Procédé de préparation de (pipéridine-4 spiro)5-oxazolidinones-2 La présente invention concerne un procédé de préparation de composés nouveaux: les (pipéridine-4 spiro)5-oxazolidinones-2 de formule générale I, illustrée par la fig. 1 du dessin annexé et dans laquelle: R1 est un groupe alcoyle, aralcoyle (autre que benzyle) ou w-aroylalcoyle, R2 est un groupe alcoyle ou aryle, et R3 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcy- nyle, alcanoyle, aralcoyle ou aroyle.
De préférence, les groupes alcoyle, alcényle, alcy- nyle et alcanoyle ci-dessus indiqués pour les substi- tuants R1, R2 et R3 sont des groupes inférieurs contenant 1 à 6 atomes de carbone. Par groupes aryle, aralcoyle, aroyle et aroylalcoyle, indiqués pour les substituants R1, R2 et R3, on entend également, à la manière clas sique, les groupes de ce type substitués sur leur noyau, en particulier par des halogènes, des groupes alcoyle, hydroxy, alcoxy, amino et alcoylamino.
De préférence, les fractions aryle et aroyle de ces groupes sont des groupes phényle et benzoyle respectivement.
Le procédé selon l'invention est illustré par la fig. 2. Il consiste à soumettre à une hydrogénation catalytique un composé de formule:
EMI0001.0010
de manière à remplacer le groupe benzyle porté par l'azote pipéridinique par un atome d'hydrogène, puis à substituer l'azote pipéridinique par un groupe Rl en traitant le composé obtenu par un réactif de formule R,X, le symbole X représentant un atome d'halogène ou un groupe tosyle.
Les composés I dans lesquels R3 est de l'hydrogène sont particulièrement actifs. De plus, on peut les utiliser pour préparer ceux dans lesquels R3 n'est pas de l'hy drogène; dans ce but, on les traite par un métal. alcalin ou un hydrure de métal alcalin dans un solvant neutre et fait réagir le dérivé de métal alcalin obtenu sur un halogénure ou tosylate d'alcoyle, d'alcényle, d'alcynyle, d'alcanoyle, d'aralcoyle ou d'aroyle. Cette utilisation des composés Ie (composés I où R3 est de l'hydrogène) est illustrée à la fig. 3 du dessin annexé, cette réaction étant dénommées stade (e).
On examinera ci-dessous de manière plus détaillée, les différents stades de mise en oeuvre du procédé.
Les composés de départ (Ib) sont préparés comme décrit dans le brevet suisse no 488 725.
stade f: L'hydrogénolyse, de préférence en présence d'un catalyseur au palladium, des dérivés<B>lb</B> conduit aux dérivés Id.
stade g: Les dérivés Id peuvent être substitués sur l'azote du noyau pipéridine, au moyen d'un dérivé R1X (halogé- nure ou tosylate), selon les techniques habituelles de substitution des amines secondaires.
stade e: Le dérivé le est transformé en I, au moyen d'un halogénure ou tosylate R3X réagissant sur un dérivé le dans lequel l'hydrogène a été remplacé au préalable par un métal alcalin (généralement le sodium) dans un sol vant neutre. On aboutit ainsi aux dérivés I dans lesquels R3 n'est pas H.
Les exemples suivants illustrent l'invention: Exemple 1 (ETHYL-1 PIPERIDINE-4 SPIRO) 5 ETHYL-4 OXAZOLIDINONE2 (Composé I : RI = C2H5, -R2 = C2H5,Rg - H) Stade f (préparation, de Id) On introduit dans un ballon de 500 cm3, 200 cm3 d'éthanol anhydre, 1 g de charbon à 5% de palladium et 3,6 g de (benzyl-1 pipéridyI-4 spiro) 5 éthyl-4 oxazoli- dinone-2. On hydrogène sous pression atmosphérique sous agitation. La quantité théorique d'hydrogène est fixée en 2h30.
Le catalyseur est filtré et la solution amenée à sec sous pression réduite. Le résidu solide est dissous à ébullition dans 130 cm3 d'acétate d'éthyle anhydr.
Après 16 heures au réfrigérateur, on éssore 2 g de cristaux (rendement 82%).
