JP2010528172A - 鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコール及びこれを用いた金属ナノ粒子 - Google Patents

鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコール及びこれを用いた金属ナノ粒子 Download PDF

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Abstract

鎖末端官能性化したメトキシ（ポリエチレングリコール）（ｍＰＥＧ）及びその製造方法、上記鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールを調製するためのリビングメトキシポリ（エチレングリコール）、上記鎖末端官能性化メトキシポリ（エチレングリコール）により形成したミセル構造内部に遷移金属またはその金属塩が捕集されているナノ粒子及び、上記遷移金属またはその金属塩のナノ粒子の製造方法が開示される。

Description

本発明は鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコール及びその製造方法に関する。また、本発明は上記官能性化したメトキシポリエチレングリコールを製造するためのリビングメトキシポリエチレングリコールに関する。また、本発明は上記鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールが形成したミセル構造内部に遷移金属またはその金属塩が捕集されている遷移金属またはその金属塩のナノ粒子に関する。また、本発明は上記遷移金属またはその金属塩のナノ粒子の製造方法に関する。
従来、非水溶性薬物などのカプセル化に有用なポリエチレンオキシドの一方の末端を官能性化させる方法及びこれらの応用分野などが研究されてきている（J. M. Harris et al,, Nature Reviews Drug Discovery, 2003, Vol. 2, pages 214−221及びS. Zalipsky et al, Bioconjugate Chemistry, 1995, Vol. 6, pages 150-165）。これと関連して、リビングアニオン重合法を用いてポリエチレンオキシドまたはポリエチレングリコールを合成する方法は、多くの文献に詳しく説明されている（S. Slomkowski et al, “Anionic Ring−opening polymerization”, in Ring−Opening Polymerization： Mechanism, Catalysis, Structure, Utility; Editied by D. J. Brunelle, 1993, Chap. 3, pages 87−128及びR. P. Quirk et al, “Macromonomers and Macromonomers”, in Ring−Opening Polymerization： Mechanism, Catalysis, Structure, Utility; Editied by D. J. Brunelle, 1993, Vol. 9, pages 263−293）。
ポリエチレングリコールと各種の高分子物質とのブロック共重合体の製造方法は、文献に詳しく説明されている（例えば、Jankova, K. et al., Macromolecules, 1998, Vol. 31, pages 538−541及びTopp, M. D. C. et al, Macromolecules, 1997, Vol. 30, pages 8518−8520）。
また、ｐＨに応答性のあるヒドロゲルとしては、カルボキシ基、スルホン酸基、アミン基、またはアンモニウム塩基を有するビニル系単量体の重合により得られた高分子電解質が用いられてきている（R. S. Harland et al., “Polyelectrolyte Gels; Properties, Preparation, and Applications, “ACS Symp. Series #480, Am. Chem. Soc. Washington, D. C., 1992, Chap. 17, page 285参照）。
本発明の一実施形態の目的は、上記問題点を解決することである。
本発明の別の実施形態の目的は、メトキシポリエチレングリコールをリビングアニオン重合法を用いて製造し、鎖末端官能性化を通じて分子量が調節可能なメトキシポリエチレングリコール系高分子素材の製造方法を提供することである。
本発明の別の実施形態の目的は、上記鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールを製造するためのリビングメトキシポリエチレングリコールを提供することである。
本発明の別の実施形態の目的は、ナノ寸法の遷移金属または金属塩粒子を提供することである。
本発明の別の実施形態の目的は、ビタミン、抗癌剤などの薬物に上記メトキシポリエチレングリコールを結合させて高分子薬物を提供することである。
上記目的を達成するために、下記一般式１の構造を持つ末端基が陽イオンアルカリ金属で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコール：
Figure 2010528172
式中、Ｚはリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム及びルビジウムからなる群より選ばれることを特徴とする。
本発明の一態様による鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールは、下記一般式２〜５で表される化合物からなる群より選ばれることを特徴とする。
Figure 2010528172
Figure 2010528172
Figure 2010528172
Figure 2010528172
式中、Ｒ1及びＲ5はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ2はＮ−イソプロピルアミドのようなアミド；スルファベンゼン、スルフィソキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン及びスルファピリジンのようなスルホンアミド;葉酸のようなビタミン;インジスラム、ドキソルビシン、パクリタキセル、バンコマイシン及びアンプレナビルのようなアミド基またはスルホンアミド基含有薬物からなる群より選ばれ、
Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
Ｒ4はフェニルまたはイソブチルアクリロニトリルであり、
Ｘは水素、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、スルホン酸基（−ＳＯ3Ｈ）、チオール基（−ＳＨ）、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、スルホンアミド基（−ＳＯ2ＮＨ−）、２−ブロモイソブチリル基、２−ブロモプロピオニル基、メタクリレート基または無水物基であり、
Ｙはスルファベンゼン、スルフィソキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン及びスルファピリジンのようなスルホンアミド;葉酸のようなビタミン;インジスラム、ドキソルビシン、パクリタキセル、バンコマイシン及びアンプレナビルのようなアミド基またはスルホンアミド基含有薬物からなる群より選ばれ、
ｎは１０〜５００の整数であり、
ｋは１〜１０の整数であり、
ｍは５〜５０の整数である。
本発明の態様による一般式２の構造を持つ鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法は、（ａ−２）数平均分子量（Ｍn）が５００〜２０,０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールをアルキルアルカリ金属と反応させ、末端基が陽イオンアルカリ金属で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコールを得るステップ、及び（ｂ−２）上記得られたリビングメトキシポリエチレングリコールを真空下で官能性化物質と反応させ、鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールを得るステップと、を含むことを特徴とする。
