ved omrøring og
ultralydbehandling i 1 opvarmning til 75°C
minut _ \ /
Sammenblanding
15 I
Køl gradvis ned til 25-28eC ved omrøring ved stuetemperatur -1-
Køl hurtigt ned til 10’C ved anbringelse af blan-20 dingen i et vandbad på 10°C
-1-
Tilsæt 25 ml hexan -r-
Dekanter den ovenstående væske og vask mikro-25 kapslerne to gange med 25 ml hexan -j-
Opsaml mikrokapslerne ved filtrering -1- Tør mikrokapslerne i luften natten over og derefter 30 i en ovn med nedsat tryk (40ec) i 30 minutter
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til indkapsling af en organisk forbindelse, hvis opløselighed er større i et første opløsningsmiddel end i et andet opløsningsmiddel, k e n - 5 detegnet ved, at man (a) opløser nævnte organiske forbindelse i et første opløsningsmiddel, (b) fremstiller en opløsning af indkapslende materiale og en elektrolyt i et andet opløsningsmiddel, som 10 er blandbart med det første opløsningsmiddel, og hvori den til indkapsling værende forbindelse er mere eller mindre uopløselig, i en mængde, som er effektiv, men hvor elektrolytten er til stede i en mængde, som lige netop er utilstrækkelig til at bevirke 15 koacervering af det indkapslende materiale, og uden at de påvirker hinanden, (c) sammenblanding af opløsningerne fra trin (a) og (b) under omrøring for at bevirke samtidig udfældning af forbindelsen som små partikler og dannelse af et 20 koacervat af det indkapslende materiale, og (d) gelering af det indkapslende materiale.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indkapslende materiale hærdes.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25. e d, at det indkapslede materiale gendispergeres i en væske og indkapsles i et andet indkapslende materiale.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der tilsættes yderligere elektrolyt efter trin (b) for at bevirke samtidig udfældning af forbindelsen som 30 små partikler og dannelse af et koacervat af det ind kapslende materiale.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er terapeutisk virksom.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35. e d, at der bruges et befugtningsmiddel i trin (a).
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at temperaturen om nødvendigt kontrolleres i trin (c) . DK 171772 B1 15
8. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at den farmaceutisk virksomme forbindelse er budesonid eller felodipin.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5. e d, at det indkapslende materiale er udvalgt blandt gelatine, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, celluloseacetatphthalat, ethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at mængdeforholdet mellem organisk forbindelse, indkapslende materiale, befugtningsmiddel og elektrolyt er omkring (0,1-6):(0,1-4):(0,1-10):(0,4-48).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/684,457 US4606940A (en) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Small particle formation and encapsulation |
| US68445784 | 1984-12-21 | ||
| US8502492 | 1985-12-17 | ||
| PCT/US1985/002492 WO1986003676A1 (en) | 1984-12-21 | 1985-12-17 | Small particle formation and encapsulation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK359186D0 DK359186D0 (da) | 1986-07-29 |
| DK359186A DK359186A (da) | 1986-07-29 |
| DK171772B1 true DK171772B1 (da) | 1997-05-20 |
Family
ID=24748123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK359186A DK171772B1 (da) | 1984-12-21 | 1986-07-29 | Dannelse og indkapsling af små partikler |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4606940A (da) |
| EP (1) | EP0207134B1 (da) |
| JP (1) | JPH0611395B2 (da) |
| KR (1) | KR930001803B1 (da) |
| AT (1) | ATE109974T1 (da) |
| AU (1) | AU588275B2 (da) |
| CA (1) | CA1239838A (da) |
| DE (1) | DE3587908T2 (da) |
| DK (1) | DK171772B1 (da) |
| ES (1) | ES8707424A1 (da) |
| FI (1) | FI83391C (da) |
| HU (1) | HU204695B (da) |
| IL (1) | IL77184A (da) |
| MY (1) | MY100084A (da) |
| NO (1) | NO173124C (da) |
| NZ (1) | NZ214598A (da) |
| PH (1) | PH21226A (da) |
| WO (1) | WO1986003676A1 (da) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE458576B (sv) * | 1985-06-20 | 1989-04-17 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en guar-gum produkt |
| SE459005B (sv) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
| DE3615043A1 (de) * | 1986-05-03 | 1987-11-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur verkapselung von biologisch aktivem material |
| FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
| FR2608988B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
| US4975270A (en) * | 1987-04-21 | 1990-12-04 | Nabisco Brands, Inc. | Elastomer encased active ingredients |
