DE69929311T2 - Oximanderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Oxiranderivat und ein Verfahren zu dessen Herstellung, wie es durch die vorliegenden Ansprüche definiert ist. Genauer, betrifft die vorliegende Erfindung ein hochmolekulares Oxiranderivat mit einer engen Molekulargewichtsverteilung, einem geringen Gehalt an Verunreinigungen und einer hohen Reinheit, das als Ausgangsmaterial für terminal-modifizierte Oxiranderivate für medizinische Zwecke nützlich ist, insbesondere zur chemischen Modifikation von physiologisch aktivem Protein, wie beispielsweise Polypeptiden und Enzymen, und zur chemischen Modifikation in Arzneistoffverabreichungssystemen für Liposome, Polymermizellen usw., sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • Stand der Technik
  • In den letzten Jahren haben terminal-modifizierte Oxiranverbindungen Aufmerksamkeit als wichtige Trägerstoffe für Arzneistoffverabreichungssysteme erregt. Daher sind Verbindungen mit in Oxiranverbindungen eingebauten Aminogruppen oder Carboxylgruppen eingehend untersucht worden. Als solche terminal-modifizierte Oxiranverbindungen sind 2,4-Bis(methoxypolyethylenglykol)-6-chloro-s-triazin, das einen Triazinring als Einschluss enthält (JP-A-3-72469 (der Begriff "JP-A", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte Japanische Patentanmeldung")), und eine Verbindung, die erhalten wurde, indem eine terminale Hydroxylgruppe in Methoxypolyethylenglykol in eine Carboxymethylgruppe umgewandelt wurde und daraufhin zu Hydroxysuccinimidester umgewandelt wurde (E. Dellacherie et al., "Macromol. Chem. Suppl.", 9, S. 43–46, 1985), beispielhaft angeführt worden. Beispiele für Veröffentlichungen mit diesen terminal-modifizierten Oxiranverbindungen und ihrer Anwendungen schließen ein: J. Milton Harris, "Laboratory Synthesis of Polyethylene Glycol Derivatives", Macromol. Chem. Phys., C25 (3), S. 325–375, K. Takahashi, A. Ajima et al., "Biochemical and Biophysical Research Commu.", Band 125, Nr. 2, S. 761–766, 1984, Y. Kamisahki, H. Wada et al., "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", Band 216, Nr. 2, S. 410–414, 1981, Y. Kamisaki, H. Wada et al., "Gann", Band 73, S. 470–474, 1982, A. Matushima, H. Nishimura et al., "Chemistry Letters", S. 773–776, 1980, K. Ono, Y. Kai, H. Maeda et al., "J. Biomater. Sci. Polymer Edn.", Band 2, Nr. 1, S. 61–65, 1991, und T. Yoshimoto, H. Nishimura, Y. Saito et al., "Jpn. J. Cancer Res. (Gann)", Band 77, S. 1,264–1,270, 1986. Eine solche terminal-modifizierte Oxiranverbindung kann hergestellt werden, indem als Ausgangsmaterial eine hochmolekulare Verbindung, erhalten durch Zusatz von Oxiran oder Alkyloxiran zu einer Verbindung, welche aktiven Wasserstoff enthält, einer Reaktion der terminalen Hydroxylgruppe unterzogen wird, so dass sie in eine Verbindung mit verschiedenen funktionellen Gruppen umgewandelt wird. Bekannte Beispiele der Oxiranverbindung, die als Ausgangsmaterial zu verwenden sind, schließen eine Verbindung mit einer Hydroxylgruppe, erhalten durch Zusatz von Oxiran oder Alkyloxiran zu aliphatischen oder aromatischen Alkoholen, und eine Verbindung mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen, erhalten durch Zusatz von Alkyloxiran zu mehrwertigem Alkohol, ein.
  • Andererseits werden die terminal-modifizierten hochmolekularen Oxiranverbindungen meist zu medizinischen Zwecken verwendet und müssen hochreine Verbindungen sein. Daher sind verschiedene Vorschläge für solche hochreinen Verbindungen und ihre Herstellungsverfahren gemacht worden. Beispielsweise beziehen sich JP-A-3-72469 und JP-A-8-165343 auf den Prozentsatz der Modifizierung der terminalen Hydroxylgruppe in einer Oxiranverbindung und schlagen ein Syntheseverfahren vor, das wenig zur Herstellung von Nebenprodukten neigt und das im Reinigungsschritt das möglichst weitgehende Entfernen von hergestellten Verunreinigungen umfasst, um eine hochreine terminal-modifizierte Oxiranverbindung herzustellen. Im vorgeschlagenen Herstellungsverfahren liegt die Betonung des Interesses auf der Reinigung während der Herstellung des terminal-modifizierten Derivats aus einem Oxiranderivat, nimmt jedoch Verunreinigungen, die in der als Ausgangsmaterial zu verwendenden Oxiranverbindung enthalten sind, wenig in Betracht. Als Folge hiervon können Verbindungen mit verschiedenen Molekulargewichten oder einer unterschiedlichen Anzahl verschiedener funktioneller Gruppen, die terminal-modifizierten, von Oxiranen abgeleiteten Verbindungen ähnlich sind, kaum in Abhängigkeit ihrer Struktur entfernt werden, weil ihre physikalischen Eigenschaften jenen der gewünschten Verbindung sehr ähnlich sind. Sogar wenn diese terminal-modifizierten Verbindungen ohnehin entfernt werden können, sind viele Schritte nötig. Ferner treten eine Abnahme der Ausbeute oder andere Probleme auf.
  • Beispielsweise wird, wenn versucht wird, eine terminal-modifizierte Oxiranverbindung ausgehend von einer Oxiranverbindung mit einer Hydroxylgruppe, wie beispielsweise Polyoxypolyethylenglykol, zu synthetisieren, eine terminal-modifizierte Oxiranverbindung mit einem vorbestimmten Molekulargewicht, die nur bezüglich einer Hydroxylgruppe modifiziert ist, pharmazeutisch entworfen. Daher kann, wenn die resultierende Verbindung eine terminal-modifizierte Verbindung mit zwei Hydroxylgruppen als Verunreinigung oder Verbindungen mit anderen Molekulargewichten enthält, keine gewünschte Verbindung erhalten werden, was ein großes Problem bei der Entwicklung der Qualität des Arzneistoffes verursacht. Wenn eine große Menge an Nebenprodukten produziert wird, ist es zum Beispiel nötig, die Nebenprodukte bezüglich ihrer Toxizität zu untersuchen, was gelegentlich zur Notwendigkeit führt, Experimente und klinische Studien nochmals durchzugeführen.
  • Im Allgemeinen kann eine Oxiranverbindung mit einer Hydroxylgruppe erhalten werden, indem ein einwertiger Alkohol mit einer Hydroxylgruppe als Ausgangsmaterial einer Additionsreaktion mit Oxiran in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators, wie beispielsweise Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid oder einem Lewis-Säure-Katalysator, wie beispielsweise Bortrifluorid und Zinntetrachlorid, unterzogen wird. Wenn Wassermoleküle, welche im Katalysator oder dem Alkohol als Ausgangsmaterial enthalten sind, im Reaktionssystem vorhanden sind, wird Oxiran zu den Wassermolekülen hinzugefügt, um ein Polyethylenglykol mit zwei Hydroxylgruppen zu produzieren. Das Polyethylenglykol besitzt zwei Reaktionsstellen und trägt daher daran addiertes Oxixan in einer Menge, die ungefähr dem Zweifachen der gewünschten Verbindung mit einer Reaktionsstelle entspricht und hat daher ein Molekulargewicht von bis zu ungefähr dem Zweifachen von jenem der gewünschten Verbindung.
  • Wenn der als Ausgangsmaterial zu verwendende Alkohol eine große Anzahl von Kohlenstoffatomen und daher einen Siedepunkt, der beachtlich höher als jener von Wasser ist, besitzt, wird es durch das Entfernen von Wassergehalt aus dem System durch Dehydratisierung des Reaktionssystems, in dem der Katalysator unter vermindertem Druck geladen wird, möglich, die produzierte Menge an Diolverbindung als Nebenprodukt etwas zu reduzieren. Im Gegensatz hierzu kann jedoch, wenn der als Ausgangsmaterial zu verwendende Alkohol eine kleine Anzahl von Kohlenstoffatomen und daher einen Siedepunkt, der nahe bei oder niedriger als jenem von Wasser liegt, Wassergehalt nicht durch Dehydratisierung unter vermindertem Druck aus dem Reaktionssystem entfernt werden. In den meisten Fällen werden jedoch, als Ausgangsmaterial zu verwendender Alkohol, aus dem eine terminal-modifizierte hochmolekulare Oxiranverbindung, die als Ausgangsmaterial für den Arzneistoff verwendet werden soll, hergestellt wird, C1-4-aliphatischer Alkohol oder C6-7-aromatischer Alkohol verwendet, welche als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe verwendet werden.
  • Es ist vorgeschlagen worden, dass auch eine Zersetzungsreaktion auftreten kann, in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Menge an Katalysator zur Herstellung einer niedermolekularen Vinylverbindung (Yoshihiko Oshima et al., "Coating Engineering", Band 22, Nr. 9, S. 397–403, 1987). Solch ein Vinylether kann leicht unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden, um eine Hydroxylgruppe zu ergeben. Wenn eine anorganische Säure oder dergleichen zur Entfernung des alkalischen Katalysators verwendet wird, wird daher ein solcher Vinylether zu einem Oxiranderivat mit einem anderen Molekulargewicht als das der Hauptkomponente, welche dann zu einer terminal-modifizierten Verbindung mit einem anderen Molekulargewicht als die gewünschte Verbindung in der nachfolgenden Reaktion wird. Andererseits verbleibt, wenn keine anorganische Säure zum Entfernen des Katalysators verwendet wird, der Vinylether als Vinylgruppe, welche dann im Schritt der Einführung einer funktionellen Gruppe am Terminus der Polyoxyranderivate nicht reagiert. Ferner ist bekannt, dass die Polymerisierung von cyclischen Monomeren, wie beispielsweise Oxiranen, eine Monomer-Additionsreaktion einschließt, welche nicht mit einem Kettenende verbunden ist, und das resultierende Polymer besitzt eine Poisson-Verteilung (P. J. Flowrie, "High Molecular Chemistry", 2. Band, S. 314–315, übersetzt von Shoten Oka, Maruzen, 1964). Es ist auch bekannt, dass das Verhältnis des gewichtsgemittelten Molekulargewichts Mw zum zahlengemittelten Molekulargewicht Mn durch die gleiche Gleichung dargestellt wird, unter der Annahme, dass die Anzahl von Molen Oxiran, die zum Ausgangsmaterial hinzugefügt werden, a ist: Mw/Mn = 1 + a/(a + 1)2
  • Je näher sich der aus der obigen Gleichung berechnete Polydispersionsgrad und der gemessene Polydispersionsgrad sind, desto einheitlicher ist das resultierende Polymer. Jedoch ist auch bekannt, dass mit Zunahme des Molekulargewichts des Polymers der eigentliche Polydispersionsgrad und der aus der Poisson-Verteilungsgleichung berechnete Wert voneinander abweichen (Yoshihiko Oshima et al., "Coating Engineering", Band 22, Nr. 9, S. 397–403, 1987). Dies heißt, dass viele Oxiranderivate nicht durch eine einheitliche Reaktion erhalten werden können.
  • Wenn eine terminal-modifizierte Oxiranverbindung aus einer Oxiranverbindung synthetisiert wird, die Verunreinigungen enthält, werden verschiedene Verunreinigungen neu produziert. Da diese Verunreinigungen physische Eigenschaften besitzen, die jenen der gewünschten Verbindungen ähnlich sind, können sie kaum effektiv entfernt werden. Ferner ist, wenn die terminal-modifizierte Oxiranverbindung an den Arzneistoff gebunden wird, während sie diese Verunreinigungen enthält, der resultierende Arzneistoff heterogen, wodurch es extrem schwierig wird, den Arzneistoff unveränderlich mit konstanter Qualität bereitzustellen. Daher muss die als Ausgangsmaterial für terminal-modifizierte Oxiranverbindungen zu verwendende Oxiranverbindung eine hochreine Oxiranverbindung sein, die frei von diesen Verunreinigungen ist. Wenn die Oxiranverbindung ein niedriges Molekulargewicht besitzt, können diese Verunreinigungen durch jedes Reinigungsverfahren, wie beispielsweise Destillation, entfernt werden. Wenn die gewünschte Verbindung jedoch ein hohes Molekulargewicht besitzt, können hochreine und hochmolekulare Alkoxypolyoxyoxiranderivate nicht effizient als gewünschte Verbindung aus der Oxiranverbindung, welche diese Verunreinigungen in Abhängigkeit von manchen industriellen Trennungs-/Reinigungsverfahren, z.B. Umkristallisierung, Umfällung, Ultrafiltration, fraktionelle Flüssigkeitschromatographie, enthält, erhalten werden. Daher sind noch niemals hochreine und hochmolekulare Oxiranverbindungen, welche frei von hochmolekularen und niedermolekularen Verunreinigungen sind, und einen Polydispersionsgrad besitzen, der eine gute Annäherung an die Poisson-Verteilungsgleichung aufweist, erhalten worden.