本発明の別の態様による一般式３の構造を持つ鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法は、（ａ−３）数平均分子量（Ｍn）が５００〜２０,０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールをアルキルアルカリ金属と反応させ、末端基が陽イオンアルカリ金属で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコールを得るステップと、（ｂ−３）上記ステップ（ａ−３）において得られたリビングメトキシポリエチレングリコールを真空またはアルゴンや窒素気流下でトリメリット酸無水物クロライドと反応させるステップと、（ｃ−３）ω−無水メトキシポリエチレングリコールを真空またはアルゴンや窒素気流下で官能性化物質と反応させるステップと、を含むことを特徴とする。
本発明の別の態様による一般式４の構造を持つ鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法は、（ａ−４）数平均分子量（Ｍn）が５００〜２０,０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールをアルキルアルカリ金属と反応させ、末端基が陽イオンアルカリ金属で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコールを得るステップと、（ｂ−４）上記ステップ（ａ−４）で得られたリビングメトキシポリエチレングリコールの鎖末端を真空下で２−ブロモイソブチリルまたは２−ブロモプロピオニルで官能性化させるステップと、（ｃ−４）鎖末端に臭素基を有するメトキシポリエチレングリコールを開始剤とし、スルホンアミドメタクリレート単量体またはＮ−イソプロピルアクリルアミド単量体と原子移動ラジカル重合反応させてブロック共重合体を得るステップと、を含むことを特徴とする。
本発明の別の態様による一般式５の構造を持つ鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法は、（ａ−５）数平均分子量（Ｍn）が５００〜２０,０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールをアルキルアルカリ金属と反応させ、末端基が陽イオンアルカリ金属で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコールを得るステップと、（ｂ−５）上記ステップ（ａ−５）で得られたリビングメトキシポリエチレングリコールをメタクリロイルクロライドと反応させ、メタクリレート基で鎖末端が官能性化したメトキシポリエチレングリコールを提供するステップと、（ｃ−５）メタクリレート基で鎖末端が官能性化されたメトキシポリエチレングリコールをマクロモノマーとし、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド単量体またはスルホンアミドメタクリレート単量体とラジカル重合反応させてグラフト共重合体を得るステップと、を含むことを特徴とする。
本発明の別の態様による高分子−薬物複合体は、高分子と薬物が結合された高分子−薬物複合体であって、上記複合体は、Ｒ2及びＹが葉酸のようなビタミン;またはインジスラム、ドキソルビシン、パクリタキセル、バンコマイシン及びアンプレナビルのようなアミド基またはスルホンアミド基含有薬物からなる群より選ばれる上記鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールであることを特徴とする。
本発明の別の態様によれば、上記鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールによって形成されたミセル構造内部に遷移金属またはその金属塩が捕集されている、遷移金属又はその金属塩のナノ粒子が提供される。
本発明の別の態様によれば、上記鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールと遷移金属含有化合物（例えば、金属塩、水和物）を溶媒に溶解させて還元剤の存在下で反応させる、遷移金属またはその金属塩のナノ粒子を製造する方法が提供される。
本発明は、例えば、ビタミン、抗癌剤物質、スルホンアミド系物質などの種々の官能性材料が付着した、分子量が調節されたメトキシポリエチレングリコール系高分子薬物、及びｐＨまたは熱応答性機能を有するメトキシポリエチレングリコール系グラフトまたはブロック共重合体を容易に製造することができて、さらに、上記種々の鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコール系高分子を用いて１〜５００ｎｍ、好ましくは、１〜１００ｎｍの粒度を有する遷移金属またはその金属塩のナノ粒子を容易に製造することができる。したがって、本願発明は、例えば、造影剤及び抗癌剤を同時に運搬する、薬物運搬体系に用いて好適な新素材を開発する上で有用である。
実施例１に従い製造されたリビングメトキシポリエチレングリコールのＮＭＲデータを示す図である。 実施例１に従い製造されたリビングメトキシポリエチレングリコールのＧＰＣデータを示す図である。 実施例２に従い製造されたｍＰＥＧ系マクロ開始剤のＮＭＲデータを示す図である。 実施例２に従い製造されたｍＰＥＧ系マクロ開始剤のＧＰＣデータを示す図である。 実施例３に従い製造されたｍＰＥＧ系マクロモノマーのＮＭＲデータを示す図である。 実施例３に従い製造されたｍＰＥＧ系マクロモノマーのＧＰＣデータを示す図である。 実施例４に従い製造されたω−スルホン化ｍＰＥＧのＮＭＲデータを示す図である。 実施例４に従い製造されたω−スルホン化ｍＰＥＧのＧＰＣデータを示す図である。 実施例５に従い製造されたω−チオール化ｍＰＥＧのＮＭＲデータを示す図である。 実施例５に従い製造されたω−チオール化ｍＰＥＧのＧＰＣデータを示す図である。 実施例６に従い製造されたω−無水物基ｍＰＥＧのＮＭＲデータを示す図である。 実施例６に従い製造されたｍＰＥＧω−無水物のＧＰＣデータを示す図である。 実施例７に従い製造されたｍＰＥＧ−ドキソルビシンのＮＭＲデータを示す図である。 実施例７に従い製造されたｍＰＥＧ−ドキソルビシンのＧＰＣデータを示す図である。 実施例８に従い製造されたｍＰＥＧ−スルファメタジンのＮＭＲデータを示す図である。 実施例８に従い製造されたｍＰＥＧ−スルファメタジンのＧＰＣデータを示す図である。 実施例９に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−葉酸のＮＭＲデータを示す図である。 実施例９に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−葉酸のＧＰＣデータを示す図である。 実施例１０に従い製造されたｍＰＥＧ−バンコマイシンのＮＭＲデータを示す図である。 実施例１０に従い製造されたｍＰＥＧ−バンコマイシンのＧＰＣデータを示す図である。 実施例１１に従い製造されたｍＰＥＧ−ｇ−ＮｉＰＡＭ共重合体のＮＭＲデータを示す図である。 実施例１１に従い製造されたｍＰＥＧ−ｇ−ＮｉＰＡＭ共重合体のＧＰＣデータを示す図である。 実施例１２に従い製造されたｍＰＥＧ−ｇ−ＭＡＳＸ共重合体のＮＭＲデータを示す図である。 実施例１２に従い製造されたｍＰＥＧ−ｇ−ＭＡＳＸ共重合体のＧＰＣデータを示す図である。 実施例１３に従い製造されたｍＰＥＧ−ｂ−ＭＡＳＸ共重合体のＮＭＲデータを示す図である。 実施例１３に従い製造されたｍＰＥＧ−ｂ−ＭＡＳＸ共重合体のＧＰＣデータを示す図である。 実施例１４に従い製造されたｍＰＥＧ−ｂ−ＭＡＳＸ及び酸化鉄のナノ粒子のＴＥＭ写真である。 実施例１５に従い製造されたω−スルホン化ｍＰＥＧ及び酸化鉄のナノ粒子のＴＥＭ写真である。 実施例１６に従い製造されたω−チオール化ｍＰＥＧ及び金のナノ粒子のＴＥＭ写真である。 実施例１７に従い製造されたω−スルホン化ｍＰＥＧ及び金のナノ粒子のＴＥＭ写真である。 実施例１８に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−ドキソルビシン及び酸化鉄のナノ粒子のＴＥＭ写真である。 実施例１９に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−葉酸及び酸化鉄のナノ粒子のＴＥＭ写真である。 実施例２０に従い製造されたｍＰＥＧ−ｇ−ＭＡＳＸ及び酸化鉄のナノ粒子のＴＥＭ写真である。 実施例２１に従い製造されたｍＰＥＧ−スルファジアジンのＮＭＲデータを示す図である。 実施例２２に従い製造されたω−スルホン化ｍＰＥＧ及び硫化カドミウムのナノ粒子のＴＥＭ写真である。 実施例２３に従い製造されたω−チオール化ｍＰＥＧ及び硫化カドミウムのナノ粒子のＴＥＭ写真である。 実施例２４に従い製造されたｍＰＥＧ−バンコマイシン及び銀のナノ粒子のＴＥＭ写真である。 実施例２５に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−葉酸及び銀のナノ粒子のＴＥＭ写真である。 実施例２６に従い製造されたω−チオール化ｍＰＥＧ及び銀のナノ粒子のＴＥＭ写真である。
