KR910002643B1 - 미립자의 생성 및 캡슐화 방법 - Google Patents

미립자의 생성 및 캡슐화 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

미립자의 생성 및 캡슐화 방법
본 발명은 용해도가 제2 pH 보다도 제1 PH에서 더 높은 화합물의 수용액으로부터 미립자를 생성시킴과 동시에 그 미립자를 캡슐화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 쉽게 용해될 수 있는 제약상 활성인 화합물을 캡슐화시키는 데 바람직하게 적용된다.
제약상의 관점에서 볼 때, 비교적 불용성인 의약은 그 입도가 작을수록, 그 용해율은 그 만큼 커지며, 또한 일반적으로 생체 이용성도 따라서 커진다[J.H.Fincher,J.Pharm.Sci.,57,1825(1968)].
이러한 목적상 미립자들은 산물(散物, bulk matter)의 기계적 세분이나 분자종 또는 이온종의 응집에 의하여 생성시키는 것이 편리하다(D.J.Shaw,"Introduction to Colloid and Surface Chemistry", 제3판, Butterworths, London, 1980, Chapter 1). 의학상 또는 기술상 용도를 위한 마이크로캡슐의 생산과 응용은 널리 검토되어 왔다.[L.A.Luzzi, J .Pharm.Sci.,59,1367(1970) ; A.Kondo, "Microcapsule Processing and Technology", Marcel Dekker, New York(1979); J.E.Vandegaer, "Microencapsulation: Processes and Applications", Plenum Press, New York(1976) ; J.R.Nixon, "Microencapsulation", Marcel Dekker, New York(1976) ; J.A.Bakan and J.L.Anderson, in "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy". Second Ed., (Ed.L.Lachman, et al.), Lea ＆ Febiger, Philadelphia, 1976, p. 420; M.H.Gutcho,"Microcapsules and Microencapsulation Techniques", Noyes Data Corp., New Jersey, (1976)].
본 발명자들은 용액으로부터 화합물의 작은 중핵(中核)입자 [코어 입자]를 생성시킴과 동시에, 그 용액계의 pH가 변동됨에 따라 그 중핵 입자를 캡슐화 재료의 코아세르베이트[coacervate; 퇴괴층(堆塊層)]내에 캡슐화시키는 방법을 알아내게 되었다. 천연 또는 합성 폴리머 내부에 캡슐화시키는 이러한 방법은 활성을 가진 중핵 화합물을 보호하고 안정화시킨다. 물 중에서의 용해도가 제1pH에서 제 2 pH로 변함에 따라 감소되는 약산성 또는 약염기성 유기 화합물을 캡슐화시키기 위한 본 발명에 따른 새로운 방법은 다음 공정(a) 내지 (c)로 이루어진 것이 특징이다.
(a) 약산성 화합물의 경우에는 그 pH를 제1 pH 및 상기 화합물의 pKa 이상의 최소한 2 pH 단위로 올리는데 충분한 염기 존재하에 그 화합물을 캡슐화 재료의 코아세르베이션[coacervation; 퇴괴 현상(堆塊現象)]을 일으키는데 효과적인 전해질과 함께 물에 용해시키고, 약염기성 화합물의 경우에는 pH를 제1 pH 및 상기 화합물의 pKa 이하의 최소한 2 pH 단위로 내리는데 충분한 산의 존재하에 그 화합물을 캡슐화 재료의 코아세르베이션을 일으키는데 효과적인 전해질과 함께 물에 용해시키는 공정, (b) 용액의 pH를 제2pH 산성 또는 염기성 적정(適定)시약을 사용하여 상기 용액을 교반·적정함으로써 상기 화합물을 미립자 형태로 침전시킴과 동시에 캡슐화 재료의 코아세르베이트를 형성시키는 공정
(c) 캡슐화 재료를 겔화시키는 공정.
본 발명의 방법에 있어서, 캡슐화 재료의 코아세르베이션이 일어나는 것은 최초에 존재하는 전해질과 함께 취할 경우, 충분한 추가 전해질의 양에 달하는 산 또는 염기가 적정 공정(b)의 도중에 첨가되기 때문인 것으로 믿어진다.
별법에 있어서는, 본 발명의 공정(a)에서 브롬화세틸트리메틸암모늄 또는 라우릴황산나트륨 등의 적당한 습윤제 또는 계면 활성제도 역시 사용될 수 있으며, pH는 화합물이 약산성인가 약염기성인가의 여부에 따라 pKa 이상 또는 이하로, 바람직하게는 pKa 이하 또는 이상의 최소한 2 pH 단위로 조정하여야 한다.