  • Die vorliegende Erfindung ist zum Zwecke der Bereitstellung eines hochmolekularen Oxiranderivats mit einer engen Molekulargewichtsverteilung, geringem Gehalt an Verunreinigungen und einer hohen Reinheit, das als Ausgangsmaterial für terminal-modifizierte Oxiranderivate für medizinische Zwecke, insbesondere zur chemischen Modifikation von physiologisch aktivem Protein, wie beispielsweise Polypeptiden und Enzymen, sowie chemische Modifikation in Arzneistoff-Verabreichungssystemen, wie beispielsweise Liposomen, Polymermizellen usw., sowie einem Verfahren zu deren Herstellung, ausgearbeitet worden.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder haben umfassende Untersuchungen zur Lösung der oben genannten Probleme angestellt. Als Ausgangsmaterial wurde ein Oxiranderivat, insbesondere eines mit einer Hydroxylgruppe, untersucht. Im Ergebnis wurde festgestellt, dass die meisten Oxiranderivate eine Verbindung mit einem Molekulargewicht von ungefähr dem Zweifachen dessen der gewünschten Verbindung enthalten, sowie eine niedermolekulare Verbindung in einer großen Menge. Es wurde ebenfalls festgestellt, dass die Verbindung als Hauptkomponente eine Verteilung besitzt, die drastisch von der Poisson-Verteilung abweicht und daher nicht homogen ist. Eine weitere Studie wurde über diese Oxiranderivate durchgeführt. Im Ergebnis zeigt die Analyse mit Dünnschichtchromatographie, dass diese Oxiranderivate jeweils zwei oder drei Flecken mit verschiedenen Rf-Werten aufweisen. Dies liegt daran, dass Gelpermeationschromatographie ein System zur Auftrennung nach Molekulargewicht umfasst und daher eine Auftrennung von Verunreinigungen mit einem Molekulargewicht, das jenem der Hauptkomponente gleich oder ähnlich ist, wenn überhaupt, kaum erreichen kann, während Dünnschichtchromatographie ein System zur Auftrennung nach der Polarität der Verbindung ist und daher eine Auftrennung von Verbindungen, welche nicht durch Gelpermeationschromatographie getrennt werden können, erreichen kann. Eine weitere Untersuchung wurde auf der Grundlage dieses Wissens durchgeführt. Im Ergebnis wurde ein Oxiranderivat, das in der Analyse nicht nur durch Gelpermeationschromatographie, sondern auch durch Dünnschichtchromatographie, eine hohe Reinheit aufweist, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung, erfolgreich entwickelt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die folgenden Verbindungen und Herstellungsverfahren bereit:
    • (1) Oxiranderivat, das durch die folgende allgemeine Formel [1] dargestellt wird: RO(C2H4O)nH [1]worin R eine C1-7-Kohlenwasserstoffgruppe darstellt; und n die durchschnittliche Anzahl von Molen von Oxirangruppen im Bereich von 20 bis 900 darstellt, erhältlich durch Umsetzung von ROH und Oxiran in einem Reaktionssystem, dessen Wassergehalt nicht mehr als 5 ppm beträgt, dadurch charakterisiert, dass die folgenden Anforderungen erfüllt sind: (A) Unter der Annahme, dass die gerade Linie zwischen dem Elutionsstartpunkt und dem Elutionsendpunkt in einem Chromatogramm, das durch Gelpermeationschromatographie erhalten wird, PbaseL ist, die Gesamt-Peakfläche oberhalb von PbaseL Parea ist, die Höhe der Spitze Ptop des maximalen Peaks des Brechungsindex von PbaseL PtopH ist, und die Peakfläche zwischen dem Punkt, an dem die Höhe der Elutionskurve vom Elutionsstartpunkt zu Ptop von PbaseL 1/5 von PtopH ist, und dem Punkt, an dem die Höhe der Elutionskurve von Ptop zum Elutionsendpunkt 1/5 von PtopH ist, PareaM ist, erfüllen Parea und PareaM die folgende Beziehung: PareaM/Parea ≥ 0,85; und(B) wenn Dünnschichtchromatographie durch Entwicklung mit einer 85:15-Mischung (volumenbezogen) aus Chloroform und Methanol bewirkt wird, gefolgt von Farbentwicklung mit Iod und Messung der Reinheit der verschiedenen Flecken mit einem Densitometer, haben Hauptflecken mit einem Rf-Wert im Bereich von 0,2 bis 0,8 eine Reinheit von nicht weniger als 98 %.
    • (2) Oxiranderivat, wie es im Satz (1) definiert ist, worin Parea und PareaH die folgende Beziehung erfüllen: PareaH/Parea ≦ 0,05worin PareaH die Peakfläche zwischen dem Elutionsstartpunkt im Chromatogramm und dem Punkt ist, an dem die Höhe der Elutionskurve zu Ptop von PbaseL 1/5 von PtopH ist.
    • (3) Oxiranderivat, wie es im Satz (1) oder (2) definiert ist, worin die Anzahl der Mole von hinzugegebenem Oxiran PtopEOmol durch die folgende Gleichung bestimmt ist: PtopEOmol = (PtopMw – ROHMw)/44unter der Annahme, dass das Molekulargewicht, das der Spitze des Peaks im Chromatogramm entspricht, PtopMw ist und das Molekulargewicht der Verbindung ROH (worin R eine C1-7-Kohlenwasserstoffgruppe darstellt), die als Ausgangsmaterial verwendet werden soll, ROHMw ist, die folgende Beziehung zum Verhältnis PMmw/mn des gewichtsgemittelten Molekulargewichts zum zahlengemittelten Molekulargewicht der durch PareaM dargestellten Region, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, erfüllt: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] ≦ 0,02
    • (4) Oxiranderivat, wie es in einem der Sätze (1) bis (3) definiert ist, worin R in der allgemeinen Formel [1] CH3 ist.
    • (5) Verfahren zur Herstellung eines in einem der Sätze (1) bis (3) definierten Oxiranderivats, dadurch charakterisiert, dass der Wassergehalt im Reaktionssystem, in dem die Verbindung ROH (worin R eine C1-7-Kohlenwasserstoffgruppe darstellt) und das Oxiran miteinander reagieren, nicht mehr als 5 ppm beträgt.
    • (6) Verfahren zur Herstellung eines Oxiranderivats, wie es in Satz (5) definiert ist, worin R in der allgemeinen Formel [1] CH3 ist.
    • (7) Oxiranderivat, das durch die folgende allgemeine Formel [2] dargestellt wird, das aus einem Oxiranderivat, wie es in einem der Sätze (1) bis (4) definiert ist, als Ausgangsmaterial hergestellt wird: RO(C2H4O)n-Xp-Y [2]Worin R eine C1-7-Kohlenwasserstoffgruppe dargestellt; n eine ganze Zahl von 20 bis 900 darstellt; X eine C1-3-Kohlenwasserstoffgruppe oder -CO(CH2)q- (worin Q eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist) darstellt; Y eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt; und p 0 oder 1 bezeichnet.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Modelldiagramm, das ein durch Gelpermeationschromatographie eines Oxiranderivats erhaltenes Chromatogramm darstellt;
  • 2 ist ein Modelldiagramm, das ein durch Dünnschichtchromatographie erhaltenes Chromatogramm darstellt;
  • 3 stellt das Gelpermeationschromatogramm eines Methoxypolyoxirans von Beispiel 1 dar;
  • 4 stellt das Dünnschichtchromatogramm des Methoxypolyoxirans von Beispiel 1 dar;
  • 5 stellt das Gelpermeationschromatogramm eines Methoxypolyoxirans von Beispiel 2 dar;
  • 6 stellt das Gelpermeationschromatogramm eines Methoxypolyoxirans von Beispiel 3 dar;
  • 7 stellt das Gelpermeationschromatogramm eines Ethoxypolyoxirans von Beispiel 4 dar;
  • 8 stellt das Gelpermeationschromatogramm eines Benzyloxypolyoxirans von Beispiel 5 dar;
  • 9 stellt das Gelpermeationschromatogramm eines Methoxypolyoxirans von Vergleichsbeispiel 1 dar;
  • 10 stellt das Dünnschichtchromatogramm des Methoxypolyoxirans von Vergleichsbeispiel 1 dar;
  • 11 stellt das Gelpermeationschromatogramm eines Benzyloxypolyoxirans von Vergleichsbeispiel 2 dar;
  • 12 stellt das Gelpermeationschromatogramm des Methoxypolyoxirans von Vergleichsbeispiel 3 dar;
  • 13 stellt das Gelpermeationschromatogramm eines Methoxypolyoxirans von Vergleichsbeispiel 4 dar;
  • 14 stellt das Flüssigkeitschromatogramm eines Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureesters von Beispiel 6 dar;
  • 15 stellt das Flüssigkeitschromatogramm eines Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureesters von Vergleichsbeispiel 5 dar; und
  • 16 stellt das Flüssigkeitschromatogramm eines Methoxypolyoxiranmonoamins von Beispiel 8 dar.
  • Beste Ausführungsformen der Implikation der Erfindung
  • Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Oxiranderivats besitzt eine Struktur, welche durch die folgende allgemeine Formel [1] dargestellt wird: RO(C2H4O)nH [1]
  • In der obigen allgemeinen Formel [1] stellt R eine C1-7-Kohlenwasserstoffgruppe dar. n stellt die durchschnittliche Anzahl von Molen hinzugefügter Oxirangruppen, welche im Bereich 20 bis 900 ist. Beispiele für das C1-7, das durch R dargestellt wird, schließen C1-7-Alkylgruppen ein, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Isoheptyl, Phenylgruppen sowie Benzylgruppen. Wenn die Anzahl von Kohlenstoffatomen, welche in der durch R dargestellten Kohlenwasserstoffgruppe enthalten sind, nicht weniger als 8 ist, weist das Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel [1] dargestellt wird, eine erhöhte Oberflächenaktivität auf, was möglicherweise zu nachteiligen Effekten auf die Löslichkeit der medizinischen terminal-modifizierten Verbindung führt. Bevorzugt unter diesen Kohlenwasserstoffgruppen sind Methylgruppen, Ethylgruppen und Benzylgruppen. Besonders bevorzugt unter diesen Kohlenwasserstoffgruppen sind Methylgruppen und Benzylgruppen.
  • n, die Anzahl von Molen hinzugefügten Oxirans darstellend, ist 20 bis 900, vorzugsweise 50 bis 900, noch mehr bevorzugt 100 bis 900. Wenn n unter 20 fällt, verbessert das resultierende Oxiranderivat nicht ausreichend die Wirkung des an ihn zu bindenden Arzneistoffes. Ferner kann das resultierende Oxiranderivat möglicherweise eine stärkere Wirkung auf Zellen ausüben. Im Gegenteil, wenn f 900 übersteigt, kann das resultierende Oxiranderivat eine bemerkenswert verschlechterte Handhabbarkeit aufweisen.
  • Im erfindungsgemäßen Oxiranderivat mit einer durch die allgemeine Formel [1] dargestellte Struktur, unter der Annahme, dass die gerade Linie zwischen dem Elutionsstartpunkt und dem Elutionsendpunkt in einem Chromatographen, das durch Gelpermeationschromatographie erhalten wird, PbaseL ist, die gesamte Peak-Fläche oberhalb PbaseL Parea ist, die Höhe der Spitze des maximalen Peaks des Brechungsindex Ptop in Bezug auf PbaseL PtopH ist, und die Peakfläche zwischen dem Punkt, an dem die Höhe der Elutionskurve vom Elutionsstartpunkt zu Ptop in Bezug auf PbaseL 1/5 von PtopH ist und der Punkt, an dem die Höhe der Elutionskruve von Ptop zum Elutionsendpunkt in Bezug auf PbaseL 1/5 von PtopH ist, PareaM ist, erfüllen Parea und PareaM die folgende Beziehung: PareaM/Parea ≧ 0,85
  • Jedoch berücksichtigt die vorgenannte Beziehung nur den Peak, der aufgrund des Oxiranderivats auftritt, unter Ausschluss des Peaks, der dem Entwicklungslösungsmittel, das in der Gelpermeationschromatographie verwendet wird, zugeschrieben wird, oder des Pseudo-Peaks, der den Schwankungen der Basislinie, die der Säule oder der verwendeten Vorrichtung zugeschrieben werden, zugeschrieben wird.
  • 1 ist ein Modelldiagramm, das ein durch Gelpermeationschromatographie eines Oxiranderivats erhaltenes Chromatogramm darstellt. Wenn die Probelösung in den Gelpermeationschromatographen injiziert wird, wo sie dann entwickelt wird, beginnt eine Komponente mit dem höchsten Molekulargewicht am Elutionsstartpunkt A eluiert zu werden. In den meisten Fällen weist ein Teil mit einem relativ hohen Molekulargewicht einen kleinen Peak auf, gefolgt von dem Abfall der Elutionskurve. Daraufhin verursacht die Elution der Hauptkomponente die Bildung von Hauptpeaks, einschließlich des maximalen Peaks des Brechungsindex. Danach fällt die Elutionskurve allmählich auf den Elutionsendpunkt B ab, wo eine Komponente mit dem niedrigsten Molekulargewicht eluiert wird, um die Entwicklung zu beenden. Die gerade Linie zwischen dem Elutionsstartpunkt und dem Elutionsendpunkt wird als PbaseL definiert. Die Gesamtpeakfläche oberhalb von PbaseL wird als Parea definiert. Die Peakfläche zwischen dem Punkt C, an welchem die Höhe der Elutionskurve vom Elutionsstartpunkt zu Ptop von PbaseL 1/5 von PtopH ist und dem Punkt D, an welchem die Höhe der Elutionskurve von Ptop zu dem Elutionsendpunkt 1/5 von PtopH ist, wird als PareaM definiert. Die Peakfläche zwischen dem Elutionsstartpunkt A und dem Punkt C, an dem die Höhe der Elutionskurve vom Elutionsstartpunkt zu Ptop von PbaseL 1/5 von PtopH ist, wird als PareaH definiert.
  • Das erfindungsgemäße Oxiranderivat besitzt ein PareaM/Parea von nicht weniger als 0,85, vorzugsweise nicht weniger als 0,88, noch bevorzugt nicht weniger als 0,91. Je größer PareaM/Parea ist, desto enger ist die Molekulargewichtsverteilung des Oxiranderivats und desto weniger ist daher der Gehalt an hochmolekularen oder niedermolekularen Verunreinigungen. Wenn PareaM/Parea unter 0,85 fällt, ist die Molekulargewichtsverteilung breiter, wobei der Gehalt an hochmolekularen oder niedermolekularen Verunreinigungen erhöht wird und daher möglicherweise zu einer nicht ausreichenden Reinheit des Ausgangsmaterials für medizinische Zwecke führt.
  • Das erfindungsgemäße Oxiranderivat weist ein PareaH/Parea von nicht mehr als 0,05 auf, vorzugsweise nicht mehr als 0,04, mehr bevorzugt nicht mehr als 0,03. Je kleiner PareaH/Parea ist, desto geringer ist der Anteil an hochmolekularen Verunreinigungen. Wenn PareaH/Parea 0,05 überschreitet, besitzt das resultierende Oxiranderivat einen erhöhten Gehalt an hochmolekularen Verunreinigungen und kann daher, wenn es als Ausgangsmaterial für medizinische Zwecke verwendet wird, Nebenprodukte produzieren, wodurch die Reinheit des gewünschten Arzneistoffes herabgesetzt wird.