以下、本発明についてより詳しく説明する。
本発明の実施形態では、上記一般式２〜一般式５の任意の化合物は、スルホン酸基（−ＳＯ3Ｈ）、チオール基（−ＳＨ）、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、及びスルホンアミド基（−ＳＯ2ＮＨ−）などを含むように製造可能である。例えば、上記ステップ（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）または（ａ−５）（以下、「（ａ）」と総称する）において得られたリビングメトキシポリエチレングリコールに１,３−プロパンスルトンを添加すると末端に−ＳＯ3Ｈ基が、プロピレンスルィド単量体を投入すると−ＳＨ基が、二酸化炭素を投入すると−ＣＯＯＨ基が生成される。
さらに、一般式３の化合物を溶媒中で葉酸などのビタミン類；又はアンプレナビル、ドキソルビシン、パクリタキセル、及びバンコマイシンなどのアミド基（−ＮＨ2）若しくはスルホンアミド基（−ＳＯ2ＮＨ−基）系薬物などと反応させると、ポリエチレンオキシド鎖末端（Ｙグループ、Ｒ2）に薬物が導入された高分子薬物を得ることもできる。
上記一般式において、ｎは１０〜５００の整数であることが好ましい。これは、分子量が上記範囲外であると反応性が顕著に低下し、反応歩留まりに影響を与え得るためである。また、重合をするに際し、ｋは１〜１０の整数、ｍは５〜５０の整数であることが好ましい。これは、一般式４におけるマクロ開始剤、一般式５におけるマクロモノマーが構造的に立体障害を起こし得るためである。
本発明の一実施形態による鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法において、ステップ（ａ）の出発物質であるメトキシポリエチレングリコールの分子量は５００〜２０,０００ｇ／ｍｏｌであることが好ましい。分子量がこの範囲外であると、立体障害等の要因によって反応性が顕著に低下し、低い反応収率になる。
上記ステップ（ａ）では、メトキシポリエチレングリコールをアルキルアルカリ金属と反応させることで、末端基が陽イオンアルカリ金属で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコールを得ることができる。上記アルキルアルカリ金属は、アルキルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム及び上記リチウムをナトリウム、カリウム、セシウムまたはルビジウムで置換したアルキルアルカリ金属から選ばれた一種以上であることが好ましい。その中でも特にブチルリチウムが好ましい。
本発明の一実施形態による鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法において、ステップ（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）（以下、「（ｂ）」と総称する。）は、ステップ（ａ）において得られたリビングメトキシポリエチレングリコールをスルトン（例えば、１,３−プロパンスルトンまたは１,４−ブタンスルトン）、エチレンスルフィド、プロピレンスルフィド、トリメリット酸無水物クロライド、メタクリロイルクロライド、２−ブロモイソブチリルブロマイド、２−ブロモプロピオニルブロマイド、又は２−ブロモプロピオニルクロライドなどと真空またはアルゴン若しくは窒素気流下で反応させることで得られる。
上記ステップ（ｂ）において使用される溶媒は、ベンゼン／ＤＭＳＯ、ベンゼン／メタノール／ＤＭＳＯでよい。官能性化ステップ（ｂ）は、２０〜８０℃の反応温度で、６〜４８時間行われ得る。
さらに、上記ステップ（ｂ）においてメトキシポリエチレングリコールの鎖末端に種々の官能性基を定量的に導入することができ、上記一般式２〜５で表される鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールを得ることができる。ここで、官能性基としては、限定されるものではないが、水素、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、スルホン酸基（−ＳＯ3Ｈ）、チオール基（−ＳＨ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、スルホンアミド基（−ＳＯ2ＮＨ−）；葉酸などのビタミン；及びドキソルビシン、パクリタキセル、バンコマイシン、アンプレナビルなどのアミン基またはスルホンアミド基を含んだ薬物などを含んでよい。
また、ステップ（ａ）において得られたリビングメトキシポリエチレングリコールをトリメリット酸無水物クロライドと反応させて、無水物基含有メトキシポリエチレングリコールを得ることができる。生成した無水物基含有メトキシポリエチレングリコールをメタノールまたは水などの溶媒中で葉酸などのビタミン；ドキソルビシン、パクリタキセル、バンコマイシン及びアンプレナビルなどのアミド基またはスルホンアミド基を含む薬物などと反応させると、メトキシポリエチレングリコール鎖末端に薬物が導入された一般式３の高分子薬物が得られる。
ステップ（ｃ−３）、（ｃ−４）及び（ｃ−５）（以下、「（ｃ）と総称する。」は、グラフトまたはブロック共重合体を調製するステップである。具体的には、ステップ（ｂ）において得られた鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールとして、マクロ開始剤（例えば、Ｘが２−ブロモイソブチリル基または２−ブロモプロピオニル基である式（２）の化合物）をＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮｉＰＡＭ）またはスルファジアジンなどのスルホンアミド系メタクリル酸単量体と溶媒中で触媒系の存在下で反応（原子移動ラジカル重合）させ、上記一般式４のブロック共重合体を得ることができる。
また、マクロモノマー（例えば、Ｘがメタクリレートである式２の化合物）をＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮｉＰＡＭ）、またはスルファジアジンなどのようなスルホンアミド系メタクリレート単量体と溶媒中で開始剤（過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）あるいはアゾビスイソブチロニトリル（ＡIＢＮ））の存在下で反応（ラジカル重合）させ、上記一般式５のグラフト共重合体で表される熱またはｐＨ応答性のメトキシポリエチレングリコール系共重合体を得ることができる。
上記ステップ（ｃ）において使用される反応溶媒は、水若しくはシクロヘキサン、又はベンゼン若しくはトルエンなどの非極性溶媒とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性溶媒との混合溶媒（非極性／極性の混合体積比は９０／１０〜７０／３０でよい）を使用することができる。開始剤、過酸化ベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）でよい。触媒としては、銅系原子移動ラジカル重合触媒などを使用してよい。また、ラジカル重合ステップ（ｃ）は、２０〜８０℃の温度で行われることが好ましい。
上述のとおり、本発明によれば、薬物を含む種々の官能性基を、特定の分子量を有するメトキシポリエチレングリコール中に効率よく導入することができる。さらに、鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を用いて遷移金属含有化合物（例えば、金属塩又は金属水和物）のナノ寸法化を容易に達成することができる。このナノ寸法化された金属又は金属塩の粒子は、ポリマーが水溶性ｍＰＥＧ系材料であるポリマーカプセル化粒子の形態で得られる。このようにして、それらは、水性媒体並びに有機溶媒中で容易に溶解し得る。
ここで、用語「遷移金属含有化合物」とは、遷移金属を含む化合物を総称するものであって、金属塩または金属水和物が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましくは、この遷移金属含有化合物は、ＦｅＣｌ3、ＦｅＣl2、ＨＡｕＣl4、Ｃｄ（ＯＡｃ）2・ｘＨ2Ｏ及びＡｇＮＯ3からなる群より選ばれる一種以上でよい。
