DE949567C - Verfahren zur Herstellung von ªŠ-Benzamido-ª‡-bromcapronsaeure und ihren Alkalisalzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von e-Benzamido-a-bromcapronsäure und ihren Alkalisalzen Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von a-Benzamido-a-bromcapronsäure. Diese Verbindung kann in Lysih, eine wichtige Aminosäure, durch Umsetzung mit Ammoniak und därauffolgende Hydrolyse übergeführt werden.
• Bei den früher ausgeübten Verfahren, bei denen s-Benzamidocapronsäure direkt bromiert wurde, konnte die Umsetzung in Folge der geringen Wärmeleitfähigkeit in der Mischung nur schwer gelenkt werden. Es war , bisher üblich, einen ausreichenden Betrag an Phosphorbromid oder dessen elementaren Bestandteilen der s-Benzamidocapronsäure zuzugeben, um zunächst s-Benzamidoa-bromcaproylbromid zu gewinnen, das man als gummiartige Masse erhält, die schwierig zu handhaben ist, besonders bei der Umsetzung in technischem Maßstab. Nach der Bromierung ist die gummiartige Masse des E-Benzamido-a-bromcapronsäurebromids nur schwer zu. E-Benzamidoa-bromcapronsäure zu hydrolysieren, besonders wenn es sich um große Mengen handelt, die infolge der plötzlichen Entwicklung großer Wärmemengen während der Neutralisierung der sauren Bestandteile auftreten. Ein weiterer Nachteil ist die-Tatsache, daß das hydrolysierte Produkt gewöhnlich in Form einer festen Masse sich absetzt. Um dieses Produkt zu reinigen, war es notwendig, die Massen zu pulverisieren, das so erhaltene feinverteilte Produkt auszuwaschen und es mehrere Male aus einem geeigneten Lösungsmittel umzukristallisieren. Bei einem Versuch, diese Schwierigkeiten zu beheben, wurde vorgeschlagen, Kohlenstofftetrachlorid als Reaktionsmedium während der Bromierung zu verwenden, wobei man aber noch die üblichen erheblichen Beträge an Phosphor und Brom benötigte. Doch war bei einem derartigen Verfahren die Ausbeute an Endprodukt wesentlich geringer.
• Die Erfindung betrifft ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Gewinnung von reiner e-Benzamido-a-bromcapronsäure in hoherAusbeute, das für eine gewerbliche Herstellung in größerem Umfange brauchbar ist.
• Es wurde gefunden, daß nahezu reine e-Benzamido-a-bromcapronsäure in guter Ausbeute durch Bromieren der s-Benzamidocapronsäure in Gegenwart eines katalytisch wirksamen kleinen Betrages von Phosphorhalogenid in einem chlorierten oder bromierten Lösungsmittel, das noch in folgendem näher erläutert werden soll, erhalten werden kann. Die Bromierung erfordert nur einen geringfügigen Überschuß über den theoretisch notwendigen Betrag an Brom, der erforderlich ist, um ein Wasserstoffatom der e-Benzamidocapronsäure zu ersetzen. Die Beendigung der Umsetzung macht sich durch das Aufhören der Bromwasserstoffentwicklung bemerkbar. Die Reaktionstemperatur sollte bei über 8o° gehalten werden, vorzugsweise über 9o°. Temperaturen über . ioo° sind nicht erforderlich. Die erhaltene Lösung bzw. der Schlamm der a-Benzamido-a-bromcapronsäure wird mit einer wäßrigen Lösung eines starken Alkalis, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxyds gemischt, um die bromierte Säure in ein wasserlösliches Salz zu überführen, das aus dem Reaktionsgemisch gewonnen wird. Beim Ansäuern des alkalischen Gemisches scheiden sich Kristalle der e-Benzamidoa-bromcapronsäure ab. Das Produkt ist nahezu rein. Die Ausbeute ist gut. ' Brauchbare Lösungsmittel für die Reaktion stellen die chlorierten und bromierten Alkane mit 2 bis q. Kohlenstoffatomen dar, die bei Raumtemperatur flüssig sind und deren Siedepunkte oberhalb 8o° liegerr;-sowie flüssige Chlor- und Brombenzole. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind n-Butylbromid, sek. Butylbromid, Isobutylbromid, Äthylen-und Propylenchlorid, -chlorbromide und -bromide, Dichlor- und Dibrombutane, i, i, 2-Trichloräthan, Tetrachloräthane, Tetrabromäthan, Pentachloräthan, -Acetylentetrabromid, Trichlorpropane, Tribrompropane, Monochlorbenzol, Monobrombenzol, o-Dichlorbenzol und die Trichlorbenzole. Der Betrag an Lösungsmittel in dem Reaktionsgemisch wird derart bemessen, daß ein beweglicher Schlamm der organischen Säure erhalten wird. Die gesamte Reaktion und die daraaffolgende Überführung der E-Benzamido-a-bromcapronsäure in das betreffende Salz erfolgt in Gegenwart des Lösungsmittels. Die bei der Reaktion etwa auftretenden Verunreinigungen bleiben in der organischen Lösungsmittelschicht, wenn man die zu gewinnende Säure daraus als wasserlösliches Salz auszieht. Lösungsmittel, die wie Äthylenbromid eine größere Dichte als die des Reaktionsproduktes und auch als die des alkalischen Reaktionsgemisches besitzen, sind besonders vorteilhaft.
