HU204695B - Process for forming and encapsulating particles - Google Patents

Description

A találmány tárgya élj árás kis részecskék egyidejű képzésére és kapszulázására olyan vegyületek oldataiból, amelyeknek oldhatósága valamely oldószerben nagyobb, mint egy másikban. Ezen eljárás előnyösen alkalmazható könnyen oldódó, kapszulázott, győgyszeiészetileg aktív vegyületek előállítására.

Gyógyszerészeti szempontból minél kisebb valamely, viszonylag oldhatatlan szer részecskéinek nagysága, annál nagyobb a szer oldódásának mértéke és általában annál nagyobb a biológiai hasznosulása (bioavailabiliíy) (J. H. Kncher, J. Pharm. Sci., 57, 1825, 1968.). E célból kis részecskék hagyományos módon az ömlesztett anyag mechanikus felbontásával, vagy pedig kis molekulák vagy ionok aggregálásával állíthatók elő (D. J. Shaw, „Bevezetés a kolloid- és felületkémiába”, 3rd Ed., Butferworths, London, 1980, Chapfer 1). Amikrokapszulák orvosi és technikai célra történő előállítását és alkalmazásait sokat tanulmányozták (L. A. Luzzi, J. Pharm. Sci., 59, Y3G1, 1970; A. Kondo, „Mikrokapszula-előállítás és‘ technológia”, Marcel Dekker, New York, 1979; J. E. Vandegaer, „Mikrokapszulázás: eljárások és alkalmazások”, Plenum Press, New York, 1976; J. R. Nixon, „Mikrokapszulázás”, Marcel Dekker, New York, 1976; J. A. Bakan and J. L. Anderson, „Az ipari gyógyszerészet elmélete és gyakorlata”, Second Ed., Et L. Lachman, et al., Lea and Febiger, Philadelphia, 1976, p. 420; Μ. H. Gutcho, „Mikrokapszulák és mikrokapszulázási technikák”, Noyes Data Corp., New Jersey, 1976).

Jelen találmány keretében egy olyan eljárást hoztunk létre, mely az aktív vegyület kis részecske-magjainak oldatból történő képzésére és ezen részecske-magoknak a kapszulázó anyag koacervátumában, az oldószer-rendszer megváltozásakor történő egyidejű kapszulázására vonatkozik. Az aktív vegyületnek természetes vagy szintetikus polimerben történő kapszulázására vonatkozó fenti eljárás védi és stabilizálja az aktív vegyület-magot ' Az olyan szerves vegyületek kapszulázására vonatkozó új eljárás, mely vegyületek oldékonysága jelentősen megváltozik, ha a vegyület az egyik oldószer-rendszerből a másikba kerül, a következő eljárási lépésekből áll:

a) a fent említett vegyület feloldása valamely első, vizes vagy nem vizes oldószerben;

b) a kapszulázó anyag és egy elektrolit oldatának elkészítése egy olyan második oldószerben, mely elegyíthető az első oldószerrel, és amelyben a kapszulázandó vegyület hatékony mennyisége lényegében oldhatatlan, az említett elektrolit azonban £ olyan mennyiségben van jelen, mely még éppenhogy nem elegendő ahhoz, hogy kiváltsa a kapszulázó anyag koacerváciőját anélkül, hogy kölcsönhatásba lépne vele;

c) az (a) és (b) lépésekben nyert oldatok elegyítése £ keverés közben, a vegyület kis részecskék formájában történő egyidejű kicsapódásának, valamint a kapszulázó anyag koacervátum-képződésének kiváltása céljából;

d) a kapszulázó anyag gélesítése; 6

e) a kapszulázó anyag megszilárdítása.

Amennyiben kicsapódás kiváltása szükséges, a (b) lépésben használt elektrolitból további mennyiség adagolható.

Az első kapszulázás után a mikrokapszulákat újra diszpergálhatjuk, és az első fölé egy második falat helyezhetünk.