上記のようにして得られた官能性基を有するメトキシポリエチレングリコールを用いて金（Ａｕ）、銀（Ａｇ）、白金（Ｐｔ）、パラジウム（Ｐｄ）、カドミウムスルフィド（ＣｄＳ）、酸化鉄（γ−Ｆｅ2Ｏ3またはＦｅ3Ｏ4）、ＰｂＳなどのような遷移金属及びその金属塩は、ナノクラスターの形態で安定化が可能である。このナノクラスターの粒度は、好ましくは１ｎｍ〜５００ｎｍで、より好ましくは、１ｎｍ〜１００ｎｍである。
遷移金属またはその金属塩のナノ粒子としては、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｄ（ＩＩ）、ＣｄＳ、ＰｂＳ、ＴｉＯ2、γ−Ｆｅ2Ｏ3、Ｆｅ3Ｏ4の粒子が挙げられるが、これに制限されるものではない。
本発明による遷移金属またはその金属塩のナノ粒子の製造方法において、出発物質としての遷移金属含有化合物の溶液の濃度は０．０１〜１ｇ／ｍＬであることが好ましい。反応温度は５℃〜７０℃であることが好ましく、これは、所望の粒子の粒度や反応速度に応じて調節が可能である。還元剤としては、水酸化アンモニウム（ＮＨ4ＯＨ）、ヒドラジン一水和物（Ｎ2Ｈ2）、ＮａＢＨ4、Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｓ、Ｎａ2Ｓなどが使用されてよい。上記方法において、鎖末端官能性化したメトキシ−ポリエチレングリコール：金属またはその金属塩のモル比は、１００：１〜１：１であることが好ましい。ポリマーの量が多すぎるとナノ粒子の含量が過度に小さくなる。ポリマーの量が少なすぎると金属ナノ粒子が安定化しにくくなるため不均一な粒子を形成し、沈殿物が発生する。上記方法は、有機溶媒だけでなく水溶液中の金属又はその塩のナノクラスターの調製を可能にする。
以下、本発明の実施例を挙げて詳述するが、本発明が下記の実施例に制限されるものではない。
＜実施例１＞
容量２Ｌの丸いパイレックス（登録商標）製フラスコ内にメトキシポリエチレングリコール（分子量５,０００ｇ／ｍｏｌ、Aldrich社；Poly（ethylene glycol）methyl ether（ｍＰＥＧ））０．０１モルを入れた後、真空ラインに取り付けて空気を完全に抜き取り乾燥した。ベンゼン１Ｌを蒸留してｍ−ＰＥＧを溶解させた。氷水槽を使用して温度を下げながら、アルゴン気流下でｎ−ブチルリチウム（３０ｍＬ）を注射器を用いてゆっくりと生成溶液に注入し、その後、ゆっくり３０℃まで温度を上げた。４８時間反応させ、透明であった色が徐々に黄色へと変色していくことを確認した後、メタノールを少量蒸留して入れ、空気と接触させて反応を終了した。ジエチルエーテル中に沈澱させて末端基がリチウム（Ｌｉ）で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ−Ｌｉ）を得た。得られた高分子の数平均分子量は５,０００ｇ／ｍｏｌであった。図１は、上記得られたリビングメトキシポリエチレングリコールのＮＭＲデータを示す図であり、図２は、上記得られたリビングメトキシポリエチレングリコールのＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例２＞
実施例１に従い合成された重合体のアルコキシド溶液２００ｍＬ（[ｍＰＥＧ−Ｌｉ]＝６．３ｍｍｏｌ）に２−ブロモイソブチリルブロマイド（２０ｍＬ、ＴＨＦ中の２０ｍｍｏｌ）を投入し、室温下で攪拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、得られた溶液を減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をエタノールから再結晶して粉末（ｍＰＥＧ系マクロ開始剤）を得た。得られた高分子は、ＧＰＣによる数平均分子量が５,３００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析による鎖末端臭化率は９５ｍｏｌ％以上であった。図３は、上記得られたｍＰＥＧ系マクロ開始剤のＮＭＲデータを示す図であり、図４は、上記得られたｍＰＥＧ系マクロ開始剤のＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例３＞
実施例１に従い合成されたリビングメトキシポリエチレングリコール溶液２００ｍＬ（[ｍＰＥＧ−Ｌｉ]＝６．３ｍｍｏｌ）にメタクリロイルクロライド（３０ｍｍｏｌ）を加え、常温下で２４時間撹拌させた。反応終了後、得られた溶液を減圧蒸留して溶媒を除去し、次いで、得られた残渣をＴＨＦに再溶解させて、ジエチルエーテルに沈澱させた後、さらにエチルアルコールから再結晶させて、ｍＰＥＧ系マクロモノマーを得た。得られた高分子の数平均分子量は５,１００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析による鎖末端官能性化率は９５ｍｏｌ％以上であった。図５は、上記得られたｍＰＥＧ系マクロモノマーのＮＭＲデータを示す図であり、図６は、上記得られたｍＰＥＧ系マクロモノマーのＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例４＞
実施例１で得られたリビングメトキシポリエチレングリコール（Ｍｗ＝５,０００ｇ／ｍｏｌ）の溶液２００ｍＬに１,３−プロパンスルトンのＴＨＦ溶液を添加した後（[ｍＰＥＧ−Ｌｉ]／[スルトン]＝１／３、ｍｏｌ／ｍｏｌ）、常温下で２４時間反応させてω−スルホン化ｍＰＥＧを合成した。得られた溶液を減圧蒸留して溶媒を一部除去し、ジエチルエーテルに沈澱させた後、さらにＴＨＦに溶解させ、エチルアルコール中において再結晶させて、粉末を得た。合成された高分子のＧＰＣ分析による数平均分子量は５,１００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析による鎖末端官能性化率は９５ｍｏｌ％以上であった。図７は、上記得られたω−スルホン化ｍＰＥＧのＮＭＲデータを示す図であり、図８は、上記で得られたω−スルホン化ｍＰＥＧのＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例５＞
実施例１で得られたリビングメトキシポリエチレングリコール溶液２００ｍＬ（Ｍｗ＝５,０００ｇ／ｍｏｌ、６．３ｍｍｏｌ）に精製されたプロピレンスルフィドを添加した後（[ｍＰＥＧ−Ｌｉ]／[ＰＰＳ]＝１/３、ｍｏｌ／ｍｏｌ）、常温の高真空下で６時間反応させて高分子の鎖末端にチオール基を導入した。生成物をジエチルエーテルに沈澱させて回収した後、ＴＨＦに再溶解させ、エチルアルコール中において再結晶させて、粉末を得た。得られた高分子のＧＰＣによる数平均分子量は５,１００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲによって測定した鎖末端チオール化率は９５ｍｏｌ％以上であった。図９は、上記得られたω−チオール化ｍＰＥＧのＮＭＲデータを示す図であり、図１０は、上記得られたω−チオール化ｍＰＥＧのＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例６＞
実施例１で得られた分子量Ｍｗ＝５,０００ｇ／ｍｏｌのリビングｍＰＥＧ溶液（[ｍＰＥＧ−Ｌｉ]＝０．００１ｍｏｌ）を含む反応器に、トリメリット酸無水物クロライド（９８％）（Aldrich社製）０．００５モルのＴＨＦ液６０ｍＬをシリンジで投入した。この混合物を５℃で１時間、３５℃で１５時間反応させた後、ジエチルエーテルに沈澱させて溶媒を除去した。生成した残渣をＴＨＦに溶解させ、エチルアルコール中において再結晶させて、ω−無水物−ｍＰＥＧを得た。鎖末端官能性化率は最初に使用された高分子溶液の濃度を基準として約８５ｍｏｌ％であり、数平均分子量は５,２００ｇ／ｍｏｌであった。図１１は、上記得られたω−無水物−ｍＰＥＧのＮＭＲデータを示す図であり、図１２は、実施例６に従い製造されたω−無水物−ｍＰＥＧのＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例７＞
実施例６に従い合成されたω−無水物−メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ−ＴＭＡ、Ｍn＝５,２００ｇ／ｍｏｌ、１．５ｇ）とドキソルビシンクロライド（０．１７ｇ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を１００ｍＬの反応器に入れ、窒素ガス雰囲気下で２４時間反応させた。生成物をジメチルエーテルに沈澱させて回収し、さらにジエチルエーテルで数回洗浄した。沈殿物をＴＨＦに溶解させると、ＴＨＦに可溶な部分と不溶な部分が分離した。ＴＨＦに可溶な部分はｍＰＥＧ−ドキソルビシン（ｍＰＥＧ−ＴＭＡ−Ｄｏｘ）を含み、ＴＨＦに不溶な部分は未反応ドキソルビシンを含む。ＴＨＦに可溶な部分を濃縮して赤色固体粉末（ｍＰＥＧ−ＴＭＡ−Ｄｏｘ）を得た。得られた粉末は、その鎖末端にドキソルビシン基を有するメトキシ−ポリエチレングリコールの高分子薬物であった。その高分子薬物の数平均分子量は５,８００ｇ／ｍｏｌであり、官能性化率は、1Ｈ−ＮＭＲによる分析の結果、９５ｍｏｌ％以上であった。図１３は、上記得られたｍＰＥＧ−ドキソルビシンのＮＭＲデータを示す図であり、図１４は、上記得られたｍＰＥＧ−ドキソルビシンのＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例８＞