• Die Menge des zuzufügenden Broms beträgt zwischen i,i und 2 Mol auf je i Mol der e-Benzamidocapronsäure. Benutzt man Äthylenbromid als Lösungsmittel, so beläuft sich der Betrag an Brom vorzugsweise auf i,i bis 1,25 Mol je i Mol der Säure. Die Art der Zugabe des Broms ist beliebig.
• Als Katalysator wird ein Phosphorhalogenid verwendet, z. B. Phosphortrichlorid, -pentachlorid, -tribromid oder -pentabromid. Die katalytischen Mengen an Phosphorhalogeniden, die man anwendet, bewegen sich zwischen o,i und 0,57 Mol auf i Mol der a-Benzamidocapronsäure. Im allgemeinen reicht eine Menge an Katalysator aus, die zwischen o,i und o,25 Mol liegt. Das Gelingen des Verfahrens ist durch die Anwendung kleiner katalytischer Beträge an Phosphorhalogenid bedingt, da größere Mengen zur Bildung bromierter Säurebromide führen, die gummiartige Massen bilden und weitere Schwierigkeiten bereiten, wie es die bisher ausgeübten Verfahren zeigen.
• Bei dem Verfahren soll auch kein großer Überschuß an Brom angewandt werden, da nur etwas mehr als i Mol Brom auf i Mol e-Benzamidocapronsäure erforderlich ist und nur das a-Kohlenstoffatom dieser Säure und nicht die Carboxylgruppe bromiert wird. Mithin wurde die früher erforderliche Hydrolysierung der Säurebromidgruppe überflüssig. Überdies wird die gewerbliche Herstellung der gewünschten Verbindung verbessert, da man ein flüssiges Gemisch der s-Benzamido-a-bromcapronsäure mit dem Lösungsmittel erhält, an Stelle einer gummiartigen Masse des Säurebromids. Die Entfernung des Lösungsmittels aus dem bromierten Reaktionsgemisch ist vor der Umsetzung der bromierten Säure zu dem entsprechenden Salz weder erforderlich noch erwünscht. In der Tat dient während der Neutralisierung der bromierten Säure zu dem entsprechenden Natriumsalz mit einer verdünnten wäßrigenAlkalilösung das Lösungsmittel dazu, organische Verunreinigungen zurückzuhalten, während die a-Benzamido-a-bromcapronsäure ein Salz bildet, das in der verdünnten Alkalilösung gelöst wird. Zu diesem Zweck gibt man das Reaktionsgemisch langsam zur verdünnten Alkalilösung unter mechanischer Bewegung und geeigneter Abkühlung. Die Abkühlung ist erforderlich, um -die Hydrolyse der bromierten Verbindung zu verhindern, durch die das Brom entfernt werden würde. Zu diesem Zweck ist eine i5°/oige Lösung von Natriumhydroxyd in Wasser ausreichend, und es sollten auch ausreichende Mengen Alkalilösung zugegen sein, um die gesamte bromierte Säure zu neutralisieren. Man hört mit dem Rühren auf und trennt die wäßrige Lösung des Natriumsalzes der ä-Benzamido-a-bromcapronsäure von der organischen Schicht ab. Die Natriumsalzlösung wird dann mit einer wäßrigen Mineralsäure angesäuert und die Mischung abgekühlt. Zweckmäßig fügt man beim Ansäuern eine geringe Menge Natriumbisulfit zu, urii noch vorhandene Spuren Brom zu binden. Die Kristalle von s-Benzamido-a-bromcapronsäure, die sich beim Abkühlen ausscheiden, werden vom Reaktionsgemisch abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise ungewöhnlich hohe Ausbeuten an a-Benzamido-a-bromcapronsäure. Das Verfahren ist überraschend einfach, wirtschaftlich und für eine gewerbliche Herstellung der bromierten Säure überaus geeignet.
