DE69321007T2 - Zusammensetzung zur Stabilisierung von Blutplasma im Laufe der Pasteurisation und Pasteurisationsverfahren unter Verwendung dieser Zusammensetzung - Google Patents
Zusammensetzung zur Stabilisierung von Blutplasma im Laufe der Pasteurisation und Pasteurisationsverfahren unter Verwendung dieser ZusammensetzungInfo
- Publication number
- DE69321007T2 DE69321007T2 DE69321007T DE69321007T DE69321007T2 DE 69321007 T2 DE69321007 T2 DE 69321007T2 DE 69321007 T DE69321007 T DE 69321007T DE 69321007 T DE69321007 T DE 69321007T DE 69321007 T2 DE69321007 T2 DE 69321007T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- plasma
- composition according
- composition
- mmol
- concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 13
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 12
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 11
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 11
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 9
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 claims 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 abstract description 4
- 108010091326 Cryoglobulins Proteins 0.000 abstract description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die es erlaubt, das Blutplasma während der Pasteurisierung zu stabilisieren, ein Verfahren, das die genannte Zusammensetzung benutzt, und die so erhaltenen Plasmalösungen, die insbesondere für die Therapien der Plasmaauffüllung und für die Substitutionstherapien mit Blutgerinnungsfaktoren vorgesehen sind.
- Das menschliche Gesamtplasma oder das von Kryoproteinen freie menschliche Plasma wird ferner verwendet als "Therapie der Auffüllung" für Personen mit schweren Verbrennungen, für schwer traumatisierte Personen oder für solche, an denen ein schwerwiegender chirurgischer Eingriff vorgenommen wurde, d. h. in allen den Fällen, wo die Patienten große Flüssigkeitsverluste erlitten haben.
- Für diese Art der Therapie verwendet man im allgemeinen Plasma, das aus einheitlichen Spenden von gesunden und vorher kontrollierten Personen stammt, um die Gefahren der Übertragung von Viruskrankheiten auszuschließen. Diese Vorgehensweise erlaubt jedoch nicht, in der präserologischen Phase alle Risiken der Kontamination mit Viren, insbesondere mit den verschiedenen Hepatitis- und AIDS-Viren, zu vermeiden.
- Es scheint somit immer noch wichtig, die Entwicklung von Methoden zur Virus-Inaktivierung und von stabilisierenden Zusammensetzungen, die die wesentlichen biologischen Funktionen des Plasmas aufrechterhalten, zu verfolgen.
- Es wurde gezeigt, daß das Hepatitis-B-Virus durch eine Erwärmung auf 60ºC in Gegenwart von 0,5 mol/l Natriumcitrat innerhalb von 10 Stunden vollkommen inaktiviert wird (Tabor et al., Thrombosis Res. 22, 1981, 233-238). Allerdings führt diese Behandlung zu einem biologischen Aktivitätsverlust gewisser Proteine des Plasmas (Tabor et al. und Barrowcliffe et al. Fr. J. Haematology 55, 1983, 37-46).
- Verschiedene ausgehend vom Blutplasma gereinigte Proteine von therapeutischem Interesse konnten bei 60ºC für 10 Stunden in Gegenwart verschiedener Stabilisatoren einer klassischen Pasteurisierung unterzogen werden. Man bemerkt allerdings, daß Zusammensetzungen, welche eine biologische Aktivität stabilisieren, für eine andere solche Aktivität vollkommen unwirksam sein können.
- Diese verschiedenen experimentellen Ergebnisse führten zu der Vorstellung, daß eine Virus-Inaktivierung des Gesamtplasmas (frisches Plasma oder eingefrorenes frisches Plasma) oder des von Kryoproteinen freien Plasmas durch Pasteurisierung nicht realisiert werden kann.
- Da allerdings der medizinische Bedarf für Gesamtplasma besteht, hat die Anmelderin versucht, Zusammensetzungen zu schaffen, die den gleichzeitigen Schutz der biologischen Aktivität aller Faktoren des Plasmas von therapeutischem Interesse vor einer Denaturierung während der Pasteurisierung sicherstellen.