물 중에서의 용해도가 제1pH에서 제2pH로 감소되는 제약상으로 활성인 화합물로서 적당한 예로서는, 바캄피실린, 그리세오풀빈, 인도메타신, 소듐 술파디아진, 에리트로마이신, 테오필린, 살리실산, 아세틸살리실산, 클로로족사존, 리도카인 및 알라프로클레이트가 있다. 코아세르베이트를 형성하는 캡슐화 재료로서 적당한 예를 들면, 젤라틴(산 처리된 B형이 좋다), 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 폴리비닐피롤리돈이 있다.
캡슐화 재료와의 상호 작용을 일으킴이 없이 그 캡슐화 재료의 코아세르베이션을 일으키는 데 유효한 전해질로서 적당한 것으로서는, 예컨대 황산나트륨 용액, 바람직하게는 공용매, 예컨대 0-10%의 알콜을 함유할 수 있는 5-30%의 황산나트륨 수용액이 있다. 공정(a)에서는 화합물, 캡슐화제, 습윤제 및 전해질을 약(0.1-6) : (0.1-4) : (0.1-10) : (0.4-48)의 비율로 혼합시킬 수 있다.
화합물이 약산성이면, 공정(b)에서의 적정은 예컨대 염산 또는 초산을 사용하여 pH 약 4.3-4.5까지 진행시킬 수 있다. 화합물이 약염기성이면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 pH를 약 80-10으로 할 수 있다. 필요하다면, 적정 중의 온도를 조정할 수 있다. 캡슐화 재료의 겔화는 그 재료를 Na2SO4의 냉용액(5℃)으로 처리함으로써 성취될 수 있다. 폴리비닐 피롤리돈이 캡슐화 재료로 사용되었을 경우, 겔화 공정은 다음의 여러 가지 방법으로 행할 수 있다.
1. 가열(60℃까지)
2. 겔화시킬 혼합물에 대하여 0.05-1.0N(10ml, 0.1M HCl/ml)의 염산 첨가
3. 가열(40-45℃) 및 황산나트륨 용액 첨가
4. 가열 및 염산 첨가
5. 가열(40-45℃), 염산 및 황산나트륨 첨가
생성된 마이크로캡슐들은 공지된 방법, 예컨대 원심분리로 수집할 수 있다.
본 발명의 방법으로 생성된 캡슐화 입자의 입도는 100㎛ 이하, 바람직하게는 10㎛ 이하이고, 중핵 입자는 25㎛ 이하, 바람직하게는 1㎛ 이하이다.
본 발명의 제 1 의 예에 의하면, 본 발명의 방법은 약 35℃ 이상, 바람직하게는 40-45℃의 온도에서 수행되는 다음의 공정들로 구성된다.
(a) 에틸 알콜 또는 다른 유사한 수혼화성의 알콜, 예컨대 프로판올 또는 부탄올을 함유하는 황산나트륨 용액에 제약상으로 활성인 화합물을 용해시키는 공정, (b) 공정(a)에서 얻은 용액에 젤라틴 용액을 가하는 공정, (c) 공정(b)에서 얻은 용액을 정속(定速)으로 교반시켜 주면서 적당한 산성 또는 염기성 적정 시약으로 적정하여 제약상 활성 화합물의 캡슐화 된 미립자와 젤라틴의 코아세트베이션으로 된 현탁액을 얻는 공정.
이어서, 상기 현탁액을 황산나트륨의 냉용액에 주가하여 빙탕 온도에서 교반시킨다. 이 단계에서 마이크로캡슐들의 액체 젤라틴 외피의 "경화(硬化)"가 일어난다. 이어서, 이들 마이크로캡슐을 원심 분리 등으로 수집한다. 제약상으로 활성인 화합물과 황산나트륨 및 에틸 알콜의 비율은 1 : 7 : 1이다. 젤라틴 용액은 제약급의 B형 젤라틴(산으로 처리된 것)을 사용하여 조제하는 것이 좋다. 젤라틴은 2-10%(w/w)용액, 바람직하게는 5%(w/w)용액으로 하여 첨가하는 것이 좋다.