| US6056992A (en) * | 1988-06-02 | 2000-05-02 | Campbell Soup Company | Encapsulated additives |
| US5198251A (en) * | 1989-04-19 | 1993-03-30 | Wm. Wrigley Jr. Company | Gradual release structures for chewing gum |
| US5108762A (en) * | 1989-04-19 | 1992-04-28 | Wm. Wrigley Jr. Company | Gradual release structures for chewing gum |
| US5154939A (en) * | 1989-04-19 | 1992-10-13 | Wm. Wrigley Jr. Company | Use of salt to improve extrusion encapsulation of chewing gum ingredients |
| US5229148A (en) * | 1989-04-19 | 1993-07-20 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of combining active ingredients with polyvinyl acetates |
| US5165944A (en) * | 1989-04-19 | 1992-11-24 | Wm. Wrigley Jr. Company | Gradual release structures for chewing gum |
| US4978537A (en) * | 1989-04-19 | 1990-12-18 | Wm. Wrigley Jr. Company | Gradual release structures for chewing gum |
| US5153029A (en) * | 1989-08-11 | 1992-10-06 | Eastman Kodak Company | Solid-form additive systems dispersible in aqueous media, methods for the preparation and application thereof to polymeric particles |
| US5300256A (en) * | 1989-08-11 | 1994-04-05 | Eastman Chemical Company | Solid-form additive systems dispersible in aqueous media |
| US5089271A (en) * | 1989-09-18 | 1992-02-18 | Smithkline Beecham Corporation | Stabilized antibiotic compositions for animal feeding |
| NZ235372A (en) * | 1989-10-10 | 1992-05-26 | Wrigley W M Jun Co | Slow release delivery system made by fibre melt spinning techniques producing a fibre about 1mm diameter, exterior is substantially wall material and core mostly active agent dispersed through the fibre material which is porous overall |
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| US5132117A (en) * | 1990-01-11 | 1992-07-21 | Temple University | Aqueous core microcapsules and method for their preparation |
| US5128155A (en) * | 1990-12-20 | 1992-07-07 | Wm. Wrigley Jr. Company | Flavor releasing structures for chewing gum |
| US5252337A (en) * | 1991-06-25 | 1993-10-12 | Eurand America, Inc. | Controlled release calcium channel blocker microcapsules |
| US6090925A (en) * | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5981719A (en) * | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6531156B1 (en) | 1994-04-15 | 2003-03-11 | Temple University | Aqueous solven encapsulation method, apparatus and microcapsules |
| SE9403846D0 (sv) * | 1994-11-09 | 1994-11-09 | Univ Ohio State Res Found | Small particle formation |
| US5686113A (en) * | 1995-03-21 | 1997-11-11 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Microcapsules of predetermined peptide(s) specificity (ies), their preparation and uses |
| US20040224327A1 (en) * | 1996-10-30 | 2004-11-11 | Meulenberg Johanna Jacoba Maria | Infectious clones of RNA viruses and vaccines and diagnostic assays derived thereof |
| EP0839912A1 (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-06 | Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid (Id-Dlo) | Infectious clones of RNA viruses and vaccines and diagnostic assays derived thereof |
| US7132106B2 (en) * | 1998-12-22 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Infectious cDNA clone of North American porcine reproductive and respiratory syndrome (PRRS) virus and uses thereof |
| US7691389B2 (en) | 1998-12-22 | 2010-04-06 | Pfizer Inc | Infectious cDNA clone of north american porcine reproductive and respiratory syndrome (PRRS) virus and uses thereof |
| US7618797B2 (en) | 1998-12-22 | 2009-11-17 | Pfizer Inc | Infectious cDNA clone of North American porcine reproductive and respiratory syndrome (PRRS) virus and uses thereof |
| NZ513289A (en) * | 1998-12-22 | 2003-04-29 | Pfizer Prod Inc | Infectious cDNA clone of north american procine reproductive and respiratory syndrome (PRRS) virus and uses thereof |
| ATE286511T1 (de) * | 1999-02-17 | 2005-01-15 | Pfizer Prod Inc | Fusionsproteine mit trägern welche eine doppelte immunantwort induzieren |
| JP3961222B2 (ja) * | 1999-03-08 | 2007-08-22 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | Ｐｒｒｓｖワクチン |
| CA2370372C (en) * | 1999-04-22 | 2009-02-24 | United States Department Of Agriculture | Porcine reproductive and respiratory syndrome vaccine, based on isolate ja-142 |
| SE9901667D0 (sv) | 1999-05-07 | 1999-05-07 | Astra Ab | Method and device for forming particles |
| WO2001080831A2 (en) | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Verion Inc. | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof |
| US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