- So hat die Anmelderin in der Patentanmeldung WO 92.00767 gezeigt, daß eine Mischung von Sorbit, Heparin, Lysin und CaCl&sub2; die biologische Aktivität der Faktoren des Plasmas während des Pasteurisierungsvorgangs wirkungsvoll stabilisiert.
- Die Anwesenheit von Heparin in dieser stabilisierenden Mischung und damit in der fertigen Zubereitung gestattet es jedoch nicht, dieses Plasma Patienten zu injizieren, die bereits eine Behandlung mit Heparin erhalten.
- Aus diesem Grund hat die Anmelderin eine andere Zusammensetzung gesucht, die dieselbe Stabilisierungsaufgabe erfüllt.
- Da die Anmelderin früher beobachtete, daß Sorbit einen gewissen Schutz gegen die thermische Denaturierung bietet, aber mit Resultaten, die von einer Plasmaprobe zur anderen schwanken, und mit niedrigen Ausbeuten, untersuchte sie verschiedene Zusatzstoffe, deren Mischung mit Sorbit dessen stabilisierende Wirkung erhöht, und sie erzielte insbesondere durch Zusatz einer Menge von Saccharose, die nahe bei 50% der Sorbitmenge liegt, gute Resultate.
- Andererseits führte die Beobachtung einer Instabilität des CaCl&sub2; während der längeren Erwärmung dazu, es durch Calciumgluconat zu ersetzen, das unter den Pasteurisierungsbedin gungen wohlbeständig ist.
- Ferner verbesserte der Zusatz von Trinatriumcitrat die Schutzwirkung der Mischung, vorausgesetzt, daß man seine Konzentration sorgfältig einstellt. In der Tat ermöglicht ein zu niedriger Gehalt die spontane Koagulation des Plasmas, ein zu hoher Gehalt bremst die spätere Aktivität der Gerinnungsfaktoren während der therapeutischen Verwendung des Plasmas.
- Schließlich wird die Mischung mit mindestens zwei Aminosäuren versetzt, vorzugsweise mit Lysin und Arginin.
- So besteht die stabilisierende Zusammensetzung nach der Erfindung aus einer Mischung von Sorbit, Saccharose, Calciumgluconat, Trinatriumcitrat, Lysin und Arginin. Für einen Liter des zu pasteurisierenden Ausgangsplasmas werden die folgenden Konzentrationen der verschiedenen Zusatzstoffe eingestellt:
- - Sorbit: von 800 bis 1400 g, vorzugsweise 1300 g,
- - Saccharose: von 400 bis 600 g, vorzugsweise 514 g,
- - Calciumgluconat: von 3 bis 5 mmol, vorzugsweise 4 mmol,
- - Trinatriumcitrat: von 8 bis 25 mmol, vorzugsweise 15 mmol,
- - Lysin: von 1 bis 10 g, vorzugsweise 5 g,
- - Arginin: von 1 bis 10 g, vorzugsweise 5 g.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird dem frischen Plasma oder dem eingefrorenen und wiederaufgetauten frischen Plasma oder dem von den Proteinen des Kryopräzipitats freien Plasma zugesetzt, bevor man es durch Erwärmung auf 60ºC ± 1ºC im flüssigen Zustand für 10 Stunden einer Pasteurisierung unterzieht.
- Nach der Pasteurisierung wird die Temperatur fortschreitend bis auf 20ºC abgesenkt, und die Lösung wird einer Dialyse unterzogen, um Sorbit und Saccharose zu entfernen. Der Dialysepuffer hat pH 7,5 und enthält 10 mmol/l Trinatriumcitrat, 4 mmol/l Calciumgluconat, 0,1 mol/l Natriumchlorid, Lysin in einer Konzentration von 10 g/l und Arginin in einer Konzentration von 3 g/l. In Abhängigkeit von den Anforderungen können auch Dialysepuffer abweichender Zusammensetzung verwendet werden. Die Lösung wird danach konzentriert, um den physiologischen Gehalt der Plasmaproteine wiederherzustellen. Die resultierende Lösung wird einer klärenden und danach einer sterili sierenden Filtration unterzogen, konditioniert, dann eingefroren oder gefriergetrocknet.
- Die Erfindung betrifft ebenso das Verfahren zur Pasteurisierung des Plasmas, das die Zugabe der erfindungsgemäßen Zusanimensetzung zu dem Plasma vor seiner Erwärmung und anschließend die Dialyse des pasteurisierten Plasmas gegen den Puffer, so wie er oben definiert wurde, umfaßt.
- Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft, weil es auf große Plasma-Chargen anwendbar ist, die aus mehreren unabhängigen Sammlungen stammen. So erlaubt die Pasteurisierung von Chargen der Größenordnung 60 Liter oder mehr, nachdem man die geeigneten Kontrollen ausgeführt hat, eine Konstanz der biochemischen Qualität des Produkts sicherzustellen.
- Die Erfindung betrifft ebenso die pasteurisierten Plasmalösungen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden, wobei genannte Lösungen das Gesamtplasma oder das von gewissen Proteinen (wie den Proteinen des Kryopräzipitats) freie Plasma enthalten, und die zu einer therapeutischen Verwendung bestimmt sind, sei es zur Ersetzung des Gesamtplasmas, sei es, um einen Mangel an einem bestimmten Blutfaktor zu kompensieren.
- Die Zusammensetzung und das Verfahren nach der Erfindung können ebenso auf Blutplasma tierischen Ursprungs angewendet werden. Man wird sie beispielsweise mit Vorteil auf fetales Rinderserum anwenden, das als Zusatz für die Zellkulturen benutzt wird, die insbesondere zur Herstellung therapeutischer Produkte bestimmt sind.
- Das folgende Beispiel beschreibt eine Ausführungsform der Erfindung, ohne allerdings ihre Reichweite zu begrenzen.
- Sechzig Liter aufgetautes Blutplasma werden mit der folgenden Mischung unter leichtem Rühren versetzt:
- Menge pro Liter Ausgangsplasma
- Sorbit 1300 g
- Saccharose 514 g
- Calciumgluconat 4 mmol
- Trinatriumcitrat 15 mmol
- Lysin 5 g
- Arginin 5 g
- Die Pasteurisierung wird für 10 Stunden in einer thermostatisierten Wanne durch Erwärmung auf 60ºC ausgeführt.
- Nach der Pasteurisierung wird die Temperatur fortschreitend bis auf 20ºC abgesenkt, dann wird die Lösung einer Dialyse unterzogen, um Sorbit und Saccharose zu entfernen.
- Die Dialyse wird beispielsweise auf einem System zur Ultrafiltration auf Kassetten (Pellicom ) ausgeführt.
- Die Zusammensetzung des Dialysepuffers ist wie folgt:
- - Trinatriumcitrat 10 mmol
- - Lysin 10 g/l
- - Arginin 3 g/l
- - Calciumgluconat 4 mmol
- - Natriumchlorid 0,1 mol
- Die Entfernung des Sorbits wird durch colorimetrische Bestimmung, die Entfernung der Saccharose durch enzymatische Bestimmung an dem Endprodukt bestätigt.
- Gegebenenfalls kann auf die Dialyse eine Konzentrationsoperation auf derselben Ausrüstung folgen, um die Gehalte der Gerinnungsfaktoren auf ungefähr 1 E/ml wie in einem therapeutischen Plasma guter Qualität zurückzuführen. Das Produkt wird auf eine Osmolarität von 370 mosmol/l und einen pH von 7-7,5 dialysiert.
- Das Produkt wird anschließend durch Filtration beispielsweise auf Filter Millipack 40 (Millipore ) mit Poren von 0,22 um sterilisiert. Dann erfolgt die Aufteilung des Materials in Plastiktaschen oder Fläschchen für das Einfrieren oder die Gefriertrocknung.
- Die Wirksamkeit der Pasteurisierung für die Virus-Inakti vierung wurde an einer Auswahl von Viren bewertet, die durch die "Gruppe von Experten in Biotechnologie/Pharmazie der europäischen Institutionen für die Bewertung der Verfahren zur Virus-Elimierung und -Inaktivierung biologischer Produkte" empfohlen wurde, Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
- + = mit Hülle
- - = ohne Hülle
- Die Resultate der an 6 aufeinanderfolgenden Versuchschargen ausgeführten Qualitätskontrollen sind in den folgenden Tabellen angegeben. Tabelle II: Wiedergewinnung der Blutfaktoren
- Konzentration (E/ml)
- Thrombin < 0,01
- PKA (%) < 2
- Kallikrein (%) < 0,01
- Faktor IXa (E/ml) < 0,1
- Faktor Xa (E/ml) < 0,1
- Faktor VIIb/FVIIa 0,97
- Proteolytische Aktivität (5.2288 - Δ DO/mn) 0,03
- Degradationsprodukte des Fibrinogens (ng/ml) < 250
- Tests an Ratten:
- - Blutdruck < -2%
- - Herzrhythmus unverändert
- - Toxizität (intravenöse Injektion - 25 ml/kg) Abwesenheit von Toxizität
- Tests an Kaninchen:
- - pyrogene Eigenschaft nicht pyrogen
- Das in Gegenwart der oben definierten Zusammensetzung pasteurisierte Plasma entspricht den für eine therapeutische Verwendung vorgesehenen Normen.
Claims (14)
1. Zusammensetzung zur Stabilisierung des Blutplasmas
bei der Pasteurisierung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus
einer Mischung von Sorbit, Saccharose, Calciumgluconat,
Trinatriumcitrat, Lysin und Arginin besteht.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Sorbit-Konzentration zwischen 800 und 1400 g
pro Liter des ursprünglichen Plasmas liegt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Sorbit-Konzentration 1300 g/l beträgt.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß die Saccharose-Konzentration
zwischen 400 und 600 g/l liegt.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Saccharose-Konzentration 514 g/l beträgt.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumgluconat-Konzentration
zwischen 3 und 5 mmol/l liegt.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Calciumgluconat-Konzentration 4 mmol/l
beträgt.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß die Trinatriumcitrat-Konzentration
zwischen 8 und 25 mmol/l liegt.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß die Trinatriumcitrat-Konzentration 15 mmol/l
beträgt.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet, daß die Lysin- und
Arginin-Konzentrationen zwischen 1 und 10 g/l liegen.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet, daß die Lysin- und
Arginin-Konzentrationen 5 g/l betragen.
12. Verfahren zur Pasteurisierung des Blutplasmas,
dadurch gekennzeichnet, daß es vor dem Schritt der Erwärmung die
Zugabe der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11
zum Plasma und dann nach dem Schritt der Erwärmung die
Entfernung der Zucker der genannten Zusammensetzung durch Dialyse
gegen einen Trinatriumcitrat, Calciumgluconat, Natriumchlorid,
Lysin und Arginin enthaltenden Puffer umfaßt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
daß der Puffer für die Dialyse 10 mmol/l Trinatriumcitrat,
4 mmol/l Calciumgluconat, 0,1 mol/l Natriumchlorid, 10 g/l
Lysin und 3 g/l Arginin enthält.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch
gekennzeichnet, daß es auf Plasmavolumina anwendbar ist, die
zwischen einem Liter und mehreren hundert Litern liegen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9201604A FR2687317B1 (fr) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Composition pour stabiliser le plasma sanguin en cour de pasteurisation et solution plasmatique pasteurisee a usage therapeutique. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69321007D1 DE69321007D1 (de) | 1998-10-22 |
DE69321007T2 true DE69321007T2 (de) | 1999-04-01 |
Family
ID=9426597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69321007T Expired - Lifetime DE69321007T2 (de) | 1992-02-13 | 1993-02-04 | Zusammensetzung zur Stabilisierung von Blutplasma im Laufe der Pasteurisation und Pasteurisationsverfahren unter Verwendung dieser Zusammensetzung |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0556096B1 (de) |
JP (2) | JP4010573B2 (de) |
AT (1) | ATE171074T1 (de) |
BR (1) | BR9300524A (de) |
CA (1) | CA2089446C (de) |
CZ (1) | CZ285573B6 (de) |
DE (1) | DE69321007T2 (de) |
DK (1) | DK0556096T3 (de) |
EE (1) | EE03091B1 (de) |
ES (1) | ES2121065T3 (de) |
FI (1) | FI103380B1 (de) |
FR (1) | FR2687317B1 (de) |
HU (1) | HU210026B (de) |
LT (1) | LT3226B (de) |
LV (1) | LV10195B (de) |
NO (1) | NO306532B1 (de) |
PL (1) | PL174098B1 (de) |
RU (1) | RU2112522C1 (de) |
SK (1) | SK280665B6 (de) |
UA (1) | UA27102C2 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013083489A1 (de) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | RÜDINGER, Manfred | Metabolisierbare salze und deren verwendung in diagnostik und therapie |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9501189D0 (sv) * | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmacia Ab | Protein formulation |
US5616159A (en) * | 1995-04-14 | 1997-04-01 | Corning Incorporated | Method of forming high purity fused silica having high resistance to optical damage |
US6619073B2 (en) | 1996-03-05 | 2003-09-16 | Corning Incorporated | Method of increasing the initial transmittance of optical glass |
EP1018866B1 (de) * | 1996-06-14 | 2002-12-04 | Biostore New Zealand Limited | Zusammensetzungen und verfahren zum konservieren von lebenden geweben |
US6361933B1 (en) | 1996-06-14 | 2002-03-26 | Biostore New Zealand Limited | Solutions for the preservation of tissues |
US5827640A (en) * | 1996-06-14 | 1998-10-27 | Biostore New Zealand Limited | Methods for the preservation of cells and tissues using trimethylamine oxide or betaine with raffinose or trehalose |
US6037116A (en) * | 1996-06-14 | 2000-03-14 | Biostore New Zealand, Ltd. | Compositions comprising betaine, sodium citrate and sodium chloride and methods for the preservation of biological materials |
US5962213A (en) * | 1996-06-14 | 1999-10-05 | Biostore New Zealand Limited | Compositions and methods for the preservation of living tissues |
US5879875A (en) * | 1996-06-14 | 1999-03-09 | Biostore New Zealand | Compositions and methods for the preservation of living tissues |
US6114107A (en) * | 1996-06-14 | 2000-09-05 | Biostore New Zealand Limited | Composition comprising raffinose, TMAO, sodium citrate and methods for the preservation of living tissues |
US6915665B2 (en) | 2000-10-31 | 2005-07-12 | Corning Incorporated | Method of inducing transmission in optical lithography preforms |
US20060019234A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Shanbrom Technologies, Llc | Modern blood banking employing improved cell preservation composition |
ES2264403B1 (es) * | 2006-06-22 | 2007-11-01 | Grifols S.A. | Medio de suspension de hematies. |
RU2639446C1 (ru) * | 2016-11-23 | 2017-12-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ хранения плазмы крови, содержащей лекарственные вещества с нестабильными фенольными гидроксилами |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
DE3230849A1 (de) * | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung |
DE3237512A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat |
US4470968A (en) * | 1983-01-13 | 1984-09-11 | Miles Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active blood coagulation factor concentrates |
JPS59134730A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第8因子の加熱処理法 |
DE3330770A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von humanplasma |
FR2650508A1 (fr) * | 1989-08-01 | 1991-02-08 | Fondation Nale Transfusion San | Colle pasteurisee pour reunir des tissus humain ou animal |
FR2664165B1 (fr) | 1990-07-03 | 1992-10-16 | Lille Transfusion Sanguine | Composition pour stabiliser le plasma sanguin en cours de pasteurisation. |
-
1992
- 1992-02-13 FR FR9201604A patent/FR2687317B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-04 ES ES93400279T patent/ES2121065T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 EP EP93400279A patent/EP0556096B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 DK DK93400279T patent/DK0556096T3/da active
- 1993-02-04 AT AT93400279T patent/ATE171074T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 DE DE69321007T patent/DE69321007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-09 BR BR9300524A patent/BR9300524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-02-09 CZ CZ93161A patent/CZ285573B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-10 LV LVP-93-113A patent/LV10195B/en unknown
- 1993-02-10 SK SK82-93A patent/SK280665B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-02-11 PL PL93297699A patent/PL174098B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-02-11 NO NO930473A patent/NO306532B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 CA CA002089446A patent/CA2089446C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-12 HU HU9300377A patent/HU210026B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 JP JP04609393A patent/JP4010573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-12 LT LTIP338A patent/LT3226B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 FI FI930630A patent/FI103380B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 UA UA93002940A patent/UA27102C2/uk unknown
-
1994
- 1994-05-23 EE EE9400005A patent/EE03091B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-12 RU RU93004727A patent/RU2112522C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-02 JP JP2006211141A patent/JP4472672B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013083489A1 (de) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | RÜDINGER, Manfred | Metabolisierbare salze und deren verwendung in diagnostik und therapie |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69333928T2 (de) | Verbesserte solubilisierung und stabilisierung des faktor viii-komplexes | |
DE69419324T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines fibrinogen,faktor xiii und fibronectin enthaltenden biologischen klebstoffes | |
DE3400413C2 (de) | ||
AT407115B (de) | Verfahren zur herstellung eines konzentrates von standardisiertem, menschlichem von willebrand-faktor | |
DE3002933C2 (de) | Gewebeklebstoff | |
DE3240174C2 (de) | ||
DE3002934C2 (de) | Gewebeklebstoff | |
DE69329795T2 (de) | Zusammensetzung, welche den koagulationsfaktor viii beinhaltet; verfahren zu deren herstellung und die benutzung eines oberflächenaktiven stoffes als stabilisator | |
DE69321007T2 (de) | Zusammensetzung zur Stabilisierung von Blutplasma im Laufe der Pasteurisation und Pasteurisationsverfahren unter Verwendung dieser Zusammensetzung | |
DE2734821C3 (de) | Blutgerinnungsfördernde Präparation und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE69433133T2 (de) | Lösliches thrombomodulin enthaltende zubereitung | |
DE60027695T2 (de) | Verfahren zur herstellung von fibrinogen und fibronectin sowie proteinzusammesetzungen, welche damit herstellbar sind | |
DE2029455B2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Prothrombinkomplexes | |
DE69630291T2 (de) | Proteinformulierung, die koajulationsfehler viii oder ix in einer saccharose wässriger lösung enthält | |
DE69231791T2 (de) | Verbesserter Gewebekleber, zubereitet aus Kryopräzipitat | |
EP0106269B1 (de) | Verfahren zur Pasteurisierung von antihämophilem Kryopräzipitat (AHK) und danach hergestelltes antihämophiles Kryopräzipitat | |
WO1994013329A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines virussicheren biologischen präparates | |
AT402788B (de) | Virussichere blutgerinnungsfaktor xiii-präparation | |
EP0457370B1 (de) | Verfahren zur Pasteurisierung des Gewebeproteins PP4 | |
EP0137428B1 (de) | Verfahren zur Pasteurisierung von Plasma oder von Konzentraten der Blutgerinnungsfaktoren II, VII, IX, und X | |
EP0139975A1 (de) | Verfahren zur Pasteurisierung von Humanplasma | |
DE69117920T2 (de) | Zusammensetzung zur stabilisierung von blutplasma im laufe der pasteurisation | |
DE69330960T2 (de) | Normalisierer der blutkoagulation enthaltend tcf-ii als aktiven bestandteil | |
DE69023470T2 (de) | Pasteurisierensverfahren und pasteurisierter kleber zum binden von menschlichen oder tierischen geweben. | |
DE3609431A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines den blutgerinnungsfaktor viii enthaltenden, sterilen praeparates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: ETABLISSEMENT FRANCAIS DU SANG, LA PLAINE SAIN, FR |
|
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: CABINET HIRSCH & ASSOCIES, PARIS, FR |