[실시예 1]
술파디아진 0.5ｇ, 에틸 알콜 0.5ml, 20% 황산나트륨 13ml 및 5% 젤라틴(B형 : 산 처리) 20ml로 된 수용액을 자석식 교반기로 정속으로 교반하면서 0.1N 염산으로 적정하였다. 그 결과 마이크로캡슐화된 술파디아진 입자의 백색 현탁액이 생성되었다. 이어서, 이 현탁액을 7% 황산나트륨의 냉용액(5℃) 200ml에 주가하여 빙탕 온도에서 30분간 교반시켰다. 그 결과 마이크로캡슐의 액체 젤라틴 외피에 겔화가 일어났다. 시료를 현미경으로 관찰함으로써 전체 공정을 검사하였다. 마이크로캡슐은 외관이 비대칭이며 입도가 10㎛ 이하이었다.
실시예 1의 방법에 의한 마이크로캡슐의 제법은 다음 공정도와같다.
Figure kpo00001
본 발명의 제2의 예에 의하면, 본 발명의 방법은 40-45℃에서 수행되는 다음의 공정들로 구성된다.
(a) 제약상 활성 화합물, 브롬화세틸트리메틸 암모늄 및 젤라틴 용액들을 혼합하는 공정, (b) 공정(a)에서 얻은 혼합물에 황산나트륨을 첨가하는 공정, (c) 공정(b)에서 얻은 용액을 정속으로 교반하면서 산 또는 염기를 적정하여 제약상 활성 화합물의 캡슐화된 미립자와 젤라틴의 코아세르베이션으로 된 현탁액을 얻는 공정.
이어서, 상기 공정(c)에서 얻은 현탁액은 황산나트륨의 냉용액에 주가하여, 빙탕 온도에서 교반시킨다. 그 결과 마이크로캡슐의 액체 젤라틴 외피의 "경화"가 일어난다. 이어서, 생성된 마이크로캡슐들은 예컨대 원심 분리로 수집한다.
[실시예 2]
0.1N 소듐 술파디아진(27.2ｇ/1) 10ml, 10% 브롬화세틸트리메틸암모늄 1ml 및 10% 젤라틴(B형, 산처리한 것) 10ml로 이루어진 수용액을 혼합하여 3분간 자석식 교반기에 의하여 정속(중간속도)으로 교반하면서 40-45℃로 유지하였다. 정속으로 교반하면서, 20% 황산나트륨 용액 12ml를 가하고 다시 3분간 더 혼합시켰다. 교반 속도를 증가시키고, 완전히 열린 뷰렛으로부터 0.1M HCl 10ml를 가하였다. 생성된 마이크로캡슐화 술파디아진의 백색 현탁액을 10분간 추가로 더 교반하였다. 이 현탁액을 7% 황산나트륨의 냉용액(5℃) 200ml에 주가하여 빙탕 온도에서 30분간 중간 속도로 교반시킴으로써 마이크로캡슐이 "경화"되었다. 현미경으로 검사한 바, 생성된 마이크로캡슐의 입도는 10㎛ 이하이었다.
위 방법은 다음 공정과 같이 요약될 수 있다.
Figure kpo00002
본 발명의 제3의 예에 의하면, 본 발명의 방법은 실온에서 수행되는 다음으 공정으로 이루어진다.
(a) 제약상으로 활성인 화합물과 라우릴황산나트륨으로 된 용액을 혼합하는 공정, (b) 공정(a)에서 얻은 혼합물에 메틸셀룰로스와 소듐 카르복시메틸셀룰로스 용액들을 첨가하는 공정, (c) 공정(b)에서 얻은 용액에 황산나트륨 용액을 첨가하는 공정, (b) 공정(c)에서 얻은 용액을 정속으로 교반시키면서 산성 또는 염기성 적정 시약으로 적정하여 제약상 활성인 화합물의 캡슐화된 미립자와 젤라틴의 코아세르베이션으로 된 현탁액을 얻는 공정.
이어서, 상기 현탁액을 황산나트륨의 냉용액에 주가하여 빙탕 온도에서 교반시킨다. 그 결과, 마이크로캡슐의 액체 메틸셀룰로스/카르복시메틸셀룰로스 외피의 "경화"가 일어난다. 이와 같이 생성된 마이크로 캡슐들은 원심 분리 등으로 수집된다.
제약상으로 활성인 화합물과 라우릴황산나트륨의 비율은 약 1 : (0.5-1)이다. 공정(b)에 있어서는 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스의 각 1% 수용액을 사용하고, 공정(c)에 있어서는 황산나트륨의 20% 수용액을 사용하는 것이 좋다.