EMI0002.0004
PF(tube) <SEP> = <SEP> 172-174 <SEP> C
<tb> Analyse <SEP> Calculé: <SEP> 184,24
<tb> Poids <SEP> moléculaire <SEP> Trouvé: <SEP> 186,70 Stade g: 1,85 g (0,01 mole) de (pipéridine-4 spiro)5 éthyl-4 oxazolidinone-2 sont dissous dans 20 ml de diméthyl- formamide anhydre et chauffés avec 1,1 g (0,01 mole) de bromure d'éthyle, en vase clos, pendant 8 heures à 50 C.
Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris par 30 ml d'oxyde d'isopropyle et 30 ml d'HCl 0,5 N.
La phase aqueuse décantée est évaporée à sec sous pression réduite, et le résidu constitué par le chlorhy- drate du produit cherché, est recristallisé dans l'éthanol.
EMI0002.0011
Analyse
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 53,1 <SEP> H <SEP> 8,05 <SEP> CI <SEP> 14,30%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 53,0 <SEP> H <SEP> 7,80 <SEP> Cl <SEP> 14,40 <SEP> 0/0
EMI0002.0012
Stade g: 1,85 g (0,01 mole) du dérivé Id obtenu au stade f de l'exemple 1 (R2 = C2H5 et R3 = H) dans 30 ml de dimé- thylformamide anhydre, sont chauffés avec 2,05 g (0,01 mole) de p-fluorophényl-4 oxo-4 chloro-1 butane et 500 mg d'iodure de sodium, pendant 6 heures à 50 C.
Le résidu d'évaporation à sec sous pression réduite est repris par 30 ml d'oxyde d'isopropyle et 30 ml de ClH N. La phase aqueuse est séparée, alcalinisée par un excès de soude et extraite par l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant le résidu est cristallisé dans un mélange méthanol-eau (1:1) puis dans l'isopropanol. On obtient 1 g (28,7%) de cristaux.
EMI0002.0015
F: <SEP> 151-155 <SEP> C <SEP> (dec.)
<tb> Analyse
<tb> Poids <SEP> moléculaire
<tb> Calculé: <SEP> 348,4 <SEP> N <SEP> 8,04 <SEP> %
<tb> Trouvé: <SEP> 348,10 <SEP> (acidimétrie) <SEP> N <SEP> _8,03 <SEP> 0/0 Exemple 2 (g-PHENYLPROPYL-1 PIPERIDINE-4 SPIRO) 5 ETHYL-4 OXAZOLIDINONE-2 (Composé I: R1 = C6H5-CH2-CH2-CH2, R2 = C2H5, R3 =H) Stade g: Dans un ballon de 50 cm3, on introduit 1,85 g (0,01 mole) du dérivé Id obtenu au stade f de l'exemple 1, dans lequel R2 est C2H5 et R3 est H, avec 30 ml de diméthylformamide anhydre et 1,99 g (0,01 mole) de phényl-3 bromo-1 propane, et on chauffe 13 heures à 50 C. Après distillation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris par 30 ml d'oxyde d'isopro- pyle et 30 ml de ClH 0,5H.
La phase aqueuse décan décantée est alcalinisée par un excès de soude 2N et la base extraite par l'acétate d'éthyle. L'évaporation du solvant laisse un solide qu'on recristallise dans 30 ml de méthanol-eau: 1/1. On obtient 1,6 g (53%) d'aiguilles.
EMI0002.0018
F: <SEP> 137-l38 <SEP> C
<tb> Analyse
<tb> Poids <SEP> moléculaire
<tb> Calculé: <SEP> 302,4
<tb> Trouvé: <SEP> <B>303</B>
<tb> Analyse
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 71,48 <SEP> H <SEP> 8,66 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé:
<SEP> C <SEP> 71,22 <SEP> H <SEP> 8,67 <SEP> <I>0l0</I>
<tb> Exemple <SEP> 3
<tb> [(p-Fluorophényl-4 <SEP> oxo-4 <SEP> butyl)-1 <SEP> piperidine-4
<tb> spiro]-5 <SEP> éthyl-4 <SEP> oxazalidinone-2 Exemple 4 (BPHENYLETHYL- 1 PIPERIDINE-4 SPIRO)- 5 PHENYL-4 OXAZOLIDINONE-2 (Composé I: R1=C6H5CH2CH2, R=C6H5, R3=H) Stade f: On hydrogène sous pression normale, à 50 C 7 g de (benzyl-1 pipéridine-4 spiro)-5 phényl-4 oxa- zolidinone-2 en solution dans 750 ml d'éthanol absolu, en présence de 0,5 g de charbon palladié à 5%. La quantité théorique d'hydrogène (486 cm3) est absorbée en 6h.
