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Verfahren zur Darstellung a, ß-ungesättigter Nitrile der Androstanreihe
In dem Patent 9221 753 ist die Darstellung a, ß-ungesättigter Nitrile der Androstanreihe
aus den entsprechenden i7-Cyanhydrinen geschildert; es wird hierbei aus den Cyanhydrinen
durch Erhitzen mit Phosphoroxyhalogenid und einem halogenwasserstoffbindenden Mittel,
wie Pyridin, Wasser abgespalten.
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Es wurde nun gefunden, daß die Temperatur, bei der die Wasserabspaltung
vollzogen wird, von großem Einfluß auf die glatte Durchführbarkeit des Verfahrens
und damit auf die Ausbeute ist, während die Mengen des tertiären Amins und des P.hosphoroxyhalogenids
nicht in allzu festen Grenzen festgelegt zu sein scheinen. Hingegen ist die Natur
des tertiären Amins von Bedeutung, sofern eine optimale Ausbeute erzielt werden
soll. Wie gefunden wurde, steigt nämlich die Ausbeute an ungesättigtem Nitril an,
wenn das Erhitzen mit Pyridin und Phosphoroxyhalogenid statt bei der Siedetemperatur
des Pyridins (etwa iio bis i2o°) nunmehr bei etwa i5o° z. B. durch Erhitzen im Autoklav
oder Einschlußrohr vorgenommen wird. Will man die Benutzung eines Autoklavs oder
Einschlußrohres vermeiden, so kann man sich an Stelle des Pyridins eines höhersiedenden
tertiären Amins bedienen und eine einfache Verkochung im Kölbchen durchführen.
Als
solche Amine können z. B. alkylierte Anilinbasen oder geeignete Gemische von Pyridin
und Chinolin dienen, deren Siedetemperatur je nach dem Mischungsverhältnis in beliebigen
Grenzen geändert werden kann.
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Als ganz besonders vorteilhaft haben sich jedoch die mehrfach alkylierten
Pyridinhomologen, insbesondere Lutidin und Kollidin, erwiesen, sowohl hinsichtlich
der Qualität wie der Quantität des Endprodukts. Hinzu kommt, daß man durch Dampfdestillation
das verwendete Amin zum größten Teil aus dem Reaktionsgemisch wiedergewinnen und
aufs neue verwenden kann. Außerdem gestatten die genannten Amine, die Wasserabspaltung
bei Temperaturen vorzunehmen (r71 bis igol), bei denen sich die Behandlung des Ausgangsmaterials
mit Pyridin und Phosphoroxyhalogenid nur noch mit sehr schlechter Ausbeute durchführen
lassen und der gesamte Einsatz sich in ein Gemisch öliger, nicht näher definierbarer
Produkte umwandeln würde.
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Die nachfolgenden Angaben mögen das beanspruchte Verfahren erläutern.
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Beispiel i Wasserabspaltung mit Pyridin unter erhöhtem Druck 400 mg
Dehydroandrosteronacetat - oxynitril (=3-Acetoxy-r7-cyano-r7-oxy-A5-androsten, im
folgenden kurz als Oxynitril bezeichnet) in Form des Gemisches der beiden sich bei
seiner Darstellung bildenden r7-Isomeren werden in einer Mischung von io ccm Pyridin
und 1,i5 ccm Phosphoroxychlorid gelöst und 11/2 Stunden im Einschlußrohr auf 15o1
erwärmt. Die dunkle, jedoch noch klare Lösung wird in eine Mischung von Eis und
40 ccm konzentrierter Salzsäure gegossen und der sich bildende Niederschlag abfiltriert.
In Aceton gelöst, durch Filtrieren von unlöslichen Flocken befreit und mit heißem
Wasser angespritzt liefert er 300 mg des r7-Cyano-3-acetoxy-d5, dl6-androstadiens
(im folgenden kurz als Dehydronitril bezeichnet) vom F. = 2o61; Ausbeute 79% der
Theorie.
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Beispiel 2 Wasserabspaltung in siedendem Pyridin-Chinolin-Gemisch
2,4 g Oxynitril werden in einem Gemisch von 40 ccm Chinolin und 2o ccm Pyridin gelöst,
mit o,9 ccm Phosphoroxychlorid versetzt und zum Sieden erhitzt. Ein eingehängtes
Thermometer zeigt in der kochenden Flüssigkeit eine Temperatur von etwa 16ö1 an.
Nach il/2stündigem Sieden wird abgekühlt und das Reaktionsgemisch in ein Gemisch
aus 25o ccm konzentrierter Salzsäure und 51o g Eis gegossen und erschöpfend ausgeäthert.
Der Ätherauszug hinterläßt nach dem Waschen mit Bikarbonat und Wasser und Trocknen
über h,Tatriumsulfat 1,72 9 einer etwas gelblichen, jedoch schön kristallinen
Substanz, die nach einmaligem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 2o5 bis .2o9'1
besitzt.
