JPH0611395B2 - 小粒子形成およびカプセル化 - Google Patents

小粒子形成およびカプセル化

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JPH0611395B2
JPH0611395B2 JP61500308A JP50030885A JPH0611395B2 JP H0611395 B2 JPH0611395 B2 JP H0611395B2 JP 61500308 A JP61500308 A JP 61500308A JP 50030885 A JP50030885 A JP 50030885A JP H0611395 B2 JPH0611395 B2 JP H0611395B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はその溶解度がある溶媒中において別の溶媒にお
けるよりも大きい化合物の溶液から小粒子を同時的に形
成しカプセル化することに関する。本方法は、好ましく
は、易溶性のカプセル化された薬学的に活性な化合物の
調製に用いられる。
発明の背景 薬学的見地からすると、比較的不溶性の薬剤の粒度が小
さい程、溶解速度は大きくなり、また一般にそのバイオ
アベイラビリテイも大きくなる（Ｊ．Ｈ．Fincher.
「Ｊ．Pharm.Sci.」，57，1825(1968)）。このため、従
来より、バルク物質を機械的に細分するかまたは小分子
またはイオンを凝集させることによつて小粒子が形成さ
れている（Ｄ．Ｊ．Shaw,「Introduction to Colloid a
nd Surface Chemistry」，3rd Ed.,Butterworths,Londo
n,1980,Chapter 1）。医療用および工業用のマイクロカ
プセルの製造および用途については、広範にわたつて検
討されている（L.A.Luzzi,「J.Pharm.Sci.」,59,1367(197
0);A.Kondo,「Microcapsile Processing and Technolog
y」,Marcel Dekker,New York(1979);J.E.Vandegaer,「Mic
roencapsulation:Processes and Applications」,Plenum
Press,New York(1976);J.R.Nixon,「Microencapsulatio
n」,Marcel Dekker,New York(1976);J.A.BakanおよびJ.
L.Anderson,「The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy」,Second Ed.,(Ed.L.Lachman,et al.),Lea ＆
Febiger,Philadelphia,1976,p.420;M.H,Gutcho,「Microc
apsules and Mioroencapsulation Techniques」,Noyes D
ata Corp.,New Jersey,(1976))。 発明の概要 今般、溶媒系を変えた際に溶液からの活性化合物の小芯
粒子の形成と、該芯粒子のカプセル化材料のコアセルベ
ート中の同時的カプセル化を行うことよりなる方法を見
出した。この天然または合成ポリマー中への活性化合物
のカプセル化方法は活性芯化合物を保護し安定化する。
この新しい方法は、その溶解度が１つの溶媒系における
場合と別の溶媒系とで有意に異なる有機化合物をカプセ
ル化する方法であつて、 (a)該化合物を第１の水性または非水性溶媒に溶解し、 (b)第１の溶媒と混和できかつカプセル化されるべき化
合物が程度の大小はあれ不溶性である第２の溶媒中のカ
プセル化材料および電解質の溶液を電解質が該カプセル
化材料と相互作用することなくそのコアセルベート化を
起こさせるのには有効ではあるが（ただしわずかに不十
分な）ようにして調製し、 (c)工程(a)および(b)よりの溶液を撹拌しながら混合し
て前記化合物の小粒子としての沈殿および前記カプセル
化材料のコアセルベートの形成を同時に起こさせ、 (d)カプセル化材料をゲル化し、そして (e)カプセル化材料を硬化させる ことよりなる方法である。沈殿を生じるのに必要なら、
工程(b)に用いられる電解質の付加的な量を添加しても
よい。
第１回目のカプセル化の後に、それらマイクロカプセル
を再分散することができ、そして第２の壁を最初のもの
の上に沈着させることができる。
この方法において、カプセル化材料のコアセルベート化
は、最初に存在する電解質と合体すると系を乱してコア
セルベート化を起こさせる溶液の溶媒特性の変化に起因
するものと思われる。
その溶解度が１つの溶媒系から別の溶媒系へと低下する
適当な薬学的に活性な化合物としては、例えばブデソナ
イド(budesonide)、フーロジピン(felodipine)、ベカム
ピシリン(bacampicillin)、グリゼオフルビン、インド
メタシン、エリスロマイシン、テオフイリン、サリチル
酸、ニフエジピン(nifedipine)、レモキシプライド(rem
oxipride)、クロールゾキサゾン(chlorzoxazone)、リド
カインおよびアラプロクレート(alaproclate)などが挙
げられる。
コアセルベートを形成することとなる適当なカプセル化
材料としては例えば、ゼラチン（好ましくはＢ型、酸処
理）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エ
チルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよ
びポリビニルピロリドンなどが挙げられる。カプセル化
材料と相互作用せずにそのコアセルベート化を起こさせ
るのに有効な適当な電解質としては、例えば硫酸ナトリ
ウム溶液、好ましくは適当な共存溶媒例えばアルコール
または湿潤化剤を約０〜１０％含有していてもよい５〜
３０％水性溶液が挙げられる。化合物、カプセル化材
料、湿潤化剤および電解質は工程(a)において、約（0.1
〜６）：（0.1〜４）：（0.1〜１０）：（0.4〜４８）
の割合で組み合わせることができる。
カプセル化材料のゲル化は、そのカプセル化材料を冷
（５℃）Na2SO4で処理することにより行うことができ
る。ポリビニルピロリドンをカプセル化材料として用い
る場合には、ゲル化は多くの他の方法、例えば １．（６０℃に）加熱、 ２．0.05N〜1.0N（１０ml、０．１Ｍ ＨＣｌ／ml）塩
酸をゲル化されるべき混合物に添加、 ３．加熱（４０〜４５℃）および硫酸ナトリウム溶液の
添加、 ４．加熱および塩酸の添加、 ５．加熱（４０〜４５℃）および塩酸と硫酸ナトリウム
の添加 によつて行うこともできる。
エチルセルロースをカプセル化材料として用いる場合に
は、温度変化を用いてエチルセルロースのコアセルベー
ト化を起こさせることができる。
一旦形成された後は、そのゲル化されたあるいは「未硬
化の」マイクロカプセルは、まずマイクロカプセルの懸
濁液を遠心分離して濃縮懸濁液とすることにより硬化さ
せることができる。その濃縮マイクロカプセルを再分散
および遠心分離により２回水洗する。その洗浄されたマ
イクロカプセルを次いで水に再分散させ、ホルムアルデ
ヒド溶液またはグルタースアルデヒド溶液を添加し、そ
してその懸濁液を室温に15〜20時間放置する。その懸濁
液を遠心分離し、マイクロカプセルを２回水洗し、次い
でそれらを、水／イソプロパノール（または他の適当な
アルコール）混合物に再分散し、過し、アルコールで
２回洗浄し、過しそして乾燥することにより脱水す
る。この方法により形成されたカプセル化粒子は100μ
ｍより小さく、好ましくは10μｍより小さく、そして芯
粒子は25μｍより小さく、好ましくは１μｍより小さ
い。
別の態様においては、工程(b)に先立つて、適当な酸を
用いて化合物の遊離塩基をその塩の形に変えてもよく、
あるいは、塩基を添加することにより遊離酸を塩の形に
変えてもよい。
一部の用途には、二重壁マイクロカプセルが有用であ
る。二重壁の形成にあたつては、単一壁マイクロカプセ
ルを再分散し、そして第２の壁を第１のものの上に沈着
させる。
発明の詳細な説明 本発明の１つの態様によれば、本発明方法は、約５５℃
で行われる次の工程、すなわち (a)薬学的に活性な化合物を第１の溶媒に溶解し、 (b)工程(a)で得られた溶液に、ゼラチンおよび硫酸ナト
リウムの、第１の溶媒と混和できかつ前記活性な化合物
が程度の大小はあれ不溶性である第２の溶媒中の溶液
を、該溶液を常時撹拌状態におきながら添加してカプセ
ル化された薬学的に活性な小粒子の懸濁液とゼラチンの
コアセルベート化を得、そして (c)硫酸ナトリウムの溶液を添加する 工程よりなる。前記懸濁液を次いで冷硫酸ナトリウム溶
液に注ぎ、そして氷浴温度で撹拌する。この手順により
マイクロカプセルの液状ゼラチン外殻の「ゲル化」が起
きる。次いでそれらマイクロカプセルを、例えば遠心分
離により採集するか、あるいは (d)前記懸濁液を遠心分離し、２回水洗し、遠心分離
し、水に分散させ、ホルムアルデヒドまたはグルタール
アルデヒド溶液を数時間続いての撹拌下に添加するか、
またはその懸濁液を室温で放置することもできる。この
手順によつてゲル化されたマイクロカプセル外殻の硬化
が起こる。その懸濁液を遠心分離し、マイクロカプセル
を２回水洗し、撹拌しながら水に再分散させ、イソプロ
パノールを添加し、過し、イソプロパノールで２回洗
浄し、過し、そして乾燥させる。この手順により、硬
化されたマイクロカプセルの脱水が起きる。前記ホルム
アルデヒドは５〜３７％溶液、好ましくは３７％(w/w)
溶液として添加すべきである。前記アルコールは任意の
水混和性アルコールであることができ、イソプロパノー
ルが好ましく、また水との混合物は５〜５０％(w/w)イ
ソプロパノールであることができる。
本発明によるマイクロカプセルの形成方法は、以下の実
施例により例説することができる。
実施例 １ 0.38ｇのフエロジピンおよび2.0mlのポリエチレングリ
コール４００よりなる溶液を常時磁気撹拌器による撹拌
下に保ちながら、1.25ｇのゼラチン（Ｂ型、酸処理）、
７ｇの硫酸ナトリウムおよび５０mlの水よりなる溶液を
