DE870098C

DE870098C - Verfahren zur UEberfuehrung von Diketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe in Oxyketone

Info

Publication number: DE870098C
Application number: DESCH2547D
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Westphal
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1937-10-06
Filing date: 1937-10-06
Publication date: 1953-03-09

Description

Verfahren zur Uberführung von Diketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe in Oxyketone Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Überführung von Diketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrene in die entsprechenden Oxyketone, welches darin besteht, daß man die als Ausgangsmaterial dienenden Diketone zunächst durch Umsetzung mit geeigneten Ketonreagenzien in Monoderivate überführt und die erhaltenen Monoderivate, in denen also eine Ketogruppe abgewandelt ist, der Einwirkung von Reduktionsmitteln unterwirft. Durch Rückbildung der Ketogruppe aus dem entstandenen Oxyketonderivat erhält man dann das entsprechende freie Oxyketon.
Als Ausgangsmaterialien kommen die gesättigten und ungesättigten Diketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe in Betracht, z. B. die Androstandione, Pregnandione, Allopregnandione, Pregnendione. Von besonderem Wert ist das Verfahren zur Darstellung von Testosteron aus Androstendion, da es das erste bisher bekanntgewordene Verfahren ist, mit Hilfe dessen es gelingt, direkt vom Androstendion auf rein chemischem Wege zum Testosteron zu gelangen.
Als Ketonreagenzien eignen sich die üblichen Mittel, die Ketone in Derivate überzuführen vermögen, aus denen durch Hydrolyse die freie Ketongruppe zurückgebildet werden kann, wie Semikarbazid, Phenylhydrazin, Hydroxylamin.
Für die Reduktion der frei gebliebenen Ketogruppe können alle Reduktionsmittel in neutraler und alkalischer Lösung in Anwendung gebracht werden, da diese die abgewandelte Ketogruppe im wesentlichen unangegriffen lassen. Als besonders geeignet hat sich z. B. die Reduktion mit Natrium in Alkohol erwiesen.
In den Fällen, in denen bei der reduktiven Behandlung auch Dialkohole als Nebenprodukte entstanden sind, können die gebildeten Oxyketone nach Wiederherstellung der Ketogruppe aus den bei der Reduktion erhaltenen Ketoderivaten in der Weise von den Dialkoholen abgetrennt werden, daß sie mit spezifischen, schwer lösliche Derivate bildenden Ketonreagenzien, wie mit dem Chlorid des Trimethyl-ammonium-essigsäurehydrazids, umgesetzt werden.
M.a m o 1 i und V e r ce l 1 o n e , Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 70 (i937), S.470/471, haben zwar durch Einwirkung gärender Hefe auf 44-Androstendion bereits Testosteron erhalten können. Dieses Verfahren erfordert jedoch die Bereithaltung stets frischer, gärfähiger Hefe. Demgegenüber gestattet das erfindungsgemäße Verfahren die Umwandlung von Androstendion in Testosteron mit gebräuchlichen chemischen Mitteln.
Das erfindungsgemäße Verfahren sei an Hand des nachstehenden Beispiels noch näher erläutert. Beispiel Zu einer Lösung von i,o g Androstendion vom F. = i69° in 5o ccm Äthanol wurde in der Kälte die i Mol entsprechende Menge Semikarbazidacetat (aus 368 mg Semikarbazidhydrochlorid und 285 mg wasserfreiem Natrium.acetat in wenig Wasser bereitet) gegeben. Nach halbstündigem gelinden Sieden wurde bis zur beginnenden Trübung mit heißem Wasser (etwa ioo ccm) versetzt und über Nacht im Eisschrank aufbewahrt. Es schieden sich i,o2 g Monosemikarbazon vom Zersetzungspunkt 23q.° ab; nach mehrmaligem Umkristallisieren aus verdünntem und reinem Alkohol bildete es entweder einzelne Drusen feiner Kristallnadeln oder schwere, stark lichtbrechende, von -regelmäßigen Flächen begrenzte kugelige Kristalle, die konstant bei 2q.5° unter Zersetzung schmolzen. Das Monosemikarbazon ist in geringem Grade löslich in Chloroform, Eisessig, Pyridin und Piperidin; in der Hitze auch in Äthyl-, Isopropyl- und Amylalkohol sowie in Dioxan. Sehr schwer löslich oder unlöslich ist es in Äther, Benzol; Essigester, Butanol, Cyclohexan, Malonester und Methylbenzoat.
