DEP0002501DA - Verfahren zur Herstellung von Morphinan - Google Patents

Description

Br.L./E.Ii, Hamborg, den Juli 1950

Aktenzeichen: ρ 8501 IVc/lStp B

AimeXderJ Prof. Kr_s Rudolf Grewe, OESSBOgIK Kiel

Vertreter: Patentanwälte Dr· Friedi-ich Vollnaör, Dr· Paul Lewino, Hamburg I₁ Slockengiesaerwall 1

"Verfahren aur Herstellung von Morphinen

Iaoh den Untersuohunsen von E· ,Robinson und 0# Schöpf (Χ·Μ· Gulland u» S# Robinson, ü©m# iJancheeter Phil» Soc* Band 60, Seite TO /l95öj j 0, Sohöpf, Liebige Annalen der Chemie, Band 452, Seite SlO £l927y kommt dem iaorphin die nächste» hende Ionatitutionsforael zu:

Gegenstand der Erfindung ist ein Terfabren zur Herstellung eines Produktes mit L&rphln-Struktur, das ^wIvtorphinan" genannt sei» Das neue Verfahren hat nicht nur in Hinblick auf die «^orphin-Synthese praktische Bedeutung, sondern eif.net sich auch zur Herst ellung zahlreicher Produkte vom 2örphin~Typ, die si Oh durch besonders ph ami ako 10/?i sc he Wirkung susisei Ohnen und infolgodeseen einen neuen Weg zur Herstellung von synthetischen Arsneimitteln eröffnen«, Beispielsweise das K-Methyl· Morphinan besi tzt bereits eine gute scbaer2aindernde Wirkung von der gleichen Größenordnung wie das natürliche iSorphin·

Das iiiorphinan wird nach folgende», durch ein Formelsc benia näher erläuterten Terfahransstufen erhalten.

•0 + Hgg-CO₈CgH_s

Qyolohexanon-earbonsäux^,e^thylesⁱ ter J

αSOgOgH₅ ^ (AyßQgH C-COgG_pH₅ GK

S-C arb öthoxy-oyc Io he xy Ii d encyaaesöigsäureäthylester II

S-Carboxy-oyclohex© nessigsäure III

Cl

01

1,3-Dioxy-5,6,7,8-tetrahydro* isoohinolic. 17

1,3~Diohlor~6,6,7,8-

te tr ahyclro-iso clvino Iin T

GHp-C₆H₅

5,6,7,ß-xetrahydroisoohinolin VJ

l-Benzyl-2-me thyl-1,?,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin VII

Ii-CH,

Ii-CH

l-Bfc-nzyl-P-methyl-l, ?,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isochinolin VIII fl-ifel5hyl-.iaorphinan, IX

Ii-CN

B-Oyaa-inorphiaan X

iSörphiaan

OjoXe!iex«OiWösrboiisäGr@ifiijl©sfeer I wird nach dem Verffibxen von A*C. Sepe a. Uit%arb·,(Journal of the American Cliej&ical So-

Gisty_t Baaä 68» Seite 3452 ll94lj) mit Cyaaeeeiesfittreftthyleeter kondensiert« Hierbei vrird itaraonlatnaoetat als Eatalysater benutzt und das Keaktionavmssor durch a&eo trope DtfetillatlOA entfernt» Bm ICoaaeiieati&neprodakt II wird in βIaer Atiebeate wn etwa 76*5* der ^rTftoori© erhol ton·

Bwh Verseifung des Sstsrs IX mit. 85-^ißOr leonsentrierter Salarfture entsteht 4 Ie unfjenattlfite Bicarbona&ure III_y die sieb durch Sstilteen mit Aomoniuraoarbonat la te 1,3 - Moxy ^>&ώ? ~* tatrahydzSaoohinolin I? in einer Ausbeute von 90 # Überführen

lte@t_#

Die Entfernung der SyAzoaQrl^rappon erfolgt durch BrMtgss der Dioxyverbindung nit PhosphoroxychlorId; hierdurch siri da» Siehlovprodafct f praktisch quen titat Iv erhalten* 2ie reduktive Entfernung der beiden Ohloratoae gelingt (schrittweise oder auch in einer Reaktion naoh ▼tfraohiedeneii verfahren» Duroh katalytl» sohe Syteieraag mit äaiuqMBlckel mater Druck Ib Gegenwart von Alkali wird g*B« die Baae VI in faat quantitativer Ausbeute erhalten.

Das w^/ro trahydro — iaoohinolin VI ro agiert heftig mit Jodnethyl;«»» durah weiteres Uraeetaen ait Beaaylraagnesiuroöhlorid

erhält aaii I-Ben sy L-fc-eie thy!

Ausbeute von über 80 £ der Theorie.

Ble katalyfcieohe Hydriert»*? der Hexahydrobaee VIl zur Ok ta» hydrobase VIII iat nur in β aurer X_lBeung «agilon» tnter geeigneten Vormohsbodtn^öngen werden über 50 # 4er Aas^anjja^ft^s utag«w se tsst»

Bae auf diese fels© gewonnene 1 - Bonssyl «· P -φ ie'wi - ^x-> oktahydrolaoohinolin VIII ist die Voratufe des I«, Methyl * Korphinano IX·

Sur UnXagerung wird die ölige Vorstofe VIII in etwa A«*- zehnfachen ii«g© Itoiiaeritriertw ttioepbotttftare aixfgtlitet «yst längere Zeit auf 150° »rfcltat» Ams dem QTQliaieruiagepxodukt liesl aioh i * iäotfayl m norpfaiaan IX leicht in kristallisiertor Porra abscheiden. Sie neue Verbindung {•"Iedet bsi Kp*4^4 » 14$° and eohmllst nach des Umkrl st al11 si eren aas Potrolather bei 61° j die Ausbeute betrat 50 ^ der Theorie«

Die tetracycline Baeo IX ir*t ein Iierivaf doa DekiateriiM T>eeitst mithin die gleiche Konflgaration wie die natürlichen i^orphlnbaaen» Die Abspaltung der β Stickstoff gebundenen tfotlqrlgruppe des 1 * Methyl * morphinans gelingt IeioUt über die CyanvorbIndung X naöh Mm von «Τ#ν· Braun, (Bericht© der deutschon oben it- ohen f-eaellschaf t. Band 47, Seite P 312 /l91S$) angegsfe' «e» Verfahren* Daa auf dleee weioo go* wonneno Morphinen stellt ein fea-blosos, bei tlsfer Temperatur kriatallinlr<Jh erstarrendθβ öl dar, dae durch ζ ah Iro lohe kristallisiert* Perivate ßekemszelchnet l^t.

B e i s ρ l.e 1

2 - Carbäthoxy · oyclohexyllden <·* cyan«esi?» eftureät fcyl-. ester (II): 855 g Cyclohexanono arbonaäur θat byIe*fcer , 170 c Cyaneeslgöäureäthyle 81er, S3 g taoniumaoetat, 7i> g 2iees?*ig und 300 cesi Benzol werden la einem S&ä.-Kundfcolb«jja ^eEie-Cht. ;4an versieht aea Selben lait ®inm »ar^erabaoheider und Uüokf IueskUhlor until erhitzt iia Ölbad auf 160°· Btxch etwa 0-7 Stan»

den tot sich die be»ete©t# Amge feaser («0 mm) abgeschieden« Man erbitat noch ein*Stunde weiter, fügt nach i«a Abkühlen IfOO cam itfaer faineu tuoA wftsobt alt koneuatrierter SodalISamg ana waestr aus» Uie I_fSsaag wird äbg«daapf t »«A der Eaetefeast to Vakatiia deetlllierfc» i&an isoliert die fra'.tion tob Ep·^ « 160-170°· Ausbeute 300 g » 7δ $> der Theorie» Ifie rein«» Verfind ang H hat den Kp*^* » 168° j der dureH Fraktionierung gereinigte üeter gibt bei der weiteren Verarbeitung jedoch keine besseren Aaabeutea öle dae Hobprodulct*

g^arboxy^olohoKe^eaelneaure (III) ? 300 f ?*Cnrbäthoxyöyolohexylidön-oyaneueiBeäureätbyleetdr (II) werden sit Xfm Gem Icon*en trie rter Ritleeftutxe unter itieehenieeheu Rühren stt® Sieden erhitzt» Wenn naah unrjofanr oiebeBBtttailgeffi Kochen eine KriHtallieation ein etat, fügt mrm nochanale SOO cor, koneentrierter Salzeäure Äiam und koaht weitere swel Stunden» iaoh des Abkühlen wird alägesawgt, mit Y7aseer gewa^hen urd auf dem Baapfbad getrocknet* F· * 165°· Ausbeute 152 g « 755?» der Theorie» Da« Jiltrat wird über freier Flaiame bie «nr beginnen* den KrisfeBJlisation (Salmiafc) einp.edanipft» Bann wird die Haupt* wange der Säure duroh Lauae abgostoapf fc und anechlieesend eine seeättigte KatrlutabioarbonatlÖRung_#bie aum Aufhören der ÜOg* Entwicklung zugefügt, '&m saugt das au^esahiedenc 1,3 · Diojqr- » 5,5,7,8 - tetrahydro - Isoohinolin (IV) ab, wö^esht mit wasser nach und kristallisiert das itoßfa feuchte Hohprodukt mxa SiB* essig um, F« a 300°, Ausbeute M g m IS £ der Theorie» Die Öegamtsttsbeate be trägt eonit SS Jt der Theorie»

3,JUttoxy-S .6.7. IWtetrakydro-ieophinoli* (IV)_i 140 g ^Tarboaa¹Woya lohexen-e «a is? säure werden alt £50 g ArnBOniuaw üarbo&at inni?; veraiacthti awS iß eine«. Kplbect «InpefHXlt_t de* bie mm Ials in ein Ölbad, eintstsetea seil» Der -Kolben darf höchstens bis sur Hälfte gefüllt selni gegebenenfalls ααββ Sey Maats unterteilt werden» Kachdera um ein «it©s* ab«.

steinendes KOndex:;«afcionfsrohr aufgeeetst aat, erhifcjsfc sä» das

Ölbad IoneeeCT auf PÖO · Zantiaust publiziert ÜieraoliSesi^ias Aeotiittiiearboml eueacraen alt einem bläuen FarbetoffJ oberhalb 180° erscheint dann Isa Keaktlcuievat'-ser,und ©ehlieaelich achmilat die Marse unter heftirer JSfijyKntwioklung sutsamraen« Jieob dem i;rkal ten kristallisiert mm mm TO-Jfcigor L'neigeäure um. Sehisraeh geibtläfc gefarbtoö!Kriatollpalwr, F» « SOS⁰, Ausbeute 116 g « 92 £ der Theorie«

IaS^ISSSSs^ llß g

1,&»öi03cy*.6,6,7,8~te t rahydro-deoebinoli» werden Kit 800 eom Phoephoroxyohlorld in der· Baabe S Stunden auf SOO⁰ βrhitat» Äs gieeat auf uie, isoliert äw§ kristallisierte ttoaktionßu paiodalct unci, reinigt ee durah Destillation 1» 7eteutw,K$»<*gft * 134° , Ausbeute 154 g m 9$ $ der Theorie, 2ur Aasljrat wird da« Produkt aus der 5-.facb.en Ämie Alkobol uakrist al Halert. f_# μ ©a ist leioat IQelioh in Aceton, Oblorofor;», feenuaß* triorter Salzsäure, laltssig ISsliah in At her, Methanol, Itlmnol_f Eisessig_t anlü&2ieb in vordünntea Säuren; m ist alt Iees©»· dampf flüchtig.

,^!■^fef^ (VI); o) Das felngepulve*-

te Diohlorprodukt wird in Alkohol suspendiert, mit Kiokel·

Katalysator ms S Sowicbtsteilon Ha^ey-XrfJgleruflg »wie tiatr LSesuig von t Äquivalenten Katrlsm in Alkohol vers*tat uisd Ini Autoklaven bei 50° unter »ruck hydrierfc· Iaoh beendeter tfam»» atofiaufnah»© wird voa Katalysator abgesaugt, 4aa: Filtrat eil verdünnter Salzsäure angeaSuert, dar Alkohol abdeetilliert» der RtttiGBtaM «leder alkj&ioeb gemacht mai aösg©ttl»rt# Be Reaktionsprodukt wirft daroh Beetillation im Yakuua gereinigt» Dl© Aasbavtte iet quantitativ«

b) se wertes i» einem 8reinale«lteaa1te&lb«tt a it ItSbrav_i Hüekflusskühler und Tbenaomatar $» g Diohlorprodakt (f) und 600 OOiB 3ö-£ige Satronlauge auf 90° erwärmt« Innerhalb einer halben 3 tunde fügt man 78 g R«jaey^iokel*Iegiaruiig In kleinen latei 1« atu Abschliessend wird die Edlib«» mit Wasseraisapf flbexge trieben, te« Beslillmt auageätbert oeä naob decj Abdampfen dea Äther« destilliert« i!» erhält 10,8 g 3m» » S3 £ der Theorie»/

β) 2tae LSisaBg Ton §0 g Biohlorproaukt (7) in 4oo can konsontriertar SalsiSwt nird unter heftige» meohanleehen Rühren und »eitweiliger AaaoeiikOblaDg langsaat mit 100 g ZlnW etaub vereetet, so daea die fieal ttoAatejiiperat&j» nicht über 40° «steigt* «an dampft an sch Hees and in einer Porzellan*. BOhele ftber freier Plaaae roiig liehst stark ein, mont nooh in der Wferme mit (iberaohOfieiger Ratzwalauge öfter* alkalisch mä aimt daa abcesohiedone 2L,Shlor*5,6,7,a»tetrahyßxo-.ieoebinolin In Ither auf· Zur Reinigung wird im Vakuum sorgfältig irak~ tioniert, Kp·^ « IIS⁰» Daa Produkt kristallisiert spontan ia der Vorlage, Br wird in Alkohol gelöst und alt Td-Xbhle· Eatalyaator hydriert· Nach Beendigung der WasaeretoffaufniahflMi

wird a er Alkohol ebgedeapfft, aUtali$ofc gemacht, ttuag«{tthe?t und d»etilXlert· Ble Ausbeut« let faet quantitativ*

Ses 5,6»7,e-fβt r ahydrSieoahi«οUn (TX) ist eis® caarak* terlittipob rieohende, favbloee ?lQsi?igteil^ Sp*|JL« lOS-104⁰, »as HLkrat bixeet a«s- AXlrobol g®lhe Blättsisen tmd Sstailsst b.el 144°»

X^en,^X-&^h^ (VIl) i

Eiße LBsong von 94,ft g 5,6,7,8-?etrahy drolisoobino3.in In VamoX wird alt X5 οοα «JodaiethyX vor p© feast, wobei «a durch anf amtliche« !»WtBDSti die stark exotherm* Reaktion la Gang bringt* Dae tttfnrtli*© Sals eabeidet sieb ffXlg ab* Maa gießet die BcaaoX«· SObioht ab« wascht ait abaoXuteai Ather nach und bringt durch Reiben anter ebfsolutera Ather «ar ttrietalllea-Uotu Bö® Kri*· QtaXlisat ist aui-aaret byqroekopieoh« .So wird unley absolutem Äther aüßXiohet feia gepulvert und islt deai Äther eohnell in einen gofluaigea Colbsa &be%üftrt* Jetst wird in «i»es 0a#§ eine vorher bereitste, durch Abstehen erklärte, eieSnltö B ensgrXmagae aiaac hio r idl öatysg Äquivalent Übettsobjws«) nut»

gefügt und unter Ausaeakühluiig aiii Kiawawner afcshrers Hännten kvttf ti& durohgoaohüttel t* Daboi p.sht das Jcdaietbylat Iis aohwaok exothermer Ueaktion voli stand in in Xideong » War das OOdiaetbyXst iiie&t absolut txoefcan oder nicht 'fein a «mag gepulvert, *q löst «a sieb nur unvollkommen und die Auebeute« werden wbr sohlecafc, we IX düift» ein «i«p-©lr©tas_# imlögsXiobea Eonden«ation»prOi3uk t ©Ätstehtj besonders* «tau man nioht gaaog kühlt« l?aeh. b«Gi%~ de tar Keaktioe wird nuf viel uia geg9f»eeji, eiatralta gooftttägto SaXaiakXÖSttng und kaltois ktmrsfrntri-artee Amoftiak ^.»afügfc und erschöpfend ait Ather extrahiert. Per ätherischen Lösung ent-

Klent man die gesuchte Baae mit der Deroohneten Hange eififealter, verdünnter Salzo&ire, »acht den ßxtraJc* unter gleichseitiger Sugabe von JÜaKtückohen alsbald wieder alkalisch, nlisnt in Ither auf, trocknet und destilliert. Perbloee_f an der Luft β loh bräunende Flüssigkeit, Kp**^. · 188-420°, Ausbeute 36,3 g

»•8S,S der Tneorle«

Daa Eeafction «3produkt let sehr aeraetallcb und %'ird deshalb gleich weiter verarbeitet. Xs ?,lbt teise itr ist all leierten Derivate»

^ensyyg-iae thyVjl, g, 3,4,5₁ θ ,7, S^k tahya,«o-i<fr oft^^n ( viii); 36,3 g dee I-Senay l-2~öethyl-1 »8,δ,6 , 7,8-hext»hydro-. IeoObinolini (VI I) werden in einem liydriergefaf« tait etwee mehr als der berecbnsten Iiengo 1-n.HOl überbot-sen und sofort mit Adaae-KtttolyRator aus 1 g PtO^ unter Wataeerstoff g#i»Mlii«it# YM wiafd die üttar X Mol bereobnete ifenge ,Yasseratoff innerhalb 80 iäBölen aufgenonusexw Kan filtriert νοα Katalysator ob-« stacht alknliiioh, niiaat in Ather auf ur<d deatilllert» Farblose, m der Luft aioh lang ©sua bräunende Vlttseigkelt, Κρ,Θ|*> » 156°, Attentat* g «* 9??,5 j£ der ⁱIhesrie_f

^^ÄX-ÄSEMäE CX"): 33,6 g en^UStoe thy iWL, P, 3, 4,5,6,7,3~okt ahy dro~lsoohinolin (VIII) werden in der lö-faohen Menge konzentrierter 9t»apbozHttaaw (».«1,7) S Saig« auf 150 erwöriat, Saoh &em AbkUhlen wird rait ■.Vasecr verdui.nt, alkali nöh geaaobt, mit Äther extrahiert und destilliert» Sie bei Kp*&ri

X3CW13S⁰ siedende Hsaxptfraktlon (»8,4 /$ « 85 # der ⁱBieorie)

kristallisiert beim Anreib@Ä_f Am dieser Fraktion Juann das reine N-jlothylaorphinan entweder durch Tinkrietalliaieren mm Petrolätiber oder duroh fraktionierte Fällung alt Pikrinsäure

gowmnen WrtSa₈ Im ersten Falle stellt mm eine bei Slnees» temperatur gesättigt© J₁ISstiBg dee Bohproduktes iß niedrig βίο» üenäeaj £etrol&ther bor, ales man liingsam über Trookeneie kühlt» is© Eristallisat wird in einer TOTgekIiMten .tiutsobe abgesaugt» fliit tiefgekühltem Petrolather gawaectien ur.ö im Takuuinö&sikkator absr T¹KraCxiß".ohrii tzo getrocknet« Farblose Kristall© vom 1?« » 61°, Agauta 16,8 g » SO £ der Tbeeri©,