• Beispiel In einem mit Glas ausgekleideten Kessel, - der I ioo 1 faßt, werden 65o kg Ätiiylenbromid mit 263 lcg s-Benzamidocapronsäure unter Umrühren vermischt. Unter Kühlung werden 15 kg Phosphor-. trichlorid vorsichtig zugegeben, dann werden während eines Zeitraumes von 2 Stunden 22o kg Brom allmählich unter Rühren zugegeben. Anschließend wurde die Mischung auf 9o bis 95° erhitzt und dann abgekühlt, nachdem die Entwicklung von Bromwasserstoff praktisch beendet war.
• In einem großen Holzbottich wurden 55o 1 Wasser und 75 1 5o°/oige Natronlauge gemischt. Zu dieser Alkalilösung wurde das brornierte Reaktionsgemisch langsam unter Umrühren zugegeben, wobei man eine Temperatur von 3o bis 35° und ein pH von etwa 12 oder etwas darüber einhielt, um die Salzbildung und -die Extraktion zu erleichtern. Nach beendeter Zugabe wurde die alkalische Mischung noch zusätzlich 30 Minuten umgerührt, dann hörte man mit dem Umrühren 'auf und die wäßrige alkalische Schicht, die das Natriumsalz der a-Benzamidö-a-bromcapronsäure enthielt, wurde von der Äthylenbromidschicht abgetrennt, die zur Reinigung und zum neuen Gebrauch in einen Vorratstank übergeführt wurde.
• Die alkalische Lösung des Natriumsalzes der a-Benzämido-a-bromcapronsäure wurde allmählich unter Kühlung und unter Rühren in einen Kessel übergeführt, der 1,6 Mol Chlorwasserstoff und 2,3 kg Natriumbisulfit in 6oo 1 Wasser enthielt.- Die Kristallisation von E-Benzamido-a-bromcapronsäure setzte unmittelbar ach Ansäuerung ein., und der erhaltene Schlamm wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wurde filtriert, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an a-Benzainidoa-bromcapronsäure betrug 335 kg oder 96,7 %, berechnet auf die angewandte s-Benzamidocapronsäure. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 163o.
• In gleicher Weise wurden Versuche ausgeführt, bei denen Äthylenchlorid als Lösungsmittel verwandt wurde und die Bromierung bei 82° stattfand. Man erhielt a-Benzamido-a-bromcapronsäure in einer Ausbeute von 890/9.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von s-Benzamido-a-bromcapronsäure und ihren Alkalisalzen aus E Benzamidocapronsäure, Brom und einem Phosphorhalogenid in einem Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man s-Benzamidocapronsäure mit i, i bis 21M1 Brom in Gegenwart einer geringen katalytisch wirkenden Menge eines Phosphorhalogenids bei mindestens 8o.° umsetzt, wobei man als Lösungsmittel Chlorbenzole, Brombenzole oder chlorierte oder bromierte Alkane mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet, die bei Raumtemperatur flüssig sind und oberhalb 8o° sieden, und die entstandene a-Benzamido-a-bromcapronsäure gewünschtenfalls in ihre Alkalisalze überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Äthylenchlorid oder Äthylenbromid verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man-als Phosphorhalogenid Phosphortrichlorid verwendet und bei einer Reaktionstemperatur von 9o bis ioo° arbeitet. In Betracht gezogene Druckschriften; Journ. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 25ö1.