[실시예 3]
0.1N 소듐 술파디아진(27.2 ｇ/1) 10ml과 라우릴 황산나트륨 0.5ｇ으로 이루어진 수용액을 맑은 용액으로 될 때까지 자석식 교반기를 사용하여 중간 속도의 정속으로 교반하면서 실온에서 혼합시켰다. 이어서, 다음의 2가지 순차적인 첨가를 행한 다음 각각 교반하였다.
(1) 3분간 교반하면서 1% 메틸셀룰로스(400cps) 및 1% 카르복시메틸셀룰로스(중간 점도)의 각 10ml를 첨가.
(2) 3분간 더 교반하면서 20% 황산나트륨 4ml를 첨가. 빠른 속도로 계속 교반하면서, 완전히 열린 뷰렛으로부터 0.1N 염산 용액 10ml를 첨가.
그 결과 생성되는 술파디아진의 마이크로캡슐화 미립자의 백색 현탁액을 추가로 10분간 더 교반하였다. 이 현탁액을 7% 황산나트륨의 냉용액(5℃) 200ml에 주가하여 빙탕 온도에서 30분간 중간 속도로 교반함으로써 마이크로캡슐을 "경화"시켰다. 현미경 검사 결과, 생성된 마이크로캡슐의 입도는 10㎛ 이하이었다. 위 전체 공정은 다음 그림에 요약되어 있다.
Figure kpo00003
본 발명의 제4의 예에 의하면, 본 발명의 방법은 실온에서 수행되는 다음의 공정들로 이루어진다.
(a) 제약상으로 활성인 화합물과 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 용액들을 혼합하는 공정, (b) 공정(a)의 혼합물에 황산나트륨 용액을 첨가하는 공정, (c) 공정(b)의 용액을 정속으로 교반하면서 산성 또는 염기성 적정 시약으로 적정하여 제약상 활성인 화합물의 캡슐화된 미립자와 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코아세르베이션으로 된 현탁액을 얻는 공정.
이어서, 상기 현탁액은 황산나트륨의 냉용액에 주가하여 빙탕 온도에서 교반시킨다. 그 결과, 마이크로캡슐의 액체 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 외피의 경화가 일어난다. 이어서, 생성된 마이크로캡슐을 원심분리 등에 의하여 수집한다.
제약상 활성인 화합물과 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트이 비율은 3 : 1이다. 공정(b)에서는 20% 황산나트륨 수용액을 사용하는 것이 좋다.
[실시예 4]
0.1N 소듐 술파디아진(27.2 ｇ/1) 10ml와 알칼리성(0.1M NaOH)의 1% 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(Eastman 4642) 10ml로 이루어진 수용액을 균질하게 될 때까지 자석식 교반기에 의하여 중간 속도로 교반시켰다. 이어서, 20% 황산나트륨 10ml를 가한 혼액을 10분간 더 교반하였다. 끝으로, 이 용액을 자석식 교반기를 사용하여 정속의 빠른 교반 속도로 교반하면서, 그 용액에 완전히 열린 뷰렛으로부터 0.1N 염산 10ml를 신속히 첨가하였다.
그 결과 얻은 마이크로캡슐화 술파디아진의 현탁액을 10분간 더 교반하였다. 이 현탁액을 7% 황산나트륨의 냉용액(5℃)에 주가하여 빙탕 온도에서 30분간 중간 속도로 교반함으로써 마이크로캡슐을 "경화"시켰다.
현미경 검사 결과, 마이크로캡슐의 입도는 10㎛이었다. 전공정은 아래 그림으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00004
본 발명의 제5의 예에 의하면, 본발명의 방법은 60℃에서 수행되는 다음의 공정들로 이루어진다.
(a) 제약상 활성인 화합물의 수용액에 황산나트륨을 용해시키는 공정, (b) 공정(a)에서 얻은 용액에 폴리비닐피롤리돈을 첨가하는 공정, (c) 공정(b)에서 얻은 용액에 황산나트륨 용액을 첨가하는 공정, (d) 공정(c)에서 얻은 용액을 정속으로 교반하면서 산성 또는 염기성 적정 시약으로 적정하여 제약상 활성인 화합물의 캡슐화된 미립자와 폴리비닐리돈의 쿄아세르베이션으로 된 현탁액을 얻는 공정.
이어서, 상기 현탁액을 황산나트륨의 냉용액에 주가하고 빙탕 온도에서 교반한다. 그 결과, 마이크로캡슐의 액체 폴리비닐피롤리돈 외피의 "경화"가 일어난다. 이어서, 마이크로캡슐을 예컨대 원심 분리로 수집한다.
제약상 활성 화합물과 황산나트륨의 비는 1 : 4이다.
