JPS62501198A - 小粒子形成およびカプセル化 - Google Patents
小粒子形成およびカプセル化Info
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- JPS62501198A JPS62501198A JP61500308A JP50030885A JPS62501198A JP S62501198 A JPS62501198 A JP S62501198A JP 61500308 A JP61500308 A JP 61500308A JP 50030885 A JP50030885 A JP 50030885A JP S62501198 A JPS62501198 A JP S62501198A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
小粒子形成およびカプセル化
本発明はその溶解度がある溶媒中において別の溶媒におけろよりも大きい化合物
の溶液から小粒子を同時的に形成しカプセル化することに関する。本方法は、好
ましくは、易溶性のカプセル化された薬学的に活性な化合物の調製に用いられる
。
発明の背景
薬学的見地からすると、比較的不溶性の薬剤の粒度が小さい程、溶解速度は大き
くなり、また一般にそのバイオアベイラビリティも大きくなる( J、H,Fi
ncherJJ。
Pharm、 Sci、J、 57.1825 (196B) )。このため、
従来よジ、バルク物質を機械的に細分するかまたは小分子またはイオンを凝集さ
せることによって小粒子が形成されている( D、 J、 Shaw、 r工n
troduction to Co11oid andSurface Che
mistryJ、 3rd Ed、、 Butterworths、 Lond
on。
1980、 Chapter 1 )。医療用および工業用のマイクロカプセル
の製造および用途については、広範にわたって検討されている( L、A、 L
uzzi、 rJ、 Pharm、 Sci、 j、 59゜1567 (19
70c A、 Kondo、 rMicrocapsule Processi
ngand TechnologyJ、 Marcel Dekker、 Ne
w York (’1979):J、E、 Vandegaer、 rMicr
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rThe Theory and Practice of 工ndustri
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5econd Ed、、(Ed、L、Lachman、et al、)、Lea
& Febiger。
Ph1ladelphia、1976、p、420; M、H,()utcho
、rMicro−Cap S u 1 e S a n d M I Cr O
e n Ca p S u 1 a tlo n T e Ch n l q普
@e S J + NOye 5
Data Corp、、New Jersey、(1976))。
発明の概要
今般、溶媒系を変えた際に溶液からの活性化合物の小芯粒子の形成と、該芯粒子
のカプセル化材料のコアセルベート中の同時的カプセル化を行うことよりなる方
法を見出した。この天然または合成ポリマー中への活性化合物のカプセル化方法
は活性芯化合物を保護し安定化する。
この新しい方法は、その溶解度が1つの溶媒系における場合と別の溶媒系とで有
意に異なる有機化合物をカプセル化する方法であって、
(a) 該化合物を第1の水性または非水性溶媒に溶解し、(b) 第1の溶媒
と混和できかつカプセル化されるべき化合物が程度の大小、はおれ不溶性である
第2の溶媒中のカプセル化材料および電解質の溶液を電解質が該カプセル化材料
と相互作用することなくそのコアセルベート化を起こさせるのには有効であるが
(ただしわずかに不十分な)ようにして調製し、
(C) 工程(a)およびCb)よりの溶液を攪拌しながら混合して前記化合物
の小粒子としての沈殿および前記カプセル化材料のコアセルベートの形成を同時
に起こさせ、(e) カプセル化材料をゲル化し、そして(f) カプセル化材
料を硬化させる
ことよりなる方法である。沈殿を生じるのに必要なら、工程(b)に用いられる
電解質の付加的な量を添加してもよい。
第1回目のカプセル化の後に、それらマイクロカプセルを再分散することができ
、そして第2の壁を最初のものの上に沈着させることができる。
この方法において、カプセル化材料のコアセルベート化は、最初に存在する電解
質と合体すると系を乱しコアセルベート化を起こさせる溶液の溶媒特性の変化に
起因するものと思われる。
その溶解度が1つの溶媒系から別の溶媒系へと低下する適当な薬学的に活性な化
合物としては、例えばブデンナイド(budesonicle)、フーロジピン