実施例６に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ（Ｍn＝５,２００ｇ／ｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ）とスルファメタジン（０．０３ｍｏｌ）／エチルアルコール（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応器内に投入した。次に、そこへエチルアルコール１００ｍＬを入れ、７０℃で攪拌しながら、１２時間還流条件下で反応させた。反応終了後、生成物を常温下でジエチルエーテルに沈澱させ、エチルアルコール中において再結晶させて固体を得た（ｍＰＥＧ−スルホンアミド）。得られた高分子の数平均分子量は５,４００ｇ／ｍｏｌであり、反応収率は、使用されたｍＰＥＧ量を基準にして約９５ｍｏｌ％以上であった。図１５は、上記得られたｍＰＥＧ−スルファメタジンのＮＭＲデータを示す図であり、図１６は、上記で得られたｍＰＥＧ−スルファメタジンのＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例９＞
実施例６に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ（Ｍn＝５,２００ｇ／ｍｏｌ、１ｇ）と葉酸（０．４２ｇ、５当量）を２０ｍＬのＤＭＳＯ中で常温下、約２４時間反応させた。生成物をジエチルエーテルに沈殿させて、さらにＴＨＦに再溶解させ、エチルアルコール中において再結晶させて、黄色の粉末を得た（ｍＰＥＧ−ＴＭＡ−ＦＡ）。得られたポリマーの数平均分子量は５,６００ｇ／ｍｏｌであり、反応収率は、ｍＰＥＧを基準にして９８ｍｏｌ％以上であった。図１７は、上記得られたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−葉酸のＮＭＲデータを示す図であり、図１８は、上記得られたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−葉酸のＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例１０＞
実施例６で得られたｍＰＥＧ−ＴＭＡ（Ｍn＝５,２００ｇ／ｍｏｌ、０．８ｇ）とバンコマイシン（０．６８ｇ、３当量）を２０ｍＬのＤＭＳＯ中で常温下、約８０時間反応させた。生成物をメタノールに溶かした後、ジエチルエーテルに沈澱させて灰色の粉体を得た。得られたポリマーのＧＰＣによる数平均分子量は６,５００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲ測定による鎖末端官能性化率は９８ｍｏｌ％以上であった。図１９は、上記得られたｍＰＥＧ−バンコマイシンのＮＭＲデータを示す図であり、図２０は、上記得られたｍＰＥＧ−バンコマイシンのＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例１１＞
実施例３に従い製造されたマクロモノマー（１．６ｍｏｌ％）とＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮｉＰＡＭ；９８．４ｍｏｌ％）との共重合を次のとおりに行った。先ず、２５０ｍＬの３口フラスコ内に４−（ブロモメチル）安息香酸（０．２５ｍｍｏｌ）、苛性ソーダ（０．５ｍｍｏｌ）及び蒸留水２０ｍＬを窒素ガス雰囲気下で投入し、約３０分かけてゆっくりと攪拌した。１００ｍＬの２口フラスコにおいて、メトキシポリエチレングリコールマクロモノマー（２．５５ｇ；０．５ｍｍｏｌ）／蒸留水（５０ｍＬ）の溶液をアルゴンガス雰囲気下で調製した。他の１００ｍＬの２口フラスコ内において、ＮｉＰＡＭ（３．４ｇ；３０ｍｍｏｌ）／蒸留水（５０ｍＬ）の溶液をアルゴンガス雰囲気下で攪拌しながら調製した。開始剤が入っている２５０ｍｌのフラスコ内にＭｅ6ＴＲＥＮ（リガンド；０．２５ｍｍｏｌ）／Ｃu（Ｉ）Ｂｒ（０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を注入した。１分後にカニューレを用いてそれぞれマクロモノマー溶液を反応器内に注入させると同時に、注射器を用いてＮｉＰＡＭ溶液を反応器内に注入した。常温下、アルゴン気流下で攪拌しながら生成した混合物を３時間撹拌させた。この生成溶液を５０℃の蒸留水に沈澱させて４．５ｇの粉末を得た。得られたグラフト共重合体の数平均分子量は１８,０００ｇ／ｍｏｌであった。図２１は、上記得られたｍＰＥＧ−ｇ−ＮｉＰＡＭ共重合体のＮＭＲデータを示す図であり、図２２は、上記得られたｍＰＥＧ−ｇ−ＮｉＰＡＭ共重合体のＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例１２＞
実施例３に従い製造されたマクロモノマー（５ｍｏｌ％）とスルホンアミドメタクリルアミド単量体（ＭＡＳＸ；９５ｍｏｌ％）との共重合を下記のようにして行った。先ず、２５０ｍＬの３口フラスコ内に４−（ブロモメチル）安息香酸（０．２５ｍｍｏｌ）、苛性ソーダ（０．５ｍｍｏｌ）及び蒸留水２０ｍＬを窒素気流下で投入し、約３０分かけてゆっくりと攪拌した。別の１００ｍＬの２口フラスコ内でメトキシ−ポリエチレングリコールマクロモノマー（２．５５ｇ；０．５ｍｍｏｌ）／蒸留水（５０ｍＬ）の溶液をアルゴン気流下で調製した。他の１００ｍＬの２口フラスコ内において、スルホンアミドメタクリルアミド（ＭＡＳＸ；３．８ｇ；１０ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（５０ｍｍｏｌ）／Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）の溶液をアルゴン気流下で調製した。開始剤が入っている２５０ｍｌのフラスコ内にＭｅ6ＴＲＥＮ（リガンド；０．２５ｍｍｏｌ）／Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を注入した。１分後に、カニューレを用いてそれぞれマクロモノマー溶液を反応器内に注入させると同時に、注射器を用いてＭＡＳＸ溶液を反応器内に注入した。常温下、アルゴン気流下で攪拌させながら生成した混合物を３時間反応させた。過量のＨＣｌ溶液を投入して反応を止め、生成溶液をｐＨ４．５の蒸留水に沈澱させて、約４．９ｇの粉末を得た。得られたグラフト共重合体の数平均分子量は１９,０００ｇ／ｍｏｌであった。図２３は、上記得られたｍＰＥＧ−ｇ−ＭＡＳＸ共重合体のＮＭＲデータを示す図であり、図２４は、上記得られたｍＰＥＧ−ｇ−ＭＡＳＸ共重合体のＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例１３＞
実施例２で合成された鎖末端に臭素基を有するｍＰＥＧを開始剤として使用して、原子移動ラジカル重合（atom transfer radical polymerization）を下記のように行った。先ず、２５０ｍＬの３口フラスコ内にＨ2Ｏ／ＴＨＦ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）を注入し、次に、そこへ合成されたｍＰＥＧ系マクロ開始剤（Ｍn＝５,３００ｇ／ｍｏｌ、１．２５ｇ）を投入し、アルゴン気流下で完全に溶解させた。１００ｍＬの２口フラスコ内において、ＭＡＳＸ（２．６ｇ；７ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（０．３０１ｇ；７ｍｍｏｌ）を蒸留水（５０ｍＬ）に完全に溶解させた。上記２５０ｍＬのフラスコ内にＭｅ6ＴＲＥＮ（０．２５ｍｍｏｌ）／Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を注入し、約１０分間攪拌した。この生成混合物に、ＭＡＳＸ溶液をカニューラを用いて投入し、２時間重合させた。重合を止め、生成溶液をＨＣｌ水溶液に沈澱させて粉末を得た。ＨＣｌ／メタノールを用いてこの粉末を数回洗浄させ、真空オーブン中において乾燥させた。このようにして得られたブロック共重合体の数平均分子量は１５,０００ｇ／ｍｏｌであった。図２５は、上記得られたｍＰＥＧ−ｂ−ＭＡＳＸ共重合体のＮＭＲデータを示す図であり、図２６は、上記得られたｍＰＥＧ−ｂ−ＭＡＳＸ共重合体のＧＰＣデータを示す図である。
＜実施例１４＞
実施例１３に従い製造されたブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ｂ−Ｐ（スルホンアミド））０．１５ｇを２０ｍＬのバイアルに入れ、ＤＭＦ（９９％）３ｍＬを添加して完全に溶解させた。次いで、それにＦｅＣｌ3（０．１４６ｇのＦｅＣｌ3／１０ｍＬのＤＭＦ）溶液１ｍＬを注射器を用いて注入した。次いで、磁気攪拌棒を用いてゆっくりと攪拌しながら１０分、この混合物を撹拌した。バイアル中の溶液の色は褐色であった。この混合物へ、１ｍＬのヒドラジン一水和物（Ｎ2Ｈ2、和光純薬製、９８％）をそれ以上の色の変化がなくなるまで撹拌しながら徐々に加えた。それ以上の色の変化及び気泡の発生が起きなくなったときに、生成混合物を過量のメタノールに沈澱させてろ過し、この後、洗浄し、乾燥させてベージュ色の粉末を得た。透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）分析による粒度は２〜２０ｎｍの範囲であった。図２７は、上記得られたｍＰＥＧ−ｂ−ＭＡＳＸ酸化鉄ナノ粒子のＴＥＭ写真である。
＜実施例１５＞
実施例４に従い製造された鎖末端スルホン酸化したｍＰＥＧ０．５１ｇを２０ｍＬのバイアルに投入し、ＤＭＦ（９９％）５ｍＬを用いて完全に溶解させた。次いで、それにＦｅＣｌ2（０．４ｇのＦｅＣｌ2／１ｍＬのＤＭＦ）溶液２ｍＬを注射器を用いて注入した。さらにＮａＯＨ水溶液（１２．５Ｎ）５ｍＬをこの混合物に添加した後、６０℃まで昇温させて攪拌した。そこに、注射器を用いて１．５ｍＬのＮＨ4ＯＨを注入し、約６時間攪拌した後、常温まで降温させて、さらに２４時間攪拌した。褐色の不溶性部分をろ過して除去し、生成溶液は減圧蒸留して濃縮した。生成した残渣をメタノールに溶解させ、ジメチルエーテルに沈澱させて、黄色の粉末を得た。ＴＥＭ分析による粒度は３〜１０ｎｍの範囲であった。図２８は、上記得られたω−スルホン化ｍＰＥＧ−酸化鉄ナノ粒子のＴＥＭ写真である。
＜実施例１６＞
実施例５に従い合成された鎖末端にチオール基を有するメトキシ−ポリエチレングリコール（Ｍn＝５,１００ｇ／ｍｏｌ）０．５１ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬに完全に溶解させた。３０ｍＬのバイアル内にＡｌｄｒｉｃｈ社から購入したＨＡｕＣｌ4（２．０×１０-4モル）を入れた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて溶液を調製した。ここに、ＴＨＦ／メタノール混合溶液（９／１、ｖ／ｖ）１０ｍＬに溶解させたＮａＢＨ4（１．６×１０-2モル）を注射器を用いて投入した。このＴＨＦに溶解させた高分子溶液を上記混合された溶液に注射器を用いて投入し、次に、常温下で２４時間攪拌した。この溶媒を蒸発させて一部除去し、この残渣をジメチルエーテルに沈澱させて、薄紫色の粉末を得た。ＴＥＭ分析による粒度は、２〜１０ｎｍの範囲であった。図２９は、上記得られたω−チオール化ｍＰＥＧ−金ナノ粒子のＴＥＭ写真である。
＜実施例１７＞
実施例４に従い製造された鎖末端スルホン酸化したｍＰＥＧ０．５１ｇを２０ｍＬのバイアルに投入し、ＴＨＦ（９９％）５ｍＬによって完全に溶解させた。３０ｍＬのバイアルにＡｌｄｒｉｃｈ社から購入したＨＡｕＣｌ4（２．０×１０-4モル）を注入した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて溶液を調製した。ここに、ＴＨＦ／メタノール混合溶液（９／１、ｖ／ｖ）１０ｍＬに溶解させたＮａＢＨ4（１．６×１０-2モル）を注射器を用いて注入した。この混合物に、ＴＨＦに溶解させた高分子溶液を注射器を用いて投入し、次に常温下で２４時間攪拌した。減圧蒸留して溶媒を一部除去し、この残渣をジメチルエーテルに沈澱させて、薄紫色の粉末を得た。ＴＥＭ分析による粒度は、３〜２０ｎｍの範囲であった。図３０は、上記得られたω−スルホン化ｍＰＥＧ−金ナノ粒子のＴＥＭ写真である。
＜実施例１８＞
実施例７に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−Ｄｏｘ（Ｍn＝５,８００ｇ／ｍｏｌ）１．０ｇを２０ｍＬのバイアルに入れ、メタノール１０ｍＬを加えて完全に溶解させた。この混合物に、ＦｅＣｌ3溶液（０．４８ｇのＦｅＣｌ3／１００ｍＬのメタノール）１ｍＬをピペットを用いて注入した後、１ｍＬのＮ2Ｈ2を注射器を用いてゆっくりと注入し、次に、２時間攪拌した。不溶性部分をろ過によって除去した。この残渣をジエチルエーテルに沈澱させて、次に数回洗浄して紫色の粉末を得た。透過電子燎微鏡の写真分析を行ったところ、２〜２０ｎｍの粒度を有するナノハイブリッドが形成されていた。図３１は、上記得られたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−ドキソルビシン−酸化鉄ナノ粒子のＴＥＭ写真である。
＜実施例１９＞
実施例９に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−FＡ（Ｍn＝５,６００ｇ／ｍｏｌ）１．５ｇを脱酸素化蒸留水５０ｍＬに溶解させた。そこにＦｅＣｌ2／ＦｅＣｌ3（１ｍｏｌ／２ｍｏｌ、０．４ｇ／１．０ｇ）を入れて、攪拌しながら８０℃まで昇温させた。ここに、１．５ｍＬのＮＨ4ＯＨを入れて、３０分間攪拌した。この生成混合物を常温まで冷却し、攪拌しながら２４時間反応させた。生成溶液から、黒褐色の不溶性部分をろ過して取り出し、水を除去した。生成した残渣をメタノールに溶解させ、ジメチルエーテルに沈澱させて黄色の粉末を得た。透過電子燎微鏡の写真分析による粒度は、２〜１０ｎｍの範囲であった。図３２は、上記得られたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−葉酸−酸化鉄ナノ粒子のＴＥＭ写真である。
＜実施例２０＞
実施例１２に従い製造されたグラフト共重合体０．１５ｇを２０ｍＬのバイアルに投入し、ＤＭＦ（９９％）３ｍＬを添加して完全に溶解させた。ここに、ＦｅＣｌ3（０．１４６ｇのＦｅＣｌ3／１０ｍＬのＤＭＦ）溶液１ｍＬを注射器を用いて添加した後、磁気攪拌棒を用いてゆっくりと１０分間攪拌した。このとき、溶液の色は褐色であった。ここに、還元剤としてのヒドラジン一水和物（Ｎ2Ｈ2、和光純薬製９８％）１ｍＬをそれ以上の色の変化がなくなるまで撹拌しながら徐々に加えた。それ以上の色の変化及び気泡発生が起きなくなったときに、この生成溶液を過量のメタノールに沈澱させてろ過した。ろ過物をさらに数回洗浄した後乾燥して、ベージュ色の粉末を得た。透過電子燎微鏡による粒度は、３〜３０ｎｍの範囲であった。図３３は、上記得られたｍＰＥＧ−ｇ−ＭＡＳＸ−酸化鉄ナノ粒子のＴＥＭ写真である。
＜実施例２１＞
実施例６に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ（Ｍn＝５,２００ｇ／ｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ）とスルファジアジン（０．０３ｍｏｌ）／エチルアルコール（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応器内に投入し、エチルアルコール１００ｍＬを添加した。７０℃の温度下で還流条件下で１２時間反応させた。得られた生成物を常温下でジエチルエーテルに沈澱させ、エチルアルコールから再結晶させて固体（ｍＰＥＧ−スルホンアミド）を得た。ＧＰＣ分析による得られた高分子の数平均分子量は６,０００ｇ／ｍｏｌであり、反応収率は、使用されたｍＰＥＧの量を基準にして約８５ｍｏｌ％以上であった。図３４は、上記得られたｍＰＥＧ−スルファジアジンのＮＭＲデータを示す図である。
＜実施例２２＞
実施例４に従い製造された鎖末端スルホン酸化したｍＰＥＧ（Ｍn＝５,１００ｇ／ｍｏｌ）０．５１ｇを２０ｍＬのバイアルに投入し、トルエン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）５ｍＬを注入して完全に溶解させた。ここに、カドミウムアセテート水和物（Ｃｄ（ＯＡｃ）2・ｘＨ2Ｏ；６．３８×１０-4モル）０．１４７ｇをトルエン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）混合溶液１０ｍＬに溶解させて加えた。溶液の色が黄色に変わるまで、攪拌しながら注射器を用いて硫化水素（Ｈ2Ｓ）ガスをゆっくりと注入した。次に、それを６時間撹拌した。生成混合物をジエチルエーテルに沈澱させて黄色の粉末を得た。透過電子燎微鏡の写真分析による粒度は、２〜３０ｎｍの範囲であった。図３５は、上記得られたω−スルホン化ｍＰＥＧ−硫化カドミウムナノ粒子のＴＥＭ写真である。
＜実施例２３＞