공정 (b)에 있어서는 20% 황산나트륨 수용액을 사용하는 것이 좋다.
입자들의 현탁액이 첨가되는 황산나트륨 용액의 농도는 약 7%이어야 하며, 그 온도는 150℃ 이하, 바람직하게는 0-15℃ 이하이어야 한다.
[실시예 5]
0.1N 소듐 술파디아진(27.2 ｇ/1)과 황산나트륨 1ｇ으로 구성된 용액을 자석식 교반기로 중간 정도의 정속으로 교반하면서 60℃로 가열하여 조제하였다.
이어서, 이 용액을 60℃로 유지하고, 여기에 2% 폴리비닐피롤리돈(평균 분자량 360,000)용액 10ml를 가하여 3분간 교반시켰다. 교반속도를 "빠름"으로 변속시키고 완전히 열린 뷰렛으로부터 0.1N 염산 1.0ml를 가하였다. 마이크로캡슐의 백색 현탁액을 10분간 교반시켰다.
상기 현탁액을 7% 황산나트륨의 냉용액 (5℃)에 주가하여 마이크로캡슐을 경화시키고, 빙탕 온도에서 30분간 중간 속도로 교반시켰다. 현미경 검사 결과, 마이크로 캡슐의 입도는 10㎛이었다. 전체 공정도는 다음과 같다.
Figure kpo00005
본 발명의 제6의 예에 의하면, 본 발명의 방법은 35℃ 이상, 바람직하게는 38℃ 의 온도에서 수행되는 다음의 공정들로 이루어진다.
(a) 물에 젤라틴을 용해시키는 공정, (b) 공정(a)의 용액에 황산나트륨을 첨가하는 공정, (c) 공정(b)의 용액에 제약상 활성인 화합물을 첨가하는 공정, (d) 상기 공정(c)의 용액에 수산화나트륨 용액 또는 다른 알칼리성 용액, 예컨대 수산화칼륨 용액을 첨가하거나, 염산 용액 또는 다른 산성 용액, 예컨대 초산 용액을 첨가하는 공정, (e) 공정(d)의 용액을 정속으로 교반하면서 산성 또는 염기성 적정 시약으로 적정하여 제약상 활성 화합물의 캡슐화 미립자와 젤라틴의 코아세르베이션으로 된 현탁액을 얻는 공정, (f) 상기 현탁액을 황산나트륨의 냉용액에 주가하고 빙탕 온도에서 교반하여 마이크로캡슐의 액체 젤라틴 외피를 "겔화"시키고, 이어서 원심 분리 등으로 마이크로캡슐을 수집하는 공정, (g) 또는 황산나트륨의 냉용액 중의 현탁액을 원심 분리하여 물로 2회 세척후 원심 분리하여 물에 분산시키고, 교반하에 포름알데히드 용액을 가하여 그 현탁액을 실온에서 정치함으로써 젤화된 마이크로캡슐의 외피를 경화시키는 공정.
상기 현탁액은 원심 분리하고, 마이크로캡슐은 물로 2회 세척한 다음 교반하에 물에 재분산시켜서 이소프로판올을 가하고 여과하여, 이소프로판올로 2회 세척하여 여과 및 건조시킨다. 그 결과, 경화된 마이크로캡슐의 탈수가 일어난다. 별법으로서는, 공정(f)의 마이크로 캡슐을 원심 분리 등으로 직접 수집하여 냉수(5℃)에서 재분산시키고, 포름알데히드와 이소프로판올로 이루어진 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 정치시킨 다음 원심 분리 등으로 수집한다. 제약상 활성 화합물과 황산나트륨의 비율은 예컨대 1 : 2이다. 젤라틴용액은 제약급의 B형 젤라틴(산 처리된 것)을 사용하여 조제하는 것이 좋다. 젤라틴은 2-10%(w/w)용액, 바람직하게는 5% 용액으로 하여 첨가하여야 한다. 포름알데히드로는 5-37%(w/w)용액, 바람직하게는 37(w/w)용액으로 하여 첨가하여야 한다. 알콜은 물에 혼화될 수 있는 어떠한 알콜이라도 쓸 수 있는데, 이소프로판올이 사용될 수 있다. 물과의 혼합시는 5-50%(w/w) 이소프로판올인 혼합물이 좋다. 별법으로서는, 포름알데히드-알콜 혼합물을 1 : 5-30(v/v) 혼합물(포름알데히드, 38% : 알콜), 바람직하게는 1 : 19(v/v) 혼합물(포름알데히드, 38% : 이소프로판올)로서 사용할 수 있다.