  • Zur Gelpermeationschromatographie wird hierin SHODEX GPC SYSTEM-11 als GPC-System benutzt, SHODEX RI-71 wird als differenzielles Refraktometer benutzt, und drei Säulen SHODEX KF804L (ϕ 8 mm × 300 mm), welche in Serie geschaltet sind, werden als GPC-Säule benutzt. Man lässt Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min als Entwicklungslösungsmittel bei einer Säulenofentemperatur von 40°C fließen. Unter diesen Bedingungen wird 0,1 ml einer 0,1 Gew.-%igen Probelösung auf die Säule injiziert. Verschiedene Messungen können erhalten werden, indem die Elutionskurve einer Analyse durch das BORWIN GPC-Berechnungsprogramm unterzogen wird.
  • Wenn das erfindungsgemäße Oxiranderivat einer Dünnschichtchromatographie durch Entwicklung mit einer 85:15-Mischung (volumenbezogen) von Chloroform und Methanol, gefolgt von Farbentwicklung mit Iod und Messung der Reinheit von verschiedenen Flecken mit einem Densitometer unterzogen wird, weist es eine Reinheit von nicht weniger als 99 % auf, vorzugsweise nicht weniger als 98 % in Hauptflecken mit einem Rf-Wert im Bereich 0,2 bis 0,8. Wenn durch Dünnschichtchromatographie aufgetrennte Hauptflecken eine hohe Reinheit aufweisen, bedeutet dies, dass das Oxiranderivat im Hinblick auf Polarität und Molekulargewicht homogen ist. Wenn die Reinheit von Hauptflecken unter 98 % fällt, kann das resultierende Oxiranderivat eine unzureichende Reinheit als Ausgangsmaterial für medizinische Zwecke besitzen.
  • Als Dünnschichtplatte, welche für die Dünnschichtchromatographie hierin verwendet werden soll, kann z.B. ein Laminat aus Silikagel-60-Glas (Merck Japan Ltd.; 3 cm × 12 cm) verwendet werden. Als Entwicklungslösungsmittel wird eine 85:15-Mischung (volumenbezogen) von Chloroform und Methanol verwendet. Die Menge an Probe, welche auf die Dünnschichtplatte aufzutupfen ist, beträgt vorzugsweise 30 bis 200 μg, mehr bevorzugt 50 bis 100 μg. Die Entwicklungsstrecke darf nicht weniger als 5 cm sein, vorzugsweise nicht weniger als 8 cm.
  • Mit Bezug auf ein Beispiel der Analyse durch Dünnschichtchromatographie, werden 50 mg der Probe in 1 g Chloroform aufgelöst, um eine Probenlösung vorzubereiten. Daraufhin wird 0,2 bis 1 μl der Probelösung auf die Dünnschichtplatte an der Position 2 cm über ihrem unteren Rand (Ausgangspunkt) unter Verwendung einer graduierten Kapillare aufgetupft. Die so betupfte Dünnschichtplatte wird daraufhin gründlich mit Stickstoffgas getrocknet. Das Entwicklungslösungsmittel, das wie oben erwähnt vorbereitet wurde, wird in einen Dünnschichtchromatographie-Entwicklungsbehälter gegeben, bis zu einer Tiefe von 0,5 bis 1 cm. Die so betupfte Dünnschichtplatte wird dann langsam auf eine solche Weise in den Dünnschichtchromatographie-Entwicklungsbehälter gestellt, dass der Ausgangspunkt nicht in das Entwicklungslösungsmittel getaucht wird. Der Entwicklungsbehälter wird dann mit einem Deckel bedeckt. Die Dünnschichtplatte wird dann stehen gelassen, bis das Vorderende des Lösungsmittels, das an der Dünnschichtplatte entlang aufsteigt, die 1 cm vom oberen Ende der Dünnschichtplatte entfernte Linie erreicht. Anschließend wird die Dünnschichtplatte aus dem Entwicklungsbehälter entnommen, gründlich mit Stickstoffgas getrocknet und daraufhin in einen mit Iod gefüllten Farbentwicklungsbehälter gegeben, wo sie dann 10 Minuten stehen gelassen wird. Die Dünnschichtplatte wird aus dem Farbentwicklungsbehälter entnommen und dann ohne Schwierigkeiten bezüglich der Daten der verschiedenen Flecken gemessen. 2 ist ein Modelldiagramm, das ein durch Dünnschichtchromatographie erhaltenes Chromatogramm darstellt. Der Rf-Wert eines Dünnschichtchromatogramms wird erhalten, indem der Abstand L1 zwischen dem Ausgangspunkt und dem Hauptfleck mit dem maximalen (Fläche × Dichte) Wert durch den Entwicklungsabstand L des Lösungsmittels geteilt wird. Rf-Wert = L1/L
  • Die durch das Densitometer gelesenen Daten werden daraufhin einer Bildanalyse unterzogen, um den (Fläche × Dichte)-Wert für verschiedene Flecken zu bestimmen, woraus daraufhin die Reinheit der Hauptkomponente berechnet wird. Als Densitometer kann beispielsweise ein TLC-Scanner 3, hergestellt von CAMAG Inc., verwendet werden. Als Analysensoftware kann die (CATS-) Software oder dergleichen verwendet werden.
  • Im erfindungsgemäßen Oxiranderivat wird die Anzahl der Mole hinzugefügten Oxirans PtopEOmol durch die folgende Gleichung bestimmt: PtopEOmol = (PtopMw – ROHMw)/44,unter der Annahme, dass das Molekulargewicht, das der Spitze des Peaks im Chromatogramm entspricht, PtopMw ist und das Molekulargewicht der Verbindung ROH ROHMw ist, die folgende Beziehung zum Verhältnis PMmw/mn des gewichtsgemittelten Molekulargewichts zum zahlengemittelten Molekulargewicht der durch PareaM dargestellten Region, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, erfüllt: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] ≤ 0,02,vorzugsweise PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] ≤ 0,015.
  • Wenn der Wert von PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] klein ist, bedeutet dies, dass das resultierende Oxiranderivat einen Polydispersionsgrad besitzt, der eine gute Annäherung an eine Poisson-Verteilungsgleichung und daher wenig Abweichung von der Poisson-Verteilung des Molekulargewichts des Oxiranderivats aufweist. Wenn dieser Wert 0,02 überschreitet, kann das resultierende Oxiranderivat eine unzureichende Homogenität als Ausgangsmaterial für medizinische Zwecke aufweisen.
  • Das erfindungsgemäße Oxiranderivat wird erhalten, indem die Verbindung ROH mit Oxiran umgesetzt wird, wobei der Wassergehalt im Reaktionssystem nicht mehr als 5 ppm beträgt. Wenn die Verbindung ROH ein aliphatischer Alkohol ist, wird das Reaktionssystem mit einem Lösungsmittel gewaschen, das, wie beispielsweise Ethanol, Azeotropie mit Wasser aufweist, bei einer Temperatur von 80°C bis 150°C unter einem Druck von 50 mm Hg für 2 Stunden dehydratisiert und getrocknet und daraufhin einer Destillation mit einem Dehydratisierungsmittel, wie beispielsweise metallischem Natrium, unterzogen, so dass es dehydratisiert wird. Der destillierte Alkohol wird daraufhin als Ausgangsmaterial verwendet. Das Ausgangsmaterial kann daraufhin kontinuierlich bei einer Temperatur von 50°C bis 130°C, vorzugsweise 80°C bis 120°C, in getrocknetem Stickstoffgas in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators, mit dem der Wassergehalt im Reaktionssystem auf nicht mehr als 5 ppm herabgesetzt wird, mit Oxiran umgesetzt. Beispiele für den hierin einsetzbaren alkalischen Katalysator schließen metallisches Natrium, metallisches Kalium, Alkoxide einer Verbindung ROH und Lösungen einer Verbindung ROH ein. Zur Herstellung des Oxiranderivats, werden normalerweise Lewis-Säure-Katalysatoren, wie beispielsweise Bortrifluorid und Zinntetrachlorid neben den vorgenannten alkalischen Katalysatoren verwendet. Wenn jedoch ein solcher saurer Katalysator verwendet wird, um eine erfindungsgemäße, hochmolekulare Verbindung zu erhalten, kann ein cyclisches Monomer, wie beispielsweise 1,4-Dioxan oder cyclisches Polyether hergestellt werden, was die Erlangung der gewünschten Verbindung in einer gewünschten Reinheit nachteilig erschwert. Wenn ferner erwartet wird, dass das gewünschte Oxiranderivat ein so hohes Molekulargewicht hat, dass das Reaktionssystem im späteren Stadium der Reaktion eine erhöhte Viskosität aufweist, was das Rühren des Reaktionssystems erschwert, kann auf die Herabsetzung des Wassergehalts im Reaktionssystem auf nicht mehr als 5 ppm die Zugabe eines organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt, der nicht unter 50°C liegt und frei von funktionellen Gruppen ist, die reaktiv gegenüber Oxiranen sind, und das mit einem Dehydratisierungsmittel, wie beispielsweise metallischem Natrium, destilliert worden ist, und in der Lage ist, das gewünschte Oxiranderivat in sich zu lösen, wie beispielsweise Benzol, Toluol und Xylol, in einer Menge von 10 bis 1.000 %, vorzugsweise von 50 bis 200 % von jener des gewünschten Oxiranderivats, das die Additionsreaktion des Oxirans verursacht.
  • Wenn die Verbindung ROH ein aromatischer Alkohol ist, kann das folgende Herstellungsverfahren neben dem vorgenannten Verfahren verwendet werden. Im Detail wird das Reaktionssystem mit einem mit Wasser azeotropen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, gewaschen und daraufhin bei einer Temperatur von 80°C bis 150°C unter einem Druck von nicht mehr als 50 mm Hg für 1 Stunde oder länger dehydratisiert und getrocknet. Die Verbindung ROH und ein metallischer Alkoxidkatalysator, wie beispielsweise Natriummethoxid, Kaliummethoxid und Kalium-t-butoxid, der wahlweise mit einem niedrig siedenden Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von nicht mehr als 90°C, wie beispielsweise Methanol, Ethanol und t-Butanol, werden daraufhin in das Reaktionssystem gegeben. Das Reaktionssystem wird daraufhin bei einer Temperatur von nicht mehr als 80°C unter einem Druck von nicht mehr als 50 mm Hg in einer Atmosphäre aus getrocknetem Stickstoffgas behandelt, so dass das verdünnende Gas entfernt wird, während eine geringe Menge an Wassergehalt, die möglicherweise in das System eingedrungen ist, azeotrop entfernt wird, um den Wassergehalt im Reaktionssystem auf nicht mehr als 5 ppm zu reduzieren. Unter diesen Bedingungen kann die Verbindung ROH dann kontinuierlich mit Oxiran bei einer Temperatur von 50°C bis 130°C, vorzugsweise von 80°C bis 120°C, in Anwesenheit von getrocknetem Stickstoffgas umgesetzt werden.
  • Wenn ferner das gewünschte Oxiranderivat ein so hohes Molekulargewicht besitzt, dass die Viskosität des Reaktionssystems im späteren Stadium der Reaktion angehoben wird, was das Rühren des Reaktionssystems erschwert, kann auf die Herabsetzung des Wassergehalts die Zugabe eines organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt von nicht weniger als 50°C, das frei von funktionellen Gruppen ist, die gegenüber Oxiranen reaktiv sind, das mit einem Dehydratisierungsmittel, wie beispielsweise metallischem Natrium, destilliert worden ist, und in der Lage ist, das gewünschte Oxiranderivat in sich zu lösen, wie beispielsweise Benzol, Toluol und Xylol, in einer Menge von 10 bis 1000 %, vorzugsweise 50 bis 200 % von jener des gewünschten Oxiranderivats, das die Additionsreaktion des Oxirans verursacht, folgen.
  • Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Oxiranderivats besitzt eine Struktur, die durch die folgende allgemeine Formel [2] dargestellt wird: RO(C2H4O)n-Xp-Y [2]worin R eine C1-7-Kohlenwasserstoffgruppe darstellt; n eine ganze Zahl von 20 bis 900 darstellt; X eine C1-3-Kohlenwasserstoffgruppe oder -CO(CH2)q- (worin q eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist) darstellt; Y eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt; und p eine ganze Zahl oder 0 oder 1 darstellt. Ein Beispiel für die C1-3-Kohlenwasserstoffgruppe ist eine C1-3-Alkylengruppe. X ist vorzugsweise eine C2-3-Alkylengruppe. q ist vorzugsweise 2 oder 3.
  • Das erfindungsgemäße Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel [2] dargestellt wird, kann aus einem Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel [1] dargestellt wird, hergestellt werden: RO(C2H4O)nH, welches ein PareaM/Parea von nicht weniger als 0,85 in einem Gelpermeationschromatogramm aufweist, und Hauptflecken mit einer Reinheit von nicht mehr als 98 % in einem Dünnschichtchromatogramm aufweist. Die durch die allgemeine Formel [1] dargestellte Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet werden soll, weist vorzugsweise PareaH/Parea von nicht mehr als 0,05 und PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] von nicht mehr als 0,02 auf.
  • In der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung des durch die allgemeine Formel [2] dargestellte Oxiranderivat nicht besonders begrenzt. Das durch die allgemeine Formel [2] dargestellte Oxiranderivat kann durch jedes bekannte Syntheseverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann das Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel (2], worin X -COCH2CH2- ist und Y eine Carbonsäure ist, dargestellt wird, hergestellt werden, indem das durch die allgemeine Formel [1] dargestellte Oxiranderivat mit Bernsteinsäureanhydrid umgesetzt wird. Die Reaktion des durch die allgemeine Formel [1] dargestellten Oxiranderivats mit Bernsteinsäureanhydrid kann in Abwesenheit eines Katalysators oder in Anwesenheit eines organischen Amins, eines alkalischen Metalls, eines Alkoholats oder eines alkalischen Metalls oder eines Hydroxids eines alkalischen Metalls als Katalysator bewirkt werden. Für diese Reaktion kann ein Reaktionslösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Benzol und Toluol, verwendet werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von vorzugsweise 80°C bis 150°C bewirkt, wenn sie in Abwesenheit eines Katalysators bewirkt wird, oder von 40°C bis 130°C, wenn sie in Anwesenheit eines Katalysators bewirkt wird.