| US20040022862A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Kipp James E. | Method for preparing small particles |
| US8067032B2 (en) * | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| EP1642571A3 (en) * | 2000-12-22 | 2007-06-27 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
| US7037528B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-05-02 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| US6878309B2 (en) * | 2001-02-12 | 2005-04-12 | Dober Chemical Corp. | Controlled release cooling additive composition |
| JP2005504090A (ja) | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
| US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| US7112340B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
| AR049924A1 (es) * | 2004-06-18 | 2006-09-13 | Univ Minnesota | Identificacion de organismos viralmente infectados y vacunados |
| US7632636B2 (en) * | 2004-09-21 | 2009-12-15 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Porcine reproductive and respiratory syndrome isolates and methods of use |
| ES2386973T3 (es) | 2005-06-24 | 2012-09-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Virus PRRS, clones infecciosos, mutantes de los mismos, y métodos de utilización |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US20100028503A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Jimbay Peter Loh | Simultaneous Multiple Acervation Process |
| MX2011002046A (es) * | 2008-08-25 | 2011-04-21 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Vacuna contra sindrome disgenesico y respiratorio porcino altamente patogeno (hp prrs). |
| JP2012505653A (ja) * | 2008-10-16 | 2012-03-08 | ファイザー・インク | トルクテノウイルス（ＴｏｒｑｕｅＴｅｎｏＶｉｒｕｓｕ：ＴＴＶ）単離株および組成物 |
| AR078253A1 (es) * | 2009-09-02 | 2011-10-26 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Metodos para reducir la actividad antivirica en composiciones pcv-2 y composiciones pcv-2 con mejor inmunogenicidad |
| US8846388B2 (en) | 2009-10-16 | 2014-09-30 | Zoetis Llc | Infectious clones of torque teno virus |
| UA108902C2 (uk) | 2010-11-10 | 2015-06-25 | Вірус північноамериканського репродуктивного та респіраторного синдрому свиней (prrs) та його застосування | |
| ME02271B (me) | 2011-02-17 | 2016-02-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Novi evropski prrsv soj |
| DK2675476T3 (da) | 2011-02-17 | 2015-12-14 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Fremgangsmåde til fremstilling af PRRSV i kommerciel skala |
| EP2718429A1 (en) | 2011-06-08 | 2014-04-16 | Zoetis LLC | Infectious clones of torque teno virus |
| WO2013017568A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | INFECTIOUS cDNA CLONE OF EUROPEAN PRRS VIRUS AND USES THEREOF |
| US9187731B2 (en) | 2011-07-29 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | PRRS virus inducing type I interferon in susceptible cells |
| KR102012109B1 (ko) | 2012-05-17 | 2019-08-19 | 조에티스 엘엘씨 | 이유 전 돼지 생식기 호흡기 증후군(prrs) 바이러스에 대한 효과적인 백신접종 |
| EP2968513A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Porcine reproductive and respiratory syndrome virus, compositions, vaccine and methods of use |
| JP2013231185A (ja) * | 2013-06-12 | 2013-11-14 | Pfizer Products Inc | ヒドロキシプロピルメチルセルロース硬カプセルおよび製造方法 |
| CA2936746C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| BR112018069371A2 (pt) | 2016-03-21 | 2019-01-22 | South Dakota Board Of Regents | construção de ácido nucleico, vetor, vacina ou composição imunogênica, método de entrega de uma vacina, método de produção de uma construção de ácido nucleico e método para conferir imunidade contra um antígeno |
| CA3047294A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Zoetis Services Llc | Effective vaccination against european strains of porcine reproductive and respiratory syndrome (prrs) virus prior to weaning |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| CN114315985A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 硕腾服务有限责任公司 | 减毒猪流行性腹泻病毒 |
| CN115216451A (zh) | 2021-04-16 | 2022-10-21 | 硕腾服务有限责任公司 | 伪狂犬病病毒疫苗 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3037849A (en) * | 1958-08-06 | 1962-06-05 | Fmc Corp | Method for crystallizing a sodium carbonate |
| US3242051A (en) * | 1958-12-22 | 1966-03-22 | Ncr Co | Coating by phase separation |
| US3043782A (en) * | 1958-12-22 | 1962-07-10 | Upjohn Co | Process for preparing a more impermeable coating by liquid-liquid phase separation |
| US3533958A (en) * | 1966-07-22 | 1970-10-13 | Ncr Co | Process for making minute capsules |
| US3574132A (en) * | 1968-01-12 | 1971-04-06 | Benjamin Mosier | Process of encapsulating basic nitrogen compounds with alkali-precursor gelatin |
