DK160936B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive phenethanolaminer - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive phenethanolaminer Download PDF

Info

Publication number
DK160936B
DK160936B DK268679A DK268679A DK160936B DK 160936 B DK160936 B DK 160936B DK 268679 A DK268679 A DK 268679A DK 268679 A DK268679 A DK 268679A DK 160936 B DK160936 B DK 160936B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
formula
phenyl
propylamine
compound
Prior art date
Application number
DK268679A
Other languages
English (en)
Other versions
DK268679A (da
DK160936C (da
Inventor
Jack Mills
Klaus Kurt Schmiegel
Walter Norman Shaw
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of DK268679A publication Critical patent/DK268679A/da
Publication of DK160936B publication Critical patent/DK160936B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160936C publication Critical patent/DK160936C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/06—Preparation of carboxylic acid nitriles from N-formylated amino compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Dairy Products (AREA)

Description

DK 160936B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive phenethanolaminer med den i krav l's indledning anførte almene formel I samt farmaceutisk acceptable salte deraf, og analogifremgangsmåden iføl-5 ge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Forbindelserne har vægtkontrollerende virkning på pattedyr.
I de senere år har Ø-phenylethylamin-derivaterne, eksempelvis catecholaminerne, været genstand for en omfattende 10 forskning. For eksempel har der været foretaget mange undersøgelser af den naturligt forekommende catecholamin epinephrin. Epinephrin er et stærkt sympathomimetisk medikament og et kraftigt hjertestimulerende middel.
Imidlertid er anvendelsen af epinephrin begrænset på grund 15 af forbindelsens uønskede bivirkninger, som omfatter frygt, angst, rysteanfald, anspændthed, bankende hovedpine, stigende blodtryk, svimmelhed, åndedrætsbesvær og hjertebanken, og anvendelsen af forbindelsen er ligeledes begrænset på grund af den kortvarige virkning.
20 Anvendelsen af midler, som har mere end en biologisk virkning, er altid potentielt farlig. Som et eksempel herpå kan man nævne, at den brede gruppe af receptorer, der er kendt som Ø-receptorer, bevirker såvel bronchodilation som hjertestimulation, og et medikament, som indvirker på 25 sådanne Ø-receptorer, vil derfor ikke kun fremkalde bronchodilation, men vil tillige kunne fremkalde påviselige indvirkninger på hjertet. Faktisk er mennesker angiveligt døde af ventrikelfibrillering fremkaldt af en for kraftig Ø-stimulering efter anvendelse af bronchie-udvidende mid-30 ler (se Greenburg og Pines, Br. Med. J. 1, 563 (1967)).
Phenethanolaminernes indvirkning på hjertet har været kendt i lang tid og er veldokumenteret. I denne forbindelse kan for eksempel henvises til U.S.A.-patentskrift nr. 3 816 516.
2
DK 160936 B
Det har nu overraskende vist sig, at den R,S-enantiomere form af visse N-substituerede 3-phenylpropylamin-derivater er virksomme som vægtkontrollerende midler hos stærkt overvægtige pattedyr, idet forbindelserne bevirker en fjernel-5 se af overskydende fedtvæv, og det har yderligere vist sig, at disse forbindelser har minimal indvirkning på hjertet.
En foretrukken gruppe af forbindelser med formel I består 2 af forbindelser, hvori R er methyl. Andre foretrukne forbindelser med formel I er sådanne, i hvilke R^ er hy-2 3 10 drogen, R er methyl, og R er hydroxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl eller methylaminocarbonyl. De mest foretrukne forbindelser med formel I er de forbindelser, hvori R1 2 3 er hydrogen, R er methyl, og R er hydroxy eller aminocarbonyl, samt de farmaceutisk acceptable salte heraf.
15 Mens forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen generisk betegnes phenethanolaminer, vil de i denne beskrivelse blive navngivet som N-substituerede 3-phenylpropylaminer. Den stereokemiske konfiguration af forbindelserne ifølge opfindelsen er anført i overensstemmelse med R- og S-nomenclaturen. En .
20 fyldestgørende beskrivelse af dette nomenclatursystem er fremført af Cahn et al. i Experientia, Vol. XII, side 81-124 (1956). Carbonatomet, som er mærket "Q", har stereokemisk R-konfiguration og vil ved navngivning af forbindelserne ifølge opfindelsen blive anført først. Det 25 asymmetriske carbonatom, som er mærket , har den absolutte stereokemiske S-konfiguration. Disse konfigura. tioner er anført i-den systematiske navngivning af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. En forbindelse med 12 q formel I, hvori R er hydrogen, R er methyl, og R er amino- 30 carbonyl, har således det systematiske navn: R,S-N-(2-phe- nyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)-propylamin.
De omhandlede forbindelser kan fremstilles på en række forskellige måder, som omfatter velkendte og hyppigt
DK 160936 B
3 anvendte kemiske processer. En foretrukken fremgangsmåde omfatter omsætning af et optisk aktivt styrenoxid med en optisk aktiv l-alkyl-3-phenylpropylamin.
Ved en udførelsesform for analogifremgangsmåde ifølge op-5 findelsen (alternativ a) omsættes et styrenoxid med den i krav l's kendetegnende del anførte formel II med et propyl-amin-derivat med den i krav 11 s kendetegnende del anførte formel IV. Denne omsætning efterfølges af en resolution i de tilfælde, hvor styrenoxidet ikke er optisk aktivt, hvilket i 10 dette tilfælde vil sige, at det ikke er et R-styrenoxid.
De optisk aktive aminer med formel IV er hidtil ukendte.
Disse aminer kan fremstilles ud fra de tilsvarende ketoner med formlen 15 s2 1 / V-q3 0=C-CH2-CHs— ved reaktion med (-)-α-methylbenzylamin i nærværelse af en syre, såsom p-toluensulfonsyre, til opnåelse af den tilsva- 2 o rende S-N-(a-methylbenzyl)-l-(R )-3-(4-R )phenyl-propyl-20 amin. Ved reduktion af denne imin med Raney-nikkel fås forbindelsen: r>2 _ uha R - ____ /•~\ I Η 1 / \ 3 CH—N—C-C.H2-C.H2— \_/ \_/
Denne amin omdannes til et salt, f.eks. ved hjælp af HC1, og saltet renses ved gentagne krystallisationer fra et egnet organisk opløsningsmiddel. Det således fremstillede optisk
DK 160936B
4 aktive S,S-N-(α-methylbenzyl)-1-(R2)-3-)4-R3)-phenyl)-propylaminiumsalt kan derefter hydrogeneres ved anvendelse af palladium-på-carbon til fjernelse af a-methylbenzylgrup-pen og frigørelse af aminen med formel IV på saltform. For 5 eksempel kan man ifølge opfindelsen omsætte et optisk aktivt styrenoxid, såsom R-o-fluorstyrenoxid, med en tilnærmelsesvis ækvimolær mængde af en optisk aktiv phenylpropylamin, såsom S- l-methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)-propylamin, hvorved man opnår den tilsvarende optisk aktive phenethanolamin, 10 nærmere bestemt R,S-N-j[2-(2-fluorphenyl)-3-hy- droxyethyl]-l-methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)-propylamin. Kondensationsreaktioner af denne type kan gennemføres i et ikke-reaktivt polært organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, dioxan, toluen eller dimethylformamid, og 15 reaktionen gennemføres sædvanligvis ved en temperatur på mellem cirka 20 og cirka 120°C, fortrinsvis 50 - 110°C. Under disse reaktionsbetingelser er kondensationen sædvanligvis i det væsentlige fuldstændig efter omkring 6-10 timers forløb, og den opnåede phenethanolamin kan isoleres ved 20 simpel fjernelse af opløsningsmidlet, f.eks. ved inddamp-ning under reduceret tryk. Om ønsket kan man foretage en yderligere rensning af det fremstillede produkt ved velkendte metoder, såsom kromatografi, krystallisation og saltdannelse.
25 Ved en anden udførelsesform for fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen omsætter man et optisk aktivt mandelsyrederivat med en phenylpropylamin til opnåelse af et amid, hvis carbonylgruppe man derefter ifølge opfindelsen reducerer. Denne fremstillingsmetode er særdeles velegnet 3 30 til fremstilling af forbindelser med formel I, hvori R er en hydroxy- eller alkoxycarbonyl-substituent, men metoden er ikke så hensigtsmæssig ved fremstilling af forbindelser, 3 hvori R er en aminocarbonyl- eller methylaminocarbonyl-gruppe, da metoden i dette tilfælde kan resultere i en 35 blanding af produkter.
5
DK 160936B
Alternativ b) ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er således en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel 1/ ved hvilken man reducerer en forbindelse med den i krav l's kendetegnende del anførte 3 5 almene formel III. I de tilfælde, hvor R er benzyl, underkastes benzylgruppen en hydrogenolyse til opnåelse af 3 en forbindelse med formel I, hvori R er hydroxyl, og i de tilfælde, hvor carbonatomet ved gruppen -CHOH- ikke er opdelt, underkastes den fremstillede forbindelse en resolution til 10 opnåelse af R-enantiomeren.
Reaktionen mellem mandelsyrederivatet og phenylpropylaminen gennemføres bedst ved anvendelse af koblingsreagenser af den type, der hyppigt anvendes ved peptidsynteser. Sådanne hyppigt anvendte koblingsreagenser omfatter carbodiimider, 15 såsom Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid (DCC) og Ν,Ν'-diisi- propylcarbodiimid, såvel som N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinolin (EEDQ). Almindeligvis er dicyclohexylcar-bodiimid et foretrukkent koblingsreagens. Qm ønsket kan man tilføre en substitueret eller ikke-substitueret 1-20 hydroxybenzotriazol med henblik på at accelerere reaktionen. Den generelle fremgangsmåde til fremstilling af peptider ved anvendelse af dicyclohexylcarbodiimid og 1-hydroxyben-zotriazol er beskrevet i detaljer af Konig og Geiger i Chem. Ber., 103, 788-798 (1970). Ifølge denne foretrukne fremgangsmåde kan man omsætte enten R -phenyl-2-hydroxyeddike-syre eller R-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyeddikesyre med en tilnærmelsesvis ækvimolær mængde af en optisk aktiv S-l-alkyl-3-phenylpropylamin i nærværelse af en i det væsentlige 30 ækvimolær mængde af såvel dicyclohexylcarbodiimid som 1-hydroxybenzotriazol. Koblingsreaktionen gennemføres bedst i et organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, hexamethylfosfortriamid, acetonitril, dichlormethan eller et lignende opløsningsmiddel. Normalt gennemføres reaktionen 35 ved reducerede temperaturer, f.eks. under cirka 50°C.
Almindeligvis anvendes reaktionstemperaturer på omkring
DK 160936B
6 0 - 10°C. Normalt er reaktionen i det væsentlige fuldstændig i løbet af omkring 2-20 timer, men man kan om nødvendigt anvende længere reaktionstider, da sådanne ikke synes at virke skadelige på det ønskede produkt.
5 Sammenkoblingen af en syre og en amin i nærværelse af di-cyclohexylcarbodiimid til dannelse af et amid bevirker en omdannelse af dicyclohexylcarbodiimidet til dicyclohexyl-urinstof. Denne sidste forbindelse udmærker sig ved at være fuldstændig uopløselig i organiske opløsningsmidler, 10 og den kan derfor fjernes ved reaktionsblandingen ved simpel filtrering. Når dicyclohexylurinstoffet er fjernet fra reaktionsblandingen, kan det ønskede amid isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet, hvilket for eksempel kan ske ved inddampning under reduceret tryk. Det således 15 fremstillede produkt kan opløses i et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, hvorefter det kan vaskes med vandig natriumhydrogencarbonat til fjernelse af eventuel tiloversbleven 1-hydroxybenzotria-zol. Herefter kan amidet om ønsket underkastes en yderligere 20 rensning ved velkendte metoder, herunder krystallisation og kromatografi.
Derefter reduceres amidet ifølge opfindelsen til opnåelse af den tilsvarende optisk aktive N-phenyl-propylphenethanolamin. Reduktionen af amidet kan 25 gennemføres ved hjælp af en række forskellige velkendte reduktionsmetoder, f.eks. ved omsætning med et reducerende me-talhydrid. En foretrukken reduktionsmetode består i at omsætte amidet med diboran. Man kan for eksempel reducere et amid, såsom R,S-N-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxy-l-oxo-30 ethyl]-1-ethy1-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin med diboran til opnåelse af en forbindelse med formel I. I denne reduktion anvendes diboran typisk i et overskud i forhold til amidet på mellem cirka 1 og cirka 4 mol. Almindeligvis gennemføres reduktionen i et inert organisk opløsningsmid-35 del, såsom tetrahydrofuran, diethylether, benzen, dichlor- 7
DK 160936 B
methan, toluen eller dioxan. Sådanne reduktioner er normalt fuldstændige på mellem cirka 2 og cirka 20 timer, når de gennemføres ved en temperatur på omkring 0 - 100°C.
Et eventuelt overskud af diboran eller borankomplekser, 5 som er til stede i reaktionsblandingen efter fuldstændig reduktion af amidet, kan dekomponeres ved at tilsætte en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, og en syre, f.eks. saltsyre, til reaktionsblandingen. Det reducerede produkt kan isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet, f.eks. ved 10 inddampning. Produktet, som er en optisk aktiv phenethanol-amin med formel I, forefindes almindeligvis som et fast stof, og det kan derfor yderligere renses ved krystallisation eller kromatografi. Alternativt kan den dannede amin omdannes til et syreadditionssalt, hvilket vil blive nærmere 15 uddybet i det følgende.
