CN100554310C - 单烷氧基聚乙二醇及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单烷氧基聚乙二醇的制备方法，以常见的有机溶剂作为反应介质，在常温常压的状态下，采用强碱与甲醇或者乙醇反应作引发体系，引发环氧乙烷开环聚合制备高分子量单烷氧基聚乙二醇。该方法的优点是操作简单，条件温和且转化率高，可以得到高分子量、分子量分布窄的单烷氧基聚乙二醇产品。
Description
技术领域
本发明涉及聚乙二醇的制备方法，更具体的说，设涉及一种单烷氧基聚乙二醇的制备方法，以及由该方法制备得到的单烷氧基聚乙二醇。
背景技术
聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一种以环氧乙烷为原料聚合得到的高分子，是一种同时在大多数有机溶剂例如甲醇、二氯甲烷、氯仿等和水中都具有良好溶解性能的聚醚，无腐蚀性，无刺激性，无抗原性和免疫原性，生物相容性好，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低细胞粘附性，并且已经获得FDA批准使用。
由于聚乙二醇具有以上这些优良的性质，因此作为添加剂在很多领域例如化妆品、水基涂料、纸张涂层、粘合剂、印刷油墨、表面活性剂等都得到了广泛的应用。同时，在生物医药领域，聚乙二醇与蛋白质、多肽或者小分子药物通过化学方法相连后，把聚乙二醇的一些特性传递给与之相连的蛋白质、多肽或者小分子化合物，从而改变这些物质在体内的药代动力学和生理学特征，例如，屏蔽多肽的抗原性，降低体内清除率，降低蛋白水解酶的水解程度，提高蛋白质和多肽类化合物的水溶性，增加蛋白质、多肽或者小分子化合物的表观分子量，降低肾脏清除率，延长在体内的半衰期。
在生物医药领域内，通常用于蛋白质、多肽或者小分子类化合物修饰的聚乙二醇是单烷氧基聚乙二醇(polyethylene monoalkyl ether)，它是在碱性催化剂或者酸性催化剂的作用下，由单羟基化合物引发环氧乙烷开环聚合得到。聚合产物中主要的副产物是双官能团聚乙二醇，它的含量是由聚合条件决定。例如，在用单羟基化合物为引发剂的反应中，采用碱金属或者碱土金属的氢氧化物作为聚合反应的催化剂，或者反应体系中有少量的水分存在时，反应中会首先生成双羟基化合物，随之引发环氧乙烷开环聚合得到双官能团聚乙二醇。因此，最后整个体系得到的聚合产物是目标产物单烷氧基聚乙二醇和副产物双官能团聚乙二醇的混合物，同时还导致产物的分子量分布明显宽于设计分子量分布。
目前，要准确鉴定混合物中双官能团聚乙二醇的含量的方法还不是很完善，同时，要将单烷氧基聚乙二醇从这两种产物的混合物中进行分离纯化也是一件非常困难的事情，尤其是进行大规模的操作的时候。但是由于单烷氧基聚乙二醇在使用过程中，副产物双官能团聚乙二醇会对目标反应造成一些干扰例如交联等，因此，需要考虑采用一种合适的聚合方式来尽量降低聚合产物中双官能团聚乙二醇的含量。
目前较常应用的低双官能团聚乙二醇含量的单烷氧基聚乙二醇的制备方法都是在高温高压的条件下进行，可采用溶液聚合，也可采用本体聚合的方式。这类高温高压的反应方式通常操作条件较苛刻，也相对较少见到制备高分子量聚合产物的报道。Tohru Yasukohchi等人(US 2002/0120075)采用甲醇钠的甲醇溶液为引发体系，在4～6kg/cm2的压力下，加热至110℃附近开始环氧乙烷的进料，并维持在该温度进行聚合反应，得到相应的聚乙二醇，分子量范围为2000～20000。
本发明克服了上述方法的缺陷，以常见的有机溶剂作反应介质，在相对较低的温度和压力下，采用强碱与甲醇或者乙醇反应作引发体系，引发环氧乙烷开环聚合即可以得到高分子量单烷氧基聚乙二醇，是一种操作简单，条件温和且转化率高的制备方法。
发明内容
本发明的研究者发现：在较低的温度和压力下，环氧乙烷在几种常见的有机溶剂里可以进行阴离子聚合，得到高分子量的聚乙二醇，并且在适当的温度下，其反应速率也可接受。
基于上述发现，本发明提供了一种聚乙二醇的制备方法，该方法可以通过简单的操作，在温和的条件下，高转化率地获得分子量高，分布窄的单烷氧基聚乙二醇，具体包括如下步骤：