| US3725014A (en) * | 1971-04-21 | 1973-04-03 | Allied Chem | Sodium carbonate crystallization process with foam prevention |
| AT324281B (de) * | 1973-09-11 | 1975-08-25 | Spiegel Paul Dr Et Mr | Verfahren zur herstellung von gelatine-mikrokapseln mit flüssigem bzw. festem inhalt |
| SU676316A1 (ru) * | 1978-03-24 | 1979-07-30 | Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | Способ получени микрокапсул |
| IT1148784B (it) * | 1980-04-09 | 1986-12-03 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido |
| IL72106A (en) * | 1983-06-22 | 1988-02-29 | Univ Ohio State Res Found | Process for microencapsulating a weakly acidic or basic organic compound |
-
1984
- 1984-12-21 US US06/684,457 patent/US4606940A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-11-29 IL IL77184A patent/IL77184A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 WO PCT/US1985/002492 patent/WO1986003676A1/en active IP Right Grant
- 1985-12-17 DE DE3587908T patent/DE3587908T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-17 KR KR1019860700590A patent/KR930001803B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 HU HU86557A patent/HU204695B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 NZ NZ214598A patent/NZ214598A/xx unknown
- 1985-12-17 AT AT86900510T patent/ATE109974T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 JP JP61500308A patent/JPH0611395B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-17 EP EP86900510A patent/EP0207134B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-17 AU AU53075/86A patent/AU588275B2/en not_active Ceased
- 1985-12-18 CA CA000497981A patent/CA1239838A/en not_active Expired
- 1985-12-20 PH PH33231A patent/PH21226A/en unknown
- 1985-12-20 ES ES550244A patent/ES8707424A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-07-29 DK DK359186A patent/DK171772B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-14 NO NO863286A patent/NO173124C/no unknown
- 1986-08-20 FI FI863372A patent/FI83391C/fi not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87001998A patent/MY100084A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3587908D1 (de) | 1994-09-22 |
| EP0207134A1 (en) | 1987-01-07 |
| HU204695B (en) | 1992-02-28 |
| IL77184A (en) | 1989-08-15 |
| HUT40912A (en) | 1987-03-30 |
| NO863286D0 (no) | 1986-08-14 |
| NZ214598A (en) | 1989-02-24 |
| DE3587908T2 (de) | 1995-01-05 |
| AU588275B2 (en) | 1989-09-14 |
| NO173124C (no) | 1993-11-03 |
| ES550244A0 (es) | 1987-08-01 |
| DK359186D0 (da) | 1986-07-29 |
| ATE109974T1 (de) | 1994-09-15 |
| EP0207134B1 (en) | 1994-08-17 |
| FI863372A0 (fi) | 1986-08-20 |
| FI83391C (fi) | 1991-07-10 |
| PH21226A (en) | 1987-08-21 |
| NO863286L (no) | 1986-08-14 |
| KR870700017A (ko) | 1987-02-28 |
| US4606940A (en) | 1986-08-19 |
| IL77184A0 (en) | 1986-04-29 |
| DK359186A (da) | 1986-07-29 |
| CA1239838A (en) | 1988-08-02 |
| AU5307586A (en) | 1986-07-22 |
| MY100084A (en) | 1989-08-18 |
| FI863372A (fi) | 1986-08-20 |
| KR930001803B1 (ko) | 1993-03-13 |
| ES8707424A1 (es) | 1987-08-01 |
| FI83391B (fi) | 1991-03-28 |
| NO173124B (no) | 1993-07-26 |
| JPH0611395B2 (ja) | 1994-02-16 |
| WO1986003676A1 (en) | 1986-07-03 |
| JPS62501198A (ja) | 1987-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171772B1 (da) | Dannelse og indkapsling af små partikler | |
| FI86251C (fi) | Foerfarande foer inkapsling av en svagt sur eller svagt basisk organisk foerening. | |
| KR910002643B1 (ko) | 미립자의 생성 및 캡슐화 방법 | |
| CA1164800A (en) | Vitamin encapsulation | |
| KR100392215B1 (ko) | 친유성물질의다중캡슐화방법 | |
| JP2003514008A (ja) | マイクロカプセル封入方法 | |
| KR20010042547A (ko) | 소수성 폴리머로 코팅된 코어를 갖는 습윤성 마이크로캡슐 | |
| Beyger et al. | Some factors affecting the microencapsulation of pharmaceuticals with cellulose acetate phthalate | |
| JP4982178B2 (ja) | マイクロカプセル封入系およびその適用 | |
| RU2646482C2 (ru) | Способ получения нанокапсул метронидазола в каррагинане | |
| US3328257A (en) | Preparation of microcapsules | |
| EP3100721A1 (en) | Capsule formulation | |
| NO127792B (da) | ||
| US4743583A (en) | Sustained release protein compositions and method for making | |
| RU2611367C1 (ru) | Способ получения нанокапсул антибиотиков тетрациклинового ряда в альгинате натрия | |
| JPH01186815A (ja) | 軟カプセル剤およびその製造法 | |
| RU2609824C1 (ru) | Способ получения нанокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов в альгинате натрия | |
| EP0177000A1 (en) | Process to obtain a sustained release formulation of water soluble components | |
| JP3138466B2 (ja) | 多糖よりなる球状ミクロゲルの製造法 | |
| RU2725987C1 (ru) | Способ получения нанокапсул салициловой кислоты в альгинате натрия | |
| JPH01270937A (ja) | マイクロカプセルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |