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Publication number: DEC0006830MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 16. Dezember 1952 Bekanntgemacht am 15. November 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12q GRUPPE 601 INTERNAT. KLASSE C 07c; d

C 6830 IVb/12 q

Dr. Werner Zerweck und Dr. Otto Trösken, Frankfurt/M.-Fechenheim

sind als Erfinder genannt worden

Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt/M.- Fechenheim

Verfahren zur Herstellung neuer anästhetisch wirkender Aminocarbonsäureamide

Die Patentanmeldung C 6076 IVb/i2q betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer anästhetisch wirkender Aminocarbonsäureamide der allgemeinen Formel

CH(CH₃)₂

(CH₃)₂CH

NH-

CH(CH₃)₂

-CO-CH₂-N:

worin R Alkylreste bedeutet, welche auch direkt oder mittels eines Heteroatoms miteinander verbunden sein können, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2,4,6-Triisopropyl-i-amino-benzol entweder mit Chlor- 15 acetylchlorid umsetzt und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HN(R)₂ behandelt oder mit einem Derivat der Dialkylamino-essigsäure der allgemeinen Formel

,R ²⁰

XOC-CH₂-N:

worin X einen gegen eine Aminogruppe austausch- 25 baren Rest bedeutet, kondensiert.

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C 6830 IVb/12 q

Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen von ähnlich starker anästhetischer Wirkung erhält, wenn man mit einem basischen Acylrest substituierte polycyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

R' -NH -CO -CH₂

worin R Alkylreste bedeutet, welche auch direkt oder mittels eines Heteroatoms miteinander verbunden sein können, und R' einen polycyclischen aromatischen Rest bedeutet, in dem eine" o-Stellung zur Aminogruppe gleichzeitig Bestandteil eines anderen Ringes ist und die andere o-Stellung durch eine Alkylgruppe besetzt ist, nach folgendem Reaktionsschema, worin die Reste R und R' die obige Bedeutung haben und X einen durch eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt, aufbaut:

R'-NH₂ +Cl-CO-CH₂Cl
oder

R'-NH-CO-CH₂Cl+NH( —> R' -NH -CO · CH₂- Ν:

R'-NH₂+X-CO-CH₂-N; R'-NH-CO

,R

R ,R

(I)

(Π)

Die Verbindungen kommen in Form ihrer mineralsauren Salze oder quaternären Ammoniumsalze zur Anwendung.

Beispiel 1

i-(N-M-Dimethylamino-acetylamino)-2-methylnaphthalin

nh-co-ch,-n;

-CH,

XH,

CH,

Eine Lösung von 135 Teilen Dimethylamin in 1500 Teilen Benzol wird mit 234 Teilen i-Chloracetylamino-2-methylnaphthalin (hergestellt aus i-Amino-2-methyl-naphthalin und Chloracetylchlorid in Eisessiglösung bei Gegenwart von Natriumacetat, F. 181 bis 182⁰ nach Umkristallisieren aus Methanol) 10 Stunden unter Druck auf 110 bis 120° erhitzt. Nach dem • Erkalten saugt man das ausgeschiedene salzsaure Dimethylamin ab und dampft das klare Benzolfiltrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Benzin umkristallisiert; man erhält so das i-(N-co-Dimethylamino-acetylamino)-2-methylnaphthalin in Form farbloser Kristalle vom F. 130 bis 131⁰.

Zur Herstellung des salzsauren Salzes leitet man in eine Benzollösung der Base bei 0 bis 5⁰ Chlorwasserstoff ein, wobei sich das Salz in Form farbloser Kristalle - abscheidet.. Aus Dioxan unter Zusatz von etwas Wasser umkristallisiert zeigt die Substanz den F. 246 bis 248⁰.

Beispiel 2

i-(N-co-Diäthylamino-acetylamino)-2-methyinaphthalin

Eine Mischung aus 234 Teilen 1 -Chloracetylamino-2-methylnaphthalin und 220 Teilen Diäthylamin in 2000 Teilen Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Erkalten, wird das ausgeschiedene salzsaure Diäthylamin abgesaugt und aus dem Filtrat das überschüssige Diäthylamin und Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand zeigt nach dem Umkristallisieren aus Benzin den F. 98⁰.

Das salzsaure Salz, erhalten durch Auflösen der Base in wäßriger Salzsäure, bildet nach dem UmkristaUisieren aus verdünntem Dioxan farblose Kristalle vom F. 225 bis 226°.

Beispiel 3

i-(N-cü-Piperidino-acetylamino)-2-methylnaphthalin

NH-CO-CH₂-N' /v-^2

C H₂ — C H₂ CH,

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255 Teile Piperidin und 234 Teile i-Chloracetylamino-2-methyl-naphthalin werden in 1000 Teilen Benzol 10 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man saugt nach dem Erkalten vom ausgeschiedenen salzsauren Piperidin ab und dampft das Benzolfiltrat im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird zur Entfernung der letzten Reste Piperidin mit Wasser ausgekocht und das in Wasser unlösliche i-(Piperidino-acetylamino)-2-methyl-naphthalin nach

dem Trocknen aus Benzin umkristallisiert; F. 103°. Das in üblicher Weise dargestellte salzsaure Salz zeigt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Dioxan den F. 219 bis 220⁰.

Verwendet man an Stelle von 255 Teilen Piperidin.

in obigem Beispiel 213 Teile Pyrrolidin, so erhält man unter den gleichen Bedingungen das i-(N-Pyrrolidinoacetylamino)-2-methyl-naphthalin vom F. 148 bis 149° nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol. Das salzsaure Salz dieser Base zeigt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Dioxan den F. 214 bis 2i6°.

Beispiel 4

i-(N-ft)-Diäthylamino-acetylamino)-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin

Co H₅

Eine Lösung von 110 Teilen Diäthylamin in 500 Teilen Benzol wird mit 119 Teilen i-Chloracetylarnino-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin (hergestellt durch Umsetzung von i-Amino-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin mit Chloracetylchlorid ' in Eisessig bei Gegenwart von Natriumacetat, F. 161 bis 163° nach Umkristallisieren aus Methanol) 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt nach Erkalten vom ausgeschiedenen salzsauren Diäthylamin ab und erhält nach dem Abdampfen des überschüssigen Diäthylamins und des Benzols das i-(N-co-Diäthylamino-acetylamino)-2-methyl-5, 6, 7, 8-teträ-

hydronaphthalin als schwach bräunliches Öl, das durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt werden kann. Kp-io 226 bis 230⁰.

Leitet man in eine Lösung dieser Base in Äther bei 5 bis io^c Chlorwasserstoff ein, so scheidet sich das salzsaure Salz als feste, farblose Substanz ab, die aus Dioxan umkristallisiert den F. 215 bis 216⁰ zeigt.

Das ι - (N - ω - Piperidino - acetylamino) - 2 - methyl 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin erhält man, wenn man in analoger Weise 119 Teile i-Chloracetylamino-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin mit 127,5 Teilen Piperidin in 500 Teilen Benzol umsetzt. Das Produkt bildet nach dem Umlösen aus Benzin farblose Kristalle vom F. 78 bis 79°.

Beispiel 5

i-(Methyl-y-phenyl-propyl-amino-acetylamino)-2-methyl-naphthalin

ην · co-CH₉-n:

XH,

CH₂ · CHo · CHo

117 Teile ι - Chloracetylamino - 2-methylnaphthalin werden mit 225 Teilen Methyl-(y-phenyl-propyl)-amin in 500 Teilen Benzol 12 Stunden rückfließend gekocht. Nach Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen salzsauren Methyl-(y-phenyl-propyl)-amin ab. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in das Benzolnitrat erhält man das salzsaure i-(Methyl-y-phenyl-propyl-aminoacetylamino)-2-methylnaphthalin in Form farbloser Kristalle, das nach Umlösen aus verdünnter Salzsäure bei 94 bis 95° schmilzt.

Beispiel 6
i-(N-Piperidino-acetylamino)-2-äthyl-naphthalin

,CH₂ »CH₂.
HN-CO-CH₂-N^ /CH₂

K^ JHL2 " KjXJLq \„ C H2 " C Hg

Beispiel 7

i-(Piperidino-acetylamino)-2, 6-dimethylnaphthalin

HN-CO-CH₂-N,

CH,

, C H2 —

\s XJ-o

;cH,

248 Teile 1 - Chloracetylamino - 2 - äthyl - naphthalin (F. 166 bis 167⁰; hergestellt aus i-Amino-2-äthylnaphthalin und Chloracetylchlorid) werden mit 255 Teilen Piperidin in 2000 Teilen Benzol 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 3 angegeben. Dabei erhält man das i-(Piperidino-acetylamino)-2-äthylnaphthalin in Form farbloser Kristalle vom Fi 95 °, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Dioxan einen F. 198 bis 200⁰ zeigt.

2

124 Teile 1 - Chloracetylamino -2,6 -dimethyl-naphthalin (F. 224⁰; hergestellt aus i-Amino-2, 6-dimethylnaphthalin und Chloracetylchlorid) werden mit 130 Teilen Piperidin in 1500 Teilen Benzol 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man arbeitet das Reaktionsgemisch in analoger Weise, wie in den vorhergehenden

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Beispielen angegeben, auf, wobei man das i-(Piperidinoacetylamino)-2, 6-dimethylnaphthalin nach dem Umkristallisieren aus Benzin — Benzol in Form farbloser Kristalle vom F. 142⁰ erhält. Das Hydrochlorid schmilzt, aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert, bei 280 bis 281⁰.

Beispiel 8.

' i-(Hexamethylenimino-äcetylamino)-2-methylnaphthalin

HN-CO-CH₉-N:

CH,

C Ho — C Ho

CHo — CHo — CHo

234 g ι - Chloracetylamino - 2 -methyl - naphthalin werden mit 300 g Hexamethylenimin in 1000 g Benzol 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen salzsauren Hexamethylenimin ab und dampft das Filtrat ein. Das dabei als Rückstand hinterbleibende i-(Hexamethylenimino - acetylamino) - 2 - methyl - naphthalin bildet nach dem Umkristallisieren aus Benzin farblose ■Kristalle vom F. 96⁰. Das in üblicher Weise erhaltene Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan bei 186 bis 187⁰.

Beispiel 9

i-(Hexamethylenimino-acetylamino)-2, 3-dimethylnaphthalin

, C H₂ — C H₂ — C H₂

hn-co-cHo-n:

C Ho — C xio— CHo

248 g ι-Chloracetylamino-2, 3-dimethyl-naphthalin werden mit 300 g Hexamethylenimin in 1000 g Benzol 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des salzsauren Hexamethylenimins und Abdampfen des Benzols erhält man das i-(Hexamethyleniminoacetylamino)-2, 3-dimethyl-naphthalin, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol—Benzin den F. 145 ° zeigt.

Sein Hydrochlorid bildet nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Dioxan farblose Kristalle vom F. 217 bis 218°.

In analoger Weise wird das i-(Hexamethyleniminoacetylamino)-2, 6-dimethylnaphthalin erhalten; F. 105 bis io6° nach Umkristallisieren aus Benzin; Hydrochlorid: farblose Kristalle aus wäßrigem Dioxan, F. 255 bis 256⁰ (Zersetzung).

,R

R' -NH -CO -CH₂-N:

R'· NH · CO-CHo-Ν;

xoc-cHo-n;

In Betracht gezogene Druckschriften: Chem. Abstr., 43 (1949), S. 1022; Arzneimittelforschung, 2 (1952), S. 5; USA.-Patentschrift Nr. 2 441 498.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung neuer anästhetisch wirkender Aminocarbonsäureamide der allgemeinen Formel

worin R Alkylreste bedeutet, welche auch direkt oder mittels eines Heteroatoms miteinander verbunden sein können, und R' einen polycyclischen aromatischen Rest bedeutet, in dem eine o-Stellung zur Aminogruppe gleichzeitig Bestandteil eines anderen Ringes ist und die andere o-Stellung durch eine Alkylgruppe besetzt ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin R' · N H₂ mit Chloracetylchlorid zur Verbindung R' · NH · CO · CH₂ · Cl und letztere Verbindung mit einem 'Sekundären Amin R-NH-R zur Verbindung

umsetzt, oder daß man das Amin R' · NH₂ mit einem Derivat einer Dialkylaminoessigsäure der allgemeinen Formel

kondensiert, wobei die Reste R und R' die obige Bedeutung haben und X einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt.

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