Ezen eljárásban a kapszulázó anyag koacervációját az oldat oldószer-karakterének változása eredményé10 nek tekintjük;

ezen oldat - az eredetileg jelen lévő elektrolittal összekeverve - megzavarja a rendszert, és kiváltja a koacervácrót

Hyen megfelelő, győgyszerészetileg aktív vegyüle5 tek; melyek oldékonysága egyik oldószer-rendszerből a másikba jutáskor csökken, például a következők: budesonid, felodipin, bacampicillin, griseofulvin, indomethacin, erythromycin, theophyllin, szalicilsav, nifedipin, remoxiprid, chlorzoxazon, Iidocain és az ala.0 proclat

Koacervátumot képező, megfelelő kapszulázó anyagok például a következők: zselatin (előnyösen a B-típusú, savval kezelt), metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulőz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, etil-celhi5 lóz, cellulóz-acetát-ftalát és a potívinil-pirxotídon. Olyan alkalmas elektrolit, mely a kapszulázó anyag koacerváciőját képes előidézni anélkül, hogy kölcsönhatásba lépne vele, például a nátrium-szulfát oldat, előnyösen az 53%-os vizes oldaf mely körülbelül 03 10%-nyi mennyiségben tartalmazhat megfelelő, oldódást elősegítő adalékanyagot (koszolvenst) is, például alkoholt vagy nedvesítőszert. A vegyületet a kapszulázó anyagot, a nedvesítőszert, és az elektrolitot az (a) lépésben körülbelül a kővetkező arányban alkalmazj hatjuk: (0,1-6):(0,1-4):(0,1-10):(0,4-48).

A kapszulázó anyag gélesítését úgy érhetjük el, ha a kapszulázó anyagot hideg (5 °C-os) nátrium-szulfát oldattal kezeljük. Ha a kapszulázó anyagként polivinilpirrolidont alkalmazunk, a gélképzés számos más mód1 szerrel is elérhető, például;

1. hő alkalmazásával (60 °C-ig);

2. 0,05 N-1,0 N sósavnak (10 ml 0,1 M HCI/ml) a gélesítendő keverékhez történő hozzáadásával;

3. hő (40-45 °C) és nátrium-szulfát oldat együttes ali fcalmazásával;

4. hő és sósav együttes alkalmazásával;

5. hő (40-45 °C), valamint sósav és nátrium-szulfát együttes alkalmazásával.

Ha kapszulázó anyagként etil-cellulózt használunk, akkor hőmérséklet-változást alkalmazhatunk az etilcellulóz koacerváciőjának kiváltása céljából.

Az előállítás után a gélesített vagy„meg nem szilárdult” mikrokapszulákat úgy szilárdíthatjuk meg, hogy a mikrokapszulaszuszpenziót először centrifugáljuk, koncentrált szuszpenzói előállításacéljából. Akoncentrúlt mikrokapszulákat vízzel kétszer átmossuk oly módon, hogy újradiszpergáljuk és centrifugáljuk őket A mosott mikrokapszulákat ezután vízben újradiszpergáljuk, formaldehid oldatot vagy glutáraldehid oldatot adunk hozzájuk, majd a szuszpenzíót 15-20 órán ke2

HU 204 695 B resztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a szuszpenziót centrifugáljuk, a mikrokapszulákat vízzel kétszer átmossuk, ezt követően dehidráljuk őket oly módon, hogy víz és izopropanol - vagy más megfelelő alkohol-keverékében újradiszpergáljuk, majd szüljük, alkohollal kétszer átmossuk, ismét szüljük és megszárítjuk őket Az ezen eljárással előállított kapszulázott részecskék 100 pm-nél - előnyösen 10 jum-nél -, a részecske-magok pedig 25 pm-nél - előnyösen 1 pmnél-kisebbek.

A találmány szerinti eljárás egy változata esetében valamilyen megfelelő savat használhatunk arra a célra, hogy a vegyület szabad bázis formáját só formává alakítsa, illetve bázist alkalmazhatunk a szabad sav só formává történő átalakítása céljából, a (b) lépést megelőzően.

Bizonyos célokra dupla falú mikrokapszula alkalmazása a hasznos. Dupla fal előállításakor a szimpla falú mikrokapszulákat újradiszpergáljuk, és az első fölé egy második falat helyezünk.

A találmány szerinti eljárás első változata a következő, körülbelül 55 °C-on elvégzendő eljárási lépésekből áll:

a) gyógyszerészetileg aktív vegyület feloldása valamely első oldószerben;

b) az (a) lépésben nyert oldalhoz zselatin és nátriumszulfát egy olyan második oldószerben készített oldatának hozzáadása, amely elegyíthető az első oldószerrel, és amelyben az aktív vegyület többé-kevésbé oldhatatlan, miközben az oldatot állandóan keverés alatt tartjuk, aminek eredményeként létrejön a kapszulázott, gyógyszerészetileg aktív kis részecskék szuszpenziója és a zselatin koacervációja; és

c) nátrium-szulfát oldat hozzáadása. A szuszpenziót ezután hideg nátrium-szulfát oldatba öntjük, és jeges fürdő hőmérsékletén keverjük. Ez az eljárás a mikrokapszulák folyékony zselatin tokjának „gélesedését” eredményezi. A mikrokapszulákat ezután összegyűjtjük, például centrifugálással;

vagy pedig

d) a sznszpenziót centrifugáljuk, és vízzel kétszer átmossuk, centrifugáljuk, vízben diszpergáljuk, majd néhány órán át tartó keverés közben formaldehid- vagy glutáraldehid oldatot adunk hozzá, vagy pedig szuszpenziót néhány órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ez az eljárás a gélesített mikrokapszulatok megszilárdulását eredményezi. A szuszpenziót centrifugáljuk, a mikrokapszulákat vízzel kétszer átmossuk, keverés segítségével vízben újradiszpergáljuk, izopropanolt adunk hozzá, szűrjük, izopropanollal kétszer átmossuk, szűrjük és szárítjuk. Ez az eljárás a megszilárdult mikrokapszulák dehidrációját eredményezi. A formaldehidet 5-37%-os előnyösen 37%-os (súly%) - oldat formájában ajánlatos alkalmazni. Az alkohol bármely, vízzel elegyedő alkohol, előnyösen izopropanol, a vizes keverék pedig 5-50%-os (súly%) izopropanol lehet

A találmány szerinti mikrokapszula-előállítási eljárást a továbbiakban annak példaképpeni foganatosítási módjai kapcsán ismertetjük részletesebben példáink segítségével, melyek a következők:

1. példa

0,38 g felodipinból és 2 ml polietilén-glikol 400-ból álló oldathoz mágneses keverőkészülékkel végzett állandó keverés közben 1,25 g (B típusú, savval kezelt) zselatinból, 4 g nátrium-szulfátból és 50 ml vízből álló oldatot adunk hozzá. Ezen eljárás eredményeként a mikrokapszulázott felodipin-részecskék fehér szuszpenzióját nyerjük. További 50 ml 20%-os nátriumszulfát oldat hozzáadása és a szuszpenzió további 15 percig történő keverése után beleöntjük 200 ml hideg (5 °C-os) 7%-os nátrium-szulfát oldatba, és 30 percig keverjük, jeges fürgő hőmérsékletén. Ez az eljárás a mikrokapszulák folyékony zselatintokjának gélesedését eredményezi. A gélesített mikrokapszulák szuszpenzióját centrifugáljuk, majd újbóli diszpergálás és centrifugálás segítségével vízzel kétszer átmossuk. A mikrokapszulákat 50 ml vízben diszpergáljuk újra, majd keverés közben 5 ml 37%-os formaldehid oldatot adunk hozzá, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 15-20 órán keresztül állni hagyjuk. Ezen eljárás a mikrokapszulák „gélesített” zselatin-tokjának megszilárdulását eredményezi. A szuszpenziót centrifugáljuk és a mikrokapszulákat ismét kétszer átmossuk vízzel, majd ezután keverés segítségével 10 ml vízben újradiszpergáljuk őket, és lassan hozzáadunk 50 ml izopropanolt. A szuszpenziót megszűrjük és kétszer átmossuk 50 ml izopropanollal, majd ismét szűrjük és 35 °C-os kemencében szárítjuk. Ezen eljárás a megszilárdult kapszulák dehidrációjához vezet A száraz mikrokapszulákat szobahőmérsékleten, jól záródó tartályokban tároljuk. Az egész eljárást nyomon követjük a mintáknak fénymikroszkóppal végzett megfigyelése segítségével. A mikrokapszulák aszimmetrikus külsejűek és 10 pm-nél kisebb méretűek.

Az 1. példa szerinti teljes eljárás sematikus ábráját az alábbiakban mutatjuk be:

Az e vonal feletti lépéseket 55 °C-on végezzük, mely a zselatin olvadáspontjánál (35 °C) magasabb érték.

2. példa

Á 2 ml Ν,Ν-dimetiI-formamidban oldott 0,7 g bude- 20 sonidot tartalmazó oldatot frissen készítjük el. Mialatt ezen oldatot - 500 rpm-en végzett - állandó keverés alatt tartjuk mágneses keverökészülék segítségével, hozzáadunk egy második oldatot, mely 50 ml 2%-os metil-cellulőzból és 6 ml 20%-os nátrium-szulfátból 25 áll. A keverési sebességet a két oldat összekeverése után azonnal 1270 ipm-re változtatjuk, és a keverést szobahőmérsékleten 15 percig folytatjuk. A mikrokapszulázott budesonrd-részecskéket centrifugálás segítségével összegyűjtjük, 25 ml vízzel kétszer átmossuk és 30 gyorshűtéssel szárítjuk. Mind a 25 cps viszkozitású metil-cellulózt (Dow Chemical Co.,), mind pedig a METHOCEL15 LV Prémiumot (Dow) megvizsgáltuk.

Az egész eljárást nyomon követjük a mintáknak fénymikroszkóppal végzett megfigyelése segítségével. 35 Az eljárás sematikus ábráját az alábbiakban mutatjuk be:

3.példa

A hidroxí-propil-metil-cellulóz mikrokapsznlák előállítására vonatkozó eljárás hasonló a 2. példában leírt, metilcellulóz mikrokapszulákra vonatkozó eljárással.

Az 1 ml NJű-dimetil-formamidban oldott 0,35 g bude- 60 aosoidot tartalmazó oldatot frissen készítjük el. Mialatt ezen oldatot - 500 ipm-en végzett - állandó keverés alatt tartjuk mágneses keverőkészülék segítségével, hozzáadunk egy második oldatot, mely 100 ml 0,5%os hidroxi-propil-meíil-cellulőzből (METHOCEL F4M Prémium, Dow) és 22 ml 20%-os nátrium-szulfátból áll. A keverési sebességet a két oldat összekeverése után azonnal 1270 rpm-re változtatjuk, és a keverést szobahőmérsékleten 20 percig folytatjuk. A mikrokapszulázott budesonrd-részecskéket centrifugálás segítségével összegyűjtjük, sorrendben 50, illetve 20 ml vízzel kétszer átmossuk és gyorshűtéssel szárítjuk.

Az egész eljárást nyomon követjük a mintáknak fénymikroszkóppal végzett megfigyelése segítségével. Az eljárás sematikus ábráját az alábbiakban mutatjuk be:

-J

A mikrokapszulákat centrifugálás segítségével összegyűjtjük, vízzel átmossuk és gyorshűtéssel szárítjuk

4. példa

Először a 2. példában leírt eljárás segítségével szimpla falú metil-cellulóz mikrokapszulákat állítunk elő, 25 cps viszkozitású metii-cellulőz (Ruger Chemical Co.) felhasználásával. Ezután a szimpla falú mikrokapszulákat centrifugálással összegyűjtjük, és 25 ml vízzel egyszer átmossuk, majd 10 ml vízben újradiszpergáljuk őket, és összekeverjük 40 ml 0,625%-os hídroxi-propil-meírl-cellulőz oldattal (MEIHOCEL F4M Prémium, Dow). Mágneses keverőkészülék segítségével - 800 rpm-en - végzett állandó keverés közben 13,5 ml 20%-os nátrium-szulfát oldatot adunk hozzá cseppenként A keverést 800 rpm-en 3 percig, majd 200 rpm-en további 20 percig végezzük. A mikrokapszulákat centrifugálás segítségével összegyűjtjük, kétszer átmossuk 25 ml vízzel és gyorshűtéssel szárítjuk.