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Beispiel 3 Wasserabspaltung mit alkylierten Anilinbasen i g Oxynitril
wird in 15 ccm Dimethylanilin gelöst, mit 0,4 ccm Phosphoroxychlorid versetzt und
11/2 Stunden im temperaturkonstanten Gly cerinbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf
150' erwärmt. Die hellbräune klare Lösung wird dann auf ein Gemisch von ioo g Eis
und 6o ccm konzentrierter Salzsäure gegossen, erschöpfend ausgeäthert und der wie
oben gereinigte Ätherextrakt verdampft. Es hinterbleiben 1,a2 g eines von Kristallen
durchsetzten braunen Öls, aus dem durch chromatographische Auftrennung und Kristallisation
des Hexaneluats 6o mg eines schön kristallisierenden Dehydronitrils vom F. = 1970
gewonnen werden konnten. Eine weitere Reinigung bis zum Schmelzpunkt 207
bis 21o1 wird durch Umlösen aus Propylalkohol-Wasser erzielt.
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Beispiel Wasserabspaltung in Reinchinolin i g Oxynitril wird mit Chinolin
und Phosphoroxy chlorid unter genau den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 3 umgesetzt
und der Ansatz wie angegeben aufgearbeitet. Hierbei werden 665 mg eines schön kristallisierenden
gelblichen Rohprodukts gewonnen, aus dem sich durch Chrornatographieren und Kristallisation
etwa 450 mg Dehydronitril vom F. = 21o1 gewinnen ließen.
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Beispiel 5 Wasserabspaltung in Kollidin 5,2 g Oxynitril werden in
9o ccm Kollidin gelöst und in der Kälte mit 4,5 ccm Phosphoroxychlorid versetzt.
Unbeschadet einer kristallinen Ausscheidung, wahrscheinlich einer Additionsverbindung
des Halogenids mit der Base, wird zunächst 1/2 Stunde auf dem Dampfbad auf 8o bis
9o1 erwärmt und dann i1/2 Stunden auf freier Flamme zum gelinden Sieden erhitzt.
Danach wird erkalten gelassen und nach Abtrennung des überschüssigen Kollidins z.
B. gemäß Beispiel 6 ein Ätherexträkt aus dem schwärzlichen Reaktionsgemisch bereitet.
Dieser hinterläßt nach dem Reinigen und Trocknen 3,89 g einer fast farblosen, ausgezeichnet
kristallisierenden Substanz vom F. = 187 bis 1951. Nach Abtrennen des darin enthaltenen
Dehydro-androsteronacetats (das teils im Oxynitril wegen dessen leichten Zerfalls
stets von vornherein vorhanden ist, aber sich auch in wechselnder Menge während
der Wasserabspaltung bilden kann) mittels :einer Semikarbazidfällung werden 2,77
g eines schön kristallisierenden Produkts vom F. = 207 bis 21g1 gewonnen.
Unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ketons (1,o3 g) beträgt die Ausbeute
rund 74°/o der Theorie.
Beispiel 6 Wasserabspaltung in Lutidin 5,2
g Oxynitril werden entsprechend Beispiel 5 in go ccm Lutidin mit 4,5 ccm Phosphoroxychlorid
umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet. Es werden 4,78 g eines schön kristallisierenden
Rohprodukts erhalten, das noch etwas gelb gefärbt ist. Durch Auftrennung mit Girard-T-Reagenz
werden hieraus 3,82 g fast reines Dehydronitril (F. = i99°) und 917 mg D.ehydroandrosteronacetat
(F. = i66°) gewonnen; die Ausbeute beträgt also rund ioo°/o. Die völlige Reinigung
gelingt durch Umlösen aus Propanol-Wasser und in guter Ausbeute. Rückgewinnung von
tertiären Basen Der abgekühlte Ansatz des Beispiels 6, der i1/2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt wurde, wird mit Eis gekühlt und unter Rühren mit 6 g Ätznatron, gelöst in
15 ccm Wasser (3 Mol Ätznatron auf i Mol verwendetes Phosphoroxychlorid), versetzt.
Dann wird mit einem absteigenden Kühler verbunden und durch den Kolben, der sich
in einem auf ioo° erwärmten Bade befindet, so lange Wasserdampf geblasen, bis alles
flüchtige Amin übergangen ist. Der Rückstand wird gemäß Beispiel 5 und 6 weiter
auf Dehydronitril verarbeitet. Das Destillat wird mit Kochsalz gesättigt und das
abgeschiedene Amin ausgeäthert, mit Natriumsulfat oder Ätzbaryt getrocknet und im
Fraktionierkolben destilliert. Hierdurch werden von go ccm eingesetztem Lutidin
73 ccm (etwa 8o '/o) wiedergewonnen, die erneut für Synthesen benutzt werden können,
da das Produkt einen richtigen Siedepunkt (i5o bis 157° bei 76o mm) hat.
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Die wirtschaftlich wichtige Maßnahme der Rückgewinnung bedeutet gleichzeitig
auch einen technischen Fortschritt im Sinne einer zwangläufigen Reinigung des Amins
von allen Beimengungen, die nicht gegen hocherhitztes Phosphoroxychlorid beständig
sind und die sich in nicht ganz reinen Pyridinhomologen noch reichlich finden können,
wodurch die Wasserabspaltungsreaktion, die die vorliegende Erfindung zum Gegenstand
hat, empfindlich gestört werden kann.