Det bemærkes, at de ovenfor beskrevne processer til fremstilling af forbindelser med formel I kan gennemføres ved anvendelse af udgangsmaterialer, der ikke er opdelt ved f, hvorved man opnår blandinger af diastereomere af S,N-20 phenylpropyl-phenethanolaminer. En adskillelse af de således dannede diastereomere kan gennemføres ved velkendte metoder, når dette er påkrævet. For at opnå den nyttige biologiske virkning er det nødvendigt, at R-isomeren af phenethanol-delen af forbindelsen med formel I (dvs. ved 25 ¢) er til stede, men det er ikke nogen væsentlig ulempe, at R-isomeren forefindes i blanding med den tilsvarende S-isomer, da denne i det væsentlige er uden biologisk aktivitet og ikke bevirker nogen uønskede bivirkninger i biologiske systemer ved de terapeutiske doseringer. Det 30 skal imidlertid understreges, at den foreliggende opfindelse kun omfatter forbindelser med formel I, hvori det asymmetriske center, som er mærket £* , har den absolutte S-kon-„ figuration, da de optiske R-isomere (ved & ) er kraftige, inotrope midler og derfor ikke kan anvendes til behandling 35 af fedme uden samtidig at have en signifikant indvirkning på hjertet.
8
DK 160936B
Anvendelsen af ikke-opdelte forbindelser (ved.Q) kan specielt være ønskelig, hvis forbindelserne skal anvendes til forbedring af kødkvaliteten hos husdyrbesætninger, f.eks. kvæg, grise og får, ved at fjerne (el-5 ler forhindre dannelse af) overskydende fedtvæv hos dyrene. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er særligt værdifulde til forbedring af svinekroppes kvalitet, da svin hører til de dyr, der har tendens til fedme. Til denne anvendelse indgives den ikke-opdelte forbindelse fortrinsvis 10 i en mængde på mellem 5 og 250 mg pr. kg pr. dag, idet forbindelsen normalt iblandes dyrets foder.
Et tredie alternativ til fremstilling af de omhandlede forbindelser består i at omsætte en phenethanolamin med et aldehyd eller en keton til opnåelse af den tilsvarende 15 Schiff-base, efterfulgt af en reduktion af den dannede Schiff-base. Denne proces kan illustreres ved følgende reaktionsskema: ___ O« R2 / \ 1 1 / \ , ·( •-CH-CH NH + C-CH CH_-·. ,*-R3 s._/ 88 2 8 w V 0 v/ ___ OH R2 / \ 1 I / \ 3 ·( .e-CH-CH N=C-CH CH -·, >-R‘ (V) \ / 2 2 2 \ /
V
reduktion \/ ___ OH R2 < ''>-CHCH HHCHCh CH -». '»-R3 (I) \_/ 8 8 8 N*1 9
DK 160936B
Almindeligvis bør man anvende optisk aktive R-phenethanol-aminer i denne reaktion. For eksempel kan man kondensere en forbindelse, såsom R-2-phenyl-2-hydroxyethylamin, med en ækvimolær mængde af en keton, såsom methyl-2-(4-ethoxy-5 carbonylphenyDethylketon. En sådan kondensation af en phenethanolamin og en phenethylketon kan gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, såsom toluen, almindeligvis i nærværelse af en katalytisk virkende syre, såsom p-toluen-sulfonsyre. Produktet af denne kondensation er en imin, 10 dvs. en Schiff-base, som ved reduktion giver den tilsvarende phenethanolamin. En sådan reduktion kan typisk gennemføres med hydrogen eller med et metalhydrid, såsom natriumcyano-borhydrid. Reduktionen af iminen giver en blanding af optiske isomere ved C, hvilke isoxuere kan aåsxiiles ved an-15 vendelse af kendt resulutionsteknik, såsom fraktioneret krystallisation.
De omhandlede forbindelser kan alternativt fremstilles ved at omsætte en hydroxy-beskyttet 2-phenyl-2-hydroxy-eddikesyre, der virker som acyleringsmiddel, med en optisk aktiv 20 l-alkyl-3-phenylpropylamin, hvorved man opnår et amid, hvis carbonylgruppe derefter reduceres, og hydroxybeskyttelsesgruppen ifølge opfindelsen hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formel (I). Denne proces kan illustreres ved følgende reaktionsskema:
DK 160936B
10 OM o R2 _____ /e==\ l II 1 / \ 3
< /·—CH—C—X * H N-CHCHoCH -ς W
•-v _ -
V
\/ ._. OM O R2 l==4 / \ I II I / 2 \3 reduktion \/ --- OM R2 ·==* / \ I 1 / \ 3 \ {VI)
V V
hydroIysé \/ ·=* ^. .·=·.
\ ^-CH-CHeNHCHCH2CH2-^. ^.-r? (i5 *~*V .
R1, R2 og R3 i de viste formler har de i krav l's indledning anførte betydninger, X er en egnet leaving-gruppe, og M er en let fjernelig hydroxy-beskyttende gruppe. Hyppigt anvendte hydroxy-beskyttende grupper omfatter acylgrupper, 5 såsom acetyl, chloracetyl og dichloracetyl, og etherdannen-de grupper, såsom trimethylsilyl og lignende. Sådanne let fjernelige hydroxy-beskyttende grupper er beskrevet mere indgående af E. Haslam i Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McGmie, Ed., Plenum Press, New York, 10 N.Y., 1973, 3. kapitel. Som anført ovenfor er X defineret som en egnet leaving-gruppe, og X omfatter således halogengrupper, såsom chlorid og bromid,såvel som acyloxygrupper,
DK 160936B
11 såsom acetoxy og dichloracetoxy. Som eksempel på fremstillingen af en forbindelse med formel I ved anvendelse af en hydroxy-beskyttet mandelsyre som acyleringsmiddel, kan man omsætte en forbindelse, såsom R-2-(2-fluorphenyl)-5 2-hydroxyeddikesyre med dichloracetylchlorid, hvorved man opnår R-2-(2-fluorphenyl)-2-dichloracetoxy-eddikesyre. Ved at omsætte denne sidste forbindelse med et halogeneringsmid-del, såsom thionylchlorid eller oxalylchlorid, opnår man det tilsvarende syrechlorid, nærmere bestemt R-2-(2-fluor-10 phenyl)-2-dichloracetoxyacetylchlorid. Ved omsætning af det te syrechlorid med en phenylpropylamin, f.eks. S-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin, opnås det tilsvarende amid, som i dette tilfælde vil være R,S-N-[2-(2-fluorphenyl)-3-di-chloracetoxy-l-oxoethyl3-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-15 propylamin. Det således fremstillede amid reduceres derefter, f.eks. med diboran, og den hydroxy-beskyttende gruppe fjernes, f.eks. ved hydrolyse, hvorved man opnår en optisk aktiv forbindelse med formel I.
Forbindelserne med formel I kan alternativt fremstilles ved ind-20 ledningsvis at omsætte et phenacylhalogenid med en optisk aktiv S-l-alkyl-3-phenylpropylamin. Således kan man f.eks. omsætte et phenacylhalogenid, såsom 2-fluorphenacylbromid, med tilnærmelsesvis en ækvimolær mængde af en amin, såsom S-l-methyl- 3-(4-hydroxyphenyl)propylamin. Sådanne alkyleringer gennemfø-25 res normalt i et organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, og i nærværelse af en base, såsom natriumcarbonat eller tri-ethylamin. Reaktionen er fuldstændig i løbet af omkring 6 timer, når den gennemføres ved en temperatur på omkring 50°C, og der dannes et keton-mellemprodukt, f.eks. S-N-[2-(2-30 fluorphenyl)-2-oxoethyl]-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)- propylamin. Den således fremstillede keton kan isoleres i form af den fri amin eller i form af et syreadditions-salt. Reduktion af ketonen, f.eks. med natriumborhydrid, giver en forbindelse med formel I, almindeligvis i form af 35 en blanding af optiske isomere ved £. En sådan blanding af optiske R-, S- og S,S-isomere kan adskilles ved standard-
DK 160936B
12 metoder, eller blandingen kan om ønsket anvendes direkte, da S,S-isomeren i det væsentlige er uden biologisk virkning.
Forbindelser med formel I, hvori R er hydroxyl, dvs. forbindelser, som indeholder en phenolisk hydroxylgruppe, kan 5 let acyleres til opnåelse af forbindelser med formel I, 3 hvorx R er alkanoyloxy med 1-4 carbonatomer. Betegnelsen "alkanoyloxy med 1-4 carbonatomer" omfatter formyloxy, acet-oxy, propionoxy, butyroxy og isobutyroxy. Acyleringen af en forbindelse med formel I, som indeholder en phenolisk 10 hydroxylgruppe, gennemføres typisk ved at omsætte hydroxylfor-bindelsen med et acyleringsmiddel, såsom et egnet syrean-hydrid eller syrehalogenid, f.eks. et syrechlorid eller syrebromid. Blandt de acyleringsmidler, der hyppigt anvendes, kan anføres eddikesyreanhydrid, propionylchlorid, isobu-15 tyrylbromid og det blandede anhydrid af myresyre og eddikesyre .
Det kan være ønskeligt at beskytte hydroxyl- og amino-grupperne i phenethanolamin-delen af forbindelsen, inden den fri phenoliske hydroxylgruppe underkastes acylering.
20 Herved kan man undgå eventuelle uønskede sidereaktioner.
Man kan for eksempel omsætte en forbindelse med formel I, såsom R,S-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]- l-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin med thionylchlorid i nærværelse af en base, såsom triethylamin, og i et op-25 løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, til dannelse af en cyclisk oxathiazol, hvorved man effektivt beskytter såvel hydroxylgruppen som aminogruppen i phenethanolamin-delen af molekylet. En sådan reaktion omdanner den ovenfor nævnte forbindelse til R,S-N-[l-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-30 5-(2-fluorphenyl)-l-oxo-4,5-dihydro-l,2,3-oxathiazol.
Denne sidste forbindelse kan derefter acyleres ved den fri phenoliske hydroxylgruppe uden risiko for, at andre grupper i molekylet påvirkes heraf. For eksempel kan man omsætte R,S-N-[l-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-5-(2-35 fluorphenyl)-l-oxo-4,5-dihydro-l,2,3-oxthiazol med et acyle-
DK 160936B
13 ringsmiddel, såsom eddikesyreanhydrid eller acetylchlorid, i et opløsningsmiddel, såsom benzen, xylen eller toluen,og i nærværelse af en base, såsom triethylamin, almindeligvis ved en temperatur på omkring 50 - 100°C. Denne reaktion 5 bevirker acylering af den phenoliske hydroxyIgruppe, hvorved man opnår R,S-N-Il-ethyl-3-(4-acetoxyphenyl)propyl]- 5-(2-fluorphenyl)-l-oxo-4,5-dihydro-l,2,3-oxathiazol.
Den således fremstillede oxathiazol behandles med en syre, f.eks. en fortyndet mineralsyre, hvorved man fjerner de 10 beskyttende grupper og opnår den Ønskede phenethanolamin.
Den ovenfor anførte oxathiazol kan således behandles med IN saltsyre ved en temperatur på omkring 30°C, hvorved der dannes R,S-N-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-1-ethyl- 3-(4-acetoxyphenyl) propylamin i fom af syreadditionssaltet, 15 som efter behandling med en base, f.eks. natriumcarbonat, giver en fri amin med formel I.
3
Forbindelser med formel I, hvori R er aminocarbonyl, kan enten fremstilles direkte ved at omsætte en passende phenylpropylamin med et styrenoxid, eller de kan alterna- 3 20 tivt afledes af de forbindelser, hvori R betegner alkoxy-carbonyl med 1-2 carbonatomer, dvs. methoxycarbonyl eller ethoxycarbonyl. For eksempel kan man sammenkoble R-mandel-syre med S-l-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin. Herved opnår man, efter reduktion af amidets carbonylgrup-25 pe, den tilsvarende amin med formel I, nærmere bestemt R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-meth-oxycarbonylphenyl)propylamin. Denne amin kan omsættes med hydrazin i omkring 2-40 timer ved en temperatur på omkring 50 - 100°C, hvorved alkoxycarbonylgruppen omsættes 30 til en hydrazinocarbonylgruppe. Den opnåede forbindelse omdannes ved hydrogenering til det tilsvarende aminocarbo-nyl-derivat, idet man anvender en almindelig hydrogenerings-katalysator, såsom Raney-nikkel.
3
Forbindelser med formel I, hvori R er methylaminocarbonyl, fremstilles fortrinsvis ved at omsætte et styrenoxid med en
DK 160936B
14 3-(4-methylaminocarbonylphenyl)propylamin. Den krævede phenylpropylamin, der anvendes som udgangsmateriale, kan fremstilles ved på simpel måde at omsætte methylamin med et passende benzoylchlorid-derivat. For eksempel kan man 5 omsætte S-l-ethyl-3-(4-chlorcarbonylphenyl)propylaminium-chlorid med methylamin til opnåelse af S-l-ethyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)propylamin. Omsætning af den sidstnævnte forbindelse med et styrenoxid giver en forbindelse med formel I.
10 De omhandlede forbindelser er aminer og er som sådanne basiske af natur. Det betyder, at de let kan omdannes til syreadditionssalte ved omsætning med organiske eller uorganiske syrer. Opfindelsen angår derfor ligeledes de farmaceutisk acceptable salte af N-phenylpropyl-phenethanol-15 aminerne med formel I. Valget af syre til fremstilling af syreadditionssalte ifølge opfindelsen er ikke kritisk, og de omhandlede salte omfatter sådanne salte, som fremstilles ved omsætning af en amin ifølge opfindelsen med en syre valgt blandt hyppigt anvendte syrer, såsom saltsyre, hydro-20 genbromidsyre, svovlsyre, fosforsyre, salpetersyre, per-chlorsyre, myresyre, eddikesyre, smørsyre, citronsyre, maleinsyre, ravsyre, oxalsyre, fumarsyre, mælkesyre, methan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende syrer. De således fremstillede farmaceutisk acceptable syreadditions-25 salte forefindes typisk som udpræget krystallinske faste stoffer, og de kan således let renses ved omrksytallisation fra almindeligt anvendte opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, ethylacetat og lignende. Desuden kan sådanne salte let formuleres til bekvem indgivelse, specielt ad oral 30 vej. Om ønsket kan sådanne syreadditionssalte let omdannes til den tilsvarende fri amin ved omsætning med en egnet basisk forbindelse, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, triethylamin, natriumhydrogencarbonat eller lignende.