Ii& swsiten fall wird -lie in Alfcöbol gelöste Eohfease .all et« X9 g MkriaeliiT© ▼««.•Ketgtj ias sind SOfJ weniger» als der· berechneten £a»ß«a entaprlobt» Bae in goMselbe» Blättoben lixiatallisifireade Piteal 'mt, sofort dan ?iohti<',en P« *» 174°, Ausbeute 51,'? s β 43j5 # der Theorie»

Iiio £5öi£gfälti£e Aafßrbeitttög <lsr ^««erxeaig«» Orgxo * a.» beiden Bilian uoaa mim weitere iäsngsr fitafetfey2»oxpfö*pliEre*» i-'abai fallen sswai ieoaere Piteufee* tos F# » g©8° Cl) «uift F» » SOl⁰ (B) β», «Ue adteinsndo? öäer mit thylisorpÄ^piferat £©?aieoafe eine stasia Sofes»öX»parÄfcedepreB«si©n seigon*

JfrfiyafflaqyS₁B g S^etbyla©rpni»an v;era«i alt 'fs g Broaöyaß in Obl^roitoria S· Stunden mit des Wasserfest eater SIiekfIess erbifcat» Its Yaknum wird s<sr überschuss des Bros» cyans und äas Cblorofor» «nt&eriit, äer fjckgteiä in Ather aufßeao&aett» s&erat mit Wsaeer_f ööiai Mt traräOnatar SaissSase ßöijaeöheft, der Atber reräampf ft WiA deetüllert« Κρ^Φ^φβ» » 162°» Ausbeute f g* J>» i.'OßUUat kristallisiert in der Vorlage, Aub Alkoho l~V& tro läteer feine Badela mm 1· » 104°·

yiorpbinani 1 g K-Cyanwrphinan (X) weisen eilt 6-n.Sal&~ säure aa Hitokf In« erhitst» bis eine Prob© auf Znnatz mn falser klar bleibt« i*an macht alkalisch, xiizeat la Itber sol und doatilliert; farbiosee Öl wm Ep« Q » 115°, Atisbeute

Claims (1)

1% ^

Verfahren sair Heyetelliasg von Lorphinan_f dadurch gekeimt» seichnet, Äses man Cyclohexanone arboßßäare&thyl«efcer sit Gytteeelee&UP&thyleeter kondensiert, a» E#n4e»i8ati©Mf»4iifet &»a«rbäthoxy~Öyölohöx^iden~itf mit te»»

»entjrlorfeor Sal ssäare verseift, die entstandene unßeijßUln te Bicarbonß&ure C^s^s^^jeiatesttt^eaeigsfeweJ duroh 3»falt» a« mit Ammoniumcarbonat in 1 , Z-Dloxy^_iQ»7# Q-tetrah^s^Lsoöhinolin ebiMrfttltrt, worauf laan dan MööiöiprMtÄt attroh fiat* fernen der ßytöo^l^pruppeii aus der Dioxyvvrbindang islt ?hoephoroxyeblorid erhält, &αβ tea man die beiden Ohloratoiee induktiv e&ti'fernt» dan erhaltene 5,6,7,8-7etx*&hydj^ieoohinolIn mit Jodraothyl miü. Bensy lmasneeiuiaohlorid la 1-3enayl-SUmethyl-I_tS,5,6,7,θ-hexahydro-isoc hinolin IiM dieeeß aneohlioreend durch katalytische iiydrieruxß in eaurer Lösung in dia Okt«» hydrobao» {l-JBenayl~*~methy 1-1,P,S,4,5,6,7,8*oktahydÄö0chinolic) UborX(ihrt, au* welcher man durch Erhitzen alt etwa der aehnfeahen iieagc konzentrierter Thoaphors&ure auf 150 darch ÜJtalagorarjg ft-JAethyl-morphinan erhält, aas dea diu au SIitW stoff gebundene i*e thy lgruppe über .die cyanrerbinduna; ( E-Cyanmorphinan) abgespalt*» «ird#