添加した。この手順により、マイクロカプセル化された
フエロジピン粒子の白色懸濁液が得られた。更に５０ml
の２０％硫酸ナトリウム溶液を添加し、次いでその懸濁
液を更に１５分間撹拌した後それを２００mlの冷（５
℃）７％硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして氷浴温度で
３０分間撹拌した。この手順によりマイクロカプセルの
液状ゼラチン外殻のゲル化が生じた。ゲル化されたマイ
クロカプセルの懸濁液を遠心分離し、そして再分散およ
び遠心分離により２回水洗した。それらマイクロカプセ
ルを５０mlの水に再分散させ、５mlの３７％ホルムアル
デヒド溶液を撹拌しながら添加し、そしてその懸濁液を
室温に１５〜２０時間放置した。この手順によりマイク
ロカプセルの「ゲル化された」ゼラチン外殻の硬化が生
じた。その懸濁液を遠心分離し、そしてマイクロカプセ
ルを再び２回水洗した後それらを１０mlの水に撹拌しな
がら再分散させそして５０mlのイソプロパノールを徐々
に添加した。その懸濁液を過し、５０mlのイソプロパ
ノールで２回洗浄し、過し、そしてオーブン中３５℃
で乾燥させた。この手順により硬化されたカプセルの脱
水が生じた。それら乾燥マイクロカプセルを十分密封さ
れた容器内に室温で貯蔵した。その全過程を光学顕微鏡
でサンプルを観察することにより監視した。それらマイ
クロカプセルは非対称的な外観を呈し、またその径は10
μｍより小さかつた。
実施例１による全過程の概要を以下に示す。
実施例 ２ ２mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．７ｇのブ
デソナイドよりなる溶液を同時調製した。この溶液を常
時磁器撹拌器による撹拌（５００rpm）下に保ちなが
ら、５０mlの２％メチルセルロースおよび６mlの２０％
硫酸ナトリウムよりなる第２の溶液を添加した。それら
２溶液の混合直後に撹拌速度を１２７０rpmに変え、そ
して撹拌を室温で１５分間続けた。マイクロカプセル化
されたブデソナイド粒子を遠心分離により採集し、２５
mlの水で２回洗浄し、そして凍結乾燥した。メチルセル
ロース２５cps(Dow Chemical Co.)およびMETHOCEL A 15
LV Premium(Dow)の両方について検討した。
その全過程を光学顕微鏡でサンプル観察することにより
監視した。その過程の概要を以下に示す： 実施例 ３ ヒドロキシプロピルメチルセルロースマイクロカプセル
の調製手順は実施例２に記載のメチルセルロースマイク
ロカプセルのためのものと同様とした。１mlのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド中の０．３５ｇのブデソナイドよ
りなる溶液を用時調製した。この溶液を常時磁気撹拌器
による撹拌（５００rpm）下に保ちながら、１００mlの
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（MHTHOC
EL F4M Premium,Dow）および２２mlの２０％硫酸ナトリ
ウムよりなる第２の溶液を添加した。それら２溶液を混
合直後に撹拌速度を１２７０rpmに変え、そして撹拌を
室温で２０分間続けた。マイクロカプセル化されたブデ
ソナイド粒子を遠心分離により採集し、２回水洗し（５
０mlおよび２０mlで順次洗浄）、そして凍結乾燥した。
その全過程を光学顕微鏡でサンプルを観察することによ
り監視した。その過程の概要を以下に示す。
実施例 ４ メチルセルロース２５cpg(Ruger Chemical Co.)を用
い、実施例２に記載の方法により単−壁メチルセルロー
スマイクロカプセルをまず調製した。この単−壁マイク
ロカプセルを遠心分離により採集しそして２５mlの水で
１回洗浄した後、それらを１０mlの水に再分散させ、そ
して４０mlの０．６２５％ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース溶液（MHTHOCEL F4M Premium,Dow）と混合し
た。磁気撹拌器で常時撹拌（８００rpm）しながら、１
３．５mlの２０％硫酸ナトリウム溶液を滴加した。撹拌
を８００rpmで３分間、そして２００rpmで更に２０分間
続けた。マイクロカプセルを遠心分離により採集し、２
５mlの水で２回洗浄し、そして凍結乾燥した。
その全過程を光学顕微鏡でサンプルを観察することによ
り監視した。その過程の概要を以下に示す。
実施例 ５ 所望量のエチルセルロース(ETHOCEL 100cps,Dow)および
界面活性剤を２０mlのシクロヘキサン中で加熱および撹
拌することによりエチルセルロースのシクロヘキサン溶
液を調製した。そのエチルセルロースと界面活性剤が溶
解しそして温度が７５℃を超えた時この熱溶液を、０．
２ｇの乾燥単−壁マイクロカプセルを５mlのシクロヘキ
サン中で１分間音波処理することにより用時調製された
マイクロカプセルの懸濁液に直ちに注いだ。この実施例
に用いられる単−壁マイクロカプセルを実施例２に記載
の方法によりメチルセルロース25cps(Ruger Chemical C
o.)で被覆した。
該混合物をまず室温で４００rpmの速度で撹拌した。２
５〜２８℃にまで冷却（約３０分）後、それを１０℃水
浴に入れ、更に５分間撹拌し、次いで２５mlのヘキサン
と混合した。この混合物を４００rpmで更に５分間撹拌
した。生成二重壁マイクロカプセルを上澄みをデカンテ
ーシヨンすることにより２５mlのヘキサンで２回洗浄
し、そして集した。それらマイクロカプセルを一夜風
乾し、次いで減圧オーブン中４０℃で３０分間乾燥させ
た。この過程の概要を以下に示す。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】その溶解度が第１の溶媒において第２の溶
    媒よりも大きい有機化合物のカプセル化方法であつて、 (a)該化合物を第１の溶媒に溶解し、 (b)第１の溶媒と混和できかつカプセル化されるべき化
    合物が程度の大小はあれ不溶性である第２の溶媒中のカ
    プセル化材料および電解質の溶液を、電解質が該カプセ
    ル化材料と相互作用することなくそのコアセルベート化
    を起こすに有効ではあるがしかしわずかに不十分な量で
    存在しているようにして調製し、 (c)工程(a)および(b)よりの溶液を撹拌しながら混合し
    て前記化合物の小粒子としての沈殿および前記カプセル
    化材料のコアセルベートの形成を同時に生起させ、そし
    て (d)前記カプセル化材料をゲル化する ことよりなる前記カプセル化方法。
  2. 【請求項２】カプセル化された材料を硬化させる請求の
    範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】カプセル化された材料を液体に再分散させ
    そして異なるカプセル化材料中にカプセル化する請求の
    範囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】工程(b)の後に付加的電解物質を添加して
    化合物の小粒子としての沈殿およびカプセル化材料のコ
    アセルベートの形成を同時に生じさせる請求の範囲第１
    項記載の方法。
  5. 【請求項５】化合物が薬学的に活性である請求の範囲第
    １項記載の方法。
  6. 【請求項６】湿潤化剤を工程(a)に用いる請求の範囲第
    １項記載の方法。
  7. 【請求項７】必要ならば温度を工程(c)で調節する請求
    の範囲第１項記載の方法。
  8. 【請求項８】薬学的に活性な化合物がブデソナイドおよ
    びフエロジピンよりなる群より選択される請求の範囲第
    １項記載の方法。
  9. 【請求項９】カプセル化材料がゼラチン、メチルセルロ
    ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウ
    ムカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート
    フタレート、エチルセルロースおよびポリビニルピロリ
    ドンよりなる群より選択される請求の範囲第１項記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】化合物：カプセル化材料：湿潤化剤：電
    解質の比が約（０．１〜６）：（０．１〜４）：（０．
    １〜１０）：（０．４〜４８）である請求の範囲第７項
    記載の方法。
JP61500308A 1984-12-21 1985-12-17 小粒子形成およびカプセル化 Expired - Lifetime JPH0611395B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/684,457 US4606940A (en) 1984-12-21 1984-12-21 Small particle formation and encapsulation
US684457 1984-12-21
PCT/US1985/002492 WO1986003676A1 (en) 1984-12-21 1985-12-17 Small particle formation and encapsulation

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JPS62501198A JPS62501198A (ja) 1987-05-14
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EP (1) EP0207134B1 (ja)
JP (1) JPH0611395B2 (ja)
KR (1) KR930001803B1 (ja)
AT (1) ATE109974T1 (ja)
AU (1) AU588275B2 (ja)
CA (1) CA1239838A (ja)
DE (1) DE3587908T2 (ja)
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