(felodipine)、ベヵムピシリン(bacampicillin)、
グリゼオフルビン・インドメタシン、エリスロマイシン、テオフィリン、サリチ
ル酸、ニフェジピン(nifedipine) 、レモキシプライド(remo
xipride) 、クロールゾキサゾン(chlorzoxazone)、リ
ドカインおよびアラブロクレート(alaproclate)などが挙げられる
。
コアセルベートを形成することとなる適当なカプセル化材料としては例えば、ゼ
ラチン(好ましくはB型、酸処理〕、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセ/l/ O−ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロ
ース、セルロースアセテートフタレートおよびポリビニルピロリドンなどが挙げ
られる。カプセル化材料と相互作用せずにそのコアセルベート化を起こさせるの
に有効な適当な電解質としては、例えば硫酸ナトリウム溶液、好ましくは適当な
共存溶媒例えばアルコールまたは湿潤化剤を約0〜10%含有していてもよい5
30チ水性溶液が挙げられる。化合物、カプセル化材料、湿潤化剤および電解質
は工程(a)において、約(0,1〜6):(01〜4):(0,1〜10):
(0,4〜48)の割合で組め合わせることができる。
カプセル化材料のゲル化は、そのカプセル化材料を冷(5℃) Na2SO4溶
液で処理することにより行うことができる。ポリビニルピロリドンをカプセル化
材料として用いる場合には、ゲル化は多くの他の方法、例えば1、(60℃に)
加熱、
2、 0.05N〜1.0N(10艷、0.1 M HCl7m1 )塩酸をゲ
ル化されるべき混合物に添加、
3、 加熱(40〜45℃)および硫酸ナトリウム溶液のみ加、4 加熱および
塩酸の添加、
5 加熱(40〜45℃)および塩酸と硫酸ナトリウムの添加
によって行うこともできる。
エチルセルロースをカプセル化材料として用いる場合には、温度変化を用いてエ
チルセルロースのコアセルベート化を起こさせることができる。
一旦形成された後は、そのケ゛ル化されたあるいは「未硬化の」マイクロカプセ
ルは、まずマイクロカプセルの懸濁液を遠心分離して濃縮懸濁液とすることによ
り硬化させることができる。その濃縮マイクロカプセルを再分散および遠心分離
により2回水洗する。その洗浄されたマイクロカプセルを次いで水に再分散させ
、ホルムアルデヒド溶液またはゲルタールアルデヒド溶液を添加し、そしてその
懸濁液を室温に15〜20時間放置する。その懸濁液を遠心分離し、マイクロカ
プセルを2回水洗し、次いでそれらを、水/イソゾロパノール(または他の適当
なアルコール)混合物に再分散し、濾過し、アルコールで2回洗浄し、濾過しそ
して乾燥することにより脱水する。この方法により形成されたカプセル化粒子は
100μmより小さく、好ましくは10μmより小さく、そして芯粒子は25μ
mよジ小さく、好ましくは1μmより小さい。
別の態様においては、工程(b)に先立って、適当な酸を用いて化合物の遊離塩
基をその塩の形に変えてもよく、あるいは、塩基を添加することにより遊離酸を
塩の形に変えてもよい。
一部の用途には、二重壁マイクロカプセルが有用である。二重壁の形成にあたっ
ては、単一壁マイクロカプセルを再分散し、そして第2の壁を第1のものの上に
沈着させる。
発明の詳細な説明
本発明の1つの態様によれば、本発明方法は、約55℃で行われる次の工程、す
なわち
(δ)薬学的に活性な化合物を第1の溶媒に溶解し、(b) 工程(a)で得ら
れた溶液に、ゼラチンおよび硫酸ナトリウムの、第1の溶媒と混和できかつ前記
活性な化合物が程度の大小はあれ不溶性である第2の溶媒中の溶液を、該溶液を
常時攪拌状態におきながら添加してカプセル化された薬学的に活性な小粒子の懸
濁液とゼ→チンのコアセルヘ−+−化を得、そして
(C) 硫酸ナトリウムの溶液を添加する工程よりなる。前記懸濁液を次いで冷
硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして水浴温度で攪拌する。この手順によりマイク
ロカプセルの液状ゼラチン外殻の「ゲル化」が起きろ。次いでそれらマイクロカ
プセルを、例えば遠心分離により採集するか、おるいは、
(d) 前記懸濁液を遠心分離し、2回水洗し、遠心分離し、水に分散させ、ホ
ルムアルデヒドまたはゲルタールアルデヒド溶液を数時間続いての攪拌下に添加
するか、またはその懸濁液を室温で放置することもできる。この手順によってゲ
ル化されたマイクロカプセル外殻の硬化が起きる。その懸濁液を遠心分離し、マ
イクロカプセルを2回水洗し、攪拌しながら水に再分散させ、インプロパツール
を添加し、濾過し、インプロパツールで2回洗浄し、濾過し、そして乾燥させる
。この手順により、硬化されたマイクロカプセルの脱水が起きる。前記ホルムア