  • Das Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel [2] dargestellt wird, worin X eine Methylengruppe und Y eine Carboxylgruppe ist, kann durch Umsetzung eines durch die allgemeine Formel [1] dargestellten Oxiranderivats mit einer halogenierten Essigsäure oder einem Derivat davon, wie beispielsweise Monochloressigsäure, Monobromessigsäure, deren Natrium- oder Kaliumsalz und deren Methylester und Ethylester, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80°C bis 150°C in Anwesenheit eines alkalischen Metalls, eines Alkoholats eines alkalischen Metalls oder eines Hydroxids eines alkalischen Metalls als Katalysator bewirkt. Für diese Reaktion kann ein Reaktionslösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, verwendet werden. Wenn ein Ester als Derivat einer halogenierten Essigsäure verwendet wird, kann das Reaktionsprodukt eines durch die allgemeine Formel [1] dargestellten Oxiranderivats und dem halogenierten Essigsäureester mit einer alkalischen wässrigen Lösung verseift werden, um ein Oxiranderivat zu erhalten, das durch die allgemeine Formel [2] dargestellt wird, worin Y eine Carboxylgruppe ist. Nach dem Ende der Reaktion kann das Reaktionssystem bezüglich seines pHs mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure und Schwefelsäure, eingestellt werden und daraufhin unter vermindertem Druck dehydratisiert werden, so dass überschüssiger alkalischer Katalysator in Form eines neutralisierten Salzes, das durch Filtration entfernt werden kann, ausgefällt wird. Wenn ferner eine hochreine Verbindung benötigt wird, kann das so erhaltene Oxiranderivat durch eine mit einem Ionenaustauscherharz gefüllte Säule gegeben werden, so dass das durch die allgemeine Formel [2] dargestellte Oxiranderivat an dem Ionenaustauscherharz adsorbiert wird, während unverbrauchtes Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel [1] dargestellt wird, aus der Säule heraus abgegeben wird. Daraufhin kann man das durch die allgemeine Formel [2] dargestellte Oxiranderivat unter schwach sauren Bedingungen vom Ionenaustauscherharz desorbieren und daraufhin dehydratisieren, um ein durch die allgemeine Formel dargestelltes Oxiranderivat in hoher Reinheit zu erhalten.
  • Das durch die allgemeine Formel [2] dargestellte Oxiranderivat, worin X eine Ethylengruppe und Y eine Carboxylgruppe ist, kann durch ein Verfahren erhalten werden, das die Umsetzung eines Oxiranderivats, das durch die allgemeine Formel dargestellt wird, mit einem Acrylnitril erhalten werden, so dass es cyanoethyliert wird, wobei die Cyanogruppe in dem cyanoethylierten Oxiranderivat unter sauren Bedingungen mit Salzsäure in eine Amidgruppe überführt wird, und daraufhin die Behandlung des Materials mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, um ein alkalisches Salz der Carbonsäure zu erhalten, umfasst. Wenn ferner eine hochreine Verbindung benötigt wird, kann das so erhaltene Oxiranderivat durch eine mit einem Ionenaustauscherharz gefüllte Säule gegeben werden, so dass das durch die allgemeine Formel [2] dargestellte Oxiranderivat an das Ionenaustauscherharz adsorbiert wird, während unverbrauchtes Oxiranderviat, dass durch die allgemeine Formel [1] dargestellt wird, aus der Säule heraus abgegeben wird. Daraufhin kann das durch die allgemeine Formel [2] dargestellte Oxiranderivat vom Ionenaustauscherharz unter schwach sauren Bedingungen desorbiert und daraufhin dehydratisiert werden, um ein durch die allgemeine Formel dargestelltes Oxiranderivat in hoher Reinheit zu erhalten.
  • Das Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel [2] dargestellt wird, worin X eine Trimethylengruppe und Y eine Aminogruppe ist, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, dass die Umsetzung eines Oxiranderivats, das durch die allgemeine Formel [1] dargestellt wird, mit Acrylnitril, so dass es cyanoethyliert wird, und daraufhin die Hydrierung der Cyanogruppe in dem cyanoethylierten Oxiranderivat, umfasst. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80°C bis 200°C unter einem Druck von 5 bis 50 kg/cm2 in Anwesenheit eines hydrierenden Katalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel in Ammoniakgas, bewirkt. Nach dem Ende der Reaktion wird der Katalysator vorzugsweise durch Filtration entfernt. Wenn ferner eine hochreine Verbindung benötigt wird, wie in JP-A-8-165343 gezeigt ist, kann eine hochreine Oxiranverbindung, welche durch die allgemeine Formel [2] dargestellt wird, durch ein Verfahren erhalten werden, das die Cyanoethylierung eines durch die allgemeine Formel [1] dargestellten Oxiranderivats auf eine solche Weise, dass der Substitutionsanteil der Hydroxylgruppe kontrolliert niedrig ist, um die Herstellung von Polyacrylnitril zu verhindern, das Hydrieren des cyanoethylierten Oxiranderivats, die Entfernung des Katalyators aus dem Reaktionssystem, das Passieren des so erhaltenen Oxiranderivats durch eine mit Ionenaustauscherharz gefüllte Säule, so dass das Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel [2] dargestellt wird, an das Ionenaustauscherharz adsorbiert wird, während unverbrauchtes Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel [1] dargestellt wird, aus der Säule heraus abgegeben wird, die Desorption des Oxiranderivats, das durch die allgemeine Formel [2] dargestellt wird, unter schwach alkalischen Bedingungen und daraufhin die Dehydratisierung des so desorbierten Oxiranderivats, umfasst.
  • Das durch die allgemeine Formel [2] dargestellte Oxiranderivat ist besonders als chemisches Modifikationsmittel für physiologisch wirksame Substanzen von Nutzen. Das Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel [2] dargestellt wird, worin Y eine Carboxylgruppe ist, kann mit der Aminogruppe in der chemischen Struktur von physiologisch aktiven Substanzen reagieren. Die Carboxylgruppe in dem durch die allgemeine Formel [2] dargestellten Oxiranderivat und die Aminogruppe in physiologisch wirksamen Substanzen können in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels direkt miteinander reagieren. Wenn jedoch die physiologisch wirksame Substanz, die umgesetzt werden soll, eine Substanz ist, die leicht modifiziert werden kann, wie beispielsweise ein Enzym, und daher keinen rauen Bedingungen ausgesetzt werden kann, kann auch ein Oxiranderivat, das erhalten wurde, indem ein durch die allgemeine Formel [2] dargestelltes Oxiranderivat mit einem Aktivator mit einer Carboxylgruppe, wie beispielsweise Hydroxysuccinimid in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, umgesetzt wird, ebenfalls verwendet werden. In diesem Fall können die physiologisch wirksame Substanz und das so erhaltene Derivat in einer Pufferlösung gemischt werden, sodass sie eine Reaktion eingehen.
  • Ferner kann das Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel [2] dargestellt wird, worin Y eine Aminogruppe ist, mit der Carboxylgruppe in der chemischen Struktur von physiologisch wirksamen Substanzen reagieren. Die Aminogruppe im durch die allgemeine Formel [2] dargestellten Oxiranderivat und die Carboxylgruppe in physiologisch wirksamen Substanzen können in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels eine direkte Reaktion miteinander eingehen. Wenn jedoch die physiologisch wirksame Substanz, die umgesetzt werden soll, eine Substanz ist, die leicht modifiziert werden kann, wie beispielsweise ein Enzym, und daher keinen rauen Bedingungen ausgesetzt werden kann, wird das durch die allgemeine Formel [2] dargestellte Oxiranderivat vorzugsweise mit anderen Verbindungen umgesetzt, um vor der Reaktion mit einer solchen physiologisch aktiven Substanz eine weitere Derivatisierung zu erfahren.
  • Das durch die allgemeine Formel [2] dargestellte Oxiranderivat kann ferner verwendet werden, um die Oberfläche eines Trägerstoffs für Arzneimittelfreisetzung, in das eine physiologisch wirksame Substanz, wie beispielsweise Liposomen, eingeschlossen ist, zu modifizieren. In diesem Fall kann Phosphatidylethanolamin, als eine Art von Phospholipid, das Liposomen aufbaut, mit einem Oxiranderivat, das durch die allgemeine Formel [2] dargestellt wird, worin Y eine Aminogruppe ist, mit einem Abstandshalter, wie beispielsweise Bernsteinsäure, dazwischengeschaltet umgesetzt werden.
  • In diesen Verwendungen ist es manchmal erforderlich, dass die funktionelle Gruppe, welche im durch die allgemeine Formel [2] dargestellten Oxiranderivat durch X oder Y dargestellt wird, in Abhängigkeit der funktionellen Gruppe im zu modifizierenden Material und der physikalischen Eigenschaften, der Stabilität und den Zwecken des zu modifizierenden Materials, verändert wird. In diesem Fall können Oxiranderivate mit anderen Strukturen, als in der allgemeinen Formel [2] dargestellt werden, angemessen, in Abhängigkeit des Zwecks, ausgewählt werden.
  • Diese Oxiranderivate können gemäß dem vorgenannten Herstellungsverfahren oder anderen bekannten Herstellungsverfahren hergestellt werden.
  • Beispiel
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter beschrieben.
  • <Beispiel 1>
  • 3 Liter dehydratisiertes Toluol (Reagens: Wassergehalt von 2,8 ppm) wurde in einem 5-Liter-Autoklaven, der mit einem Stickstoffgas ausblasenden Schlauch mit einem Calciumchloriddehydratisierungsschlauch, einem Injektionsschlauch, einem Schüttler und einem Thermometer ausgestattet war, ausgemessen. Das dehydratisierte Toluol wurde auf 90°C erhitzt, wo es daraufhin für 30 Minuten gerührt wurde. Die Ausblaseleitung und die Einspeiseleitung, welche an dem Autoklaven befestigt waren, wurden daraufhin gründlich gewaschen. Die Gesamtmenge an Toluol wurde dann unter Stickstoffgasdruck aus dem Autoklaven abgegeben. Die Atmosphäre in diesen Leitungen wurde daraufhin gründlich gespült und mit Stickstoffgas ersetzt, bis kein Toluolnebel beobachtet wurde. Das Reaktionssystem wurde dann bei einer Temperatur von 120°C ± 10°C bei einem Druck von nicht mehr als 5 mm Hg für 5 Stunden getrocknet.
    (Nachweis, dass der Wassergehalt im Reaktionssystem 5 ppm nicht übersteigt)
  • 4 Liter dehydratisiertes Toluol (Wassergehalt: 2,8 ppm) wurde unter Stickstoffgasdruck in einen 5 Liter-Autoklaven eingedrückt. Das dehydratisierte Toluol wurde dann für 30 Minuten gerührt. Die Gesamtmenge an dehydratisiertem Toluol wurde durch ein Druckgefäß herausgenommen, welches 3 Stunden lang in einem Ofen bei einer konstanten Temperatur von 150°C erhitzt worden war, herausgenommen. Das so abgezogene Toluol hatte einen Wassergehalt von 2,9 ppm. Es wurde so bestätigt, dass der berechnete Wassergehalt des Reaktionssystems 0,1 ppm war.
  • Die Atmosphäre der verschiedenen Leitungen wurde daraufhin gründlich gespült und durch Stickstoffgas ersetzt, bis kein Toluolnebel beobachtet wurde. Das Reaktionssystem wurde daraufhin bei einer Temperatur von 120°C ± 10°C unter einem Druck von nicht mehr als 5 mm Hg für 5 Stunden getrocknet.
  • (Herstellung von Ausgangsmaterial)
  • Ein Schüttler, eine Rektifikationssäule, ein Thermometer, eine Kondensationsvorrichtung, ein Stickstoffgasausblasschlauch, der mit einem Calciumchlorid-Trockenschlauch ausgestattet war, ein Thermometer zur Destillation, ein 2 Liter-Vierhalskolben, ein verzweigtes Rohr und zwei 1 Liter-Kolben des Auberginen-Typs wurden in einem Ofen bei einer konstanten Temperatur von 130°C für 3 Stunden vorgetrocknet. Sie wurden dann zu einer Destillationsapparatur zusammengebaut. 1 kg dehydratisiertes Methanol [Reagens, hergestellt von Kanto Chemical Co., Ltd.; Wassergehalt: 98 ppm] wurde dann im Vierhalskolben der. so zusammengebauten Destillationsapparatur ausgemessen. Anschließend wurden 10 g metallisches Natrium in den Vierhalskolben gegeben. Die Mischung wurde daraufhin in einer Stickstoffgasatmosphäre gerührt, bis das metallische Natrium vollständig im Methanol gelöst war. Die Mischung wurde dann allmählich in einem milden Stickstoffgasstrom erwärmt, um eine einfache Destillation bei Normaldruck zu durchlaufen. 200 g des anfänglichen Destillats wurden herausgenommen. 500 g des Hauptdestillats wurden daraufhin gesammelt. Das so als Hauptdestillat erhaltene dehydratisierte und destillierte Methanol wies einen Wassergehalt von 0,5 ppm auf.
  • Zu 480 g (15 mol) des so erhaltenen, dehydratisierten und destillierten Methanols wurden daraufhin 46 g (2 mol) metallisches Natrium in einer Stickstoffgasatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde daraufhin gerührt, bis sie vollständig aufgelöst war. Eine geringe Menge an trübendem Niederschlag wurde unter Druck unter Stickstoffgas abfiltriert. Als Ergebnis wurde eine methanolische Lösung von hochreinem Natriummethoxid, hergestellt aus einer Mischung von 2 mol Natriummethoxid und 13 mol Methanol, hergestellt.
  • Getrocknetes Stickstoffgas wurde in einen 5-Liter Autoklaven geblasen, so dass der Autoklav auf nicht mehr als 30°C abgekühlt wurde. Der Druck des Reaktionssystems wurde daraufhin mit Stickstoffgas auf 1,0 kg/cm2 eingestellt. Anschließend wurden 52,4 g der methanolischen Lösung von hochreinem Natriummethoxid in einer Spritze ausgemessen und daraufhin durch das Injektionsrohr in den Autoklaven gepresst.
  • Das Reaktionssystem wurde daraufhin auf 90°C erhitzt. 1980 g Oxiran wurde daraufhin kontinuierlich durch das Injektionsrohr in den Autoklaven bei einer Temperatur von 100°C ± 2°C unter einem Druck von 3 kg/cm2 unter starkem Rühren gepresst. Nach dem Ende der Zugabe des Oxirans wurde das Rühren bei 100°C ± 2°C für 5 Stunden fortgeführt. Anschließend ließ man das Reaktionssystem auf 80°C abkühlen, wo es daraufhin bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg verarbeitet wurde, wobei Stickstoffgas für 1 Stunde eingeblasen wurde. Die Gesamtmenge einer Reaktionsmischung wurde herausgenommen, mit 1 N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt und daraufhin bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg in einer Stickstoffgasatmosphäre dehydratisiert. Das resultierende, neutrale Salz wurde daraufhin durch Filtration entfernt, um 1950 g Methoxypolyoxiran zu erhalten.
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde daraufhin durch Gelpermeationschromatographie (GPC) gemessen. Hierin wurde für Gelpermeationschromatographie ein SHODEX GPC SYSTEM-11 als GPC-System verwendet, SHODEX RI-71 wurde als differenzielles Refraktometer verwendet, und drei in Serie geschaltete Säulen SHODEX KF804L (ϕ 8 mm × 300 mm) wurden als GPC-Säule verwendet. Man ließ Tetrahydrofuran bei einer Geschwindigkeit von 1 ml/min als Entwicklungslösungsmittel bei einer Säulentemperatur von 40°C fließen. Unter diesen Bedingungen wurden daraufhin 0,1 ml einer 0,1 Gew.-% Probelösung in die Säule injiziert. Die resultierende Elutionskurve wurde daraufhin einer Analyse durch das BORWIN GPC-Berechnungsprogramm unterzogen. Das so erhaltene Gelpermeationschromatogramm ist in 3 gezeigt. Die Datentabelle zeigt, dass die Retentionszeit des Elutionsstartpunktes 23,375 Minuten beträgt, die Retentionszeit von Ptop 25,367 Minuten beträgt, die Retentionszeit von zwei Punkten, an welchen die Höhe der Elutionskurve von PbaseL 1/5 der Höhe von PtopH ist, jeweils 24,829 Minuten und 26,025 Minuten betragen, die Retentionszeit des Elutionsendpunktes 27,200 Minuten beträgt, Parea 643.168 beträgt, PareaM 585.895 beträgt und PareaH 26.477 beträgt. Aus diesen Ergebnissen wurden die folgenden Berechnungen angestellt: PareaM/Parea = 0,911 PareaH/Parea = 0,041
  • Da ferner PtopMw 2.060, PMmw/m 1,0238 und PtopEOmol 46,09 ist, können die folgenden Berechnungen angestellt werden: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] = 0,003
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde auch einer Analyse durch Dünnschichtchromatographie unterzogen. Als Glas-Dünnschichtplatte wurde Silikagel 60 Laminat (Merck Japan Ltd.) verwendet. Als Entwicklungslösungsmittel wurde eine 85:15-Mischung (nach Volumen) von Chloroform und Methanol verwendet. Das so erhaltene Dünnschichtchromatogramm ist in 4 gezeigt. Die Hauptkomponente des so erhaltenen Dünnschichtchromatogramms wies einen Rf-Wert von 0,588 auf. Als Ergebnis der Analyse mit einem Densitometer wies die Hauptkomponente eine Reinheit von 99,87 % und daher einen Gehalt an Verunreinigungen von 0,13 % auf.
  • <Beispiel 2>
  • Ein Schüttler, eine Rektifikationssäule, ein Thermometer, eine Kondensationsvorrichtung, ein Stickstoffgasausblasschlauch, der mit einem Calciumchlorid-Trockenschlauch ausgestattet ist, ein Thermometer für die Destillation, ein 2 Liter-Vierhalskolben, ein verzweigtes Rohr und zwei 1 Liter-Kolben des Auberginen-Typs wurden in einem Ofen bei einer konstanten Temperatur von 130°C für 3 Stunden vorgetrocknet. Sie wurden dann zu einer Destillationsapparatur zusammengebaut. 4 kg dehydratisiertes Toluol (Reagens) wurden dann in dem Vierhalskolben der so zusammengebauten Destillationsapparatur ausgemessen. Anschließend wurden 10 g metallisches Natrium in den Vierhalskolben gegeben. Die Mischung wurde dann in einer Stickstoffgasatmosphäre für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann allmählich in einem milden Strom von Stickstoffgas erwärmt, um eine einfache Destillation bei Normaldruck zu durchlaufen. 480 g des anfänglichen Destillats wurden herausgenommen. 2120 g des Hauptdestillats wurden daraufhin gesammelt. Das so als Hauptdestillation erhaltene, dehydratisierte und gereinigte Toluol wies einen Wassergehalt von 0,1 ppm auf.
  • Getrocknetes Stickstoffgas wurde in einen 5 Liter-Autoklaven eingeblasen, der auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 gesäubert und getrocknet worden war, so dass der Autoklav auf nicht mehr als 30°C gekühlt wurde. Der Systemdruck wurde daraufhin mit Stickstoffgas auf 1,0 kg/cm2 eingestellt. Daraufhin wurden 21,0 g der methanolischen Lösung von hochreinem Natriummethoxid, das in Beispiel 1 hergestellt wurde, in einer Spritze ausgemessen und daraufhin durch das Injektionsrohr in den Autoklaven eingepresst. 750 g des oben hergestellten, dehydratisierten und gereinigten Toluols wurden auf eine solche Weise in einer Spritze ausgemessen, dass es nicht in Berührung mit Luft kam, und daraufhin durch das Injektionsrohr in den Autoklaven eingepresst.
  • Das Reaktionssystem wurde daraufhin auf 90°C erhitzt. 2238 g Oxiran wurden dann kontinuierlich durch das Injektionsrohr bei einer Temperatur von 110°C ± 2°C bei einem Druck von 3 kg/cm2 unter starkem Rühren kontinuierlich in den Autoklaven eingepresst. Nach dem Ende der Zugabe des Oxirans wurde das Rühren bei 100°C ± 2°C für 5 Stunden fortgesetzt. Anschließend ließ man das Reaktionssystem auf 80°C abkühlen, wo es daraufhin bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg, wobei Stickstoffgas hineingeblasen wurde, für 1 Stunde verarbeitet wurde. Die Gesamtmenge an Reaktionsmischung wurde entnommen, mit einer 1 N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt und daraufhin bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg unter einer Stickstoffgasatmosphäre dehydratisiert und desolvatisiert. Das resultierende neutrale Salz entfernte man dann durch Filtration, um 2140 g Methoxypolyoxiran zu erhalten.
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde dann auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 durch GPC gemessen. Das so erhaltene Gelpermeationschromatogramm ist in 5 gezeigt. Die Datentabelle zeigt, dass die Retentionszeit des Elutionsstartpunktes 22,500 Minuten beträgt, die Retentionszeit von Ptop 23,542 Minuten beträgt, die Retentionszeit von zwei Punkten, an welchen die Höhe der Elutionskurve von PbaseL 1/5 der Höhe von PtopH ist, jeweils 23,163 Minuten bzw. 24,088 Minuten betragen, die Retentionszeit des Elutionsendpunktes 25,217 Minuten beträgt, Parea 769.726 beträgt, PareaM 706.513 beträgt und PareaH 16.731 beträgt. Aus diesen Ergebnissen können die folgenden Berechnungen angestellt werden: PareaM/Parea = 0,918 PareaH/Parea = 0,022
  • Da ferner PtopMw 5,800 ist, PMmw/mn 1,0151 ist und PtopEOmol 131,09 ist, können die folgenden Berechnungen angestellt werden: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] = 0,008
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde auch einer Analyse durch Dünnschichtchromatographie, in derselben Weise als in Beispiel 1, unterzogen. Die Hauptkomponente auf dem so erhaltenen Dünnschichtchromatogramm wies einen Rf-Wert von 0,532 auf. Im Ergebnis der Analyse mit einem Densitometer wies die Hauptkomponente eine Reinheit von 99,6 % und daher einen Gehalt an Verunreinigungen von 0,4 % auf.
  • <Beispiel 3>
  • Getrocknetes Stickstoffgas wurde in einen 5 Liter-Autoklaven geblasen, der auf dieselbe Weise als in Beispiel 1 gesäubert und getrocknet worden war, so dass der Autoklav auf nicht mehr als 30°C gekühlt wurde. Der Systemdruck wurde daraufhin mit Stickstoffgas auf 1,0 kg/cm2 eingestellt. Anschließend wurden 10,48 g der methanolischen Lösung von hochreinem Natriummethoxid, die in Beispiel 1 hergestellt wurde, in einer Spritze ausgemessen, und daraufhin durch das Injektionsrohr in den Autoklaven eingepresst. 1200 g des in Beispiel 2 hergestellten, dehydratisierten und gereinigten Toluols wurden auf eine solche Weise in einer Spritze ausgemessen, dass sie nicht in Berührung mit Luft kamen und daraufhin durch das Injektionsrohr in den Autoklaven eingepresst.
  • Das Reaktionssystem wurde darauf auf 90°C erhitzt. 2400 g des Oxirans wurden daraufhin bei einer Temperatur von 100°C ± 2°C, bei einem Druck von 3 kg/cm2 unter starkem Rühren kontinuierlich durch das Injektionsrohr in den Autoklaven gepresst. Nach dem Ende der Oxiranzugabe wurde das Rühren für 5 Stunden bei 110°C ± 2°C fortgesetzt.
  • Anschließend ließ man das Reaktionssystem auf 80°C abkühlen, wo es daraufhin bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg, wobei Stickstoffgas 1 Stunde lang eingeblasen wurde, verarbeitet wurde. Die Gesamtmenge der Reaktionsmischung wurde entnommen, mit einer 1 N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt, und daraufhin bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C, bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg, in einer Stickstoffgasatmosphäre dehydratisiert und desolvatisiert. Das resultierende neutrale Salz wurde daraufhin durch Filtration entfernt, um 2.256 g Methoxypolyoxiran zu erhalten.
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde daraufhin durch GPC auf dieselbe Weise als in Beispiel 1 gemessen. Das so erhaltene Gelpermeationschromatogramm ist in 6 gezeigt. Die Datentabelle zeigte, dass die Retentionszeit des Elutionsstartpunktes 20,200 Minuten ist, die Retentionszeit von Ptop 22,117 Minuten ist, die Retentionszeit von zwei Punkten, an welchen die Höhe der Elutionskurve von PbaseL 1/5 der Höhe von PtopH ist, jeweils 21,775 Minuten bzw. 22,767 Minuten sind, die Retentionszeit des Elutionsendpunktes 24,617 Minuten ist, Parea 638.118 ist, PareaM 605.970 ist und PareaH 17.853 ist. Aus diesen Ergebnissen können die folgenden Berechnungen angestellt werden: PareaM/Parea = 0,887 PareaH/Parea = 0,026
  • Da ferner PtopMw 12.730 ist, PMmw/mn 1,0164 ist und PtopEOmol 288,59 ist, kann die folgende Berechnung angestellt werden: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] = 0,013.
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde auch, auf dieselbe Weise als in Beispiel 1, einer Analyse durch Dünnschichtchromatographie unterzogen. Die Hauptkomponente des so erhaltenen Dünnschichtchromatogramms wies einen Rf-Wert von 0,442 auf. Als Ergebnis einer Analyse mit einem Densitometer wies die Hauptkomponente eine Reinheit von 99,2 % und daher einen Gehalt von Verunreinigungen von 0,8 auf.
  • <Beispiel 4>
  • 1.450 g dehydratisiertes und gereinigtes Toluol (Wassergehalt: 0,2 ppm) wurden auf die gleiche Weise als in Beispiel 2 hergestellt.
  • (Herstellung von Ausgangsmaterial)
  • Ein Schüttler, eine Rektifikationssäule, ein Thermometer, eine Kondensationsvorrichtung, ein Stickstoffgasausblasschlauch, das mit ein Calciumchlorid-Trockenschlauch ausgestattet ist, ein Thermometer zur Destillation, ein 2 Liter-Vierhalskolben, ein verzweigtes Rohr und zwei 1 Liter-Kolben des Auberginen-Typs wurden für 3 Stunden in einem Ofen bei konstanter Temperatur von 130°C vorgetrocknet. Sie wurden dann zu einer Destillationsapparatur zusammengebaut. 3 kg dehydratisiertes Ethanol (Reagens) wurden daraufhin im Vierhalskolben in einer so zusammengebauten Destillationsapparatur ausgemessen. Anschließend wurden 10 g metallisches Natrium in den Vierhalskolben gegeben. Die Mischung wurde daraufhin in einer Stickstoffgasatmosphäre gerührt, bis metallisches Natrium vollständig im Ethanol aufgelöst war. Die Mischung wurde daraufhin allmählich in einem milden Stickstoffgasstrom erwärmt, um bei Normaldruck eine einfache Destillation zu unterlaufen. 450 g des anfänglichen Destillats wurden entnommen. 1.820 g des Hauptdestillats wurden daraufhin gesammelt. Das so als Hauptkomponente erhaltene, dehydratisierte und destillierte Ethanol wies einen Wassergehalt von 0,2 ppm auf.
  • Zu 690 g (15 mol) des so erhaltenen, dehydratisierten und destillierten Ethanols wurden daraufhin 46 g (2 mol) metallisches Natrium in einer Stickstoffgasatmosphäre hinzugefügt. Die Mischung wurde daraufhin gerührt, bis sie vollständig aufgelöst war. Eine geringe Menge an trübendem Niederschlag wurde unter Stickstoffgas unter Druck abfiltriert. Als Ergebnis wurde eine ethanolische Lösung von hochreinem Natriumethoxid, hergestellt aus einer Mischung von 2 mol Natriumethoxid und 13 mol Ethanol, hergestellt.
  • Getrocknetes Stickstoffgas wurde in einen 5 Liter Autoklaven eingeblasen, der auf dieselbe weise als in Beispiel 1 gesäubert und getrocknet worden war, so dass der Autoklav auf nicht mehr als 30°C abgekühlt wurde. Der Systemdruck wurde daraufhin mit Stickstoffgas auf 1,0 kg/cm2 eingestellt. Anschließend wurden 7,34 g der ethanolischen Lösung von hochreinem Natriumethoxid in einer Spritze ausgemessen und daraufhin durch das Injektionsrohr in den Autoklaven eingepresst.
  • Das Reaktionssystem wurde daraufhin auf 90°C erhitzt. 2.016 g Oxiran wurden daraufhin bei einer Temperatur von 110°C ± 2°C, bei einem Druck von 4 kg/cm2 unter starkem Rühren kontinuierlich durch das Injektionsrohr in den Autoklaven eingepresst. Nach dem Ende der Zugabe des Oxirans wurde das Rühren 5 Stunden lang bei 110°C ± 0,2°C fortgeführt. Anschließend ließ man das Reaktionssystem auf 80°C abkühlen, wo es daraufhin bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg, wobei Stickstoffgas eingeblasen wurde, für 1 Stunde verarbeitet wurde. Die Gesamtmenge der Reaktionsmischung wurde entnommen, mit einer 1 N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt und daraufhin bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C, bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg, in einer Stickstoffgasatmosphäre dehydratisiert. Das resultierende neutrale Salz wurde daraufhin durch Filtration entfernt, um 1.905 g Methoxypolyoxiran zu erhalten.