実施例５に従い製造された鎖末端にチオール基を有するｍＰＥＧ（Ｍn＝５,１００ｇ／ｍｏｌ）０．５１ｇを２０ｍＬのバイアルに投入し、トルエン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）５ｍＬを注入してｍＰＥＧを完全に溶解させてＣｄＳ粉末を得たことを除いては、実施例２２と同様な工程をくり返した。得られた粉末の粒度は、ＳＥＭ分析によると２〜３０ｎｍの範囲であった。図３６は、上記得られたω−チオール化ｍＰＥＧ硫化カドミウムナノ粒子のＴＥＭ写真である。
＜実施例２４＞
実施例１０に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−バンコマイシン（Ｍn＝６,５００ｇ／ｍｏｌ）０．５ｇを蒸留水１００ｍＬに完全に溶解させた。さらに、ＡｇＮＯ3（１／５当量ｍＰＥＧモル）及び還元剤としてＮａＢＨ4（１当量ＡｇＮＯ3モル）をそこへ加えた。この混合物を常温下、８時間攪拌しながら反応させた後に、メタノールに溶かしてジエチルエーテルに沈澱させ、灰色の粉体を得た。メタノールにこの粉末を溶かした後に、ＴＥＭ測定による粒度は５〜１５ｎｍの範囲であった。図３７は、上記得られたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−バンコマイシンのナノ粒子のＴＥＭ写真である。
＜実施例２５＞
実施例９に従い製造されたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−ＦＡ（Ｍn＝５、６００ｇ／ｍｏｌ）１．５ｇを脱酸素化蒸留水５０ｍＬに溶解させ、ＡｇＮＯ3（０．０１ｍｏｌ）を投入した後、攪拌しながら４０℃まで昇温させた。さらに、ＮＨ4ＯＨ溶液１．５ｍＬを注入し、３０分間攪拌した。次いで、反応温度を常温まで下げて、攪拌しながら、２４時間反応させた。生成溶液から、黒褐色の不溶性部分をろ過して除去し、次に水を除去した。生成した残渣をメタノールに溶解させてジメチルエーテルに沈澱させて、黄色の粉末を得た。透過電子燎微鏡の写真分析による粒度は、２〜５０ｎｍの範囲であった。図３８は、上記得られたｍＰＥＧ−ＴＭＡ−葉酸−銀ナノ粒子のＴＥＭ写真である。
＜実施例２６＞
実施例５に従い製造されたω−チオール化−ｍＰＥＧ（Ｍn＝５,１００ｇ／ｍｏｌ）２．５ｇを脱酸素化蒸留水に溶解させ、ＡｇＮＯ3（０．０１ｍｏｌ）を投入した後に、攪拌しながら４０℃まで昇温させた。さらに、この混合物へ、ＮＨ4ＯＨ溶液１．５ｍＬを注入し、次に３０分間攪拌した。次いで、生成した混合物を常温まで冷却して、さらに２４時間撹拌した。この生成溶液から、黒褐色の不溶性部分をろ過して除去し、次に水を除去した。生成した残渣をメタノールに溶解させ、ジメチルエーテルに沈澱させて黄色の粉末を得た。透過電子燎微鏡の写真分析によるこの粉末の粒度は、２〜５０ｎｍの範囲であった。図３９は、上記得られたω−チオール化−ｍＰＥＧ−銀ナノ粒子のＴＥＭ写真である。

Claims (17)

  1. 下記一般式１：
    Figure 2010528172
     （式中、Ｚはリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム及びルビジウムからなる群より選ばれる。）の構造を持つ末端基が陽イオンアルカリ金属で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコール。
  2. 下記一般式２〜５：
    Figure 2010528172
    Figure 2010528172
    Figure 2010528172
    Figure 2010528172
     （式中、Ｒ1及びＲ5はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
    Ｒ2はＮ−イソプロピルアミドのようなアミド；スルファベンゼン、スルフィソキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン、及びスルファピリジンのようなスルホンアミド；葉酸のようなビタミン；インジスラム、ドキソルビシン、パクリタキセル、バンコマイシン及びアンプレナビルのようなアミド基またはスルホンアミド基含有薬物からなる群より選ばれ、
    Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
    Ｒ4はフェニルまたはイソブチルアクリロニトリルであり、
    Ｘは水素、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、スルホン酸基（−ＳＯ3Ｈ）、チオール基（−ＳＨ）、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、スルホンアミド基（−ＳＯ2ＮＨ−）、２−ブロモイソブチリル基、２−ブロモプロピオニル基、メタクリレート基または無水物基であり、
    Ｙはスルファベンゼン、スルフィソキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン及びスルファピリジンのようなスルホンアミド；葉酸のようなビタミン；インジスラム、ドキソルビシン、パクリタキセル、バンコマイシン及びアンプレナビルのようなアミド基またはスルホンアミド基含有薬物からなる群より選ばれ、
    ｎは１０〜５００の整数であり
    ｋは１〜１０の整数であり、
    ｍは５〜５０の整数である。）で表される化合物からなる群より選ばれた鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコール。
  3. 下記一般式２：
    Figure 2010528172
     （式中、Ｘは水素、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、スルホン酸基（−ＳＯ3Ｈ）、チオール基（−ＳＨ）、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、スルホンアミド基（−ＳＯ2ＮＨ−）、２−ブロモイソブチリル基、２−ブロモプロピオニル基、メタクリレート基または無水物基であり、
    ｎは１０〜５００の整数である。）の構造を持つ、鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法であって、
    （ａ−２）数平均分子量（Ｍn）が５００〜２０,０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールをアルキルアルカリ金属と反応させ、末端基が陽イオンアルカリ金属で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコールを得るステップ、及び
    （ｂ−２）上記ステップ（ａ−２）で得られたリビングメトキシポリエチレングリコールを真空下で官能性化物質と反応させ、鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールを得るステップと、
    を含む鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法。
  4. 下記一般式３：
    Figure 2010528172
     （式中、Ｙはスルファベンゼン、スルフィソキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン及びスルファピリジンのようなスルホンアミド；葉酸のようなビタミン；インジスラム、ドキソルビシン、パクリタキセル、バンコマイシン及びアンプレナビルのようなアミド基またはスルホンアミド基含有薬物からなる群より選ばれ、
    ｎは１０〜５００の整数である。）の構造を持つ、鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法であって、
    （ａ−３）数平均分子量（Ｍn）が５００〜２０,０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールをアルキルアルカリ金属と反応させ、末端基が陽イオンアルカリ金属で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコールを得るステップと、
    （ｂ−３）上記ステップ（ａ）において得られたリビングメトキシポリエチレングリコールを真空またはアルゴン若しくは窒素気流下でトリメリット酸無水物クロライドと反応させるステップと、
    （ｃ−３）上記ステップ（ｂ）において得られたω−無水メトキシポリエチレングリコールを真空またはアルゴン若しくは窒素気流下で官能性化物質と反応させるステップと、
    を含む鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法。
  5. 下記一般式４：
    Figure 2010528172
     （式中、Ｒ2はＮ−イソプロピルアミドのようなアミド；スルファベンゼン、スルフィソキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン及びスルファピリジンのようなスルホンアミド；葉酸のようなビタミン；インジスラム、ドキソルビシン、パクリタキセル、バンコマイシン及びアンプレナビルのようなアミド基またはスルホンアミド基含有薬物からなる群より選ばれ、
    Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
    ｎは１０〜５００の整数であり
    ｍは５〜５０の整数である。）の構造を持つ、鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法であって、
    （ａ−４）数平均分子量（Ｍn）が５００〜２０,０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールをアルキルアルカリ金属と反応させ、末端基が陽イオンアルカリ金属で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコールを得るステップと、
    （ｂ−４）上記ステップ（ａ−４）で得られたリビングメトキシポリエチレングリコールの鎖末端を真空下で２−ブロモイソブチリルまたは２−ブロモプロピオニルで官能性化するステップと、
    （ｃ−４）上記ステップ（ｂ−４）において得られた鎖末端に臭素基を有するメトキシポリエチレングリコールを開始剤として使用し、スルホンアミドメタクリレート単量体またはＮ−イソプロピルアクリルアミド単量体と原子移動ラジカル重合反応させてブロック共重合体を得るステップと、
    を含む鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法。
  6. 下記一般式５：
    Figure 2010528172
     （式中、Ｒ1及びＲ5はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
    Ｒ2はＮ−イソプロピルアミドのようなアミド；スルファベンゼン、スルフィソキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン及びスルファピリジンのようなスルホンアミド；葉酸のようなビタミン；インジスラム、ドキソルビシン、パクリタキセル、バンコマイシン及びアンプレナビルのようなアミド基またはスルホンアミド基含有薬物からなる群より選ばれ、
    Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
    Ｒ4はフェニルまたはイソブチルアクリロニトリルであり、
    ｎは１０〜５００の整数であり、
    ｋは１〜１０の整数であり、
    ｍは５〜５０の整数である。）の構造を持つ、鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法であって、
    （ａ−５）数平均分子量（Ｍn）が５００〜２０,０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールをアルキルアルカリ金属と反応させ、末端基が陽イオンアルカリ金属で置換されたリビングメトキシポリエチレングリコールを得るステップと、
    （ｂ−５）上記ステップ（ａ−５）で得られたリビングメトキシポリエチレングリコールをメタクリロイルクロライドと反応させ、メタクリレート基で鎖末端が官能性化されたメトキシポリエチレングリコールを提供するステップと、
    （ｃ−５）上記ステップ（ｂ−５）において得られた、メタクリレート基で鎖末端が官能性化されたメトキシポリエチレングリコールをマクロモノマーとして使用し、スルホンアミドメタクリレート単量体またはＮ−イソプロピルアクリルアミド単量体とラジカル重合反応させてグラフト共重合体を得るステップと、
    を含む鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法。
  7. 上記ステップ（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）及び（ａ−５）のアルキルアルカリ金属は、アルキルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、及びこれらのアルキルアルカリ金属において前記リチウムをナトリウム、カリウム、セシウムまたはルビジウムで置換したアルキルアルカリ金属から選ばれた一種以上であることを特徴とする、請求項３乃至６のいずれかに記載の鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールの製造方法。
  8. 高分子と薬物とが結合された高分子−薬物複合体であって、
    上記複合体は、請求項２に記載の鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールであって、Ｒ2及びＹが葉酸のようなビタミン；またはインジスラム、ドキソルビシン、パクリタキセル、バンコマイシン及びアンプレナビルのようなアミド基またはスルホンアミド基含有薬物からなる群より選ばれることを特徴とする高分子−薬物複合体。
  9. 請求項２に記載の鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールまたは請求項８に記載の高分子−薬物複合体によって形成されたミセル構造内部に遷移金属またはその金属塩が捕集されている遷移金属またはその塩のナノ粒子。
  10. 上記遷移金属またはその金属塩は、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ（ＩＩ）、Ｐｄ（ＩＩ）、ＣｄＳ、ＰｂＳ、ＴｉＯ2、−Ｆｅ2Ｏ3及びＦｅ3Ｏ4からなる群より選ばれることを特徴とする請求項９に記載の遷移金属またはその金属塩のナノ粒子。
  11. 上記粒子の粒度は１〜５００ｎｍであることを特徴とする請求項９に記載の遷移金属またはその金属塩のナノ粒子。
  12. 請求項９に記載の遷移金属またはその金属塩のナノ粒子の製造方法であって、
    請求項２に記載の鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールと遷移金属含有化合物を反応させることを含む遷移金属またはその金属塩のナノ粒子の製造方法。
  13. 上記遷移金属含有化合物は、ＦｅＣｌ3、ＦｅＣｌ2、ＨＡｕＣｌ4、Ｃｄ（ＯＡｃ）2・ｘＨ2Ｏ及びＡｇＮＯ3からなる群より選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項１２に記載の遷移金属またはその金属塩のナノ粒子の製造方法。
  14. 上記鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールと遷移金属含有化合物とを極性溶媒、非極性溶媒または極性溶媒と非極性溶媒の混合溶媒に溶解させ、還元剤の存在下で反応させることを特徴とする請求項１２に記載の遷移金属またはその金属塩のナノ粒子の製造方法。
  15. 上記溶媒は、水、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノールまたはトルエン／メタノール混合溶媒であることを特徴とする請求項１４に記載の遷移金属またはその金属塩のナノ粒子の製造方法。
  16. 上記鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコールと遷移金属含有化合物を、モル比が１００：１〜１：１になるように混合することを特徴とする請求項１２に記載の遷移金属またはその金属塩のナノ粒子の製造方法。
  17. 上記還元剤は、水酸化アンモニウム（ＮＨ4ＯＨ）、ヒドラジン一水和物（Ｎ2Ｈ2）、ＮａＢＨ4、Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｓ及びＮａ2Ｓからなる群より選ばれることを特徴とする請求項１４に記載の遷移金属またはその金属塩のナノ粒子の製造方法。
JP2010510217A 2007-05-29 2008-05-29 鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコール及びこれを用いた金属ナノ粒子 Withdrawn JP2010528172A (ja)

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