35 i det følgende er anført et antal forbindelser, som er il-
DK 160936 B
15 lustrative for den foreliggende opfindelse; R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-hydroxy-pheny1)propy1 amin R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-aminocar-5 bonylphenyl)propylamin R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-ethyl-3-(4-hydroxy-phenyl)propylamin R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-ethyl-3-(4-aminocar-bonylphenyl)propylamin 10 R/S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-methyl-aminocarbonylphenyl)propylamin R/S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-acetoxy-pheny1)propylamin R/S-N-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-l-methyl-3-(4-15 ethoxycarbonylphenyl)propylamin R/S-N-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-ethyl-3-(4-meth-oxycarbonylphenyl)propylamin R-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-methylaminocarbonyl-pheny 1 ) propylamin 20 R/S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-isobutyr-oxypheny1)propylamin R/S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-ethyl-3-(4-methylamino-carbonylphenyl)propylamin R-N-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-3-(4-ethoxycarbonyl-25 phenyl)propylamin R/S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-ethoxycar-bonylphenyl)propylamin R-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-aminocarbonylphenyl)-propylamin 30 R/S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-hydroxy-phenyl)propylaminiumchlorid R/S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-methyl-aminoc arbonylphenyl)propy1aminiumbromid R/S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-hydroxy-35 phenyl)propylaminiumbutyrat og R/S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbony lphenyl)propylaminiumsuccinat.
DK 160936B
16
Stærk fedme er en meget alvorlig lidelse, som til stadighed er genstand for betydelig opmærksomhed, specielt fordi der hidtil ikke er fundet nogen virkelig effektiv behandlingsmetode. En omfattende omtale af ernæringssygdomme og fedme-5 lidelser i almindelighed er fremført af Albrink i Textbook of Medicine, 12th Ed., 1969, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa., side 1164-1174, og af Salans i Current Therapy, 1977, W.B. Saunders Company, side 455-460. Forbindelserne med formel I er specielt nyttige på 10 grund af deres evne til at fremkalde en faktisk reduktion i vægten, når de indgives til et voksent, overvægtigt dyr. Denne vægtreduktion sker, uden at der sker en ledsagende reduktion af den daglige foderindtagelse. Når forbindelserne med formel I indgives til uudviklede, overvægtige 15 dyr, reduceres graden af vægtstigningen betydeligt, når man sammenligner med den vægtstigning, der forekommer hos unge, overvægtige dyr, som ikke behandles med en forbindelse med formel I.
Degfø fedme-begrænsende virkning af de omhandlede forbindelser 20 er eftervist i et antal biologiske forsøg ved anvendelse af mus, rotter og hunde. En af de væsentligste virkninger, som de omhandlede forbindelser udøver på et biologisk system, synes at være mobiliseringen af fedtsyrer fra depoter i fedtvævet. Denne mobilisering blev eftervist i et forsøg, 25 ved hvilket forbindelser med formel I blev indgivet
til i alt normalt opfodrede rotter af stammen Charles River. Hver rotte vejede omkring 180 - 200 g. Der blev udtaget en blodprøve fra hvert dyr umiddelbart før indgivelsen af testforbindelsen, og denne blodprøve tjente som kontrol for 30 hvert af de otte dyr. En forbindelse med formel I
blev derefter indgivet subcutant til hvert dyr i en dosis på 10 mg pr. kg legemsvægt. Fra hvert dyr blev der derefter udtaget blodprøver i intervaller på 30, 60, 90 og 120 minutter efter doseringen, og de serum-fri fedtsyreniveauer 35 blev bestemt for hver blodprøve. I den efterfølgende tabel I er anført resultaterne af et sådant forsøg udført med to
DK 160936B
17 forbindelser med formel I. Resultaterne viser, at de omhandlede forbindelser fremkalder en dramatisk stigning i de serum-fri fedtsyreniveauer.
TABEL I
5 Gennemsnitlig stigning i niveauet af serum-fri fedtsyrer efter dosering R,S-N- (2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-(hydroxyphenyl)-10 propylamin 425% R/S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)- l-methyk-3-(4-aminocarbonyl- phenyl)propylamin 350% I et forsøg, der tjente til at eftervise de omhandlede 15 forbindelsers vægtreducerende virkning, blev levedygtige gule mus, der var genetisk fede, udvalgt som model. Alle dyrene fra 6,5 måneder gamle ved begyndelsen af undersøgelsen. Dyrene blev fodret med Purina laboratoriefo-der og vand ad libitum igennem hele undersøgelsen. Fem 20 af disse fede dyr blev tilfældigt udvalgt og modtog 10 mg pr. kg legemsvægt af forbindelsen R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin, som blev indgivet subcutant to gange dagligt, og fem dyr modtog placebo. Legemsvægten for hvert dyr blev bestemt på under-25 søgelsens dag 1 forud for de første injektioner. Den følgende tabel II viser resultaterne af denne undersøgelse.
De anførte data angiver den gennemsnitlige legemsvægt i gram for musene i kontrolgruppen og for musene, som modtog testforbindelsen. Denne gennemsnitlige legemsvægt i gram 30 er anført i kolonne I under hver af de anførte dage. Kolonne II under hver af de anførte dage angiver den gennemsnitlige foderindtagelse i gram for kontrolgruppen og for testgruppen. De i tabel II anførte resultater viser, at forbindelserne med formel I fremkalder en faktisk 35 reduktion af legemsvægten hos voksne overvægtige dyr.
DK 160936B
18 uden at der samtidig viser sig en formindskelse af fødeindtagelsen.
TABEL II
Dag 1 Dag 10 Dag 20 Dag 30 Dag 40 Dag 50 5 I II I II I II I II I II I II
Kontrolgruppe indgivet placebo 50 3,2 40 4,8 51 5,1 50 5,0 50 4,0 51 4,0
Testgruppe indgivet forbindelse 10 med formel I 48 3,0 43 4,8 40 5,0 37 5,0 36,5 4,4 37 4,5
Et lignende forsøg udførtes ved anvendelse af genetisk overfede Zucker-rotter. Når en forbindelse med formel I blev indgivet til sådanne voksne rotter (6 måneder eller ældre), kunne man iagttage en dramatisk reduktion i rotternes vægt, 15 uden at den daglige foderindtagelse blev formindsket.
Når forbindelserne blev indgivet til uudviklede rotter (fra 2 til 5 måneder), virkede de hindrende på den overskydende vægtstigning, som kunne observeres hos lignende rotter, som ikke modtog forbindelser med formel I 20 Tabel III viser resultaterne af et forsøg, ved hvilket forsøgsdyrene blev indgivet forbindelsen R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin i en dosis på 10 mg/kg legemsvægt to gange pr. dag. Alle dyrene fik lov til at indtage så meget foder og så meget 25 vand, som de ønskede. Foderindtagelsen hos de dyr, der var indgivet en forbindelse med formel I, viste ingen væsentlig afvigelse fra foderindtagelsen hos de kontroldyr, som modtog placebo. Hver af de i tabellen anførte legemsvægte er en gennemsnitsvægt for fem dyr i hver af 30 forsøgsgrupperne.
DK 160936B
19
TABEL III
Dag 1 Dag 20 Dag 40 Dag 60 Dag 80 legens- legems- legems- legems- legemsvægt i g vagt i g vægt i g vagt i g vægt i g 5 Uudviklede Zucker-rotter
Kontrol 490 500 525 550 570
Uudviklede Zucker-rotter indgivet forbindelse med formel I 475 480 482 478 485 10 Voksne Zucker-rotter kontrol 629 631 630 625 629
Voksne Zucker-rotter indgivet forbindelse 632 625 595 575 560 15 De fedme-modvirkende forbindelser med formel I har ligeledes vist sig egnede til at fremkalde vægttab hos overfede hunde. Til forsøget udvalgtes overvægtige avlshunde af beagle-racen fra the Pin Oak colony, der var mellem 4 og 9 år gamle og vejede fra 15,4 til 29,0 kg. Hundene blev fod-20 ret ad libitum med en Eucanuba-diæt, som indeholdt 16% fedt. Hundene fik denne diæt i 6 måneder før forsøgets begyndelse for at stabilisere deres fedme. Ved forsøget modtog dyrene R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl- 3-(4-hydroxyphenyl)propylaminiumchlorid i en subcutan dosis 25 på 3,2 mg pr. kg legemsvægt to gange pr. dag. Forbindelsens indvirkning på legemsvægten blev bestemt ved at måle legemsvægten i kg. Der observeredes ingen nedgang i foderindtagelsen. Resultaterne af fem ugers behandling er anført i tabel IV.
DK 160936B
20
TABEL IV
Vægt i kg Vægt i kg Vægttab i kg Vægttab i pct.
Dag 1 Dag 35
Hund 1 17,2 15,8 1,4 8 5 Hund 2 29,2 25,5 3,7 12.5
Hund 3 18,7 16,5 2,2 12
Hund 4 16,2 15,0 1,2 7,5 I et tilsvarende forsøg anvendtes voksne overvægte beaglehunde, som blev fodret ad libitum med et standard-hundefoder. 10 Hundene fik oralt indgivet forbindelsen R,S-N-(2-phenyl- 2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propyl-aminiumchlorid i en dosis på 15 mg pr. kg legemsvægt to gange pr. dag i 27 dage. Forbindelsens indvirkning på legemsvægten blev bestemt ved at måle legemsvægten i kg 15 og livvidden i tommer. To hunde blev udvalgt som kontroldyr, og de fik foder og vand ad libitum, men blev ikke indgivet nogen forbindelse ifølge opfindelsen. Tabel V viser resultaterne af forsøget. Som det fremgår af de anførte data, udviste kontroldyrene ikke nogen større ud-20 sving i vægt eller livvidde. Derimod tabte de hunde, som blev behandlet med en forbindelse med formel I, fra 1,8 til 2,9 kg i løbet af en behandlingsperiode på 27 dage, og livvidden hos disse hunde blev formindsket med op til 2" (ca. 5 cm) i samme periode.
DK 160936B
21 <d "g 9 9 9 9 ro a o a o ti ό ti o ao 1¾ -Η -Η ·Η ·Η ·Η •η in in σι in in r>»5> o » o » in » o » o » cs p *pj »ti· »ro »m •H m vo in id invo m vo m vo (31 p CN »- 04 »- CM'-' 04 — 04»- (β
Q
4_) rtf LO ΙΠ Ol VO
bi tn » » » » - W ,¾ vo vo O' m oo
|> I—I I—I I—i I-H rH
O) 9 9 9 9 9 Ό a o a o a o ao ao -ϊ-4 ·Η Ή ·Η Ή •h m o vo o m H> © » ©» o - o » o » 04 > »ro »H *>00 »VO -Γ0 H in vo "5fvo o- vo vo vo in vo tJi |lq 04 »— 04 — Ol »- 04»- 04 w m
Q
+J 04 in H CTv 00 (Jl tJl » - » ** » δ ,¾ vo vo oo m σι
|> Η Η Η Η H
^ * a) g g g g g -o AO aø ao ao ao Γ0 ·Η -Η -Η ·Η Ή rl 04 O vo σι σι in» ο» ο» in» in» H > »04 »H »00 »'ί' »•Ί1 H vo vo r» vo in vo m vo
Cn P 04 »— 04 *— 04 04 1 ’ 04 »- > id p p 4j cn m m O' O' pq tn (ji » » » » » co g ,14 vo vo σι vo σι
1¾ J> Η Η Η H i—I
Eh <U 9 9 9 g g o ao ao ao ao ao
1¾ -Η ·Η ·Η *H *H
, -r4 04 in vo O O
> in» ο» ο» ο» ο» O' > »04 »m »oo »vo »vo •H tp vo in vo O' vo vo vo vo vo (31 P 04 — 04 »- 04 »- 04 — 04»- flj
Q
+j 04 ^ in σι o (31 (31 » » » » » MX VO VO O vo o > rH H 04 H 04 o) 9 9 9 9 9 •ο β o ao ao ao ao tO ·γ4 ·Η ·Η ·Η Ή •η ο m σι ο ο > ο» ο» ιη» σι» ο» ,-ι > » η »m »σι »vo »vo Η *4*νθ LO VO O' νο νονο νονο (J1 Ρ 04 — 04 »- 04»- 04»- ΟΙ »- (ΰ ρ r» <η γ» ο* +J (31 » » » » » (31 Λί VO VD Ο Γ» ο g Γ-1 r-4 04 Η ΟΙ > a a >1 >1 to Ό , i—ι rH a a a ο Ο >ι >ι >ι a a ό ό +j 4J -Ρ -a -ρ a a ω ω οι ο ο 0) ο ο W « b* eh eh
DK 160936B
22
De enestående fysiologiske virkninger af forbindelserne med formel I ligger, som allerede nævnt, i deres stærkt fedme-modvirkende aktivitet sammenholdt med deres fysiologisk acceptable grad af cardiovasculær aktivitet.
5 Denne særdeles specifikke virkning opnås ved at udvælge den korrekte stereokemi ved begge de asymmetriske carbon-atomer i forbindelsen med formel I, dvs. R,S-konfiguration.
Den fremragende fysiologiske virkning af R,S-isomerene af de omhandlede forbindelser sammenholdt med de tilsvarende 10 R,R-isomere (som er stærke inotrope midler) er eftervist ved hjælp af hunde. Forbindelserne, som skulle undersøges, blev indgivet intravenøst til hunde med implanterede cardio-vasculære transducere til måling af trykændringen i den venstre hjerteventrikel, som også betegnes hjertets kontrak-15 tilitetsindeks. En dosis af forbindelsen, som var tilstrækkelig til at bevirke en forøgelse af den kontraktile kraft på 25 pct., blev indgivet. Den dosis, som krævedes for at opnå en sådan forøgelse af den kontraktile kraft, er anført i tabel VI som en E^^-værdi ± mikrogram pr. kg. Resulta-20 terne viser, at der kun kræves ganske små mængder af de inotropt virksomme R,R-isomere for at fremkalde en forøgelse af den kontraktile kraft på 25 pct., hvorimod der kræves en væsentlig større dosis af den tilsvarende R,S-isomer for at fremkalde samme virkning.