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde daraufhin durch GPC auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 gemessen. Das so erhaltene Gelpermeationschromatogramm ist in 7 gezeigt. Die Datentabelle zeigte, dass die Retentionszeit des Elutionsstartpunktes 19,800 Minuten ist, die Retentionszeit von Ptop 21,158 Minuten ist, die Retentionszeit von zwei Punkten, bei welchen die Höhe der Elutionskurve von PbaseL 1/5 der Höhe von PtopH ist, jeweils 20,813 Minuten und 22,017 Minuten sind, die Retentionszeit des Elutionsendpunktes 24.133 Minuten ist, Parea 772.936 ist, PareaM 678.333 ist und PareaH 17.510 ist. Aus diesen Ergebnissen wurden die folgenden Berechnungen angestellt: PareaM/Parea = 0,878 PareaH/Parea = 0,023
  • Da ferner PtopMw 20.861 ist, PMmw/mn 1,0223 und PtopEOmol 473,07 ist, kann die folgende Berechnung angestellt werden: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] = 0,020
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde auch einer Analyse durch Dünnschichtchromatographie auf dieselbe Weise als in Beispiel 1 unterzogen. Die Hauptkomponente auf dem so erhaltenen Dünnschichtchromatogramm wies einen Rf-Wert von 0,412 auf. Als Ergebnis der Analyse mit einem Densitometer wies die Hauptkomponente eine Reinheit von 98,9 % und daher einen Gehalt an Verunreinigungen von 1,1 % auf.
  • <Beispiel 5>
  • Getrocknetes Stickstoffgas wurde in einen 5 Liter-Autoklaven, der auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 gesäubert und getrocknet worden war, eingeblasen, so dass der Autoklav auf nicht mehr als 30°C gekühlt wurde. Der Systemdruck wurde daraufhin mit Stickstoffgas auf 1,0 kg/cm2 eingestellt. Anschließend wurden 108,1 g Benzylalkohol [Reinheit: 99,9 Gew.%; Wassergehalt: 1350 ppm; Reagens von Kanto Chemical Co., Ltd. hergestellt] und 300 g in Beispiel 1 hergestelltes dehydratisiertes und destilliertes Methanol in den Autoklaven gegeben. Die Mischung wurde daraufhin bei einer Temperatur von 55°C bis 70°C, bei einem Druck von 10 bis 50 mm Hg in einer Stickstoffatmosphäre für 3 Stunden dehydratisiert und desolvatisiert. Anschließend wurde das Innere des Autoklaven bei einem Druck von 0,5 kg/cm2 mit getrocknetem Stickstoffgas komprimiert. 43,2 g einer bezüglich des Wassergehalts zu messenden Probe wurden am unteren Ventil aus dem Autoklaven entnommen und daraufhin bezüglich ihres Wassergehalts gemessen. Die Ergebnisse waren 2,3 ppm.
  • In den Autoklaven wurden daraufhin 4,8 g Natriummethoxid [hergestellt von TOSOH CORP.] und 200 g in Beispiel 1 hergestelltes, dehydratisiertes und destilliertes Methanol gegeben. Die Mischung wurde daraufhin bei einer Temperatur von 55°C bis 70°C, bei einem Druck von 10 bis 50 mm Hg, in einer Stickstoffgasatmosphäre für 5 Stunden dehydratisiert und desolvatisiert. Daraufhin wurde das Innere des Autoklaven bei 1,0 kg/cm2 mit getrocknetem Stickstoffgas komprimiert.
  • Das Reaktionssystem wurde daraufhin auf 90°C erhitzt. 2.358 g Oxiran wurden daraufhin bei einer Temperatur von 100°C ± 2°C, bei einem Druck von 4 kg/cm2 unter starkem Rühren durch das Injektionsrohr kontinuierlich in den Autoklaven gepresst. Nach dem Ende der Oxiranzugabe wurde das Rühren bei 100°C ± 2°C für 5 Stunden fortgesetzt. Anschließend ließ man das Reaktionssystem auf 80°C abkühlen, wo es dann bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C, bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg, wobei Stickstoffgas eingeblasen wurde, für 1 Stunde verarbeitet wurde. Die Gesamtmenge an Reaktionsmischung wurde entnommen, mit einer 1 N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt, und dann bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C, bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg in einer Stickstoffatmosphäre dehydratisiert und desolvatisiert. Das resultierende neutrale Salz wurde daraufhin durch Filtrat entfernt, um 2.293 g Benzyloxypolyoxiran zu erhalten.
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde daraufhin durch GPC auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 gemessen. Das so erhaltene Gelpermeationschromatogramm ist in 8 gezeigt. Die Datentabelle zeigt, dass die Retentionszeit des Elutionsstartpunktes 22,050 Minuten ist, die Retentionszeit von Ptop 24,008 Minuten ist, die Retentionszeit von zwei Punkten, an welchen die Höhe der Elutionskurve von PbaseL 1/5 der Höhe von PtopH ist, jeweils 23,608 Minuten bzw. 24.533 Minuten sind, die Retentionszeit des Elutionsendpunktes 25,983 Minuten ist, Parea 717.393 ist, PareaM 656.946 ist und PareaH 23.737 ist. Aus diesen Ergebnissen können die folgenden Berechnungen eingestellt werden: PareaM/Parea = 0,916 PareaH/Parea = 0,033
  • Da ferner PtopMw 4.442 ist, PMmw/mn 1,0155 ist und PtopEOmol 98,49 ist, kann die folgende Berechnung angestellt werden: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] = 0,006
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 auch einer Analyse durch Dünnschichtchromatographie unterzogen. Die Hauptkomponente eines so erhaltenen Dünnschichtchromatogramms wies einen Rf-Wert von 0,561 auf. Als Resultat der Analyse mit einem Densitometer wies die Hauptkomponente eine Reinheit von 99,4 % und daher einen Gehalt an Verunreinigungen von 0,6 auf.
  • <Vergleichsbeispiel 1>
  • In einen 5 Liter-Autoklaven, der auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 gesäubert und getrocknet worden war, wurden 28,8 g (0,9 mol) dehydratisiertes Methanol [Reagens von Kanto Chemical Co., Ltd. hergestellt; Wassergehalt: 98 ppm] und 5,4 g (0,1 mol) Natriumethoxid (von TOSOH CORP. Hergestellt) gegeben. 1980 g Oxiran wurden dann bei einer Temperatur von 150°C ± 10°C unter einem Druck von 3 kg/cm2 unter starkem Rühren durch das Injektionsrohr kontinuierlich in den Autoklaven gepresst. Nach dem Ende der Oxiranzugabe wurde das Rühren für 3 Stunden bei 150°C ± 10°C fortgeführt. Anschließend ließ man das Reaktionssystem auf 80°C abkühlen, wo es dann bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg, wobei Stickstoffgas eingeblasen wurde, für 1 Stunde verarbeitet. Die Gesamtmenge der Reaktionsmischung wurde entnommen, mit einer 1 N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt, und daraufhin bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C, bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg in einer Stickstoffgasatmosphäre dehydratisiert wurde. Das resultierende neutrale Salz wurde daraufhin durch Filtrierung entfernt, um 1932 g Methoxypolyoxiran zu erhalten.
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde daraufhin auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 anhand von GPC gemessen. Das so erhaltene Gelpermeationschromatogramm ist in 9 gezeigt. Die Datentabelle zeigte, dass die Retentionszeit des Elutionsstartpunktes 22,983 Minuten ist, die Retentionszeit von Ptop 25,417 Minuten ist, die Retentionszeit von zwei Punkten, an welchen die Höhe der Elutionskurve von PbaseL 1/5 der Höhe von PtopH ist, jeweils 24,871 Minuten bzw. 26,021 Minuten sind, die Retentionszeit des Elutionsendpunktes 27,233 Minuten ist, Parea 688.244 ist, PareaM 607.608 ist und PareaH 55.817 ist. Aus diesen Ergebnissen können die folgenden Berechnungen angestellt werden: PareaM/Parea = 0,883 PareaH/Parea = 0,081
  • Da ferner PtopMw 2.004 ist, PMmw/mn 1,0212 und PtopEOmol 44,82 ist, kann die folgende Berechnung angestellt werden: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] = 0,0001
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde auch auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 einer Analyse durch Dünnschichtchromatographie unterzogen. Die Hauptkomponente des so erhaltenen Dünnschichtchromatogramms wies einen Rf-Wert von 0,608 auf. Als Ergebnis einer Analyse mit einem Densitometer wies die Hauptkomponente eine Reinheit von 96,23 % und daher einen Gehalt an Verunreinigungen von 3,77 auf.
  • <Vergleichsbeispiel 2>
  • Benzyloxypolyoxiran wurde gemäß einem Verfahren zur Synthese eines Oxiranderivats, das allgemein auf einer industriellen Grundlage durchgeführt wird, synthetisiert. Ein 5 Liter-Autoklav wurde mit Seifenwasser gewaschen und daraufhin zweimal mit 3 Liter Leitungswasser gespült. Der Autoklav wurde daraufhin gründlich mit Stickstoffgas gespült, bis kein Nebel mehr beobachtet wurde.
  • In den Autoklaven wurden daraufhin 64,86 g Benzylalkohol, wie in Beispiel 5 verwendet [herstellt von Kanto Chemical Co., Ltd.; Reinheit: 99,9 %; Wassergehalt: 1.350 ppm] und 4,8 g Kaliumhydroxid gegeben. Die Mischung wurde daraufhin bei einer Temperatur von 70° bis 90°C bei einem Druck von 100 bis 200 mm Hg in einer Stickstoffgasatmosphäre für 0,5 Stunden dehydratisiert. Anschließend wurde das Innere des Autoklaven bei einem Druck von 1,9 kg/cm2 mit Stickstoffgas komprimiert.
  • Das Reaktionssystem wurde daraufhin auf 90°C erhitzt. 2.568 g Oxiran wurden dann kontinuierlich durch das Injektionsrohr bei einer Temperatur von 150°C ± 10°C bei einem Druck von 4 kg/cm2 unter starkem Rühren kontinuierlich in den Autoklaven gepresst. Nach dem Ende der Zugabe des Oxirans wurde das Rühren bei 150°C ± 10°C für 2 Stunden fortgesetzt. Anschließend ließ man das Reaktionssystem auf 80°C abkühlen, wo es dann bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg verarbeitet wurde, wobei Stickstoffgas für 1 Stunde hineingeblasen wurde. Die Gesamtmenge der Reaktionsmischung wurde entnommen, mit einer 1 N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt und daraufhin bei einer Temperatur von 75°C bis 85°C bei einem Druck von 50 bis 100 mm Hg in einer Stickstoffgasatmosphäre dehydratisiert und desolvatisiert. Das resultierende neutrale Salz wurde daraufhin durch Filtration entfernt, um 2.475 g Benzyloxypolyoxiran zu erhalten.
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde daraufhin durch GPC auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 gemessen. Das so erhaltene Gelpermeationschromatogramm ist in 11 gezeigt. Die Datentabelle zeigte, dass die Retentionszeit des Elutionsstartpunktes 21,758 Minuten ist, die Retentionszeit von Ptop 23,550 Minuten ist, die Retentionszeit von zwei Punkten, an welchen die Höhe der Elutionskurve von PbaseL 1/5 der Höhe von PtopH ist, jeweils 23,183 Minuten bzw. 24,083 sind, die Retentionszeit des Elutionsendpunktes 25,942 Minuten ist, Parea 690.474 ist, PareaM 536.228 ist und PareaH 92.494 ist. Aus diesen Ergebnissen können die folgenden Berechnungen angestellt werden: PareaM/Parea = 0,777 PareaH/Parea = 0,134
  • Da ferner PtopMw 5.859 ist, PMmw/mn 1,0137 ist und PtopEOmol 130,70 ist, kann die folgende Berechnung angestellt werden: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] = 0,006
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde auch einer Analyse durch Dünnschichtchromatographie auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 unterzogen. Die Hauptkomponente auf dem so erhaltenen Dünnschichtchromatogramm wies einen Rf-Wert von 0,561 auf. Als Ergebnis einer Analyse mit einem Densitometer wies die Hauptkomponente eine Reinheit von 82,31 % und daher einen Gehalt an Verunreinigungen von 17,69 % auf.
  • <Vergleichsbeispiel 3>
  • Ein kommerziell erhältliches Methoxypolyoxiran [Reagens, hergestellt von Aldrich Corp.: Poly(ethylenglykol)methylether: Modell Nr. 20, 251–7, Mw = 5.000] wurde daraufhin auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 durch GPC gemessen. Das so erhaltene Gelpermeationschromatogramm ist in 12 gezeigt. Die Datentabelle zeigte, dass die Retentionszeit des Elutionsstartpunktes 21,650 Minuten ist, die Retentionszeit von Ptop 23,592 Minuten, die Retentionszeit von zwei Punkten, an welchen die Höhe der Elutionskurve von PbaseL 1/5 der Höhe von PtopH ist, jeweils 23,204 Minuten bzw. 24,108 Minuten sind, die Retentionszeit des Elutionsendpunktes 25,508 Minuten ist, Parea 790.168 ist, PareaM 707.655 ist und PareaH 47.378 ist. Aus diesen Ergebnissen können die folgenden Berechnungen angestellt werden: PareaM/Parea = 0,896 PareaH/Parea = 0,060
  • Da ferner PtopMw 5.638 ist, PMmw/mn 1,0150 ist und PtopEOmol 127,4 ist, kann die folgende Berechnung angestellt werden: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] = 0,007
  • Die Probe wurde auch einer Analyse durch Dünnschichtchromatographie auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 unterzogen. Die Hauptkomponente auf dem so erhaltenen Dünnschichtchromatogramm wies einen Rf-Wert von 0,535 auf. Als Ergebnis einer Analyse mit einem Densitometer wies die Hauptkomponente eine Reinheit von 97,30 % und daher einen Gehalt an Verunreinigungen von 2,70 % auf.