[실시예 6]
젤라틴(B형, 산 처리된 것) 0.34g을 물 20ml에 녹여 용액을 조제하고, 황산나트륨 1.34g을 가한 다음, 9-(3,4-디히드록시부틸)-구아닌 1.0g 및 5.0N의 수산화나트륨 1.0ml를 가하였다. 생성된 용액을 자석식 교반기로 정속으로 교반하면서 5.0N의 염산 용액 0.95ml로 적정하였다. 그 결과 마이크로캡슐화된 9-(3,4-디히드록시부틸)-구아닌 입자의 백색 현탁액을 얻었다. 이어서, 이 현탁액을 38℃에서 30분간 교반시키고 실온에서 20분간 더 교반시킨 다음, 마이크로캡슐은 원심 분리하였다. 마이크로캡슐을 냉수 0.5ml에 재분산시키고, 포름알데히드 용액(38%)과 이소프로판올의 1 : 19(v/v) 비율의 용액 20ml를 교반하에 첨가하였다. 현탁액은 실온에서 15-20시간 정치하였다. 현탁액을 원심 분리하여 마이크로캡슐을 수집한 다음, 35℃의 오븐에서 저압 건조하여 마이크로캡슐을 탈수시켰다. 탈수시킨 마이크로캡슐을 실온하에 밀폐가 잘된 용기에 저장하였다. 전공정은 광학 현미경으로 시료를 관찰함으로써 검사하였다. 마이크로캡슐은 그 외관이 비대칭이며 입도가 10㎛ 이하이었다. 실시예 6에 따른 전공정의 개략도는 다음과 같다.
Figure kpo00006

Claims (10)

  1. 아래의 공정(a) 내지 (c)로 이루어진 것이 특징인, 물에 대한 용해도가 제2pH에서 보다 제1pH에서 더 큰 약산성 유기 화합물을 캡슐화시키는 방법.
    (a) pH를 상기 제1pH 및 상기 화합물의 pKa 보다 적어도 2pH 단위 이상 올리는데 충분한 염기 존재하에 상기 화합물을 캡슐화 재료 및 이 캡슐화 재료와의 상호 작용이 없이 캡슐화 재료의 코아세르베이션을 일으키는데 효율적인 최소량의 전해질과 함게 물에 용해시키는 공정, (b) 상기 용액의 pH를 제2pH로 낮추는데 효율적인 적정 시약을 사용하여 적정함으로써 화합물을 미립자로 침전시킴과 동시에 캡슐화 재료의 코아세르베이트를 형성시키는 공정, (c) 캡슐화 재료를 겔화시키는 공정.
  2. 아래의 공정(a) 내지 (c)로 이루어진 것이 특징인, 물에 대한 용해도가 제2pH에서 보다 제1pH에서 더 큰 약염기성 유기 화합물을 캡슐화시키는 방법.
    (a) pH를 상기 제 1pH및 상기 화합물의 pKa 보다 적어도 2pH 단위이상 낮추는데 충분한 산 존재하에 상기 화합물을 캡슐화 재료 및 이 캡슐화 재료와의 상호 작용이 없이 캡슐화 재료의 코아세르베이션을 일으키는데 효율적인 최소량의 전해질과 함께 물에 용해시키는 공정, (b) 상기 용액의 pH를 제2pH로 올리는데 효율적인 적정 시약을 사용하여 적정함으로써 화합물을 미립자로 침전시킴과 동시에 캡슐화 재료의 코아세르베이트를 형성시키는 공정, (c) 캡슐화 재료를 겔화시키는 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 제약상 활성 화합물인 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 화합물이 에틸 알콜을 함유하는 황산나트륨 용액 중의 술파디아진이고, 캡슐화 재료가 젤라틴 용액인 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 제1pH가 산성 pH인 것인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 습윤제가 공정(a)에서 사용되는 것인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정(b)의 온도가 제어되는 것인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 제약상 활성 화합물이 바캄피실린, 그리세오풀빈, 인도메타신, 소듐 술파디아진, 에리트로마이신, 테오필린, 살리실산, 아세틸살리실산, 클로로족사존, 리도카인 및 알라프로클레이트로 구성된 군중에서 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 캡슐화 재료가 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군중에서 선택되는 것인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 화합물 : 캡슐화 재료 : 습윤제 : 전해질의 비율이 약(0.1-6) : (0.1 -4) : (0.1 - 10) : (0.4 - 48)인 것인 방법.
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