La solution filtrée est évaporée à sec et laisse une huile qui cristallise lentement. Après 2 recristallisations dans le benzène, on obtient 4,6 g de produit (Id) (92%). Stade g: 5,5 g (0,0236 mole) de cette (pipéridine-4 spiro)-5 phényl-4 oxazolidinone-2 sont chauffés avec 30,8 g (0,165 mole) de phényl-1 bromo-2 éthane comme dans l'exemple 2. La base libérée par alcalinisation précipite sous forme d'un solide qu'on recristallise dans 250 ml d'iso- propanol poids 3,6 g (45,5%).
EMI0003.0002
F: <SEP> 234 <SEP> C <SEP> (inst.)
<tb> Analyse
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 75,19 <SEP> H <SEP> 6,91 <SEP> N <SEP> 8,36
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 75,03 <SEP> H <SEP> 7,33 <SEP> N <SEP> 8,34 Exemple 5 (g-PHENYLPROPYL-1 PIPERIDINE-4 SPIRO)-5 PHENYL-4 OXAZOLIDINONE-2 (Composé I: R,=C6H5CH2CH2CH2, R2=C6H5,R3=H) Stade g: 4,7 g (0,02 mole) de (pipéridine-4 spiro)-5 phényl-4
EMI0003.0004
Stade g: 8,13 g (0,035 mole) de (pipéridine-4 spiro)-5 phényl-4 oxazolidinone-2, obtenue de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, stade f, sont chauffés avec 14 g (0,070 mole) de p-fluorobenzoyl-3 chloro-1 pro pane, au bain-marie bouillant jusqu'à neutralité (1h30).
Le mélange est repris par 100 ml d'éther, les cristaux sont essorés, dissous dans l'eau bouillante et décolorés sur charbon. Par alcalinisation du filtrat, on libère la base qu'on extrait au chloroforme. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par la méthyléthyl-cé- tone, puis par l'acétate d'éthyle, et transformé en chlor- hydrate par addition d'une solution éthérée d'HCl. Après une nouvelle décoloration du chlorhydrate par le charbon, on revient par alcalinisation à la base, qui est solidifiée par trituration avec du méthylal, et recristal- lisée dans l'acétate d'éthyle. Poids: 3,3 g (230/0).
EMI0003.0011
F: <SEP> 159-161 <SEP> C
<tb> Analyse
<tb> Calculé: <SEP> N <SEP> 7,07 <SEP> % <SEP> P.M. <SEP> (acidimétrie) <SEP> 396,4
<tb> Trouvé: <SEP> N <SEP> 7,12 <SEP> % <SEP> P.M. <SEP> (acidimétrie) <SEP> 396 De la même façon que dans les exemples 4 à 6 (stade g), ont été préparés les composés I suivants: Exemple 7 (n-HEXYL-1 PIPERIDINE-4 SPIRO)-5 PHENYL-4 OXAZOLIDINONE-2 (Composé I:
R1=-CH3(CH2)5, R2=C6H5), R3 =H
EMI0003.0019
168-170 <SEP> C
<tb> Analyse
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 72,11 <SEP> H <SEP> 8,92 <SEP> N <SEP> 8,85 <SEP> %
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 72,08 <SEP> H <SEP> 8,95 <SEP> N <SEP> 8,95 <SEP> 0/0 oxazolidinone-2, obtenue de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, stade f, sont chauffés avec 16 g (0,08 mole) de phényl-1 bromo-3 propane, comme dans l'exemple précédent.