  • <Vergleichsbeispiel 4>
  • Ein kommerziell erhältliches Methoxypolyoxiran [Modell Nr. Methoxy-PEGMP-12800; Mw: 12.800, hergestellt von Polymer Laboratory Co., Ltd.) wurde daraufhin auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 durch GPC gemessen. Das so erhaltene Gelpermeationschromatogramm ist in 13 gezeigt. Die Datentabelle zeigte, dass die Retentionszeit des Elutionsstartpunktes 20,500 Minuten ist, die Retentionszeit von Ptop 22,150 Minuten ist, die Retentionszeit von zwei Punkten, an welchen die Höhe der Elutionskurve von PbaseL 1/5 der Höhe von PtopH ist, jeweils 21,553 Minuten bzw. 25,558 Minuten sind, die Retentionszeit des Elutionsendpunktes 26,333 Minuten ist, Parea 694.471 ist, PareaM 617.697 ist und PareaH 13.759 ist. Aus diesen Ergebnissen können die folgenden Berechnungen angestellt werden: PareaM/Parea = 0,889 PareaH/Parea = 0,020
  • Da ferner PtopMw 12.507 ist, PMmw/mn 1,0527 ist und PtopEOmol 283,52 ist, kann die folgende Berechnung angestellt werden: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] = 0,049
  • Die Probe wurde auch einer Analyse durch Dünnschichtchromatographie auf die gleiche Weise als in Beispiel 1 unterzogen. Die Hauptkomponente auf dem so erhaltenen Dünnschichtchromatogramm wies einen Rf-Wert von 0,439 auf. Als Ergebnis einer Analyse mit einem Densitometer wies die Hauptkomponente eine Reinheit von 96,90 % und daher einen Gehalt an Verunreinigungen von 3,10 % auf.
  • Die Ergebnisse von Beispielen 1 bis 5 und Vergleichsbeispielen 1 bis 4 sind zusammen unten in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
    Figure 00450001
    • [Anmerkung] (*1) PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2]
  • <Beispiel 6>
  • Ein Oxiranderivat zur Modifikation von Chemikalien wurde aus dem Methoxypolyoxiran (Molekulargewicht = 5.800), das in Beispiel 2 hergestellt wurde, synthetisiert.
  • Im Detail wurden 58,0 g (0,01 mol) des Methoxypolyoxirans (Mw = 5.800), 300 ml Toluol und 1,3 g (0,013 mol) Bernsteinsäureanhydrid in einen 1 Liter-Vierhalskolben gegeben, der mit einem Stickstoffgas-Einblasschlauch, einem Schüttler, einer Kondensationsvorrichtung und einem Thermometer ausgestattet war. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin unter Rühren in einem Strom aus Stickstoffgas auf 80°C erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurden daraufhin 1,00 g (0,01 mol) Triethylamin hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin allmählich erhitzt, bis sie unter Rückfluss kochte. Das Kochen unter Rückfluss wurde für 3 Stunden fortgesetzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei einer Temperatur von 80°C ± 5°C bei einem Druck von 10 bis 100 mm Hg desolvatisiert und daraufhin vollständig in 300 g Wasser aufgelöst.
  • Die Gesamtmenge der Reaktionsmischung wurde daraufhin durch eine Säule gegeben, die mit 100 g eines stark sauren Kationenaustauscherharzes [Diaion SKN-1, hergestellt von Mitsubishi Chemical Corporation] gefüllt war. Der Ausfluss aus der Säule wurde dann in einem Scheidetrichter gegeben. Zum Ausfluss wurden daraufhin 30 g Natriumchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde daraufhin gerührt, bis sie vollständig gelöst war. Zur Lösung wurden daraufhin 300 g Dichlormethan hinzugefügt. Die Mischung wurde stark geschüttelt und daraufhin 20 Minuten stehen gelassen. Die resultierende Dichlormethanphase wurde daraufhin als untere Phase abgetrennt. Die so erhaltene Dichlormethanphase wurde in einen 1 Liter-Schliffglaskolben des Auberginen-Typs mit einem Rotationsverdampfer aufgenommen, wo sie dann bei einer Temperatur von 40°C ± 5°C zur Trockne eingeengt wurde. Anschließend wurden 200 g Chloroform in den Kolben des Auberginen-Typs gegeben. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin bei einer Temperatur von 50°C ± 5°C für 30 Minuten gerührt, so dass der Hauptanteil der Feststoffe gelöst wurde. So als unlöslicher Bestandteil abgeschiedenes Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt und daraufhin mit dem Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, um 46,8 g eines Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureesters zu erhalten.
  • Der so erhaltene Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureester wurde daraufhin einer Analyse durch Flüssigkeitschromatographie unterzogen. Zur Flüssigkeitschromatographie wurde eine Shimadzu LC-10A als Chromatograph verwendet. Ein differentieller Refraktometer (× 0,25) wurde als Detektor verwendet. Ein 5 mM Ammoniumformiatpuffer (pH 8,0) wurde als Elutionsmittel verwendet. Ein ASAHIPAK ES-502N (I.D. 7,5 mm × 100 mm) wurde als Säule verwendet. Die Flüssigkeitschromatographie wurde daraufhin bei einer Flussrate von 1 ml/min und einer Säulentemperatur von 30°C durchgeführt. Der Probenumfang war 1 % × 20 μl. Das so erhaltene Flüssigkeitschromatogramm ist in 14 gezeigt. Das Chromatogramm zeigte, dass der so erhaltene Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureester nur einen Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureester als Hauptkomponente und unverbrauchtes Methoxypolyoxiran umfasst. Die Reinheit der Hauptkomponente, bestimmt durch Flüssigkeitschromatographie, war 94,2 Gew.%.
  • <Vergleichsbeispiel 5>
  • Ein Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureester wurde auf die gleiche Weise als in Beispiel 6 synthetisiert, außer dass das in Beispiel 2 hergestellte Methoxypolyoxiran durch das kommerziell erhältliche Methoxypolyoxiran, das in Vergleichsbeispiel 3 analysiert wurde (Reagens hergestellt von Aldrich Corp.; Molekulargewicht = 5000), ersetzt wurde.
  • Der so erhaltene Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureester wurde daraufhin einer Analyse durch Flüssigkeitschromatographie auf die gleiche Weise als in Beispiel 6 unterzogen. Das so erhaltene Flüssigkeitschromatogramm ist in 15 gezeigt. Das Chromatogramm zeigte, dass der so erhaltene Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureester neben einem Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureester als Hauptkomponente und unverbrauchtem Methoxypolyoxiran verschiedene Verunreinigungen umfasst. Die Reinheit der Hauptkomponente, bestimmt durch Flüssigkeitschromatographie, war 83,6 Gew.%.
  • Die Ergebnisse von Beispiel 6 und Vergleichsbeispiel 5 zeigten, dass die Verwendung eines durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Methoxypolyoxirans es leicht macht, ein hochreines Derivat zu erhalten.
  • <Beispiel 7>
  • 5,9 g (0,001 mol) des in Beispiel 6 hergestellten Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureesters und 100 ml Chloroform wurden in einen 300 ml-Kolben des Auberginen-Typs mit einem Schliffstopfen gegeben. Die Mischung wurde daraufhin gerührt, bis sie vollständig aufgelöst war. Anschließend wurden zur Lösung 516 mg (0,00095 mol) Adriamycin [Reagens hergestellt von Merck Japan Ltd.; Modell Nr. 100788] als hydrophobe Chemikalie mit einer Aminogruppe hinzugefügt. Die Mischung wurde daraufhin gerührt, bis sie homogen wurde. Anschließend wurden zur Mischung 206,3 mg (0,001 mol) Dicyclohexylcarbodimid [DCC, hergestellt von Kanto Chemical Co., Ltd.; als Reagens geeignet, Modell Nr. 10190-00] als Dehydratisierungsmittel hinzugefügt. Die Mischung wurde daraufhin bei einer Temperatur von 50°C ± 5°C für 3 Stunden gerührt. Zur Mischung wurden daraufhin 200 μl ionenausgetauschten Wassers hinzugefügt. Die Mischung wurde daraufhin bei einer Temperatur von 50°C ± 5°C für 1 Stunde gerührt. Dicyclohexylharnstoff (DCU), das so ausgefällt wurde, wurde daraufhin durch Filtration entfernt. Das resultierende Filtrat wurde daraufhin mittels eines Verdampfers zur Trockne eingeengt. Zum so erhaltenen Feststoff wurden daraufhin 10 g Chloroform hinzugefügt, um eine vollständige Auflösung herbeizuführen. Zur Lösung wurden daraufhin allmählich 100 g Hexan unter Rühren hinzugefügt, um Kristallisation zu verursachen. Die Lösung, welche so Kristallisation erfahren hatte, wurde daraufhin für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der so geformte Kristall wurde daraufhin durch Filtrierung entfernt. Der so erhaltene Kristall wurde daraufhin bei Raumtemperatur für 12 Stunden bei vermindertem Druck (10 bis 50 mm Hg) getrocknet, um Lösungsmittelreste daraus zu entfernen. Der so erhaltene Kristall wies einen Säurewert von 0,0 auf. Die Ausbeute am Produkt war 5,6 g.
  • 1 g des so erhaltenen Kristalls wurde daraufhin in einen schraubenförmigen Schlauch aufgenommen. Zu dem Kristall wurden daraufhin 20 g ionenausgetauschten Wassers hinzugefügt. Die Mischung wurde bei einer Temperatur von 40°C für 30 Minuten gerührt, und daraufhin bezüglich ihrer Transmission bei einer Wellenlänge von 650 nm gemessen. Die Ergebnisse waren 99,5 %.
  • <Vergleichsbeispiel 6>
  • Die Reaktion mit Adriamycin und die Reinigung wurden in der gleichen Weise als in Beispiel 7 durchgeführt, außer dass der in Beispiel 6 hergestellte Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureester durch den in Vergleichsbeispiel 5 hergestellten Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureester ersetzt wurde.
  • Der so erhaltene Kristall wurde daraufhin bezüglich seiner Transmission bei einer Wellenlänge von 650 nm in der gleichen Weise als in Beispiel 7 gemessen. Die Ergebnisse waren 72,8 %. Ferner hatte die resultierende, wässrige Lösung ein trübes Aussehen. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass 1 mol Polyoxirandibernsteinsäureester, der als Verunreinigung im Methoxypolyoxiranmonobernsteinsäureester enthalten ist, und 2 mol Adriamycin miteinander reagieren, um eine Chemikalie zu bilden, die dazu führt, dass es dem Polyoxiran unmöglich ist, die Hydrophobizität des Adriamycins hinreichend abzuschwächen.
  • <Beispiel 8>
  • Es wurde versucht, eine durch die allgemeine Formel [2] dargestellte Verbindung gemäß dem in JP-A-8-165343 offenbarten Verfahren zu synthetisieren.
  • Ein 2 Liter-Vierhalskolben wurde daraufhin mit einer Rückflusskondensationsvorrichtung, einem Stickstoffgas-Ausblaschlauch, einem Thermometer, einem Schüttler und einem Tropftrichter ausgestattet. In den Vierhalskolben wurden daraufhin 254,6 g (0,02 mol) des Methoxypolyoxirans (PtopMw = 12,730), das in Beispiel 3 hergestellt wurde, 1000 g Acetonitril und 1,5 g einer 10 Gew.%igen wässrigen Lösung von NaOH gegeben. Die Mischung wurde daraufhin bei einer Temperatur von 30°C ± 2°C gerührt, wobei Stickstoffgas eingeblasen wurde, bis das Methoxypolyoxiran vollständig aufgelöst war. Anschließend wurden 4,5 g Acrylonitril und 40 Acetonitril in einen Tropftrichter gegeben, aus dem die Mischung daraufhin tropfenweise zur Reaktionslösung bei einer Temperatur von 30°C ± 2°C über 2 Stunden hinzugefügt wurde. Nach dem Ende der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden gereift. Zur so gereiften Reaktionsmischung wurden daraufhin 10 g eines alkalischen Adsorptionsmittels [KYOWORD KW#700, hergestellt von KYOWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.] hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt und daraufhin unter Druck filtriert, um den Katalysator daraus zu entfernen. Anschließend wurde die Gesamtmenge des so erhaltenen Filtrats in einen 2 Liter-Schliffglaskolben des Auberginen-Typs, der mit einem Rotationsverdampfer ausgestattet war, gegeben, wo es daraufhin bei einer Temperatur von 80°C ± 10°C bei einem Druck von nicht mehr als 30 mm Hg destilliert wurde, so dass unverbrauchtes Acrylonitril und Acetonitril als Lösungsmittel entfernt wurden, um 243 g eines cyanoethylierten Methoxypolyoxirans zu erhalten.
  • Anschließend wurden 200 g des cyanoethylierten Methoxypolyoxirans, 200 g Toluol und 12 g Ni-5316P (hergestellt von ENGELHARD DE MEERN B.V.) als Raney-Nickel-Katalysator zur Wasserstoff-Reduktion in einen Autoklaven gegeben. Das Innere des Autoklaven wurde daraufhin bei einem Druck von 7 kg/cm2 unter Rühren komprimiert, während es bei einer Temperatur von 60°C gehalten wurde. Anschließend wurde Wasserstoffgas allmählich in den Autoklaven gepresst, während die Temperatur des Autoklaven bei 130°C ± 5°C kontrolliert wurde. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin einer Reaktion unterzogen, während der innere Druck des Autoklaven für 5 Stunden bei 35 ± 5 kg/cm2 gehalten wurde. Daraufhin ließ man das Reaktionssystem auf 70°C ± 5°C abkühlen. Das Glas in dem Autoklaven wurde abgelassen, so dass der Druck im Autoklaven auf Normaldruck gebracht wurde. Das Reaktionsprodukt wurde daraufhin unter Druck filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Daraufhin wurde die Gesamtmenge des so erhaltenen Filtrats in einen 1 Liter-Kolben des Auberginen-Typs, der mit einem Rotationsverdampfer ausgestattet war, aufgenommen, wo es daraufhin bei einer Temperatur von 80°C ± 10°C bei einem Druck von nicht mehr als 30 mm Hg destilliert wurde, so dass Ammoniak und Toluol entfernt wurden, um 184 g rohes Methoxypolyoxiranmonoamin zu erhalten.