ルデヒドは5〜37%溶液、好ましくは37%cW/W>溶液として添加すべき
である。前記アルコールは任意の水混和性アルコールであることができ、イソゾ
ロ、oノールが好ましく、壕だ水との混合物は5〜50%(φ)イソプロ・ぐノ
ールでちることができる。
本発明によるマイクロカプセルの形成方法は、以下の実施例により例説すること
ができる。
実施例 1
038yの7エロジビンおよび2.0−のポリエチレングリコール400よりな
る溶液を常時磁気攪拌器による攪拌下に保ちながら、1.259のゼラチン(B
型、酸処理)、4gの硫酸ナトリウムおよび50−の水よりなる溶液を添加した
。この手順により、マイクロカプセル化されたフエロジピン粒子の白色懸濁液が
得られた。更に5〇−の20%硫酸す) IJウム溶液を添加し、次いでその懸
濁液を更に15分間攪拌した後それを200艷の冷(5℃)7チ硫酸ナトリウム
溶液に注ぎ、そして水浴温度で30分間攪拌した。この手順によpマイクロカプ
セルの液状ゼラチン外殻のゲル化が生じた。ゲル化されたマイクロカプセルの懸
濁液を遠心分離し、そして再分散および遠心分離により2回水洗した。それらマ
イクロカプセルを50−の水に再分散させ、5−の37チホルムアルデヒド溶液
を攪拌しながら添加し、そしてその懸濁液を室温に15〜20時間放置した。こ
の手順によりマイクロカブモルの「ゲル化された」ゼラチン外殻の硬化が生じた
。その懸濁液を遠心分離し、そしてマイクロカプセルを再び2回水洗した後それ
らを10艷の水に攪拌しながら再分散させそして50−のイソプロパツールを徐
々に添加した。
その懸濁液を濾過し、50−のイソプロパツールで2回洗浄し、濾過し、そして
オーブン中65℃で乾燥させた。
この手順により硬化されたカプセルの脱水が生じた。それら乾燥マイクロカプセ
ルを十分密封された容器内に室温で貯蔵した。その全過程を光学顕微鏡でサンプ
ルを観察することにより監視した。それらマイクロカプセルは非対称的な外観を
呈し、またその径は10μmより小さかった。
実施例1による全過程の概要を以下に示す。
1ポリエチレングリコール400に溶11の添加によりフエロジピン粒子を形成
する 1これはゼラチンのゲル化点(65℃)よりも高い。
1ぐことによりマイクロカプセル壁をゲル化す11セルを脱水し、そして遠心分
離によりマイク1実施例 2
2dの’N、N−ジメチルホルムアミド中の0.7gのブデソナイドよりなる溶
液を同時調製した。この溶液を常時磁器攪拌器による攪拌(5DOrpm)下に
保ちながら、50m1の2%メチルセルロースおよび6mlの20係硫酸すトリ
ウムよシなる第2の溶液を添加した。それら2溶液の混合直後に攪拌速度を12
7 Orpmに変え、そして攪拌を室温で15分間続けた。マイクロカプセル化
されたブデソナイド粒子を遠心分離により採集し、25m1の水で2回洗浄し、
そして凍結乾燥した。メチルセルロース25cps (Dow Chemica
l Co、)およびMETHOCEL A 15LV Pre−mium (D
ow)の両方について検討した。
その全過程を光学顕微鏡でサンプル観察することにより監視した。その過程の概
要を以下に示す:実施例 3
ヒドロキシプロピルメチルセルロースマイクロカプセルの調製手順は実施例2に
記載のメチルセルロースマイクロカプセルのためのものと同様とした。1−のN
、N−ジメチルホルムアミド中の0359のブデソナイドよりなる溶液を用時調
製した。この溶液を常時磁気攪拌器による攪拌(500rpm)下に保ちながら
、100−の05チヒドロキシプロビルメチルセルロース(METHOCEL
F4M Premium。
Dow )および22−の20チ硫酸ナトリウムよりなる第2の溶液を添加した
。それら2溶液を混合直後に攪拌速度を127 Orpmに変え、そして攪拌を
室温で20分間続けた。マイクロカプセル化されたブデソナイド粒子を遠心分離
により採集し、2回水洗しく50−および20dで順次洗浄)、そして凍結乾燥
した。
その全過程を光学顕微鏡でサンプルを観察することにより監視した。その過程の
概要を以下に示す。
実施例 4
メチルセルロース25 cps (Ruger Chemical Co、 )
を用い、実施例2に記載の方法により単一壁メチルセルロースマイクロカプセル
をまず調製した。この単一壁マイクロカプセルを遠心分離により採集しそして2
5−の水で1回洗浄した後、それらをIDm7!の水に再分散させ、そして40
艷の0625%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液(METHOCEL
F4M Premium、 Dow)と混合した。
磁気攪拌器で常時攪拌(800rpm)Lながら、1ろ5−の20チ硫酸ナトリ
ウム溶液を満願した。攪拌を80 Orpmで6分間、そして20 Orpmで
更に20分間続けた。マイクロカプセルを遠心分離により採集し、25rn1!
の水で2回洗浄し、そして凍結乾燥した。
その全過程を光学顕微鏡でサンプルを観察することにより監視した。その過程の
概要を以下に示す。
(の20%硫酸ナトリウムよりなる溶液の添1125−の水で1回洗浄し、そし
て10−のI実施例 5
所望量のエチルセルロース(ETHOCEL 100cps、 Dow)および
界面活性剤を20m1のシクロヘギサン中で加熱および攪拌することによりエチ
ルセルロースのシクロヘキサン溶液をVrj+ TIした。そのエチルセルロー
スと界面活性剤が溶解しそして温度が75℃を超えた時この熱溶液を、0.2g
の乾燥単一壁マイクロカプセルを5艷のシクロヘキサン中で1分間音波処理する
ことにより用時調製されたマイクロカプセルの懸濁液に直ちに注いだ。この実施
例に用いられる単一壁マイクロカプセルを実施例2に記載の方法によりメチルセ
ルロース25 cps (Ruger ChemicalCO8)で被覆した。
該混合物をまず室温で40Orpmの速度で攪拌した。
25〜28℃にまで冷却(約30分)後、それを10℃水浴に入れ、更に5分間
攪拌し、次いで25trLeのヘキサンと混合した。この混合物を40 Orp
mで更に5分間攪拌した。生成二重壁マイクロカプセルを上澄みをデカンテーシ
ョンすることにより25−のへキサンで2回洗浄し、そして炉果した。それらマ
イクロカプセルを一夜風乾し、次いで減圧オーブン中40℃で30分間乾燥させ
た。この過程の概要を以下に示す。
国際調査報告
入NNEX To 4dE INτEλN八τl0NへL 5EARCHREP
ORT ON
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.その溶解度が第1の溶媒において第2の溶媒よりも大きい有機化合物のカプ セル化方法であつて、(a)該化合物を第1の溶媒に溶解し、(b)第1の溶媒 と混和できかつカプセル化されるべき化合物が程度の大小はあれ不溶性である第 2の溶媒中のカプセル化材料および電解質の溶液を、電解質が該カプセル化材料 と相互作用することなくそのコアセルべート化を起こすに有効ではあるがしかし わずかに不十分な量で存在しているようにして調製し、(c)工程(a)および (b)よりの溶液を撹拌しながら混合して前記化合物の小粒子としての沈殿およ び前記カプセル化材料のコアセルベートの形成を同時に生起させ、そして (d)前記カプセル化材料をゲル化することよりなる前記カプセル化方法。 2.カプセル化された材料を硬化させる請求の範囲第1項記載の方法。 3.カプセル化された材料を液体に再分散させそして異なるカプセル化材料中に カプセル化する請求の範囲第1項記載の方法。 4.工程(b)の後に付加的電解物質を添加して化合物の小粒子としての沈殿お よびカプセル化材料のコアセルべートの形成を同時に生じさせる請求の範囲第1 項記載の方法。 5.化合物が薬学的に活性である請求の範囲第1項記載の方法。 6.湿潤化剤を工程(a)に用いる請求の範囲第1項記載の方法。 7.必要ならば温度を工程(c)で調節する請求の範囲第1項記載の方法。 8.薬学的に活性な化合物がプデソナイドおよびフェロジピンよりなる群より選 択される請求の範囲第1項記載の方法。 9.カプセル化材料がゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフ タレート、エチルセルロースおよびポリビニルピロリドンよりなる群より選択さ れる請求の範囲第1項記載の方法。 10.化合物:カプセル化材料:湿潤化剤:電解物の比が約(0.1〜6):( 0.1〜4):(0.1〜10):(0.4〜48)である請求の範囲第7項記 載の方法。
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