300 mg Monosemikarbazon vom F. = 2q.5° wurden in 75 ccm abs. Isopropanol gelöst und in der Siedehitze während 25 Minuten mit Natrium bis fast zur Sättigung versetzt. Das heiße Gemisch wurde schnell ausgegossen, vom unverbrauchten Natrium befreit, die erstarrte Kristallmasse in Wasser gelöst und- unter Kühlung mit verdünnter Schwefelsäure bis zur schwach alkalischen Reaktion neutralisiert.
Das Reaktionsprodukt wurde sorgfältig mit Äther oder Chloroform ausgezogen und aus verdünntem Alkohol kristallisiert erhalten. Ausbeute 245 mg vom F. = 16o bis i85°. In entsprechender Weise gelang die Reduktion auch mit Natrium in Äthanol. 245 mg des bei i6o bis f85° schmelzenden Reduktionsproduktes wurden in einer Mischung von 2o ccm Alkohol und io ccm 2n-wäßriger Schwefelsäure Y2 Stunde gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung durch Ausäthern wurde das Produkt in wenig Essigester gelöst und mit niedrigsiedendem Petroläther angespritzt. Es kristallisierten 24 mg in schönen, farblosen Drusen, die nach Umkristallisieren aus. Essigester-Petroläther, Essigester-Hexan und verdünntem Alkohol bei 154 bis i56° schmolzen. Die optische Drehung dieses Mischkristallisates betrug [a] ö = -f- 79,2° (in Alkohol) ; unter Annahme, daß es aus Testosteron ([a]D = -I- 1o4°) und Androstendiol ([a]D=-55,5°) bestand, berechnet sich ein Testosterongehalt von ungefähr 85 %. Der Mischschmelzpunkt dieses Kristallisates mit reinem Testosteron zeigt keine Depression.
44 mg Mischkristallisat in i ccm Alkohol wurden mit einer Lösung von etwa 5o mg des Chlorides vom Trimethyl-ammonium-essigsäurehydrazid in 4ccmAlkohol vereinigt und nach Zusatz von o,5 ccm Eisessig V2 Stunde in gelindem Sieden gehalten. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, in dem zur annähernden Neutralisation der Essigsäure 42o mg Na. C 0s gelöst waren. Nach dem Entfernen des ketonfreien Anteils durch Ausäthern wurde die wäßrige Lösung mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert; sie trübte sich und wurde nach fünfstündigem Aufbewahren bei Zimmertemperatur ausgeäthert. Es wurde 37 mg .reines Testosteron erhalten, das nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 153 bis 15q.° schmolz.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur überführung von Diketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe -in die entsprechenden Oxyketone, dadurch gekennzeichnet, daß, man die als Ausgangsstoffe dienenden Diketone zunächst durch Umsetzung mit geeigneten Ketonreagenzien in Monoderivate überführt, die gebildeten Monoderivate, in denen die eine Ketogruppe abgewandelt ist, in neutraler oder alkalischer Lösung der Einwirkung von Reduktionsmitteln unterwirft und aus dem entstandenen Oxyketonderivat durch Hydrolyse das freie Oxyketon darstellt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Androstendion als Ausgangsmaterial verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abtrennung des gebildeten Oxyketons von gleichfalls entstandenen Dialkoholen mit Hilfe des Chlorides des Trimethyl-ammonium-essigsäurehydrazids bewirkt.
4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel durch Einwirkung von Alkalimetall auf Alkohole erhaltener aaszierender Wasserstoff dient. ' Angezogene Druckschriften: Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Bd. 7o (i937) S.470/471; französische Patentschrift Nr. 817 34o.