(1)向商品环氧乙烷中加入一定量的氢化钙，浸泡数天后，蒸馏，取中间馏分待用；
(2)向四氢呋喃中加入一定量的金属钠和二苯甲酮，回流数小时后，蒸馏，取中间馏分待用；
(3)向反应瓶中加入定量的萘晶体和新鲜金属钾，密封后进行抽气充氮气处理；
(4)一边搅拌，一边向步骤(3)处理后的反应瓶中加入新鲜四氢呋喃，反应至溶液呈墨绿色，静置待用；
(5)在加热条件下，对另一个密封的反应瓶进行抽气充氮气处理，重复多次，最后充氮气至0.8～1.5atm(绝对压力)；
(6)通过注射器向步骤(5)处理后的反应瓶中加入新鲜四氢呋喃作溶剂；
(7)通过微量注射器向步骤(5)处理后的反应瓶中加入定量的单羟基化合物，形成0.001～1mol/L的四氢呋喃溶液；
(8)一边开动磁力搅拌，一边通过注射器向步骤(7)形成的单羟基化合物的四氢呋喃溶液中加入与单羟基化合物摩尔量相当的由步骤(4)制备的萘钾的四氢呋喃溶液；
(9)通过冷冻注射器向步骤(8)得到的反应液中加入10～500倍单羟基化合物摩尔用量的环氧乙烷；
(10)保持温度在0～40℃反应数小时；
(11)通过注射器向步骤(10)得到的反应液内加入单羟基化合物5～50倍摩尔用量的纯水中止反应；
(12)一边搅拌，一边将步骤(11)得到的反应液倾入反应液5～20倍体积的冷冻乙醚中，继续搅拌数分钟；
(13)将步骤(12)得到的产物的乙醚溶液过滤得到白色沉淀；
(14)将步骤(13)得到的沉淀干燥，得到白色粉末状产物。
本发明所使用的原料环氧乙烷的来源没有任何特定的限制，任何商用的环氧乙烷皆可作为原料，级别亦无限制。由于阴离子聚合要求的严格条件，环氧乙烷在使用前必须进行分离纯化操作。分离纯化的方法没有任何特定的限制，例如可以采用下面的方法：向商品环氧乙烷中加入一定量的氢化钙，浸泡数天后，蒸馏，取中间馏分。
本发明使用的溶剂为选自四氢呋喃、甲苯或二甲基亚砜中的一种，其来源没有任何的限制，任何商用的上述溶剂皆可作为原料，级别亦无限制。由于阴离子聚合要求的严格条件，溶剂在使用前必须进行除水与除氧的操作。溶剂的除水与除氧操作方式没有任何特定限制，例如可以采用下面的方法：向上述溶剂中加入一定量的金属钠和二苯甲酮，回流数小时后，蒸馏，取中间馏分。
本发明用于引发剂的单羟基化合物为选自甲醇与乙醇中的一种，在进行阴离子聚合前需先使用强碱将其转化为烷氧负离子，上述的强碱选自萘钾、萘钠、氢化钠、氢化钾、二苯基甲基钾或者三苯基甲基钾的一种，其摩尔用量与单羟基化合物用量相当。
本发明所使用的反应器没有任何特定的限制，但必须密封并连接真空系统和气体保护系统，并方便加入溶剂、反应原料和引发剂。例如可以使用连接真空系统和气体保护系统，并由胶塞密封的玻璃反应瓶。上述所用的保护气体也没有特定的限制，例如氮气与氩气。保护气体的压力保持为0.8～1.5atm(绝对压力)。
本发明反应体系中作为引发剂的单羟基化物的浓度一般为0.001～1mol/L，将其转化为烷氧负离子所使用强碱的加入摩尔量应与单羟基化物的摩尔量相一致，环氧乙烷的加入摩尔量按所需产品的分子量确定，一般为所用单羟基化合物摩尔量的10～1000倍，对应聚乙二醇产品的分子量为500～40000。
本发明的反应温度为0℃～40℃，优选10℃～25℃，因为当温度过高时，环氧乙烷不易溶于溶剂体系，温度过低时，反应速率过慢，且反应后期产品易于从溶剂体系中析出，分子量的增长受到限制。
本发明聚合体系的中止剂没有任何特定的限制，可以使用水或者乙酸等活泼氢化合物中止得到羟基端基，也可以使用卤代物等亲电化合物引入其他官能团。
附图说明：
图1实施例1制备的单甲氧基聚乙二醇的红外光谱图(3438(s，OH)，1108(s，C-O-C)，2880(s，-CH2-)，1465(m，-CH2O-))
图2实施例1制备的单甲氧基聚乙二醇的核磁共振氢谱图(CDCl3，δ(ppm)3.38(s，3H)，3.65(t，2H))
图3实施例1制备的单甲氧基聚乙二醇的凝胶渗透色谱图(数均分子量Mn＝6092，重均分子量Mw＝6492，分子量分布Pd＝1.07)
从图谱中可以看到成功地得到单甲氧基聚乙二醇。
具体实施方式
下面以具体化的形式阐述本发明的实施方式，但本发明并不限制于该实施方式中。
实施例1
将一个50mL反应瓶进行抽气充氮气处理，反复多次后，充干燥氮气至1atm(绝对压力)。通过注射器依次加入新鲜蒸馏的四氢呋喃溶剂20.0毫升和甲醇40.0微升(1.0mmol，32mg)，然后一边搅拌一边加入事先制备的0.2mol/L的萘钾的四氢呋喃溶液5.0ml(1.0mmol)，数分钟后，通过冷冻注射器加入环氧乙烷8ml(约160mmol，7.1g)，然后，保持常温反应数小时后，加入0.2ml(约11mmol，0.2g)纯水中止反应，然后，将反应产物倾入溶液体积12倍的冷乙醚中，得到白色沉淀产物，过滤，真空干燥，得到蓬松白色粉末状聚合产物单甲氧基聚乙二醇7.0g，产率98.6％。聚合产物经过红外光谱(图1)、核磁共振光谱(图2)、凝胶渗透色谱(图3)进行表征，证明得到的产物，重均分子量Mw＝6492，分子量分布Pd＝1.07。
实施例2
将一个50mL反应瓶进行抽气充氮气处理，反复多次后，充干燥氮气至1atm(绝对压力)。通过注射器依次加入新鲜蒸馏的四氢呋喃溶剂30.0毫升和甲醇40.0微升(1.0mmol，32mg)，然后一边搅拌一边加入事先制备的0.2mol/L的萘钾的四氢呋喃溶液5.0ml(1.0mmol)，数分钟后，通过冷冻注射器加入环氧乙烷5ml(约100mmol，4.4g)，然后，保持常温反应数小时后，加入0.3ml(约17mmol，0.3g)纯水中止反应，然后，将反应产物倾入溶液体积7倍的冷乙醚中，得到白色沉淀产物，过滤，真空干燥，得到蓬松白色粉末状聚合产物单甲氧基聚乙二醇4.2g，产率95.5％，Mw＝4500。
实施例3
将一个50mL反应瓶进行抽气充氮气处理，反复多次后，充干燥氮气至1atm(绝对压力)。通过注射器依次加入新鲜蒸馏的四氢呋喃溶剂30.0毫升和甲醇40.0微升(1.0mmol，32mg)，然后一边搅拌一边加入事先制备的0.2mol/L的萘钾的四氢呋喃溶液5.0ml(1.0mmol)，数分钟后，通过冷冻注射器加入环氧乙烷10ml(约200mmol，8.8g)，然后，保持常温反应数小时后，加入0.5ml(约28mmol，0.5g)纯水中止反应，然后，将反应产物倾入溶液体积7倍的冷乙醚中，得到白色沉淀产物，过滤，真空干燥，得到蓬松白色粉末状聚合产物单甲氧基聚乙二醇8.1g，产率92.0％，Mw＝9010。
实施例4
将一个100mL反应瓶进行抽气充氮气处理，反复多次后，充干燥氮气至1atm(绝对压力)。通过注射器依次加入新鲜蒸馏的四氢呋喃溶剂50毫升和甲醇20微升(0.5mmol，16mg)，然后一边搅拌一边加入事先制备的0.5mol/L的萘钾的四氢呋喃溶液1.0ml(0.5mmol)，数分钟后，通过冷冻注射器加入环氧乙烷12.5ml(约250mmol，11.0g)，然后，保持常温反应数小时后，加入0.5ml(约28mmol，0.5g)纯水中止反应，然后，将反应产物倾入溶液体积5倍的冷乙醚中，得到白色沉淀产物，过滤，真空干燥，得到蓬松白色粉末状聚合产物单甲氧基聚乙二醇10.5g，产率95.5％，Mw＝21000。
Claims (7)
1.一种由环氧乙烷聚合得到单烷氧基聚乙二醇的方法，在绝对压力为0.8至1.5atm和温度为0至40℃的反应条件下，在单羟基化合物的有机溶液中，加入强碱引发环氧乙烷开环聚合，得到分子量范围是500～40000的单烷氧基聚乙二醇，其中，所述的强碱是选自萘钾、萘钠、氢化钠、氢化钾、二苯基甲基钾或者三苯基甲基钾中的一种。
2.如权利要求1所述的单烷氧基聚乙二醇的制备方法，其中，所述的有机溶液选自四氢呋喃、甲苯或者二甲基亚砜中的一种。
3.如权利要求1所述的单烷氧基聚乙二醇的制备方法，其中，所述的单羟基化合物是选自甲醇或者乙醇中的一种。
4.如权利要求1所述的单烷氧基聚乙二醇的制备方法，其中，所述的单羟基化合物的用量是0.001～1mol/L。
5.如权利要求1所述的单烷氧基聚乙二醇的制备方法，其中，所述的单羟基化合物与强碱的摩尔用量相等。
6.如权利要求1所述的单烷氧基聚乙二醇的制备方法，其中，所述的环氧乙烷的摩尔用量是单羟基化合物的10～500倍。
7.如权利要求1所述的单烷氧基聚乙二醇的制备方法，其中，所述的温度是10～25℃。
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