  • Anschließend wurde eine Säule mit 100 g eines Ionenaustauscherharzes des Basenaustauschtyps, regeneriert durch ein normales Verfahren, gefüllt [DIAION PK-216, hergestellt von Mitsubishi Chemical Corporation]. 10 g des so erhaltenen, rohen Methoxypolyoxiranmonoamins wurden in 90 g ionenausgetauschtem Wasser gelöst, und daraufhin ließ man dies bei einer Geschwindigkeit von 0,8 ml/min durch die mit ionenausgetauschtem Wasser gefüllte Säule fließen. Als das Niveau der Flüssigkeit in der Säule der Grenze des Harzes entsprach, ließ man 1 l ionenausgetauschtes Wasser bei einer Geschwindigkeit von 3,3 ml/min hindurchfließen. Anschließend ließ man 0,5 l 5 Gew.-%igen wässrigen Ammoniak bei einer Geschwindigkeit von 0,8 ml/min hindurchfließen. Anschließend wurde der so gesammelte Ausfluss gefriergetrocknet um 7,5 g des gewünschten Methoxypolyoxiranmonoamins zu erhalten.
  • Das so erhaltene Methoxypolyoxiranmonoamin wies einen Gesamtaminwert von 4,30 auf, einen primären Aminwert von 4,30, einen sekundären Aminwert von 0 und einen tertiären Aminwert von 0 auf. Die Reinheit des aus dem Aminwert berechneten Methoxypolyoxiranmonoamins war 98,0 %.
  • Das so erhaltene Methoxypolyoxiranmonoamin wurde daraufhin einer Analyse durch Flüssigkeitschromatographie unterzogen. Für die Flüssigkeitschromatographie wurde TSKgel SP-5PW (hergestellt von TOSOH CORP.) als Säule verwendet. Ein 2 mM Phosphorsäurepuffer (pH 7,4) wurde als Entwicklungslösungsmittel verwendet. Die Flüssigkeitschromatographie wurde daraufhin bei einer Säulenofentemperatur von 30°C und einer Flussrate von 0,5 ml/min durchgeführt. Die Probenkonzentration war 0,5 (G/V) %. Die initiierte Menge der Probe war 20 μl. Das so erhaltene Flüssigkeitschromatogramm ist in 16 gezeigt. Das Flüssigkeitschromatogramm zeigte, dass das so erhaltene Methoxypolyoxiranmonoamin nur ein Methoxypolyoxiran als Hauptkomponente und eine geringe Menge an unverbrauchtem Methoxypolyoxiran enthält.
  • <Beispiel 9>
  • Ein Methoxypolyoxiranmonoamin wurde auf die gleiche Weise als in Beispiel 8 hergestellt, außer dass das Methoxyoxiran (PtopMw = 12.730), das in Beispiel 3 hergestellt wurde, durch das Methoxyoxiran (PtopMw = 5.800), das in Beispiel 2 hergestellt wurde, ersetzt wurde.
  • Das so erhaltene Methoxypolyoxiranmonoamin wies einen Gesamtaminwert von 9,48, einen Primäraminwert von 9,48, einen sekundären Aminwert von 0 und einen tertiären Aminwert von 0 auf. Die aus dem Aminwert berechnete Reinheit des Methoxypolyoxiranmonoamins war 98,0 %.
  • Anschließend wurde versucht, ein Oxiranderivat zur Arzneistofffreisetzung gemäß dem Verfahren, das in JP-A-2-300133 offenbart ist, zu synthetisieren.
  • 4,98 g (0,02 mol) β-Benzyl-L-aspartat-N-carbonsäure (BLA-NCA) wurden in 12 ml N,N'-Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden daraufhin 60 ml Chloroform hinzugefügt. Anschließend wurden 5,8 g (0,001 mol) des zuvor erhaltenen Methoxypolyoxiranmonoamins in 60 ml Chloroform gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde daraufhin bei Raumtemperatur mit einem magnetischen Rührgerät für 70 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde daraufhin tropfenweise zu 2.000 ml Diethylether hinzugefügt. Der resultierende Kristall wurde durch Filtration entfernt, mit 500 ml Diethylether gewaschen und daraufhin unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Monomethoxypolyoxiran-poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer (MePEG-PBLA) zu erhalten. Die Ausbeute an Produkt war 9,38 g (87,0 %).
  • Anschließend wurden 100 mg des so erhaltenen MePEG-PBLA in 5 ml Dichlormethan gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde daraufhin tropfenweise unter Rühren zu 50 ml Spritzenwasser hinzugefügt. Die Mischung wurde daraufhin bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Gesamtmenge der Mischung wurde in einen Verdampfer gegeben, wo Dichlormethan dann bei einem Druck von 300 mm Hg abdestilliert wurde. Die so erhaltene Mizellenlösung wurde daraufhin mit einem Lichtstreuungs-Partikelgrößenverteilungsmessgerät bezüglich des durchschnittlichen Mizellendurchmessers gemessen. Die Ergebnisse waren 82 nm.
  • <Vergleichsbeispiel 7>
  • Ein Methoxypolyoxiranmonoamin und MePEG-PBLA wurden aus dem Methoxyoxiran (Reagens (Molekulargewicht = 5.000; PtopMw = 5,638), hergestellt von Aldrich Corp.), das in Vergleichsbeispiel 3 analysiert wurde, auf die gleiche Weise als in Beispiel 9 synthetisiert.
  • Das so erhaltene Methoxypolyoxiranmonoamin wies einen Gesamtaminwert von 9,70, einen primären Aminwert von 9,70, einen sekundären Aminwert von 0 und einen tertiären Aminwert von 0, sowie eine Reinheit von 97,5 % auf.
  • Anschließend wurde MePEG-PBLA aus 5,63 g (0,001 mol) eines Methoxypolyoxirans und 4,98 g (0,02 mol) BLA-NCA auf die gleiche Weise als in Beispiel 9 synthetisiert.
  • Die Ausbeute an so erhaltenem McPEG-PBLA war 9,3 g (87,6 %).
  • Eine Mizellenlösung wurde daraufhin aus dem so erhaltenen McPEG-PBLA, in der gleichen Weise als in Beispiel 9 hergestellt, um dessen durchschnittlichen Mizellendurchmesser zu bestimmen. Die Resultate waren 387 nm.
  • <Vergleichsbeispiel 8>
  • Ein Polyethlyenglykoldiamin wurde aus PEG#11000 (Polyethylenglykol (Molekulargewicht = 11.000), hergestellt von NOF Corp.) auf die gleiche Weise als in Beispiel 8 synthetisiert.
  • Das so erhaltene Polyethylenglykol wies einen Gesamtaminwert von 9,91, einen primären Aminwert von 9,91, einen sekundären Aminwert von 0, einen tertiären Aminwert von 0 sowie eine Reinheit von 97,1 % auf.
  • Anschließend wurde ein Polyethylenglykol-di-poly((β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer (PEG-Di-PBLA) aus 5,50 g (0,0005 mol) eines Polyethylenglykoldiamins und 4,98 g (0,02 mol) BLA-NCA auf die gleiche Weise als in Beispiel 9 synthetisiert.
  • Die Ausbeute an so erhaltenem PEG-Di-PBLA war 8,76 g (85, 8 %).
  • Anschließend wurden 5 mg PEG-Di-PBLA und 95 mg MePEG-PBLA in 5 ml Dichlormethan gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde daraufhin tropfenweise zu 50 ml Spritzenwasser hinzugefügt. Die Mischung wurde daraufhin für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Gesamtmenge der Mischung wurde in einen Verdampfer gegeben, wo Dichlormethan dann bei einem Druck von nicht mehr als 300 mm Hg abdestilliert wurde. Die so erhaltene Mizellenlösung wurde dann mit einem Lichtstreuungs-Partikelgrößenverteilungsmessgerät (NICOMP Modell 370, hergestellt von NICOMP CORP.) bezüglich ihres durchschnittlichen Mizellendurchmessers gemessen. Die Ergebnisse waren 338 nm.
  • Der Vergleich von Beispiel 9 mit Vergleichsbeispiel 7 und 8 zeigt, dass das Produkt von Beispiel 9 einen Mizellenpartikeldurchmesser besitzt, der so klein ist wie 82 nm, während das Produkt von Vergleichsbeispiel 7, das ein Methoxyoxiran umfasst, das ein hochmolekulares Nebenprodukt enthält, und das Produkt von Vergleichsbeispiel 8, das das Produkt von Beispiel 9 mit einem Polyethylenglykoldiamin, das von PEG#11000 abgeleitet ist, umfasst, was eine Verbindung ist, an die an beiden Enden eine Hydroxylwertigkeit, die ungefähr das Doppelte des Molekulargewichts von Methoxyoxiran beträgt, hinzugefügt ist, jeweils einen Mizellenpartikeldurchmesser von 387 nm bzw. 338 nm besitzen.
  • Wenn der Mizellendurchmesser wie oben erwähnt zunimmt, so werden die Mizellen mit der Zeit im Arzneistofffreisetzungssystem in nachteiliger Weise agglomeriert und sedimentiert. Wenn die Mizelle ferner einen großen Durchmesser besitzt, kann sie leicht von RES-Zellen, wie beispielsweise jene der Niere und der Milz im menschlichen Körper abgefangen werden, um möglicherweise ihre Retention im Blut zu verschlechtern, was die Anwendbarkeit des Arzneistofffreisetzungssystems beschränkt.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Das erfindungsgemäße Oxiranderivat ist ein hochreines und hochmolekulares Monoalkoxypolyoxiran mit einem niedrigen Gehalt an niedermolekularen und hochmolekularen Nebenprodukten und anderen Verunreinigungen und daher mit einer einheitlichen Verteilung von Molekulargewicht und Polarität und kann daher als Ausgangsmaterial für terminal-modifizierte Oxiranverbindungen, aus denen verschiedene Arzneistofffreisetzungssysteme, die in letzter Zeit im Fachgebiet Beachtung gefunden haben, hergestellt werden. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren macht es leicht, eine hochreine und hochmolekulare, terminal-modifizierte Oxiranverbindung zu erhalten. Ferner besitzen terminal-modifizierte Oxiranverbindungen, welche aus dem erfindungsgemäßen Oxiranderivat als Ausgangsmaterial hergestellt werden, eine einheitliche Molekulargewichtsverteilung und sind frei von Verunreinigungen und erlauben daher eine präzise Entwicklung und Bewertung von Arzneistoffen.

Claims (10)

  1. Oxiranderivat, das durch die folgende allgemeine Formel [1] dargestellt wird: RO(C2H4O)nH [1]worin R eine C1-7-Kohlenwasserstoffgruppe ist; und n die durchschnittliche Anzahl von Molen von Oxirangruppen im Bereich von 20 bis 900 ist, erhältlich durch Umsetzen von ROH und Oxiran in einem Reaktionssystem, dessen Wassergehalt nicht mehr als 5 ppm beträgt; wobei das Derivat die folgenden Anforderungen erfüllt: (A) Unter der Annahme, daß die gerade Linie zwischen dem Elutionsstartpunkt und dem Elutionsendpunkt in einem Chromatogramm, das durch Gelpermeationschromatografie erhalten wird, PbaseL ist, die Gesamt-Peakfläche oberhalb PbaseL Parea ist, die Höhe der Spitze des maximalen Peaks des Brechungsindex Ptop in Bezug auf PbaseL PtopH ist und die Peakfläche zwischen dem Punkt, an dem die Höhe der Elutionskurve vom Elutionsstartpunkt zu Ptop in Bezug auf PbaseL 1/5 von PtopH ist, und dem Punkt, an dem die Höhe der Elutionskurve von Ptop zum Elutionsendpunkt in Bezug auf PbaseL 1/5 von PtopH ist, PareaM ist, erfüllen Parea und PareaM die folgende Beziehung: PareaM/Parea ≥ 0,85; und(B) Wenn Dünnschichtchromatografie durch Entwicklung mit einer 85:15-Mischung (volumenbezogen) aus Chloroform und Methanol bewirkt wird, gefolgt von Farbentwicklung mit Iod und Messung der Reinheit der verschiedenen Flecken mit einem Densitometer, haben Hauptflecken mit einem Rf-Wert im Bereich von 0,2 bis 0,8 eine Reinheit von nicht weniger als 98 %.
  2. Oxiranderivat gemäß Anspruch 1, worin n 50–900 ist.
  3. Oxiranderivat gemäß Anspruch 1 oder 2, worin n 100–900 ist.
  4. Oxiranderivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Parea und PareaH die folgende Beziehung erfüllen: PareaH/Parea ≤ 0,05worin PareaH die Peakfläche zwischen dem Elutionsstartpunkt im Chromatogramm und dem Punkt ist, an dem die Höhe der Elutionskurve zu Ptop von PbaseL 1/5 von PtopH ist.
  5. Oxiranderivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Anzahl der Mole von hinzugegebenem Oxiran PtopEOmol, bestimmt durch die folgende Gleichung: PtopEOmol = (PtopMw – ROHMw)/44unter der Annahme, daß das Molekulargewicht, das der Spitze des Peaks im Chromatogramm entspricht, PtopMw ist und das Molekulargewicht der Verbindung ROH (worin R eine C1-7-Kohlenwasserstoffgruppe darstellt), die als Ausgangsmaterial verwendet werden soll, ROHMw ist, die folgende Beziehung zum Verhältnis PMmw/mn des gewichtsgemittelten Molekulargewichts zum zahlengemittelten Molekulargewicht der durch PareaM dargestellten Region, bestimmt durch Gelpermeationschromatografie, erfüllt: PMmw/mn – [1 + PtopEOmol/(1 + PtopEOmol)2] ≤ 0,02.
  6. Oxiranderivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R in der allgemeinen Formel [1] CH3 ist.
  7. Verfahren zur Herstellung eines Oxiranderivats wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur 50–130°C ist.
  8. Verfahren zur Herstellung eines Oxiranderivats gemäß Anspruch 7, worin R in der allgemeinen Formel [1] CH3 ist.
  9. Oxiranderivat, das durch die folgende allgemeine Formel [2] dargestellt wird, das unter Verwendung eines Oxiranderivats wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert als Ausgangsmaterial hergestellt werden kann: RO(C2H4O)n-Xp-Y [2]worin R eine C1-7-Kohlenwasserstoffgruppe darstellt; n eine ganze Zahl von 20–900 ist; X eine C1-3-Kohlenwasserstoffgruppe oder -CO(CH2)q- (worin q eine ganze Zahl von 2–4 ist) ist; Y eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe ist; und p 0 oder 1 ist.
  10. Verwendung eines Oxiranderivats wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert als Zwischenstufe in der Herstellung einer PEG-modifizierten physiologisch aktiven Substanz.
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