25 TABEL VI
Indgivet forbindelse Kontraktil kraft ED25 P^/kg R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin 100,0 R,R-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-30 (4-hydroxyphenyl)propylamin 2,5 R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin 100,0 R,R-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin 3,0 23
DK 160936B
På grund af den overraskende lave inotrope virkning af forbindelserne med' formel I kan disse indgives til dyr i doser, der er store nok til at fremkalde en frigørelse af fri fedtsyrer fra fedtdepoterne uden at bevirke nogen 5 væsentlig forøgelse af hjertets pumpekraft. Dette enestående biologiske spektrum for de omhandlede forbindelser gør dem specielt velegnede til vægtkontrol hos overvægtige dyr.
Ved vægtkontrol hos overvægtige dyr forstås forbindelsernes evne til at fremkalde en faktisk reduktion af dyrenes 10 vægt, når disse forbindelser indgives til et voksent, overvægtigt dyr, hvortil kommer, at forbindelserne er virksomme til forebyggelse af overdrevne vægtstigninger, når de indgives til uudviklede dyr. Ved "voksen" og "uudviklet” forstås de alment accepterede definitioner på alder og vækst.
15 Det vil på baggrund af ovenstående forstås, at de omhandlede forbindelser er velegnede til vægtkontrol hos overvægtige dyr. Den effektive dosering af en forbindelse med formel I til kontrol af fedme vil variere i afhængighed af den anvendte forbindelse og sværhedsgraden af det tilfælde, der skal behandles. Den 20 sædvanlige dosering af en forbindelse med formel I
vil imidlertid være på mellem cirka 1,0 og cirka 25 mg pr. kg legemsvægt. Forbindelserne indgives fortrinsvis oralt i en dosering på mellem cirka 1 og cirka 5 mg pr. kg legemsvægt, og doseringerne indgives almindelig-25 vis i individuelle doser fra 1 til 4 gange pr. dag. Om ønsket kan forbindelsen indgives oralt i form af tabletter eller kapsler, eller de kan alternativt indgives i en sådan form, at den aktive forbindelse gradvist frigøres. Ved denne behandlingsmetode indgives en forbindelse 30 med formel I til et voksent, overvægtigt dyr, således at der fremkaldes en faktisk reduktion i vægten, uden at den daglige foderindtagelse formindskes. Forbindelsen indgives dagligt, om ønsket i stigende doseringer, indtil den Ønskede vægtreduktion er opnået. Forbindelserne .kan indgives til et 35 uudviklet, overvægtigt dyr til fremkaldelse af en reduktion af vægtstigningen, uden at der samtidig sker
DK 160936B
24 en formindskelse af den daglige foderindtagelse. Når det uudviklede dyr når det voksne stadium, fremkaldes en vægtreduktion, indtil der i det væsentlige er opnået normal vægt.
5 Forbindelserne med formel I kan formuleres ved velkendte metoder til bekvem indgivelse ad en række forskellige veje. Det foretrækkes, at forbindelserne formuleres til oral indgivelse. Der kan på denne måde opnås farmaceutiske formuleringer, som er anvendelige til vægtkontrol hos over-10 vægtige dyr.
De farmaceutiske midler kan som aktiv bestanddel indeholde en eller flere forbindelser med formel I, om ønsket i kombination med en af de inaktive isomere som beskrevet i det foregående, såvel som i kombination med farmaceutisk 15 acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler. Blandt de hyppigt anvendte fortyndingsmidler og bærestoffer kan nævnes gelatine, stivelse, dextrose, saccharose, lactose, cellulosederivater, stearater, polyvinylpyrrolidin, glycerin, ethyllactat, sorbitol, mannitol og lignende. Et farmaceutisk 20 middel kan desuden indeholde en række forskellige konserveringsmidler, stabilisatorer, antioxidanter, smagsforbedrende midler og lignende. Eksempler på sådanne additiver omfatter ascorbinsyre, sorbinsyre, estere af p-hydroxybenzoe-syre og lignende.
25 Typiske farmaceutiske midler, som kan anvendes til behandling af fedme, indeholder almindeligvis mellem 1 og 50 vægtprocent af en forbindelse med formel I
som aktiv bestanddel. Resten af den farmaceutiske _________ sammensætning omfatter egnede bærestoffer og fortyndingsmid-30 ler samt eventuelt inaktive optiske isomere, såfremt dette ønskes. Et farmaceutisk middel, der som aktiv bestanddel indeholder mindst "en forbindelse med formel I, kan støbes til tabletter, fyldes på tomme gelatinekapsler eller formuleres som en opløsning eller en suspension. Sådanne
DK 160936 B
25 farmaceutiske midler kan indgives ad en række forskellige veje, som bl.a. omfatter oral og parenteral indgivelse.
En foretrukken formulering består for eksempel af 250 mg R, S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbony1-5 phenyl)-propylaminiumchlorid, blandet med passende bære stoffer og støbt til tabletter til oral indgivelse i en mængde på omkring 1-4 tabletter pr. dag til effektiv vægtkontrol.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
10 FREMSTILLING 1
Fremstillin2_af_R-styrenoxid
Til en kold omrørt opløsning af 300 g R-mandelsyre i 2.000 ml tetrahydrofuran blev dråbevis i løbet af 2 timer sat 3.000 ml af en 1 molær opløsning af diboran i tetrahydro-15 furan. Efter fuldstændig tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt i 12 timer ved 25°C, hvorefter den blev afkølet til 0°C i et bad med isvand. I løbet af 30 minutter blev der dråbevis sat 600 ml methanol til den kolde opløsning, og reaktionsblandingen blev derefter omrørt yderligere 3 timer.
20 Fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk gav 260 g produkt som et fast stof. Det faste stof krystalliseredes fra diethylether til opnåelse af R-2-phenyl-2-hydroxyethanol.
En opløsning af 256,7 g R-2-phenyl-2-hydroxyethanol i 1.000 25 ml toluen indeholdende 50 ml pyridin blev omrørt ved 0°C, mens der dråbevis i løbet af 2 timer blev tilsat en opløsning af 372,1 g p-toluensulfonylchlorid i 400 ml toluen. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0°C i 48 timer og derefter filtreret til fjernelse af det udskilte pyridin-hydro-30 chlorid. Filtratet blev koncentreret til tørhed ved inddampning under reduceret tryk, hvilket efterlod produktet i form af en olie. Denne olie blev opløst i frisk toluen, vasket
DK 160936 B
26 med fortyndet saltsyre og vand og derefter tørret. Inddamp-ning af opløsningsmidlet under reduceret tryk efterfulgt af en krystallisation af produktet fra diethylether og hexan gav 435 g R-2-phenyl-2-hydroxy-l-p-toluensulfonyl-5 oxyethan. Det således fremstillede produkt blev opløst i 1.000 ml dimethylsulfoxid indeholdende 418 ml 5 N natriumhydroxid. Den basiske opløsning blev omrørt ved 0°C i 12 timer, hvorefter den blev udhældt i isvand. Produktet ekstraheredes over i en blanding af lige dele diethylether 10 og pentan, og den organiske fase blev skilt fra, vasket med vand og tørret. Fjernelse af opløsningsmidlet ved ind-dampning gav, efter destillation, 165 g R-styrenoxid med et kogepunkt på 55 - 56°C ved 0,6 torr.
[a]D = 23,7° (chloroform).
15 FREMSTILLING 2
Fremstilling_af_R;:0-f luorstyrenoxid 103 g d,1-o-fluormandelsyre blev opdelt ved omsætning med (+)-a-methylbenzylamin til dannelse af et salt, og krystallisation af dette salt fra ethanol og ethylacetat gav det 20 optisk aktive a-methylbenzylaminium-2-(2-fluorphenyl-2-hydroxy) acetat med smeltepunkt 155 - 157°C.
[oc]D = -43,1° (MeOH) .
Det således fremstillede salt blev hydrolyseret til den fri R-o-fluormandelsyre med smeltepunkt 88-90°C.
25 [a] = -138° (MeOH).
Syren blev derefter omdannet til R-o-fluorstyrenoxid ved den i fremstilling 1 .beskrevne procedure. Kogepunkt 58 - 61°C (3 torr), [α]β = -32,7° (chloroform).
DK 160936 B
27 FREMSTILLING 3 EE§5££iiiiii2_§£-§lIliS§£iiYil2l!£lå2ii2222iil22iiYiEi}§2¥il"
EE2EYi3ffiiS
Olien fra 280 g af en 50 pct. dispersion af natriumhydroxid 5 i mineralolie blev fjernet ved hjælp af adskillige udvaskninger med hexan. Derefter blev hexanen udskiftet med 1,5 liter dimethylformamid, og blandingen blev omrørt og afkølet i et isbad, mens der langsomt blev tilsat 950 g ethylacetoacetat. Efter at natriumhydridet havde reageret, 10 tilsattes en opløsning af 314 g a-brom-p-methylbenzoesyre i 500 ml dimethylformamid. Isbadet blev fjernet, og blandingen blev omrørt ved 25°C i 18 timer, hvorefter den blev udhældt i vand, gjort sur med 3 N saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. De kombinerede organiske faser blev va-15 sket med vand og mættet saltopløsning og tørret over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet og overskydende ethylacetoacetat blev fjernet ved reduceret tryk, hvilket efterlod 500 g af en olie.
Den rå olie blev kombineret med 1,2 liter iseddike, 140 ml 20 koncentreret saltsyre og 750 ml vand, og der opvarmedes til tilbagesvaling i 3,5 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet under reduceret tryk, og inddampningsresten blev opløst i en blanding af ether og xylen og vasket med vand. Det faste stof, som opnåedes efter fjernelse af opløsningsmidlerne, 25 krystalliseredes to gange fra en blanding af ethanol og vand, hvilket gav 111 g 4-(4-carboxyphenyl)-2-butanon med smeltepunkt 120,5 - 123°C.
Analyse beregnet for ·
Teoretisk: C 68,74 - H 6,29 30 Fundet : C 68,99 - H 6,10.
En blanding af 9,50 g 4-(4-carboxyphenyl)-2-butanon, 100 ml benzen, 15,7 g oxalylchlorid og en dråbe dimethylformamid
DK 160936B
28 blev omrørt og opvarmet til 50°C i 2 timer. Derefter blev reaktionsblandingen omrørt i 18 timer ved 25°C og koncentreret under reduceret tryk. Inddampningsresten blev opløst i 50 ml dioxan og langsomt, under omrøring, sat til 300 ml 5 kold (0°C) koncentreret ammoniumhydroxid. Blandingen blev omrørt i 75 minutter og derefter fortyndet til 1 liter med vand. Det faste stof blev fjernet ved filtrering, vasket med vand, tørret og omkrystalliseret fra en blanding af methanol og ether, hvilket gav 4,1 g 4-(4-aminocarbonylphenyl)-10 2-butanon med smeltepunkt 144 - 146°C. En analytisk prøve med smeltepunkt 149 - 150°C blev opnået ved at omkrystallisere to gange fra en blanding af methanol og ether.
Analyse beregnet for CUH13N02
Teoretisk: C 69,09 - H 6,85 - N 7,32 15 Fundet : C 68,98 - H 7,10 - N 6,99.
En opløsning af 45,7 g 4-(4-aminocarbonylphenyl)-2-butanon i 400 ml toluen indeholdende 29,0 g (-)-a-methylbenzylamin og 1,0 g p-toluensulfonsyre blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer under fjernelse af vand via en Dean Stark-fæl de 20 Efter afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur blev opløsningsmidlet fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav S-N-(α-methylbenzyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbonyl-phenyl)-propylamin. Denne imin blev hydrogeneret i 625 ml methanol ved anvendelse af 15 g Raney-nikkel som katalysator 25 til· opnåelse af en blanding af optiske isomere af N-(a- methylbenzyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin. Aminen blev omsat med hydrogenchlorid til opnåelse af det tilsvarende syreadditionsalt som et fast stof. Blandingen blev renset ved gentagne krystallisationer af saltet fra 30 methanol og acetonitril, hvilket gav 23,6 g optisk aktivt S,S-N-(α-methylbenzyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)-propylaminiumchlorid. Smeltepunkt 256 - 258° C.
[a] = -80,1° (MeOH).
DK 160936B
29
En opløsning af 16,3 g af saltet i 480 ml ethanol indeholdende 3,0 g 5 pct. palladium suspenderet på carbon blev hydrogeneret i 22 timer ved 50°C under et tryk på 60 psi. Derefter blev reaktionsblandingen filtreret, og opløsningsmidlet 5 blev fjernet fra filtratet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket efterlod produktet som et fast stof. Det faste stof blev omkrystalliseret tre gange fra ethanol og ethylacetat, hvilket gav 9,4 g S-l-methyl-3-(4-aminocarbonyl-phenyDpropylaminiumchlorid. Smeltepunkt: 237 - 240°C.
10 [a]D = -8,2 (MeOH) .
Analyse beregnet for C^H-^Cl^O:
Teoretisk: C 57,76 - H 7,49 - N 12,25
Fundet : C 57,65 - H 7,57 - N 12,10.