La base est obtenue sous forme de solide qu'on recristallise dans l'acétonitrile. Poids: 4,2 g (59%).
EMI0003.0021
F: <SEP> 163-164 <SEP> C
<tb> Analyse
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 75,39 <SEP> H <SEP> 7,48 <SEP> N <SEP> 8,0 <SEP> %
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 75,37 <SEP> H <SEP> 7,50 <SEP> N <SEP> 8,10 <SEP> 0/a Exemple 6 [(p-FLUOROPHENYL-4 OXO-4 BUTYL)-1 PIPERIDINE-4 SPIRO]-5 PHENYL-4 OXAZOLIDINONE-2 Exemple 8 (PHENACYL-1 PIPERIDINE-4 SPIRO)-5 ETHYL-4 OXAZOLIDINONE-2 (Composé I:
R1=C6H5-CO-CH2,R2=C2H5, R3=H)
EMI0003.0023
F.: <SEP> 178-180 <SEP> C
<tb> Analyse
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 67,52 <SEP> H <SEP> 7,33 <SEP> N <SEP> 9,27 <SEP> %
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 67,67 <SEP> H <SEP> 7,49 <SEP> N <SEP> 9,14 <SEP> % Exemple 9 [(PHENYL-3 OXO-3 PROPYL)-1 PIPERIDINE-4 SPIRO]-5 ETHYL-4 OXAZOLIDINONE-2 (Composé I: R1=C6H5-CO-CH2CH2, R2=C2H5, R3=H)
EMI0003.0025
F.: <SEP> 146-148 <SEP> C
<tb> Analyse
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 68,33 <SEP> H <SEP> 7,65 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 68,35 <SEP> H <SEP> 8,90 <SEP> 0/0 Exemple 10 (B-PHENYLETHYL-1 PIPERIDINE-4 SPIRO)-5 DIETHYL-3,4 OXAZOLIDINONE-2 (Composé I: R1=C6H5CH2CH2, R2=R3=C2H5) Stade g:
On chauffe pendant 5 heures au bain-marie bouillant 4,2 g (0,02 mole) de (pipéridine-4 spiro)-5 diéthyl-3,4 oxazolidinone-2, obtenue de manière ana logue à celle décrite à l'exemple 1, stade f, avec 14 g (0,08 mole) de phényl-1 bromo-2 éthane. Le mélange se prend en masse rapidement. Après refroidissement on dilue à l'éther et on essore le solide cristallisé. On le dis sout dans l'eau chaude et décolore sur charbon actif. La solution est alcalinisée par un excès de soude: la base huileuse est extraite par le cyclohexane. Après évapora tion du solvant, le résidu est repris par un faible excès d'HCl N à 40 C: le chlorhydrate formé se dissout, puis recristallise; poids: 5,85 g (83%).
EMI0004.0002
F.: <SEP> 202 <SEP> C <SEP> (inst.)
<tb> Analyse
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 64,66 <SEP> H <SEP> 8,28 <SEP> Cl <SEP> 10,04 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 64,82 <SEP> H <SEP> 8,33 <SEP> Cl <SEP> 10,08 <SEP> % Exemple 11 (γ-PHENYLPROPYL-1 PIPERIDINE-4 SPIRO)-5 DIETHYL-3,4 OXAZOLIDINONE-2 (Composé I: R1=C6H5CH2CH2CH2, R2=R3=C2H5)
EMI0004.0003
Stade g: 4,25 g (0,020 mole) de (pipéridine-4 spiro)-5 diéthyl-3,4 oxazolidinone-2, obtenue de manière ana logue à celle décrite à l'exemple 1, stade f, sont traités à chaud par 8 g (0,040 mole) de p-fluorobenzoyl-3 chloro-1 propane, comme dans l'exemple précédent.
Le chlorhydrate obtenu par addition de solution éthérée d'HCl est cristallisé dans l'isopropanol; poids: 2,45 g (30/0).
EMI0004.0004
F.: <SEP> 184 <SEP> C
<tb> Analyse
<tb> Calculé: <SEP> N <SEP> 6,78 <SEP> Cl <SEP> 8,58 <SEP> %
<tb> Trouvé: <SEP> N <SEP> 6,78 <SEP> <B>CI</B> <SEP> 8,69 <SEP> 0/0 Ainsi qu'indiqué plus haut; les (pipéridines-4 spiro)-5 oxazolidinones-2 de formule I présentent d'in téressantes propriétés thérapeutiques. Elles possèdent notamment des propriétés anti-arythmiques et antifi- brillantes mises en évidence sur le coeur isolé de mam mifère ou sur l'animal entier et confirmées en clinique humaine.
L'évaluation de la période réfractaire, pendant laquelle le tissu myocardique ne répond plus à l'action d'une stimulation électrique externe, a été effectuée sur des coeurs isolés de lapins, perfusés avec une solution physiologique à 37 C.
L'introduction des substances étudiées dans le liquide de perfusion provoque un allongement de cette période de repos, représentant une diminution des pos sibilités d'apparition d'extrasystoles. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant: Stade g: 4,25 g (0,02 mole) de (pipéridine-4 spiro)-5 diéthyl-3,4 oxazolidinone-2, obtenue de manière ana logue à celle décrite à l'exemple 1, stade f, sont chauffés avec 16 g (0,08 mole) de phényl-1 bromo-3 propane, comme dans l'exemple précédent.
La base extraite est transformée en chlorhydrate, qu'on recristallise dans le dioxanne, puis dans l'eau. Poids 3,1 g (420/0).
EMI0004.0008
F.: <SEP> 152 <SEP> C <SEP> (inst.)
<tb> Analyse
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 65,46 <SEP> H <SEP> 8,51 <SEP> N <SEP> 7,64 <SEP> Cl <SEP> 9,66 <SEP> %
<tb> Trouvé:
<SEP> C <SEP> 65,41 <SEP> H <SEP> 8,71 <SEP> N <SEP> 7,64 <SEP> Cl <SEP> 9,76 <SEP> 0/0 Exemple 12 [(p-FLUOROPHENYL-4 OXO-4 BUTYL)-1 PIPERIDINE-4 SPIROI-5 DIETHYL-3,4 OXAZOLIDINONE-2
EMI0004.0009
Produit <SEP> de <SEP> % <SEP> d'allongement <SEP> de <SEP> la <SEP> période <SEP> réfractaire
<tb> l'exemple <SEP> (sur <SEP> coeur <SEP> isolé)
<tb> no
<tb> 2 <SEP> 53 <SEP> % <SEP> à <SEP> la <SEP> concentration <SEP> de <SEP> 5 <SEP> γ/ml
<tb> 3 <SEP> 100 <SEP> % <SEP> à <SEP> la <SEP> concentration <SEP> de <SEP> 10 <SEP> γ/ml
<tb> 6 <SEP> 40 <SEP> % <SEP> à <SEP> la <SEP> concentration <SEP> de <SEP> 5 <SEP> γ/ml
<tb> 10 <SEP> 70 <SEP> % <SEP> à <SEP> la <SEP> concentration <SEP> de <SEP> 5 <SEP> γ/ml
<tb> 11 <SEP> 52 <SEP> % <SEP> à <SEP> la <SEP> concentration <SEP> de <SEP> 5 <SEP> γ
/mil
<tb> 12 <SEP> 70 <SEP> % <SEP> à <SEP> la <SEP> concentration <SEP> de <SEP> 10 <SEP> γ/ml D'autre part, des fibrillations cardiaques ont été provoquées, chez le rat par injection de nitrate d'aconi tine par voie i. v. à la dose de 7 g par animal.
L'administration de substances antifibrillantes com mencée 1 heure avant l'injection d'aconitine, assure une protection des animaux.
Ainsi: 20 mg/kg par voie intraveineuse du produit de l'exemple 1 protègent 65% des animaux.
90 mg/kg par os du produit de l'exemple 1 protè gent 25% des animaux.
10 mg/kg par voie intraveineuse du produit de l'exemple 6 protègent 65% des animaux.
En outre, ces substances possèdent des propriétés analgésique et tranquillisantes, utilisables en thérapeu tique et qui peuvent constituer un appoint appréciable dans le traitement des maladies cardiovasculaires.