JP4472672B2 - 血漿の低温殺菌方法 - Google Patents

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Description

本発明は、低温殺菌（ｐａｓｔｅｕｒｉｓａｔｉｏｎ）中の血液血漿を安定化するための組成物、上記組成物を用いた方法、並びに特に血漿充填処置（ｐｌａｓｍａ ｆｉｌｌｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）、または血液凝固因子置換処置（ｆｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ｓｕｂｓｌｉｔｕｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）で用いることを意図した、上記で得られる血漿溶液に関する。
ヒト全血漿、またはクリオ蛋白質（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｉｎ）を含まないヒト血漿が、未だ、ひどい火傷またはひどい損傷で苦しんでいる人、または主要な外科手術を受けた人を「充填処置（ｆｉｌｌｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）」するとき、即ち患者が重大な体液損失を経験した場合の全てで用いられている。
この種類の治療では、ウイルス病が移る危険性を排除するため先立って管理を受けさせた健康な被験者を用い、個々の供与者からの血漿が一般に用いられている。しかしながら、この処置では、前血清段階のウイルス、特に異なる肝炎およびエイズウイルスが混入する危険性の全てをなくさせることは不可能である。
従って、血漿が有する本質的な生物学的機能を維持させるウイルス不活性化方法および安定化組成物を継続して開発することは重要であると考えられる。
０．５Ｍのクエン酸ナトリウム存在下、６０℃で１０時間加熱することにより、Ｂ型肝炎ウイルス全体が不活性化されることが示された（非特許文献１）。しかしながら、この処理は、血漿中の特定蛋白質が有する生物学的活性の損失をもたらす（非特許文献２）。
血漿から精製した治療学的価値を有する異なる蛋白質に、種々の安定剤の存在下６０℃で１０時間、通常の低温殺菌を受けさせることが可能であることが確認された。しかしながら、１つの生物学的活性を安定化する組成物は、別の活性に対して全く効果を示さない可能性があることを特記する。
このような異なる種類の実験データから、全血漿（新鮮な血漿または凍結した新鮮な血漿）、またはクリオ蛋白質が入っていない血漿の、ウイルス不活性化は、低温殺菌を用いたのでは達成できないとの印象が得られた。
しかしながら、全血漿に関する医学的必要条件が存在しているため、本出願者は、これと同時に、血漿の中に含まれている治療学的価値を有する因子全てに対して、低温殺菌過程中の変性から生物学的活性を保護することを保証する組成物を開発することを探求してきた。
従って、特許文献１で、本出願人は、ソルビトール、ヘパリン、リジンおよびＣａＣｌ２の混合物が、低温殺菌過程中の血漿因子が有する生物学的活性を有効に安定化することを示した。
しかしながら、このような安定化混合物の中に、従って最終調合物の中にヘパリンが存在しているため、ヘパリン治療を既に受けた患者にこのような血漿を注入することは不可能である。
このことが、同じ安定化機能を示す別の組成物を本出願人が探求した原因となっている。
フランス特許出願第９０ ０８３７５号明細書 Ｔａｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｏｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．２２，１９８１，２３３−２３８ Ｔａｂｏｒ ｅｔ ａｌ． ａｎｄ Ｂａｒｒｏｗｃｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒ．Ｊ．Ｈａｅｍｏｔｏｌｏｇｙ ５５，１９８３，３７−４６
ソルビトールは熱変性に対してある程度の保護を与えるが、この結果は、血漿サンプルの間で変化しそしてその効率も低いことを以前に観察したため、本出願人は、ソルビトールと一緒に混合することによりそれが有する安定化力を上昇させ得る異なる添加剤を探求し、そして特に、ソルビトール量の約５０％から成る量のサッカロースを加えることで良好な結果が得られた。
他方、加熱が長引いた場合ＣａＣｌ２が不安定になることが観察されたため、低温殺菌条件に良好な抵抗力を示すグルコン酸カルシウムをこれの代わりに用いた。
更に、クエン酸三ナトリウムを加えると、この濃度を注意深く調節することを条件として、上記混合物が示す保護効果が増強されたが、但し、用量が少なすぎると血漿の自然発生的凝固を生じさせる一方、用量が多すぎると、血漿をその後治療学的目的で用いるとき凝固因子の活性が低下する。
最後に、少なくとも２種のアミノ酸、好適にはリジンとアルギニンをこの混合物に添加する。
本発明に従う安定化組成物は、従って、ソルビトール、サッカロース、グルコン酸カルシウム、クエン酸三ナトリウム、リジンおよびアルギニンの混合物で構成される。低温殺菌すべき初期血漿１リットル当たり下記の濃度の異なる添加剤を用いる：
― ８００〜１，４００ｇ、好適には１，３００ｇのソルビトール
― ４００〜６００ｇ、好適には５１４ｇのサッカロース
― ３〜５ｍＭ、好適には４ｍＭのグルコン酸カルシウム
― ８〜２５ｍＭ、好適には１５ｍＭのクエン酸三ナトリウム
― １〜１０ｇ、好適には５ｇのリジン
― １〜１０ｇ、好適には５ｇのアルギニン。
本発明に従う組成物を、新鮮な血漿、または凍結して解凍した新鮮な血漿、または寒冷沈降の蛋白質が入っていない血漿、に加えた後、上記血漿に、液状状態で１０時間６０℃±１℃に加熱することによる低温殺菌を受けさせる。
低温殺菌後、この温度を徐々に下げて２０℃にし、そしてこの溶液に対して透析を行うことで、該ソルビトールとサッカロースを除去する。この透析用緩衝液のｐＨは７．５であり、１０ｍＭのクエン酸三ナトリウム、４ｍＭのグルコン酸カルシウム、０．１Ｍの塩化ナトリウム、１０ｇ／Ｌの濃度のリジン、および３ｇ／Ｌの濃度のアルギニンを含んでいる。異なる組成を有する透析用緩衝液もまた要求に従って使用され得る。次に、この溶液を濃縮して、血漿蛋白質の生理学的量を回復させる。この得られる溶液に対して、浄化濾過に続く滅菌濾過を行った後、分割して、深凍結するか或は凍結乾燥する。
本発明はまた、それを加熱するに先立って、本発明に従う組成物を血漿に添加した後、
上で定義した緩衝液に対して低温殺菌血漿の透析を行うことを含む、血漿の低温殺菌方法にも関する。
この方法は、個々の収集物のいくつかから得られる大バッチの血漿に適用可能なため特に有利であり、そして１リットルから数百リットルの範囲で適用可能である。適当な管理を行った後の、６０リットルもしくはそれ以上の位のバッチを用いた低温殺菌で、一定の生化学品質を有する製品が保証され得る。
本発明はまた、本発明に従う方法で得られる低温殺菌血漿溶液に関するものであり、上記溶液には、全血漿、または特定の蛋白質（例えば寒冷沈降の蛋白質）が入っていない血漿が含まれ、そしてこれらは、全血漿を置き換えるためか、或は特定の血液因子の不足を補うための、治療学的用途を意図したものである。
本発明に従う組成物および方法はまた、動物を起源とする血漿にも適用され得る。これらは有意に、例えば、より詳細には治療用製品を製造することを意図した細胞培養物のための添加剤として用いられているウシ胎児血清に適用され得る。
以下に示す実施例は本発明の具体例の１つの形を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
穏やかに撹拌しながら、解凍した血漿６０リットルに下記の混合物を加える：
初期血漿１リットル当たりの量
ソルビトール １，３００ｇ
サッカロース ５１４ｇ
グルコン酸カルシウム ４ｍＭ
クエン酸三ナトリウム １５ｍＭ
リジン ５ｇ
アルギニン ５ｇ
６０℃で１０時間加熱することにより、熱調節されているタンクの中で低温殺菌を行う。
低温殺菌後、この温度を徐々に下げて２０℃にし、そして次に、この溶液に対して透析を行うことにより、該ソルビトールとサッカロースを除去する。
例えば、カセットを基とする限外濾過システム（Pellicon(Ｒ)）を用いた透析を行う。
この透析用緩衝液の組成は下記の通りである：
― クエン酸三ナトリウム １０ｍＭ
― リジン １０ｇ／Ｌ
― アルギニン ３ｇ／Ｌ
― グルコン酸カルシウム ４ｍＭ
― 塩化ナトリウム ０．１Ｍ
最終生成物に対して、比色分析でソルビトールの除去を検査し、そして酵素分析でサッカロースの除去を検査する。
透析の後、適宜、同じ装置を用いた濃縮を行うことにより、凝固因子を回復させて、良好な品質の治療学的血漿中と同じ約１Ｕ／ｍＬにしてもよい。この生成物に対して、３７
０ｍｏｓｍｏｌ／Ｌの浸透圧および７から７．５のｐＨで透析を行う。
次に、例えば０．２２μｍの孔を有するＭｉｌｌｉｐａｃｋ（Ｒ）４０（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｒ））を用いた濾過により、この生成物を滅菌する。次に、この生成物を深凍結もしくは凍結乾燥する目的で、これを分割してプラスチック製バッグまたはボトルに入れる。
「生物学製品の消去およびウイルス不活性化の方法を批准するヨーロッパオーソリティーのバイオテクノロジー／ファーマコロジーにおける熟練者群」（ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｅｘｐｅｒｔｓ ｉｎ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｏｆ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｖｉｒａｌ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）が推奨するウイルス分類に関して、ウイルスの不活性化に関する低温殺菌の効果を評価した。その結果を以下の表に示す：
表Ｉ．
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ウイルス ゲノム 構造 感染度の減少 期間
（log 10）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＨＩＶ ＲＮＡ Ｅ ＞５ ＜１０分間
ポリオサビン１ ＲＮＡ ＮＥ ＞６．２３ ＜ ５時間
（POLIO SABIN 1）
ワクチン ＤＮＡ Ｅ ＞４．３０ ＜ １時間
ヘルペス−アウジェスキ ＤＮＡ Ｅ ＞４．１５ ＞ ５時間
（HERPES-AUJESZKY）
パラインフルエンザ３型 ＲＮＡ Ｅ ＞６．３０ ＜ ２時間
レオウイルス３型 ＲＮＡ ＮＥ ＞３．２８ ≦１０時間
シンドビス（SINDBIS） ＲＮＡ Ｅ ＞５．７４ ＜ ５時間
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ＝エンベロープ有り
ＮＥ＝エンベロープ無し。
６個の連続パイロットバッチに対して行った品質コントロールの結果を以下の表に示す。
表ＩＩ． 血液因子の回収
―――――――――――――――
濃 度 収 率
（Ｕ／ｍｌ） （％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
蛋白質（ｇ／Ｌ） ６０．０±１０６ ９３±２
第ＶＩＩＩ因子：ｃ（ＩＵ／ｍＬ） １．１０±０．２６ ９４±７
第ＶＩＩＩ因子：ｃ（色素） ０．７０±０．０９ ８３±１３
第Ｖ因子：ｃ １．１２±０．２５ ８３±４
第ＸＩ因子：ｃ ０．９８±０．０６ ８８±７
第ＩＸ因子：ｃ ０．６４±０．１０ ５９±７
第ＶＩＩ因子：ｃ ０．６５±０．０５ ６７±６
フィブリノーゲンＡｇ（ｇ／Ｌ） ３．１０±０．２８ ９２±５
凝固性フィブリノーゲン（ｇ／Ｌ） ２．５０±０．１７ ９２±３
抗トロンビンＩＩＩ活性（ｇ／Ｌ） ０．９９±０．０４ ９２±３
アルファ−１−抗トリプシン活性（ｇ／Ｌ） ０．９６±０．１０ ９２±３
ＡＰＴＴ ３５−３８秒 −
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
表ＩＩＩ． 品質コントロール：プロテアーゼおよび分解生成物無し
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
濃度（Ｕ／Ｌ）
―――――――――――――
トロンビン ＜０．０１
ＰＫＡ（％） ＜２
カリクレイン（％） ３
第ＩＸａ因子（Ｕ／ｍＬ） ＜０．１
第Ｘａ因子（Ｕ／ｍＬ） ＜０．１
第ＶＩＩｂ／ＦＶＩＩａ因子 ０．９７
蛋白分解活性（Ｓ．２２８８−ＯＤ／ｍｎ） ０．０３
フィブリノーゲン分解生成物（ｎｇ／ｍＬ） ＜２５０
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
表ＩＶ． 動物に対するインビボ品質コントロール
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ラットに対する試験：
− 血圧 ＜−２％
− 心拍 変化無し
− 毒性（静脈注射−２５ｍＬ／ｋｇ） 毒性無し
ラビットに対する試験：
− 発熱性 発熱無し
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
上で定義した安定化組成物の存在下で低温殺菌した血漿は、治療学用途で決められている基準に従うものである。
本発明の主たる特徴および態様を要約すれば以下のとおりである。
１． ソルビトール、サッカロース、グルコン酸カルシウム、クエン酸三ナトリウム、リジンおよびアルギニンの混合物で構成されていることを特徴とする低温殺菌中の血漿を安定化するための組成物。
２． 該ソルビトール濃度が、初期血漿１リットル当たり８００〜１，４００ｇであることを特徴とする第１項記載の組成物。
３． 該ソルビトール濃度が１，３００ｇ／Ｌであることを特徴とする第２項記載の組成物。
４． 該サッカロース濃度が４００〜６００ｇ／Ｌであることを特徴とする第１〜３項いずれか１項記載の組成物。
５． 該サッカロース濃度が５１４ｇ／Ｌであることを特徴とする第４項記載の組成物。
６． 該グルコン酸カルシウム濃度が３〜５ｍＭであることを特徴とする第１〜５項いずれか１項記載の組成物。
７． 該グルコン酸カルシウム濃度が４ｍＭであることを特徴とする第６記載の組成物。
８． 該クエン酸三ナトリウム濃度が８〜２５ｍＭであることを特徴とする第１〜７項いずれか１項記載の組成物。
９． 該クエン酸三ナトリウム濃度が１５ｍＭであることを特徴とする第８項記載の組成物。
１０． 該リジンおよびアルギニン濃度が１〜１０ｇ／Ｌであることを特徴とする第１〜９項いずれか１項記載の組成物。
１１． 該リジンおよびアルギニン濃度が５ｇ／Ｌであることを特徴とする第１０項記載の組成物。
１２． 加熱段階に先立って第１〜１１項いずれか１項記載の組成物を血漿に添加し、そして次に、加熱段階の後、クエン酸三ナトリウム、グルコン酸カルシウム、塩化ナトリウム、リジンおよびアルギニンを含有する緩衝液に対して透析を行うことにより上記組成物から糖類を除去することを含むことを特徴とする血漿の低温殺菌方法。
１３． 該透析用緩衝液が、１０ｍＭのクエン酸三ナトリウム、４ｍＭのグルコン酸カルシウム、０．１Ｍの塩化ナトリウム、１０ｇ／Ｌのリジンおよび３ｇ／Ｌのアルギニンを含むことを特徴とする第１２項記載の方法。
１４． １リットル〜数百リットルの体積を有する血漿に適用可能であることを特徴とする第１２または１３項記載の方法。
１５． 第１２〜１４項いずれか１項記載の方法を用いて低温殺菌したものであることを特徴とする治療学的用途のための全血漿。
１６． 第１２〜１４項いずれか１項記載の方法を用いて低温殺菌したものであることを特徴とする治療学的用途のための寒冷沈降させた血漿上澄み液。
１７． 第１２〜１４項いずれか１項記載の方法を用いて低温殺菌したものであることを特徴とする動物由来の血漿もしくは血清。

Claims (1)

  1. 低温殺菌すべき初期血漿１リットル当たり以下の濃度の添加剤：
    − ８００〜１４００ｇのソルビトール、
    − ４００〜６００ｇのサッカロース、
    − ３〜５ｍＭのグルコン酸カルシウム、
    − ８〜２５ｍＭのクエン酸三ナトリウム、
    − １〜１０ｇのリジン、および
    − １〜１０ｇのアルギニン
    の混合物から構成されている、低温殺菌中の血漿を安定化するための組成物を血漿に添加することを含んでなり、該組成物を低温加熱殺菌段階の前に血漿に添加し、次いで、低温加熱殺菌段階の後、クエン酸三ナトリウム、グルコン酸カルシウム、塩化ナトリウム、リジンおよびアルギニンを含有する緩衝液に対して透析を行うことにより、該組成物から糖類を除去することを特徴とする血漿の低温殺菌方法。
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