FREMSTILLING 4 15 Frems tilling_af_S-l-methy 1^3-j4-methy laminocarbonyl )_-
EEEBYlSSiS
Optisk aktiv S,S-N-(a-methylbenzyl)-l-methyl-3-(4-aminocar-bonylphenyl)propylamin blev hydrolyseret ved reaktion med 10 pct. saltsyre til opnåelse af optisk aktivt S,S-N-(a-20 methylbenzyl)-l-methyl-3-(4-hydroxycarbonylphenyl)propyl-aminiumchlorid med smeltepunkt 234 - 237°C. Den således dannede syre blev omsat med oxalylchlorid i benzen til opnåelse af det tilsvarende optisk aktive syrechlorid. Dette syrechlorid blev opløst i dioxan og dråbevis sat til en 25 omrørt opløsning af methylamin i 50 ml dioxan. Reaktionsblandingen blev omrørt i 12 timer ved stuetemperatur og derefter fortyndet med 100 ml vand. Den vandige reaktionsblanding blev ekstraheret med ethylacetat, og den organiske fase blev skilt fra, vasket med vand og tørret. Opløsnings-30 midlet blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvorved der, efter kromatografi over silicagel, blev opnået den optisk aktive S,S-N-(a-methylbenzyl)-l-methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)propylamin. Hydrogenering af DK 160936B_ 30 det således fremstillede produkt ifølge den i fremstilling 3 beskrevne metode bevirkede en de-benzylering, hvilket gav S-l-methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)propylaminium-chlorid.
5 [a]D = -6° [a]365= -42,3° (MeOH).
FREMSTILLING 5
Silinf§thyl-3-^4-aminocarbonylghenylXpropylamin
Til 213 g S-(-)-a-methylbenzylamin i 1 liter benzen blev 10 sat 290 g 4-(4-hydroxyphenyl)-2-butanon og 0,5 g p-toluen-sulfonsyre. Reaktionsblandingen blev omrørt og opvarmet til tilbagesvaling. Vandet, som dannedes under reaktionen, blev fjernet azeotropt. Efter at den teoretiske mængde vand var blevet skilt fra, blev benzenen fjernet ved redu-15 ceret tryk, og inddampningsresten blev opløst i methanol og hydrogeneret i nærværelse af Raney-nikkel ved omgivelsestemperatur over en periode på 16 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og methanolen og eventuel uomsat a-methylbenzylamin blev fjernet ved reduceret tryk.
20 Inddampningsresten blev opløst i 500 ml ethanol, og der tilsattes et overskud af hydrogenchlorid i ether. Det herved dannede faste stof blev filtreret fra, vasket med ether og omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og acetone.
En række yderligere omkrystallisationer fra en blanding af 25 methanol og acetonitril gav 263 g S,S-N-(a-methylbenzyl)-1-methy1-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 180 - 182°C.
[a]D = -72,2°; ta^365= "257'5° (MeOH).
En blanding af 258 g af dette hydrochlorid, 26 g 5 pct. palladium-på-carbon og 1700 ml ethanol blev hydrogeneret
DK 160936 B
31 ved 60° C i 8,5 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet blev bortdampet. Inddampnings-resten blev opløst i varm ethanol, der tilsattes ether, og 149 g af det krystallinske titelprodukt blev skilt fra 5 ved filtrering. Smp. 198-202°C.
[<x]D = -8,5°; [<xl365= "23'5° (MeOH) .
EKSEMPEL 1
RxS-N-j(2-phenyl32-hydroxyethylX-l-methyl-3-_(4-methyl-10 SSiS2S§£bonylphenyl)_propYlamin
Til en opløsning af 3,6 g S-l-methyl-3-(4-methylaminocar-bonylphenyl)propylamin i 50 ml ethanol, opvarmet til tilbagesvaling, blev dråbevis i løbet af 10 minutter sat en opløsning af 2,1 g R-styrenoxid i 20 ml ethanol. Efter fuld-15 stændig tilsætning af styrenoxidet blev reaktionsblandingen opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer og derefter afkølet til 25°C og omrørt ved denne temperatur i 12 timer. Derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav en olie, som blev krystalliseret 20 fra diethylether til opnåelse af 3,5 g produkt som et fast stof. Dette faste stof blev omkrystalliseret fra ethylace-tat og diethylether til opnåelse af 1,7 g R,S-N-(2-phenyl-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)-propylamin med smeltepunkt 158 - 160°C.
25 Den således fremstillede amir. blev omdannet til det tilsvarende hydrochlorid ved reaktion med hydrogenchlorid i diethylether, hvilket, efter krystallisation fra methanol og ethylacetat, gav 1,2 g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)- l-methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)propylaminiumchlo-30 rid. Smeltepunkt 179 - 182°C.
Analyse beregnet for ^Q^yCl^C^:
Teoretisk: C 66,19 - H 7,50 - N 7,72
Fundet : C 66,40 - H 7,82 - N 7,49.
DK 160936B
32 EKSEMPEL 2 5i§I??::i2-EhenYl-2-hYdroxYethYl)_-l-ethYl-3-_(4-hYdroxY“
EiJSSYilBESEYiSSiS
En opløsning af 7,16 g S-l-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propyl-5 amin i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) blev afkølet i et bad med isvand og omrørt under en nitrogenatmosfære, mens der på "en gang blev tilsat en opløsning af 6,08 g R-man-delsyre og 5,41 g 1-hydroxybenzotriazol i 15 ml DMF.
Til den omrørte reaktionsblanding blev dråbevis i løbet af 10 30 minutter sat en opløsming af 8,24 g dicyclohexylcarbo- diimid i 10 ml DMF. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved 5°C og derefter hensat i 12 timer ved 0°C.
Herved udfældede dicyclohexylurinstof fra opløsningen, og det faste produktblev skilt fra reaktionsblandingen ved 15 filtrering. Fjernelse af opløsningsmidlet fra filtratet ved inddampning under reduceret tryk gav en fast inddampnings-rest. Denne blev renset ved udvaskning med natriumcarbonat og derefter krystalliseret fra acetonitril til opnåelse af 7,31 g R,S“N-(2-phenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl)-lethyl-3-(4-20 hydroxyphenyl)propylamin. Smeltepunkt 116 - 118°C.
[a]Q = -61° (MeOH).
Analyse beregnet for ci9H23N03:
Teoretisk: C72,82 - H 7,40 - N4,47
Fundet : C 72,73 - H 7,22 - N 4,77.
25 En opløsning af 6,17 g af det således fremstillede amid i 70 ml tetrahydrofuran (THF) blev dråbevis i løbet af 1 time sat til en omrørt opløsning af 60 ml 1 molær diboran i THF. Efter denne tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt ved 24°C under en nitrogenatmosfære i 48 timer. Med henblik 30 på at dekomponere eventuel uomsat diboran sattes et overskud af methanol til reaktionsblandingen. Opløsningsmidlerne blev fjernet fra blandingen ved inddampning under reduceret tryk,
DK 160936B
33 hvilket efterlod produktet i form af en olie. Denne olie blev opløst i ethanol og diethylether, og der blæstes et overskud af gasformig hydrogenchlorid igennem reaktionsblandingen til dannelse af syreadditionssaltet. Dette 5 salt udfældede fra opløsningen og blev fjernet derfra ved filtrering. Det herved opnåede faste produkt blev omkrystalliseret flere gange fra ethylacetat til opnåelse af 171 mg R,S-N-(2-pheny1-2-hydroxyethyl)-l-ethyl-3-(4-hydroxy-phenyl)propylaminiumchlorid.
10 Smeltepunkt: 148 - 151°C.
[a]D = -25,0° (MeOH).
Analyse beregnet for C^gH^gClNC^:
Teoretisk: C 67/94 - H 7,80 - N 4,17
Fundet : C 67,97 - H 7,72 - N 4,45.
15 EKSEMPEL 3 luorghenylX-g-hYdroxYethylX-l-methyl- 3-_(4 ihydroxyphenyl^propyl amin
En opløsning af 15,05 g S-l-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamin i 50 ml DMF blev afkølet i isvand og omrørt un-20 der nitrogenatmosfære, mens der på én gang blev tilsat en opløsning af 10,0 g R-2-(2-fluorphenyl-2-hydroxy)eddikesyre og 7,97 g 1-hydroxybenzotriazol i 50 ml DMF. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5°C, mens der dråbevis i løbet af 30 minutter blev tilsat en opløsning af 12,15 g 25 dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml DMF. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5°C i 1 time, hvorefter den blev hensat ved 9°C i 12 timer. Herved udfældede dicyclohexylurinstof fra opløsningen, og det udfældede stof blev fjernet fra reaktionsblandingen ved filtrering. Filtratet blev fortyndet 30 med ethylacetat, vasket med natriumcarbonat og derefter koncentreret ved inddampning af opløsningsmidlet under re-
DK 160936B
34 duceret tryk, hvilket gav 23,0 g R,S-N-[2-(2-fluorphenyl)- 2-hydroxy-l-oxoethyl]-l-methyl-3- (4-benzyloxyphenyl)propyl-amin i form af en olie.
Til en omrørt opløsning af 15,2 g lithiumaluminiumhydrid 5 i 800 ml diethylether blev dråbevis i løbet af 1 time sat en opløsning af 23,0 g af det således fremstillede amid i 100 ml THF. Efter fuldstændig tilsætning blev reaktionsblandingen opvarmet til tilbagesvaling i 6 timer og derefter omrørt i yderligere 12 timer ved 24°C. Eventuel uomsat 10 lithiumaluminiumhydrid i reaktionsblandingen blev dekompo-neret ved dråbevis tilsætning af 16 ml vand efterfulgt af tilsætning af 12 ml 20 pct. vandig natriumhydroxid og 56 ml vand. Filtrering og fjernelse af opløsningsmidlerne fra reaktionsblandingen ved inddampning under reduceret tryk 15 gav R,S-N-[2-(2-fluorpheny1-2-hydroxyethyl]-l-methyl-3-(4-benzyloxyphenyDpropylamin. Denne inddampningsrest blev opløst i ethanol og diethylether, og der blæstes et overskud af gasformig hydrogenchlorid igennem opløsningen. Det dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering og omkrystalli-20 seret to gange fra ethanol og diethylether, hvilket gav 10,0 g R,S-N-[2-(2-fluorpheny1)-2-hydroxyethyl]-l-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylaminiumchlorid. Smeltepunkt: 162 - 163°C.
Analyse beregnet for C25H29C^FN02: 25 Teoretisk: C 69,84 - H 6,80 - N 3,26
Fundet :. C 70,04 - H 6,95 - N 3,41.
En opløsning af 10,0 g af det således fremstillede salt i 190 ml ethanol indeholdende 2,0 g af en suspension af 5 pct. palladium-på-carbon blev opvarmet til 50°C og omrørt 30 i 2 timer under en hydrogenatmosfære på 50 psi. Derefter blev blandingen afkølet til stuetemperatur og filtreret. Filtratet blev koncentreret ved inddampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvilket, efter to krystallisationer fra ethanol og ether, gav 6,9 g R,S-N-[2-(2-fluor-
DK 160936 B
35 phenyl)-2-hydroxyethyl]-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propyl-aminiumchlorid. Smeltepunkt : 180 - 183°C.
[a]D = -40,6° (MeOH).
Analyse beregnet for C^g^sClFNOg: 5 Teoretisk: C 63,62 - H 6,82 - Cl 10,43 - F 5,54 - N 4,12 Fundet : C 63,44 - H 6,81 - Cl 10,63 - F 5,38 - N 4,27.
EKSEMPEL 4 5i§lii!;l2ll2lIiii2EEiienyl)_-2-hydroxYethyl]_-l-ethyl-3- ii Z^ydr oxygheny 1 )_pr opyl amin 10 En opløsning af 11,62 g S-l-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)pro-pylamin i 50 ml DMF blev afkølet i isvand og omrørt under en nitrogenatmosfære, mens der på “en gang blev tilsat en opløsning af 11,0 g R-2-(2-fluorphenyl-2-hydroxy)eddikesyre i 20 ml DMF indeholdende 8,78 g 1-hydroxybenzotriazol.
15 Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5°C, mens der dråbevis i løbet af 30 minutter blev tilsat 13,39 g dicyclohexyl-carbodiimid i 15 ml DMF. Efter fuldstændig tilsætning af dicyclohexylcarbodiimid-opløsningen blev reaktionsblandingen omrørt ved 5°C i 2 timer, hvorpå den blev hensat ved 0°C 20 i yderligere 72 timer. Herved udskiltes dicyclohexylurin-stof fra opløsningen og blev fjernet fra reaktionsblandingen ved filtrering. Filtratet blev koncentreret ved inddampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvilket efterlod en olie. Denne olie blev opløst i 200 ml ethylacetat og 25 vasket med fortyndet saltsyre, med vandig natriumcarbonat og med vand. Opløsningen blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav R,S-N-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxy-l-oxoethyl]-1-ethyl- 3-(4-hydroxyphenyl)propylamin som et fast stof med smelte-30 punkt 114 - 118°C.
En opløsning af 13,0 g af det ovenfor anførte amid-derivat
DK 160936B
36 i 100 ml tetrahydrofuran blev dråbevis i løbet af 1 time sat til en omrørt opløsning af 105 ml 1 molær diboran i tetrahydrofuran. Efter fuldstændig tilsætning af amid-derivatet blev reaktionsblandingen omrørt i 6 timer ved 24°C, hvoref-5 ter den blev afkølet til 0°C og hensat i 12 timer. Efter denne henstand blev reaktionsblandingen opvarmet til stuetemperatur og omrørt, mens der tilsattes et overskud af methanol til dekomponering af eventuel uomsat diboran i reaktionsblandingen. Ved inddampning af opløsningsmidlet 10 under reduceret tryk opnåedes R,S-N-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-l-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin som en olie. Denne olie blev opløst i ethanol, og der tilsattes diethylether indeholdende et overskud af opløst gasfor-mig hydrogenchlorid. Hydrochloridsaltet af den ovennævnte 15 amin fældede ud fra opløsningen og blev opsamlet ved filtrering. Omkrystallisation af det således dannede faste stof fra ethanol og diethylether gav R,S-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-l-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminiumchlo-rid.
20 Smeltepunkt: 121 - 124°C.
[a]D = -27,3° (MeOH).
Analyse beregnet for ci9H25C-*-FN02:
Teoretisk: C 64,49 - H 7,12 - Cl 10,02 - F 5,37 - N 3,96 Fundet : C 64,58 - H 6,91 - Cl 10,16 - F 5,47 - N 4,11.
25 EKSEMPEL 5
RxS-N2^2-phenyl-2-hydroxYethyl)_-l-methyl-3-_(4-hydro-
En opløsning af 122,0 g S-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin i 300 ml DMF blev afkølet til 5°C i isvand og 30 omrørt, mens der i én portion blev tilsat en opløsning af 112,6 g R-mandelsyre og 100,0 g 1-hydroxybenzotriazol i 300 ml DMF. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5°C, mens
DK 160936B
37 der dråbevis i løbet af 2 timer blev tilsat en opløsning af 156,0 g dicyclohexylcarbodiimid i 500 ml DMF. Efter fuldstændig tilsætning af dicyclohexylcarbodiimid blev reaktionsblandingen omrørt i yderligere 15 minutter, hvor-5 efter den blev hensat ved 0°C i 12 timer. Derpå blev reaktionsblandingen filtreret til fjernelse af det udskilte dicyclohexylurinstof. Opløsningsmidlet blev fjernet fra reaktionsblandingen ved inddampning under reduceret tryk, hvilket efterlod en olieagtig rest. Denne olie blev opløst 10 i 1000 ml ethylacetat og vasket med vandig natriumcarbonat og vand. Efter tørring af opløsningen blev opløsningsmidlet fjernet derfra ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav 205,8 g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl)-1-methyl- 3-(4-hydroxyphenyl)propylamin. Det således fremstillede 15 amid blev omkrystalliseret fra ethylacetat og hexan.
Smeltepunkt: 219 - 223°C.
[a]D = -54,1° (MeOH).
Analyse beregnet for C18H21N03:
Teoretisk: C 72,22 - H 7,07 - N 4,68 20 Fundet : C 71,98 - H 6,79 - N 4,89.
En opløsning af 168,2 g af amidet og 170 ml triethylamin i 3.000 ml benzen og 700 ml THF blev omrørt ved 24°C, mens der portionsvis blev tilsat 143 ml trimethylchlorsilan. Reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter cg derefter 25 filtreret til fjernelse af det udfældede triethylamin-hy- drochlorid. Filtratet blev koncentreret ved inddampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvilket efterlod en olieagtig rest. Olien blev opløst i 1.000 ml THF, og opløsningen blev omrørt ved 24°C under en nitrogenatmosfære, 30 mens der portionsvis blev tilsat 1300 ml 1 molær diboran i THF. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer, hvorefter der tilsattes et overskud af methanol for at fjerne eventuel uomsat diboran og for at hydrolysere trimethylsilylesteren. Fjernelse af opløsningsmidlet ved
DK 160936B
38 inddampning under reduceret tryk gav en olie, som blev opløst i diethylether indeholdende hydrogenchlorid. Det herved dannede salt blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra ethanol og diethylether, hvilket gav 131,0 g 5 R,S-N-(2-phenyl-3-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)- propylaminiumchlorid. Smeltepunkt: 149 - 150,5°C.
[a]D = -51,7° (MeOH).
EKSEMPEL 6
Bz§li?zl2lEbenyl-2-hydroxyethYl)_-l-methyl-3-_(4-hydro-
10 SYEfeiBYilEBBEYiSSiS
En opløsning af 10,4 g S-l-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamin i 150 ml DMF blev omrørt ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære, mens der blev tilsat 6,35 g R-mandelsyre og 5,63 g 1-hydroxybenzotriazol. Reaktionsblandingen blev 15 afkølet til -5°C i etbad med is og methanol og omrørt, mens der dråbevis i løbet af 30 minutter blev tilsat en opløsning af 9,03 g dicyclohexylcarbodiimid i 70 ml DMF. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5°C i 1 time og derefter hensat ved 0°C i 12 timer. Derpå blev reaktionsblan-20 dingen filtreret, og hvorved det udskilte dicyclohexylurin-stof blev fjernet. Filtratet blev koncentreret ved inddampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvilket efterlod en olieagtig rest. Denne olie blev opløst i 400 ml benzen og vasket med vandig natriumcarbonat, IN 25 saltsyre og vand. Efter tørring af reaktionsblandingen blev opløsningsmidlet fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav 13,6 g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxy- 1-oxoethyl)-l-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylamin som et krystallinsk faststof. Smeltepunkt: 102 - 104,5°C.
30 [a]D = - 48,98° (MeOH).
Analyse beregnet for C25H27N03:
Teoretisk: C 77,09 - H 6,99 - N 3,60
Fundet : C76,87 - H 7,03 - N 3,65.
^ DK 160936 B
39
En opløsning af 110 ml 1 molær diboran i THF blev fortyndet med yderligere 100 ml THF. Opløsningen blev afkølet i et bad med is.og acetone og omrørt under en nitrogenatmosfære, mens der dråbevis i løbet af 20 minutter blev tilsat 5 en opløsning af 12,3 g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl)~ l-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylamin i 75 ml THF. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer, hvorefter den blev afkølet til stuetemperatur og omrørt i yderligere 12 timer. Der sattes et overskud af methanol 10 til reaktionsblandingen for at dekomponere eventuel uomsat diboran. Ved at koncentrere reaktionsblandingen ved ind-dampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk opnåedes en olieagtig rest, som opløstes i 100 ml methanol og 100 ml diethylether. Opløsningen blev omrørt, og der blæstes gas-15 formig hydrogenchlorid igennem opløsningen til dannelse af et bundfald. Dette bundfald blev skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret fra acetonitril. Det herved dannede krystallinske stof blev suspenderet i ethylacetat og vasket med natriumcarbonat og vand. Efter tørring af ethylacetat-20 opløsningen blev opløsningsmidlet fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-l-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylamin. Smeltepunkt: 113 - 115,5°C.
25 [a] = -17,5° (MeOH).
Analyse beregnet for C25H29N02
Teoretisk: C 79,96 - H 7,78 - N 3,73 Fundet : C 79,94 - H 7,82 - N 3,43 30
En opløsning af 5,9 g af den således fremstillede amin i 50 ml methanol blev omrørt ved 24°C, mens der i én portion blev tilsat en opløsning af et overskud af gasformig hydrogenchlorid i diethylether. Det faste stof, som øjeblikkelig 35 udfældede, blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret
i: DK 160936 B
40 fra acetonitril og diethylether, hvilket gav 6,39 g af ami-nen i form af hydrochloridsaltet. Smeltepunkt: 158,0 - 160,5°C.
[a]D = -36,1° (MeOH).
~5 Analyse beregnet for C25H30C1NO2:
Teoretisk: C 72,89 - H 7,34 - N 3,40
Fundet : C 72,91 - H 7,34 - N 3,27.
En opløsning af 10,6 g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-Ι-ΙΟ methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylaminiumchlorid i 140 ml methanol blev omrørt, mens der portionsvis blev tilsat 1,0 g af en 5 pct. suspension af palladium-på-carbon. Derefter blev reaktionsblandingen omrørt i 4 timer ved 60°C under en hydrogenatmosfære på 50 psi. Reaktionsblandingen 15 blev filtreret, og filtratet blev koncentreret ved inddamp-ning af opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvilket gav 10,6 g af et lyserødt skum. Dette skum blev opløst i 600 ml vand og omrørt, mens der portionsvis i løbet af 10 minutter blev tilsat en opløsning af 35 g natriumcarbonat i 300 20 mi vand. Produktet fældede ud fra den vandige basiske opløsning og blev opsamlet ved filtrering. Ved at omkrystallisere det herved dannede faste produkt to gange fra 450 ml varm ethylacetat opnåedes 6,63 g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethy1)-1-methy1-3-(4-hydroxypheny1)propylamin. Smel-tepunkt: 169,5 - 173°C.
[<X]D = -24,5° (MeOH).
Analyse beregnet for C18H23N02:
Teoretisk: C 75,76 - H 8,12 - N 4,91 3Q Fundet : C 75,99 - H 8,11 - N 4,68.
35 EKSEMPEL 7 41
DK 160936 B
RxS-N-j;2-£henYl-2-hYdroxYethYl)_-l-methYl-3-_(4--hYdro-χγρίιβηγΐ 2 E£og Ylaminiumchlor id
En opløsning af 6,63 g af den fri amin fra eksempel 6 i 5 200 ml methanol blev omrørt, mens der i én portion blev tilsat en opløsning af hydrogenchlorid i diethylether. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket efterlod produktet i form af et hvidt fast stof. Dette stof blev opsamlet ved filtrering og om-10 krystalliseret fra acetone og diethylether til opnåelse af R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylaminiumchlorid med smeltepunkt 150 - 159°C.
[a] = -47,0° (MeOH).
Analyse beregnet for c18H24C1N02!
Teoretisk: C 67,17 - H 7,52 - N 4,35 - Cl 11,02
Fundet : C 66,97 - H 7,29 - N 4,50 - Cl 11,32.
20 EKSEMPEL 8 5i§liiil2-phenyl-2-hydroxyethyl2-l-methyl-3-_(4-acetoxy-
Eijenyl^prgoylamin
En opløsning af 6,03 g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-25 methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin opløst i 350 ml tetrahy-drofuran og 200 ml benzen omrørtes ved stuetemperatur, mens der i "en portion tilsattes 9,05 g triethylamin. Reaktionsblandingen blev omrørt, mens der dråbevis i løbet af 8 minutter blev tilsat en opløsning af 4,97 g thionylchlorid 30 i 100 ml benzen. Til reaktionsblandingen sattes yderligere 3,62 g triethylamin opløst i 50 ml benzen, og reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå vaskedes reaktionsblandingen flere gange med mættet vandig natriumhy-drogencarbonat og derefter med vand. Opløsningsmidlet blev 35 42
DK 160936B
fjernet fra reaktionsblandingen ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav 8,1 g R,S-N-[l-methyl-3-(4- hydroxy-phenyl)propyl]-5-phenyl-l-oxo-4,5-dihydro-l,2,3-oxathiazol som en orange olie.
5 En opløsning af 3,6 g af den ovennævnte olie i 20 ml benzen blev omrørt ved stuetemperatur, mens der til reaktionsblandingen blev tilsat 1,5 ml pyridin efterfulgt af 1,15 ml ed-dikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling og omrørt i 1 time, hvorefter den blev afkølet 10 til stuetemperatur og hensat i 12 timer. Derpå blev reaktionsblandingen udhældt i 50 ml xylen, og opløsningsmidlerne blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket efterlod en olie. Denne olie blev kromatograferet over 25 g aluminiumoxid, idet der elueredes med benzen og 80 pct. ben-15 zen i ethylacetat. Opsamling af de passende fraktioner og inddampning af opløsningsmidlet derfra gav 2,41 g af en olie. En opløsning af de 2,41 g olie i 50 ml ethanol indeholdende 4,5 ml 3 N saltsyre blev omrørt i 15 minutter ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen udhældt i 50 ml 20 xylen, og opløsningsmidlerne blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav 2,17 g af en fast ind-dampningsrest. Ved krystallisation af denne inddampnings-rest fra ethylacetat opnåedes 1,77 g R,S-N-(2-phenyl-2-hy-droxyethyl)-l-methyl-3-(4-acetoxyphenyl)propylaminiumchlo-25 rid med smeltepunkt 160 - 161°C.
[<x]D = -44° (MeOH) .
Analyse beregnet for C2oH26C1N03:
Teoretisk: C 66,02 - H 7,20 - N 3,85 - Cl 9,74 30 Fundet : C 65,92 - H 7,31 - N 3,86 - Cl 9,78.
35 EKSEMPEL 9 43
DK 160936 B
5i§Zi?li2-ghenYl“2-hYdroxYethYl^-l-methYl23-_(4-iso-
^HtYE2SYEiiSSYilEE2EXi§i5iS
5 En opløsning af 4,5 g R,S-N-[l-methyl-3-(4-hydroxy- phenyl)propyl]-5-phenyl~l-oxo-4,5-dihydro-l,2,3-oxathiazol i 40 ml benzen blev omrørt ved stuetemperatur, mens der i én portion blev tilsat 4,0 ml pyridin og 2,85 g isosmørsyre-anhydrid. Reaktionsblandingen blev omrørt og opvarmet til tilbagesvaling i 16 timer. Derefter blev blandingen afkølet og fortyndet med xylen, og opløsningsmidlerne blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav 4,36 g af en olie. Denne olie blev opløst i 8 ml 3N saltsyre, og blandingen blev omrørt i 15 minutter ved stuetemperatur. Der- 15 på blev reaktionsblandingen udhældt i 50 ml xylen og koncentreret til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 4,34 g af en fast inddampningsrest. Dette faste stof krystalliseredes fra acetonitril til opnåelse af 3,75 g R,S-N-(2-phenyl- 2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-isobutyroxyphenyl)propyl-20 aminiumchlorid med smeltepunkt 158,5 - 160°C.
[a]D = -41,6° (MeOH).
Analyse beregnet for C22H30C1NO3:
Teoretisk: C 67,42 - H 7,72 - N 3,57 - Cl 9,05 25 Fundet : C 67,61 - H 8,01 - N 3,74 - Cl 9,16.
EKSEMPEL 10 3 0 R^S-N-_( 2-Ehenyl-2-hydr oxye thy 1 χ-1-methy 1^3 4 ^meth-
2SY£§£fe2SYiSii§SYiiEE2EYi§5iiE
Methyl-2-(4-hydroxycarbonylphenyl)ethylketon blev forestret ved reaktion med methanol og saltsyre til opnåelse af methyl- 2-(4-mébhoxycarbonylphenyl) ethylketon. Denne keton blev kon-denseret med optisk aktiv S-a-methylbenzylamin, og den herved
DK 160936B
44 dannede imin blev reduceret til opnåelse af N-(a-methyl-benzyl)-l-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin.