Az egész eljárást nyomon követjük a mintáknak fénymikroszkóppal végzett megfigyelése segítségével. Az eljárás sematikus ábráját az alábbiakban mutatjuk be:

Oldjunk fel 0,7 g budesonidot 12 ml N,N-dimeöl-formamídban

HU 204 695 B

5. példa

Ciklohexánban oldott etil-cellulóz oldatot készítünk oly módon, hogy a szükséges mennyiségű etil-cellulózt (ETHOCEL 100 cps, Dow) és felületaktív anyagot hevítés és keverés segítségével feloldjuk 20 ml ciklohexánban. Amikor az etil-cellulóz és a felületaktív anyag feloldódott és a hőmérséklet 75 °C felett van, ezt a forró oldatot azonnal hozzáöntjük egy mikrokapszula szuszpenzióhoz, melyet frissen készítettünk 0,2 g szimpla falú, száraz mikrokapszula 5 ml ciklohexánban egy percig történő ultrahangos kezelésével (szonikáció). Az e példában alkalmazott szimpla falú mikrokapszulákat 25 cps viszkozitású metil-cellulózzal (Ruger Chemical Co.) vonjuk be, a 2. példában leírt eljárásnak megfelelően.

A keveréket először 400 rpm-es sebességgel szobahőmérsékleten keverjük. Miután - körülbelül 30 perc alatt - 25-28 °C-ra lehűtöttük, 10 °C-os vízfürdőbe helyezzük, további 5 percig keverjük, majd elegyítjük 25 ml hexánnal. A keveréket 400 rpm sebességen további 5 percig folyamatosan keverjük. A keletkező dupla falú mikrokapszulákat kétszer átmossuk 25 ml hexánnal oly módon, hogy a felülúszót leöntjük, majd szűrés segítségével összegyűjtjük őket. A mikrokapszulákat levegőn egy éjszakán át, majd csökkentett nyomású szárítókemencében 40 °C-on 30 percig szárítjuk. Az eljárás sematikus ábráját az alábbiakban mutatjuk be:

A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a hatóanyag eltérő oldékonysági tulajdonságai kihasználásával egyidejűleg megoldható a hatóanyag kis részecskéinek és a kapszulázó anyag koacervátumának képzése, azaz a hatóanyag mikrokapszulába zárása. így viszonylag egyenletes méretű és alakú mikrokapszulák képezhetők.

Claims (4)

1. Eljárás olyan szerves vegyület kapszulázására, amelynek oldékonysága valamely első oldószerben na5 ι - hu :

gyobb, mint egy második oldószerben, azzal jellemezve, hogy

a) a szerves vegyületet feloldjuk valamely első oldószerben;

b) valamely kapszulázó anyag, előnyösen zselatin vagy cellulóz-származék, és egy elektrolit, előnyösen nátrium-szulfát oldatát adott esetben ned-; vesítőszer jelenlétében - a szerves vegyületet a kapszulázó anyagot a nedvesítőszert és az elektrolitot (0,1-6):(0,1-4):(0,1-10):(0,4-48) tömegarányt alkalmazva - egy olyan második oldószerben oldjuk, amely elegyíthető az első oldószerrel és amelyben a kapszulázandó vegyület hatékony mennyisége lényegében oldhatatlan, azonban az említett elektrolit jelen levő mennyisége éppen elegendő ahhoz, hogy kiváltsa a kapszulázó anyag koacerváciőját anélkül, hogy kölcsönhatásba lépne vele, szükséges esetben egy további elektrolitot is adunk az oldathoz;

c) az a) és b) műveletekben előállított oldaíokatkeve- í rés közben elegyítve egyidejűleg kicsapjuk a vegyületet kis részecskék formájában, valamint a kapszulázó anyag koacervátumátképezzük;

4695 B 2

d) a kapszulázó any agot gélesítjük;

e) kívánt esetben megszilárdítjuk kívánt esetben a kapszulázott anyagot valamely folyadékban űjradiszpergáljuk, és egy másik kapszulázóanyagban ismét kapszulázzuk.

2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a)-d) műveleteket követően a kapszulázó anyagot megszilárdítjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, ) hogy gyógyászatílag hatásos vegyületet kapszulázunk.

4. Az I. igényp ont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben nedvesítőszert is alkalmazunk.

5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászaülag hatásos vegyületként 16,17i butilidéndioxi-ll,21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-d iont vagy 4-(2,3-diklőr-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil3,5-piridin-karbonsav-etil-metiI-észtert alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapszulázó anyagként zselatint, metil-cellulőzf hidroxi-propil-metil-cellulőzt, nátrium-karboxi-metilcellulőzt, cellulőz-acetát-ftalátot, etil-cellulózt vagy polivinil-pirrolidont alkalmazunk.