Aminen blev omdannet til det tilsvarende hydrochlorid, og ved fraktioneret krystallisation af dette salt opnåedes det 5 optisk aktive S/S-N-(a-methylbenzyl)-l-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl) propylaminiumchlor id. Smeltepunkt_ 198 -205°C.
[α]β = - 81,2° (MeOH).
Det opdelte a-methylbenzyl-beskyttede aminiumchlorid blev hydrogeneret i nærværelse af Raney-nikkel til fjernelse af den beskyttende a-methylbenzylgruppe, hvilket gav det optisk aktive S-l-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylaminium-chlorid. Smeltepunkt: 165 - 172°C.
15 [a] D = -6,7° (MeOH).
En opløsning af denne forbindelse i ethylacetat blev omsat med vandig natriumcarbonat til opnåelse af 4,8 g S-l-methyl- 3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin. Den optisk aktive 20 fri amin blev opløst i en opløsning af 150 ml N,N-dimethyl- formamid indeholdende 3,52 g R-mandelsyre og 3,4 g 1-hydroxy- benzotriazol. Reaktionsblandingen blev omrørt, mens der dråbevis i løbet af 20 minutter blev tilsat en opløsning af 4,78 g N^'-dicyclohexylcarbodiimid i 50 ml DMF. Efter fuldstændig tilsætning af dicyclohexylcarbodiimid blev re-25 o aktionsblandingen afkølet til omkring 10 C og hensat ved denne temperatur i 12 timer. Det herved udskilte dicyclo-hexylurinstof blev fjernet fra opløsningen ved filtrering, og filtratet blev koncentreret til tørhed ved inddampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvilket efterlod en olie. Denne olie blev opløst i ethylacetat og vasket med vandig natriumcarbonat og vand, hvorefter den blev tørret. Ved inddampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk opnåedes en olie, som krystalliseredes fra diethyl-ether og hexan til opnåelse af 6,27 g R,S-(2-phenyl-2-hydro-xy-l-oxoethyl)-l-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin. Smeltepunkt: 99 - 101°C.
[a]D = -59,2° (MeOH).
45
DK 160936B
Analyse beregnet for £20^23^45
Teoretisk: C 70,36 - H 6,79 - N 4,10
Fundet : C 70,57 - H 6,85 - N 4,21.
5
De ovenfor beskrevne reaktioner blev gentaget flere gange til opnåelse af yderligere mængder af amidet. Til en omrørt opløsning af 26,2 g R,S-N~(2-phenyl-2-hydroxy-l-oxoethyl)- l-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyDpropylamin i 300 ml te-trahydrofuran blev portionsvis i løbet af 1 time sat 400 ml ^ af en 1,02N opløsning af diboran i tetrahydrofuran. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt ved 25°C i 26 timer. Derefter blev reaktionsblandingen fortyndet ved tilsætning af 250 ml methanol. Fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk gav produktet i form af en rå olie. Denne olie blev opløst i 50 ml frisk methanol, og opløsningen blev fortyndet med 100 ml diethylether mættet med hydrogenchlorid, hvorved hydrochloridsaltet af produktet dannedes som et hvidt, fast stof. Dette faste stof blev omkrystalliseret fra 100 ml acetonitril, hvilket gav 15,60 ^ g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)“]rmethyl-3-(4-methoxycar- bonylphenyDpropylaminiumchlorid. Smeltepunkt: 141 - 155°C.
Saltet blev omdannet til den fri amin, som krystalliseredes fra ethylacetat. Smeltepunkt: 125- 128°C. Den fri base blev omdannet til hydrochlorxdsaitet, som efter krystallisa-25 tion fra acetonitril og diethylether gav det ønskede produkt med smeltepunkt 149 - 154°c.
Ea]D = - 48,8° (MeOH).
Analyse beregnet for C20H26C1NO3:
Teoretisk: C 66,02 - H 7,20 - N 3,85
Fundet : C 65,91 - H 6,96 - N 3,78.
35 EKSEMPEL 11 46
DK 160936 B
Bi§lN-j2-ghenYl-2-hYdroxYethYl]_-l-methYl-3-_(4-ainino- carbonYlghenYlXgrogYlamin
En opløsning af 1,21 g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin i 60 ml ethanol 5 indeholdende 20 ml vandfri hydrazin blev omrørt og opvarmet til tilbagesvaling i 28 timer. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, og opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk til opnåelse af et produkt, som krystalliseredes fra isopropanol til opnåelse af 10 940 mg R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-hydra- zinocarbonylphenyDpropylamin. Smeltepunkt 134-142°C.
[a]D = -27,9° (MeOH).
Analyse beregnet for C19H25N3°2:
Teoretisk: C 69,70 - H 7,70 - N 12,83
Fundet : C 69,72 - H 7,44 - N 12,97.
En opløsning af 720 mg R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-2q methyl-3-(4-hydrazinocarbonylphenyl)propylamin i 100 ml ethanol indeholdende 8 g Raney-nikkel blev hydrogeneret i et Brown-hydrogeneringsapparatur ved anvendelse af 4 g natriumborhydrid som hydrogenkilde. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 25°C i 12 timer, hvorefter den blev filtre-ret igennem en hyflo supercelle. Filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav et fast stof.
30 35
DK 160936B
47
Dette faste stof blev opløst i 50 ml vand indeholdende 25 ml 3N saltsyre. Den sure vandige opløsning blev vasket med ethylacetat og derefter gjort basisk ved gradvis tilsætning af ammoniumhydroxid. Den vandige basiske opløsning blev 5 ekstraheret flere gange med frisk ethylacetat. De organiske ekstrakter blev kombineret, vasket med vand og tørret. Fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk gav R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyDpropylamin som et hvidt, fast stof.
10 Det faste stof blev opløst i methanol, og opløsningen blev fortyndet med 30 ml diethylether mættet med hydrogenchlo-rid. Frafiltrering af det udfældede produkt gav 72,6 mg R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbo-nylphenyl)propylaminiumchlorid. Smeltepunkt 229-230°C.
15 [<x]D = -51,6° (MeOH) .
Analyse beregnet for C^I^Cl^C^:
Teoretisk: C 65,41 - H 7,22 - N 8,03 - Cl 10,16 Fundet : C 65,29 - H 7,14 - N 8,24 - Cl 10,04.
• EKSEMPEL 12 2 0 Bi§l!izi2l2i}SSYil2-hYdroxyethYl)_-l-methYl;32_(4-amino- £SE^2SYiE^§BYil2E2EYlSS±5±li5}2hlorid Til en opløsning af 109,6 g S-l-methyl-3-(4-aminocarbonyl-phenyl)propylamin i 600 ml ethanol og 200 ml methanol, opvarmet til tilbagesvaling, blev dråbevis i løbet af 1 time 25 sat en opløsning af 68,4 g R-styrenoxid i 100 ml ethanol.
Efter fuldstændig tilsætning blev reaktionsblandingen opvarmet til tilbagesvaling i 3 timer, hvorefter den blev afkølet til stuetemperatur og koncentreret ved inddampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Reaktionsblandingen 30 fortyndedes ved tilsætning af 200 ml diethylether, hvorefter den filtreredes. Bundfaldet blev udrørt i vand, tørret og omkrystalliseret fra acetonitril til opnåelse af 72,6 g af
DK 160936B
4« den fri amin som et fast stof. Den således fremstillede amin blev omdannet til det tilsvarende hydrochlorid ved reaktion med hydrogenchlorid i diethylether, hvorved der opnåedes 64,0 g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-5 (4-aminocarbonylphenyl)propylaminiumchlorid. Smeltepunkt: 229 - 231°C.
[a]Q = -52,1° (MeOH).
Analyse beregnet for ci9H25ClN2°2:
Teoretisk: C 65,41 - H 7,22 - N 8,03 10 Fundet : C 65,17 - H 7,10 - N 8,03.
EKSEMPEL 13
RxS-N-_(2-phenyl-2-hydroxyethyl^-l2methyl-3-_(42hydroxy-
EiiSEZilEEEEYiSSiS
En blanding af 100 g R-mandelsyre og 244 ml dichloracetyl-15 chlorid blev opvarmet ved 60°C og omrørt i 3 timer. Blandingen blev derefter afkølet til stuetemperatur og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav en gul olie. Denne olie blev opløst i 200 ml thionylchlorid, og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling og omrørt i 4 timer.
20 Reaktionsblandingen blev derefter afkølet til stuetemperatur, og overskydende thionylchlorid blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk. Produktet blev renset ved destillation, hvilket gav 180,9 g R-(2-phenyl-2-dichloracetoxy)acetyl-chlorid. Smeltepunkt 112,5°C (0,08 torr).
25 [a]D = 191° (toluen).
En opløsning af 4,3 g S-l-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamin i 70 ml dichlormethan blev på én gang sat til en omrørt suspension af 5,5 g natriumhydrogencarbonat og 5,02 g R-(2-phenyl-2-dichloracetoxy)acetylchlorid i 100 ml 30 dichlormethan. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer, hvorefter den blev filtreret. Filtratet koncentreredes ved inddampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvilket gav en fast rest. Denne rest kry-
DK 160936B
49 stalliseredes fra 75 ml diethylether, hvilket gav 6,70 g R,S-N-(2-phenyl-2“dichloracetoxy-l-oxoethyl)-l-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylamin. Smeltepunkt: 110 - 11-1,5°C.
[a] = -41,7° (MeOH).
5 Analyse beregnet for :
Teoretisk: C 64,80 - H 5,44 - N 2,80 - Cl 14,17 Fundet : C 64,66 - H 5,61 - N 2,94 - Cl 14,42.
En opløsning af 6,70 g af det således dannede amid i 130 ml tetrahydrofuran indeholdende 50 ml 1 N diboran i tetra-10 hydrofuran blev opvarmet til tilbagesvaling og omrørt i 20 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til 60°C og dekom-poneret ved dråbevis tilsætning af 2 ml vand og 35 ml 3 N saltsyre. Den sure vandige blanding blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer, på ny afkølet til omkring 40°C 15 og derefter gjort basisk ved tilsætning af 100 ml 5N natriumhydroxid. Efter omrøring af den basiske blanding i 2 timer ved stuetemperatur blev den organiske fase skilt fra, og den vandige basiske fase blev ekstraheret med ethylacetat.
De organiske faser blev kombineret, vasket med en mættet 20 natriumchloridopløsning og tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning, hvilket gav 5,1 g af en fast ind-dampningsrest. Det faste stof blev opløst i 100 ml varm ethanol og gjort surt ved tilsætning af en opløsning af hydrogenchlorid i diethylether. Det krystallinske bundfald, 25 som herved dannedes, blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvilket gav 4,40 g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl- 3-(4-benzyloxyphenyl)propylaminiumchlorid. Smeltepunkt: 160 - 162,5°C.
[<x]D = -37,8° (MeOH).
Analyse beregnet for C25H30C1NO2! 30 Teoretisk: C 72,89 - H 7,34 - N 3,40 - Cl 8,61 Fundet : C 73,02 - H 7,58 - N 3,64 - Cl 8,96.
4,28 g af det således dannede salt blev underkastet hydro-
DK 160936B
50 genolyse i nærværelse af 500 mg 5 pot. palladium-på i methanol i 3 timer ved 40°C/ hvilket bevirkede fjernelse af den beskyttende benzylgruppe. Herved opnåedes, efter rensning ved krystallisation fra acetone og diethylether, 5 2,79 g R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-hydroxy- phenyDpropylaminiumchlorid. Smeltepunkt 153 - 154°C.
[a]D = -49,9° (MeOH).
Analyse beregnet for C^gH^ClNO 2
Teoretisk: C 67,17 - H 7,52 - N 4,35 - Cl 11,02 10 Fundet : C 67,08 - H 7,33 - N 4,51 - Cl 11,37.
EKSEMPEL 14
Fremstillin2_af_250_m2_tabletter R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-amino-carbonylphenyDpropylaminiumchlorid ................ 250 mg 15 Lactose............................................ 200 mg
Majsstivelse ....................................... 300 mg
Majsstivelsespasta ................................. 50 mg
Calciumstearat ................ 5 mg
Dicalciumphosphat .................................. 45 mg 20 Den aktive forbindelse blandes ensartet med majsstivelse, lactose og dicalciumphosphat. Majsstivelsespastaen frem stilles som en 10 pct. vandig pasta og iblandes til opnåelse af en ensartet blanding. Denne blandes med calciumstearat og presses derefter til tabletter. Disse tabletter kan 25 indgives til et overvægtigt dyr i en mængde på 1 til omkring 4 tabletter pr. dag eller efter behov.
EKSEMPEL 15
Fremstilling_af_stikpiller R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-(4-hydroxy-30 phenyl) pr opy laminiumchlor id .......................... 500 mg
Theobromolie ......................................... 1500 mg
DK 160936 B
SI
De ovennævnte ingredienser blandes til ensartethed ved en temperatur på omkring 60°C, hvorefter man lader blandingen afkøle i en tilspidset form. Hver stikpille vejer omkring 2 g og kan indgives til et voksent dyr til vægtreduktion 5 indtil 2 gange pr. dag eller til et umodent dyr til kontrol af vægtstigningen.
EKSEMPEL· 16 R,S-N-[2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-10 l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminium- acetat............................. 5000 mg
Sorbitolopløsning (70% N.F.) ................. 40 mg
Natriumbenzoat ............................... 150 mg
Lactose ...................................... 10 mg 15 Kirsebæraroma................................ 50 mg
Destilleret vand op til ...................... 100 ml
Sorbitolopløsningen sættes til 40 ml destilleret vand, og den aktive forbindelse opløses deri. Til opløsningen sættes lactose, natriumbenzoat og aromastof, og opløsningens 20 volumen indstilles til 100 ml med destilleret vand. Hver ml af den fremstillede suspension indeholder 50 mg aktiv forbindelse. Et voksent overvægtigt dyr indgives omkring 5-20 ml suspension pr. dag til fremkaldelse af et effektivt vægttab.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive phenethanolaminer med den almene formel: OH R1 ._. /,==\ 1 1 /_ \ 3 \ /'* (I) ' V 1 2 hvori R er hydrogen eller fluor, R er methyl eller ethyl, 3 5. er hydroxy, alkanoyloxy med 1-4 C-atomer, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl eller alkoxycarbonyl med 1-2 C-atomer, Q er et asymmetrisk C-atom med R-konfiguration, og £ er et asymmetrisk C-atom med S-konfiguration, samt farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man 10 (a) omsætter et styrenoxid med formlen: r\A du \ 1 •~v hvori R1 har den ovenfor .anførte betydning, med et propylamin-derivat med formlen: R1 .=· ' / \_R2 rN-crt-o^-e^ _y cm 3 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, DK 160936 B 53 eller at man (b) reducerer en forbindelse med den almene formel OH 0 R ¢1——« 5 /0==\ > " 1 / \_„3 ,IITV \ _/ " i 1 2 10 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, og 3 hvori R har den ovenfor anførte betydning eller betegner benzyl, hvorefter man, når R er benzyl, underkaster benzylgruppen hydrogenolyse til opnåelse 3 af en forbindelse med formel I, hvori R er hydroxyl, 15 eller at man (c) reducerer en Schiff-base med den almene formel ___ OH R2 _ 20 / \ 1 1 3 20 .»-CH-CH N=C-CH CH -·( #-R (V) V / £ 2 2 \ / •---* ·--* 'Ri • 12 3 hvori R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, 25 eller at man (d) reducerer en ketonforbindelse med den almene formel .__ 0 R2 __ / \« ! , 30 \ >-C-CH„NHCHCH^CHo-V ,.-r3 (VI) \ f - ~ 2 \ / •--· ·-· R1 • 12 3 hvori R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller at man 35 DK 160936B 54 (e) hydrolyserer en forbindelse med formlen: +_t -OH R2 _ V ''V-CH-CH NHCHCH CH ->/ ^c-R3 (VI) \_/ “ « » “ \ / 1. o hvori R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og M er en let fjernelig hydroxybeskyttende gruppe, og (f) om ønsket opdeler et ifølge (a), (b), (q), (d) eller (e) opnået reaktionsprodukt med formel I, som er en blanding af R,S- og S,S-enantiomere, til opnåelse af R,S-renatiomeren, og/eller om ønsket omdanner en forbindelse med formel I til et farmaceutisk acceptabelt salt.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er hydrogen.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 2 net ved, at R er methyl.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstileir R,S-N-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-l-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin.
5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller R,S-N-(2-phényl-2-hydroxy-ethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin.
DK268679A 1978-07-03 1979-06-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive phenethanolaminer DK160936C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92167078A 1978-07-03 1978-07-03
US92167078 1978-07-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK268679A DK268679A (da) 1980-01-04
DK160936B true DK160936B (da) 1991-05-06
DK160936C DK160936C (da) 1991-10-21

Family

ID=25445792

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK268679A DK160936C (da) 1978-07-03 1979-06-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive phenethanolaminer
DK268779A DK268779A (da) 1978-07-03 1979-06-26 Fremgangsmaade til fremstilling af phenethanolaminer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK268779A DK268779A (da) 1978-07-03 1979-06-26 Fremgangsmaade til fremstilling af phenethanolaminer

Country Status (31)

Country Link
EP (3) EP0006766B1 (da)
JP (2) JPS559097A (da)
KR (1) KR880002310B1 (da)
AR (4) AR229080A1 (da)
AT (2) AT372937B (da)
AU (2) AU523720B2 (da)
BE (2) BE877393A (da)
BG (4) BG31375A3 (da)
CA (2) CA1142954A (da)
CH (2) CH643529A5 (da)
CS (4) CS208663B2 (da)
DD (2) DD144761A5 (da)
DE (2) DE2964604D1 (da)
DK (2) DK160936C (da)
EG (1) EG14238A (da)
ES (4) ES482155A1 (da)
FI (2) FI792081A7 (da)
FR (3) FR2430410B1 (da)
GB (3) GB2028802B (da)
GR (2) GR72940B (da)
HU (2) HU179172B (da)
IE (2) IE48586B1 (da)
IL (2) IL57671A (da)
LU (2) LU81458A1 (da)
NZ (2) NZ190863A (da)
PH (2) PH15275A (da)
PL (4) PL117551B1 (da)
PT (2) PT69839A (da)
RO (4) RO83051B (da)
SU (4) SU849997A3 (da)
ZA (2) ZA793297B (da)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
ATE2265T1 (de) * 1979-10-25 1983-02-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
DE3070865D1 (en) * 1979-11-15 1985-08-14 Beecham Group Plc Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
EP0040000B1 (en) * 1980-05-08 1983-10-12 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0066351B1 (en) * 1981-03-06 1985-06-26 Beecham Group Plc Arylethanol amine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0061907B1 (en) * 1981-03-31 1984-08-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0070133B1 (en) * 1981-07-11 1986-05-14 Beecham Group Plc Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application
EP0089154A3 (en) * 1982-03-12 1984-08-08 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
CA1258454A (en) * 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
IL69788A (en) * 1982-09-27 1987-01-30 Lilly Co Eli Process for preparing 2-hydroxy-2-phenylethylamines,and novel silylated intermediates therefor
IE56843B1 (en) * 1983-01-31 1992-01-01 Lilly Co Eli Phenethanolamine derivatives in weight control in animals
US5166218A (en) * 1983-10-19 1992-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US4602044A (en) * 1983-12-19 1986-07-22 Eli Lilly And Company β-phenethanolamine antiobesity agents
EP0151513A1 (en) * 1984-01-12 1985-08-14 Eli Lilly And Company Inotropic agent
GB8505284D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Growth promoters
PT82120B (en) * 1985-03-01 1988-06-16 Beecham Group Plc Process for preparing veterinary formulations containing ethanolamine derivatives
IT1204416B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Midy Spa Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini
JP2837408B2 (ja) * 1987-05-30 1998-12-16 鐘紡株式会社 アクリル系繊維の処理方法
US5135955A (en) * 1988-04-25 1992-08-04 Eli Lilly And Company Propanamine derivatives
FI892341L (fi) * 1988-06-10 1989-12-11 Hoffmann La Roche Propanolaminderivat.
US5191112A (en) * 1989-10-17 1993-03-02 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for optical resolution of (±)-2-(3-benzoyl)-phenylpropionic acid
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
RU2147574C1 (ru) * 1991-08-23 2000-04-20 Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. Арилалкиламины, композиции, способы лечения и диагностики, способы идентификации соединения
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
UA55374C2 (uk) 1994-10-21 2003-04-15 Нпс Фармасьютікалз, Інк Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію
EP0907631B1 (en) 1996-05-01 2003-06-18 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
US7321065B2 (en) * 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL56308C (da) * 1941-03-15
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1301134A (en) 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
BE788850A (fr) * 1972-09-15 1973-03-15 Hoffmann La Roche Derives d'acide benzoique
US4000192A (en) * 1973-05-07 1976-12-28 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
IE39247B1 (en) * 1973-05-07 1978-08-30 Allen & Hanburys Ltd Substituted benzamides
NZ190854A (en) * 1978-06-28 1984-10-19 Beecham Group Ltd 2-hydroxy-2-phenyl ethylamine derivatives;pharmaceutical compositions
CA1145766A (en) * 1978-07-03 1983-05-03 Jack Mills Optically active phenethanolamines and method for increasing cardiac contractility

Also Published As

Publication number Publication date
FI792082A7 (fi) 1981-01-01
AU523721B2 (en) 1982-08-12
JPS559097A (en) 1980-01-22
IL57671A0 (en) 1979-10-31
GR74524B (da) 1984-06-29
IL57671A (en) 1982-11-30
PH15275A (en) 1982-11-02
GB2028799A (en) 1980-03-12
PT69843A (en) 1979-07-01
IE791227L (en) 1980-01-03
AR229080A1 (es) 1983-06-15
FR2430410A1 (fr) 1980-02-01
BG31375A3 (bg) 1981-12-15
DD144762A5 (de) 1980-11-05
RO77728A (ro) 1981-11-24
CS208664B2 (en) 1981-09-15
ES482156A1 (es) 1980-08-16
AR231434A1 (es) 1984-11-30
ZA793296B (en) 1981-02-25
PH14522A (en) 1981-08-26
PL216814A1 (da) 1980-03-24
ES490214A0 (es) 1981-04-16
ES8104189A1 (es) 1981-04-16
RO83052B (ro) 1984-02-28
CA1145767A (en) 1983-05-03
IE48769B1 (en) 1985-05-15
BG31647A3 (bg) 1982-02-15
EP0007204A1 (en) 1980-01-23
GB2028799B (en) 1982-09-08
EG14238A (en) 1983-12-31
CS208662B2 (en) 1981-09-15
AT367025B (de) 1982-05-25
PL117997B1 (en) 1981-09-30
RO83051B (ro) 1984-02-28
PL216811A1 (da) 1980-08-25
AT372937B (de) 1983-11-25
DK268779A (da) 1980-01-04
ATA463679A (de) 1981-10-15
IE791228L (en) 1980-01-03
DK268679A (da) 1980-01-04
SU849997A3 (ru) 1981-07-23
KR830001187A (ko) 1983-04-29
LU81458A1 (fr) 1979-10-30
DD144761A5 (de) 1980-11-05
EP0006766B1 (en) 1983-01-26
NZ190861A (en) 1981-12-15
IE48586B1 (en) 1985-03-20
AR227165A1 (es) 1982-09-30
LU81457A1 (fr) 1979-10-30
SU957761A3 (ru) 1982-09-07
PL117551B1 (en) 1981-08-31
ZA793297B (en) 1981-02-25
ES482155A1 (es) 1980-08-16
ES490215A0 (es) 1981-04-16
IL57672A0 (en) 1979-10-31
IL57672A (en) 1983-03-31
AU4848779A (en) 1980-01-10
ES8104190A1 (es) 1981-04-16
RO83052A (ro) 1984-02-21
SU965350A3 (ru) 1982-10-07
BG31646A3 (bg) 1982-02-15
CH642618A5 (fr) 1984-04-30
CS208663B2 (en) 1981-09-15
RO77732A (ro) 1981-11-24
ATA463579A (de) 1983-04-15
JPS559096A (en) 1980-01-22
PT69839A (en) 1979-07-01
DK160936C (da) 1991-10-21
EP0048037A1 (en) 1982-03-24
JPS6254095B2 (da) 1987-11-13
DE2964091D1 (en) 1982-12-30
KR880002310B1 (ko) 1988-10-22
HU179172B (en) 1982-08-28
HU179171B (en) 1982-08-28
BG31645A3 (bg) 1982-02-15
AR225744A1 (es) 1982-04-30
EP0006766A1 (en) 1980-01-09
DE2964604D1 (en) 1983-03-03
RO83051A (ro) 1984-02-21
SU1007554A3 (ru) 1983-03-23
BE877394A (fr) 1980-01-02
CA1142954A (en) 1983-03-15
GB2101582A (en) 1983-01-19
EP0007204B1 (en) 1982-11-24
GB2028802A (en) 1980-03-12
AU523720B2 (en) 1982-08-12
PL117996B1 (en) 1981-09-30
NZ190863A (en) 1982-05-25
FR2450806B1 (fr) 1985-07-12
GR72940B (da) 1984-01-16
CS209815B2 (en) 1981-12-31
GB2101582B (en) 1983-06-08
CH643529A5 (fr) 1984-06-15
AU4848979A (en) 1980-01-10
PL121297B1 (en) 1982-04-30
FR2430411B1 (da) 1983-08-19
FR2450806A1 (fr) 1980-10-03
FR2430410B1 (fr) 1986-03-21
GB2028802B (en) 1983-03-30
FI792081A7 (fi) 1981-01-01
BE877393A (fr) 1980-01-02
FR2430411A1 (fr) 1980-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160936B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive phenethanolaminer
US4391826A (en) Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
LU87414A1 (fr) Derives de l&#39;adenosine
EP0007205A1 (en) Optically active phenethanolamines, their formulations, use and preparation
MC1706A1 (fr) Dérivés de tétrahydronaphtalène
EP0025727B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant
BE1004995A3 (fr) Nouveau derive de 5h-benzodiazepine, compositions pharmaceutiques le contenant et procede pour les preparer.
MC1744A1 (fr) Derives de phenylethanolamines
JPH02270861A (ja) ピロリルフェニル置換ヒドロキサム酸誘導体
EP0275742B1 (fr) Dérivés 5-hydroxyéthylés de l&#39;oxazolidinone-2, leurs procédés de préparation et leurs applications en thérapeutique
CA1053679A (fr) N-(trifluoromethyl-3-phenyl)-1-propyl-2 glycinate de aminoalkyle
CA1337348C (fr) Produits optiquement actifs de derives de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4845127A (en) Phenethanolamines, compositions containing the same and method for effecting weight control
EP0007716A1 (en) R-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropyl amines, their formulations, use and preparation
LU87945A1 (fr) Derive de la dichloroaniline
FR2526793A1 (fr) Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes
FR2726268A1 (fr) Nouvelles o-arylmethyl n-(thio)acyl hydroxylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BE883964A (fr) Derives d&#39;acides acylaminobenzoiques et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0082040A1 (fr) Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2462426A1 (fr) Nouveau derive de la 2-(1-naphtyl)piperidine, sa preparation et son application comme medicament
FR2610931A1 (fr) Application a titre de medicaments de derives de la dihydroquinidine, nouveaux derives et procede de preparation
CH407160A (fr) Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l&#39;acétanilide
CH513197A (fr) Procédé de préparation de (pipéridine-4 spiro)5-oxazolidinones-2
EP0081418A1 (fr) Dérivés oxygènes de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2494698A1 (fr) Nouveaux derives steroides 3-amino substitues, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed