PL174098B1 - Kompozycja stabilizująca osocze krwi podczas pasteryzacji i sposób pasteryzacji osocza krwi - Google Patents
Kompozycja stabilizująca osocze krwi podczas pasteryzacji i sposób pasteryzacji osocza krwiInfo
- Publication number
- PL174098B1 PL174098B1 PL93297699A PL29769993A PL174098B1 PL 174098 B1 PL174098 B1 PL 174098B1 PL 93297699 A PL93297699 A PL 93297699A PL 29769993 A PL29769993 A PL 29769993A PL 174098 B1 PL174098 B1 PL 174098B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- plasma
- concentration
- composition
- blood plasma
- lysine
- Prior art date
Links
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 title 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 title 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 19
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 18
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 17
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 241001480512 Mammalian orthoreovirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000282 fibrinogen degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Kompozycja stabilizujaca osocze krwi podczas pasteryzacji, znamienna tym, ze stanowi mieszanine sorbitu w stezeniu 800 - 1400 g/l wyjsciowego osocza, sacharoze w stezeniu 400 - 800 g/l wyjsciowego osocza, glukonian wapniowy w stezeniu 3 - 5 mM, cytrynian trójsodowy w stezeniu 8-25 mM oraz lizyne i arginine w stezeniach 1-10 g/l. 7. Sposób pasteryzacji osocza krwi polegajacy na ogrzewaniu plazmy, dodawaniu do niej kompozycji stabilizujacej i usuwaniu cukru przed etapem ogrzewania, a nastepnie dializowaniu wobec okreslonego buforu, znamienny tym, ze przed etapem ogrzewania do osocza dodaje sie kompozycje stanowiaca mieszanine sorbitu w stezeniu 800 - 1400 g/l wyjsciowego osocza, sacharoze w stezeniu 400 - 800 g/l wyjsciowego osocza, gluko- nian wapniowy w stezeniu 3 -5 mM, cytrynian trójsodowy w stezeniu 8-25 mM oraz lizyne i arginine w stezeniach 1-10 g/l, a po etapie ogrzewania cukry zawarte w kompozycji usuwa sie droga dializy w obecnosci buforu zawierajacego cytrynian trójsodowy, glukonian wapnio- wy, chlorek sodowy, lizyne i arginine. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja stabilizująca osocze krwi podczas pasteryzacji oraz sposób pasteryzacji osocza krwi.
Kompozycja według wynalazku przeznaczona jest do użytku terapeutycznego, zwłaszcza w zabiegach wypełniania osoczem lub zabiegach zastępowania czynnika krzepliwości krwi.
Pełne Iub wolne od białka strącalnego ochłodzeniem osocze krwi stosuje się w zabiegach wypełniania w przypadku osób, które doznały poważnych poparzeń Iub ran, względnie które poddano poważnym operacjom, to jest we wszystkich przypadkach znacznej utraty płynów przez pacjenta. W zabiegach tego typu stosuje się zwykle osocze krwi od indywidualnych zdrowych dawców poddanych uprzedniej kontroli, dla uniknięcia ryzyka przekazania infekcji wirusowej. Procedura ta nie umożliwia jednak wyeliminowania wszelkiego ryzyka zanieczyszczenia wirusami, a zwłaszcza różnymi wirusami zapalenia wątroby i AIDS, w stadium przedserologicznym. Dlatego też nadal przywiązuje się wagę do rozwoju różnych sposobów inaktywacji wirusów i opracowywania kompozycji stabilizujących, umożliwiających zachowanie podstawowych biologicznych funkcji osocza.
Wykazano, że wirus zapalenia wątroby B ulega pełnej inaktywacji po ogrzewaniu w 60°C przez 10 godzin w obecności 0,5 m cytrynianu sodowego (Tabor i in., Thrombosis Res. 22,1981, 233 - 238). Zabieg ten prowadzi jednak do utraty aktywności biologicznej pewnych białek zawartych w osoczu (Tabor i in., Barrowcliffe i in., FR. J. Haematology, 1983, 37 - 46).
174 098
Udowodniono, że możliwe jest poddawanie różnych białek o wartości terapeutycznej, wyodrębnionych z osocza krwi, zwykłemu procesowi pasteryzacji w 60°C w ciągu 10 godzin w obecności różnych środków stabilizujących. Stwierdzono jednak, że kompozycje stabilizujące pozwalające zachować jeden z rodzajów aktywności biologicznej mogą nie mieć absolutnie żadnego wpływu na inny rodzaj aktywności.
Te różne ustalenia oparte na wynikach doświadczalnych stworzyły wrażenie, iż inaktywacji wirusów w pełnym osoczu (świeżym lub zamrożonym świeżym osoczu) nie można uzyskać drogą pasteryzacji.
Ze względu na medyczne zapotrzebowanie na pełne osocze, poszukuje się kompozycji zapewniających zachowanie aktywności biologicznej wszystkich ważnych ze względów terapeutycznych czynników w obecnych w osoczu poprzez ich zabezpieczenie przed denaturacją w trakcie pasteryzacji.
We francuskim zgłoszeniu patentowym nr 90 08375 przedstawiono mieszaninę sorbitu, heparyny, lizyny i CaCk, skutecznie stabilizującą biologiczną aktywność czynników osocza podczas pasteryzacji. Takiego osocza nie można jednak podawać pacjentom przechodzącym kurację heparyną ze względu na obecność heparyny w tej mieszaninie stabilizującej, a zatem i w gotowym preparacie.
Wiedząc, że sorbit daje pewien stopień zabezpieczenia przed denaturacją cieplną, jakkolwiek niejednakowy w przypadku różnych próbek osocza, także pod względem skuteczności, poszukuje się innych dodatków, które zmieszane z sorbitem podniosłyby jego moc stabilizowania. Z drugiej strony zaobserwowano, że C&CI2 jest nietrwały w warunkach długotrwałego ogrzewania, toteż istnieje konieczność wyeliminowania jego zastosowania. Istnieje zatem zapotrzebowanie na inne kompozycje o takim samym działaniu stabilizującym.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że wad znanych kompozycji stabilizujących nie wykazuje kompozycja stabilizująca według wynalazku, która stanowi mieszaninę sorbitu w stężeniu 800 - 1400 g/l wyjściowego osocza, sacharozę w stężeniu 400 - 800 g/l wyjściowego osocza, glukonian wapniowy w stężeniu 3-5 mM, cytrynian trójsodowy w stężeniu 8-25 mM oraz lizynę i argininę w stężeniach 1 - 10 g/l.
Kompozycja korzystnie zawiera sorbit w stężeniu 1300 g/l, sacharozę w stężeniu 514 g/l, glukonian wapniowy w stężeniu 4 mM oraz cytrynian trójsodowy w stężeniu 15 mM.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera lizynę i argininę w stężeniach 5 g/l.
Sposób pasteryzacji osocza krwi według wynalazku polega na ogrzewaniu plazmy, dodawaniu do niej kompozycji stabilizującej i usuwaniu cukru przed etapem ogrzewania, a następnie dializowaniu wobec określonego buforu, a charakteryzuje się tym, że przed etapem ogrzewania do osocza dodaje się kompozycję stanowiącą mieszaninę sorbitu w stężeniu 800 - 1400 g/l wyjściowego osocza, sacharozę w stężeniu 400 - 800 g/l wyjściowego osocza, glukonian wapniowy w stężeniu 3-5 mM, cytrynian trójsodowy w stężeniu 8-25 mM oraz lizynę i argininę w stężeniach 1-10 g/l, a po etapie ogrzewania cukry zawarte w kompozycji usuwa się drogą dializy w obecności buforu zawierającego cytrynian trójsodowy, glukonian wapniowy, chlorek sodowy, lizynę i argininę.
Korzystnie stosuje się bufor zawierający 10 mM cytrynianu trójsodowego, 4 mM glukonianu wapniowego, 0,1 M chlorku sodowego, 10 g/l lizyny i 3 g/l argininy.
Dzięki zawartości sacharozy, odpowiadającej około 50% ilości sorbitu, uzyskano zwiększenie mocy stabilizującej sorbitu. Glukonian wapniowy, wykazujący dobrą odporność na warunki pasteryzacji, jest bardzo dobrym zamiennikiem nietrwałego w tych warunkach CaCl·.
Dodatek cytrynianu trójsodowego zwiększa działanie zabezpieczające mieszaniny, pod warunkiem odpowiedniego dobrania ilości tego związku. Zbyt mała ilość prowadzi do samorzutnej koagulacji osocza, zbyt duża zaś spowalnia działanie czynników krzepliwości przy terapeutycznym stosowaniu osocza.
Na 1 litr przeznaczonego do pasteryzacji osocza stosuje się następujące ilości składników kompozycji według wynalazku:
- sorbit: 800 - 1400 g, korzystnie 1300 g,
- sacharoza: 400 - 600 g, korzystnie 514 g,
- glukonian wapniowy: 3-5 mM, korzystnie 4 mM,
174 098
- cytrynian trójsodowy: 8-25 mM, korzystnie 15 mM,
- lizyna: 1 - 10 g, korzystnie 5 g,
- arginina: 1-10 g, korzystnie 5 g.
Kompozycję według wynalazku dodaje się do świeżego osocza albo do uprzednio zamrożonego, odmrożonego świeżego osocza, względnie do osocza wolnego od białek strąconych w krioprecypitacie, po czym osocze w stanie ciekłym poddaje się pasteryzacji drogą ogrzewania w 60°C ± 1°C w ciągu 10 godzin.
Po pasteryzacji temperaturę obniża się stopniowo do 20°C i roztwór dializuje się w celu usunięcia sorbitu i sacharozy. Jako bufor o pH 7,5 stosuje się w dializie bufor zawierający 10 mM cytrynianu trójsodowego, 4 mM glukonianu wapniowego, 0,1 M chlorku sodowego, lizynę w stężeniu 10 g/litr i argininę w stężeniu 3 g/litr. Można także stosować inne bufory dializy, w zależności od potrzeb. Następnie roztwór zatęża się dla przywrócenia fizjologicznej zawartości białek osocza. Powstały roztwór klaruje się przez przesączenie, a potem poddaje filtracji sterylizującej, dozuje do pojemników i poddaje głębokiemu mrożeniu lub liofilizacji.
Cechą sposobu pasteryzacji według wynalazku jest to, że do osocza przed etapem ogrzewania dodaje się kompozycję stabilizującą według wynalazku, a po etapie ogrzewania prowadzi się dializę wobec wyżej zdefiniowanego buforu.
Ten sposób jest szczególnie korzystny, gdyż można go stosować w przypadku dużej ilości osocza z różnych pobrań, wynoszącej od 1 litra do kilkuset litrów. Przeprowadzono szereg operacji pasteryzacji sześćdziesięciolitrowych i większych porcji osocza i przy odpowiedniej kontroli uzyskano produkty o jednakowej, powtarzalnej jakości biochemicznej.
Zakresem wynalazku objęte są także pasteryzowane roztwory osocza otrzymane sposobem według wynalazku, zawierające pełne osocze lub osocze wolne od pewnych białek (takich jak białka strącone w krioprecypitacie) i przeznaczone do użytku terapeutycznego, albo w celu zastąpienia pełnego osocza, albo w celu uzupełnienia niedoboru określonego czynnika krwi.
Kompozycję i sposób według wynalazku można zastosować w przypadku osocza pochodzenia zwierzęcego. Korzystnie stosuje sięje w przypadku surowicy płodu bydlęcego stosowanej jako dodatek w hodowli komórek, szczególnie przeznaczonych do wytwarzania środków farmaceutycznych.
Wynalazek ilustruje poniższy przykład, nie stanowiący ograniczenia jego zakresu.
P r z y k ł a d. Do 60 litrów rozmrożonego osocza dodano w trakcie łagodnego mieszania mieszaninę o następującym składzie podanym w przeliczeniu na 1 litr wyjściowego osocza:
sorbit 1300g sacharoza 5141 glukonian wapniowy 4 mM cytrynian trójsodowy 15 mM lizyna 5 g arginina 5 g
Pasteryzację prowadzono w termostatowanym zbiorniku drogą ogrzewania w 60°C przez 10 godzin. Po pasteryzacji temperaturę stopniowo obniżono do 20°C, po czym roztwór poddano dializie dla usunięcia sorbitu i sacharozy. Dializę można prowadzić np. w kasetowym zestawie do ultrafiltracji Pellicon. Skład buforu stosowanego w dializie był następujący:
| cytrynian trójsodowy | 10 mM |
| lizyna | 10 g/llir |
| arginina | 3 g/hit |
| glukonian wapniowy | 4 ηΛ4 |
| chlorek sodowy | 0,1 M |
| Skuteczność usunięcia sorbitu i sacharozy bada się poddając gotowy produkt analizie |
odpowiednio kolorymetrycznej i enzymatycznej.
Po dializie można przeprowadzić, w razie takiej potrzeby, zatężanie z użyciem tego samego urządzenia, dla przywrócenia zawartości czynnika krzepliwości około 1 jednostki/ml, co odpowiada jego zawartości w terapeutycznym osoczu dobrej jakości. Produkt dializuje się przy ciśnieniu osmotycznym 370 mosmoli/litr i pH 7 - 7,5.
174 098
Następnie produkt sterylizuje się drogą filtracji, np. z użyciem filtra Millipack 40 (Millipore) o porach 0,22 μm. Następnie produkt dozuje się do plastykowych worków lub butli i poddaje się go głębokiemu zamrażaniu lub liofilizacji.
Skuteczność pasteryzacji pod względem inaktywacji wirusów oceniono z użyciem zestawu wirusów zalecanego przez grupę ekspertów z dziedziny biotechnologii/farmakologii, należących do europejskich autorytetów zajmujących się badaniem procesów eliminowania wirusów i inaktywacji wirusów w produktach biologicznych. Wyniki próby przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
| Wirus | Genom | Budowa | Zmniejszenie zdolności zakażania (log 10) | Czas trwania |
| Wirus HTV | RNA | E | >5 | <10 minut |
| Wirus Polio Sabin 1 | RNA | NE | >6,23 | <5 godzin |
| Wirus krowianki | DNA | E | >4,30 | <1 godziny |
| Wirus Herpes-Aujeszky | DNA | E | >4,15 | <5 godzin |
| Wirus parainfluency typ 3 | RNA | E | >6,30 | <2 godzin |
| Reowirus typ 3 | RNA | NE | >3,28 | <10 godzin |
| Wirus Sindbis | RNA | E | >5,74 | <5 godzin |
E - z otoczką NE - bez otoczki
Wyniki kontroli jakości, której poddano sześć kolejnych partii pilotowych podano w poniższych tabelach 2-3.
Tabela 2
Odzyskiwanie czynników krwi
| Czynnik | Stężenie (jednostka/ml) | Wydajność(%) |
| Białka (g/litr) | 60,0 ±106 | 93 ±2 |
| Czynnik VIII: C (jednostek międzynarodowych/ml) | 1,10±0,26 | 94 ±7 |
| Czynnik VIII: C (chromogeniczny) | 0,70 ±0,09 | 83 ±13 |
| Czynnik V: C | 1,12 ±0,25 | 83 ±4 |
| Czynnik XI: C | 0,64 ± 0,10 | 88 ±7 |
| Czynnik VII: C | 0,65 ±0,05 | 59 ±7 |
| Fibrynogen Ag (g/btr) | 3,10 ±0,28 | 67 ±6 |
| Fibrynogen zdolny do krzepnięcia (g/litr) | 2,50 ±0,17 | 92 ±3 |
| Aktywność antytrombiny III (g/litr) | 0,99 ±0,04 | 92 ± 3 |
| Aktywność α-l-antytrypsyny (g/litr) | 0,96 ±0,10 | 92 ± 3 |
| APTT | 35- 38 sekund | - |
174 098
Tabela 3
Kontrola jakości: brak proteaz i produktów rozkładu
| Czynnik | Stężenie (jedn./litr) |
| Trombina | <0,01 |
| PKA (%) | <2 |
| Kalikreina (%) | 3 |
| Czynnik IXa (jednostki/ml) | <0,1 |
| Czynnik Xa (jednostki/ml) | <0,1 |
| Czynnik VIIb/F VIIa | 0,97 |
| Aktywność proteolityczna (S.2288-OD/mn) | 0,03 |
| Produkty rozkładu fibrynogenu (ng/ml) | <250 |
Kontrolę jakości in vivo przeprowadzono w testach na zwierzętach. W teście na szczurach ciśnienie krwi spadło po podaniu osocza o mniej niż 2%, tętno pozostało niezmienione, a po dożylnym podaniu w dawce 25 ml/kg nie stwierdzono toksyczności. W teście na królikach nie stwierdzono obecności ciał gorączkotwórczych.
Osocze pasteryzowane w obecności kompozycji według wynalazku spełnia wszystkie normy dla produktu do użytku terapeutycznego.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja stabilizująca osocze krwi podczas pasteryzacji, znamienna tym, że stanowi mieszaninę sorbitu w stężeniu 800 -1400 g/l wyjściowego osocza, sacharozę w stężeniu 400 - 800 g/l wyjściowego osocza, glukonian wapniowy w stężeniu 3-5 mM, cytrynian trójsodowy w stężeniu 8-25 mM oraz lizynę i argininę w stężeniach 1-10 g/l.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera sorbit w stężeniu 1300 g/l.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera sacharozę w stężeniu 514 g/l.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera glukonian wapniowy w stężeniu 4 mM.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera cytrynian trójsodowy w stężeniu 15 mM.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera lizynę i argininę w stężeniach 5 g/l.
- 7. Sposób pasteryzacji osocza krwi polegający na ogrzewaniu plazmy, dodawaniu do niej kompozycji stabilizującej i usuwaniu cukru przed etapem ogrzewania, a następnie dializowaniu wobec określonego buforu, znamienny tym, że przed etapem ogrzewania do osocza dodaje się kompozycję stanowiącą mieszaninę sorbitu w stężeniu 800 - 1400 g/l wyjściowego osocza, sacharozę w stężeniu 400 - 800 g/l wyjściowego osocza, glukonian wapniowy w stężeniu 3-5 mM, cytrynian trójsodowy w stężeniu 8-25 mM oraz lizynę i argininę w stężeniach 1-10 g/l, a po etapie ogrzewania cukry zawarte w kompozycji usuwa się drogą dializy w obecności buforu zawierającego cytrynian trójsodowy, glukonian wapniowy, chlorek sodowy, lizynę i argininę.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się bufor zawierający 10 mM cytrynianu trój sodowego, 4 mM glukonianu wapniowego, 0,1 M chlorku sodowego, 10 g/l lizyny i 3 g/l argininy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9201604A FR2687317B1 (fr) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Composition pour stabiliser le plasma sanguin en cour de pasteurisation et solution plasmatique pasteurisee a usage therapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL297699A1 PL297699A1 (en) | 1994-01-10 |
| PL174098B1 true PL174098B1 (pl) | 1998-06-30 |
Family
ID=9426597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93297699A PL174098B1 (pl) | 1992-02-13 | 1993-02-11 | Kompozycja stabilizująca osocze krwi podczas pasteryzacji i sposób pasteryzacji osocza krwi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0556096B1 (pl) |
| JP (2) | JP4010573B2 (pl) |
| AT (1) | ATE171074T1 (pl) |
| BR (1) | BR9300524A (pl) |
| CA (1) | CA2089446C (pl) |
| CZ (1) | CZ285573B6 (pl) |
| DE (1) | DE69321007T2 (pl) |
| DK (1) | DK0556096T3 (pl) |
| EE (1) | EE03091B1 (pl) |
| ES (1) | ES2121065T3 (pl) |
| FI (1) | FI103380B (pl) |
| FR (1) | FR2687317B1 (pl) |
| HU (1) | HU210026B (pl) |
| LT (1) | LT3226B (pl) |
| LV (1) | LV10195B (pl) |
| NO (1) | NO306532B1 (pl) |
| PL (1) | PL174098B1 (pl) |
| RU (1) | RU2112522C1 (pl) |
| SK (1) | SK280665B6 (pl) |
| UA (1) | UA27102C2 (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9501189D0 (sv) * | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmacia Ab | Protein formulation |
| US5616159A (en) * | 1995-04-14 | 1997-04-01 | Corning Incorporated | Method of forming high purity fused silica having high resistance to optical damage |
| US6619073B2 (en) | 1996-03-05 | 2003-09-16 | Corning Incorporated | Method of increasing the initial transmittance of optical glass |
| US5827640A (en) * | 1996-06-14 | 1998-10-27 | Biostore New Zealand Limited | Methods for the preservation of cells and tissues using trimethylamine oxide or betaine with raffinose or trehalose |
| US5879875A (en) * | 1996-06-14 | 1999-03-09 | Biostore New Zealand | Compositions and methods for the preservation of living tissues |
| WO1997047192A1 (en) * | 1996-06-14 | 1997-12-18 | Biostore New Zealand Limited | Compositions and methods for the preservation of living tissues |
| US5962213A (en) * | 1996-06-14 | 1999-10-05 | Biostore New Zealand Limited | Compositions and methods for the preservation of living tissues |
| US6361933B1 (en) | 1996-06-14 | 2002-03-26 | Biostore New Zealand Limited | Solutions for the preservation of tissues |
| US6037116A (en) * | 1996-06-14 | 2000-03-14 | Biostore New Zealand, Ltd. | Compositions comprising betaine, sodium citrate and sodium chloride and methods for the preservation of biological materials |
| US6114107A (en) * | 1996-06-14 | 2000-09-05 | Biostore New Zealand Limited | Composition comprising raffinose, TMAO, sodium citrate and methods for the preservation of living tissues |
| RU2174841C1 (ru) * | 2000-06-06 | 2001-10-20 | Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии | Способ получения пула нормальной плазмы |
| US6915665B2 (en) | 2000-10-31 | 2005-07-12 | Corning Incorporated | Method of inducing transmission in optical lithography preforms |
| US20060019234A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Shanbrom Technologies, Llc | Modern blood banking employing improved cell preservation composition |
| ES2264403B1 (es) * | 2006-06-22 | 2007-11-01 | Grifols S.A. | Medio de suspension de hematies. |
| DE102011056142A1 (de) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Manfred Rüdinger | Metabolisierbare Salze und deren Verwendung in Diagnostik und Therapie |
| RU2639446C1 (ru) * | 2016-11-23 | 2017-12-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ хранения плазмы крови, содержащей лекарственные вещества с нестабильными фенольными гидроксилами |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
| DE3230849A1 (de) * | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung |
| DE3237512A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat |
| US4470968A (en) * | 1983-01-13 | 1984-09-11 | Miles Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active blood coagulation factor concentrates |
| JPS59134730A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第８因子の加熱処理法 |
| DE3330770A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von humanplasma |
| FR2650508A1 (fr) * | 1989-08-01 | 1991-02-08 | Fondation Nale Transfusion San | Colle pasteurisee pour reunir des tissus humain ou animal |
| FR2664165B1 (fr) | 1990-07-03 | 1992-10-16 | Lille Transfusion Sanguine | Composition pour stabiliser le plasma sanguin en cours de pasteurisation. |
-
1992
- 1992-02-13 FR FR9201604A patent/FR2687317B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-04 DE DE69321007T patent/DE69321007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 AT AT93400279T patent/ATE171074T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 DK DK93400279T patent/DK0556096T3/da active
- 1993-02-04 EP EP93400279A patent/EP0556096B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 ES ES93400279T patent/ES2121065T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-09 BR BR9300524A patent/BR9300524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-02-09 CZ CZ93161A patent/CZ285573B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-10 SK SK82-93A patent/SK280665B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-02-10 LV LVP-93-113A patent/LV10195B/en unknown
- 1993-02-11 PL PL93297699A patent/PL174098B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-02-11 NO NO930473A patent/NO306532B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 LT LTIP338A patent/LT3226B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 HU HU9300377A patent/HU210026B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 JP JP04609393A patent/JP4010573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-12 CA CA002089446A patent/CA2089446C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-12 FI FI930630A patent/FI103380B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 UA UA93002940A patent/UA27102C2/uk unknown
-
1994
- 1994-05-23 EE EE9400005A patent/EE03091B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-12 RU RU93004727A patent/RU2112522C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-02 JP JP2006211141A patent/JP4472672B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3400413C2 (pl) | ||
| DK156698B (da) | Fremgangsmaade til pasteurisering af et materiale indeholdende et termisk foelsomt, terapeutisk aktivtprotein valgt blandt alfa-l-antitrypsin, antithrombin-iii, praekallikrein, antihaemofil faktor (faktorviii) og fibronectin | |
| PL174098B1 (pl) | Kompozycja stabilizująca osocze krwi podczas pasteryzacji i sposób pasteryzacji osocza krwi | |
| US5395923A (en) | Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out" | |
| JP3133338B2 (ja) | ウイルス的に安全な生物学的組成物の調製方法 | |
| JPS597693B2 (ja) | 抗トロンビン製剤及びその製法 | |
| US4379085A (en) | Heat stabilization of plasma proteins | |
| HUT67051A (en) | Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate | |
| FI96918B (fi) | Koostumus veriplasman stabiloimiseksi pastöroinnin aikana | |
| IE902766A1 (en) | Pasteurized glue for joining human or animal tissues | |
| JP2545231B2 (ja) | ウロキナ−ゼの加熱による低分子化抑制法 | |
| JPH0530812B2 (pl) | ||
| JPS6140392B2 (pl) | ||
| CZ20001909A3 (cs) | Použití tranexamové kyseliny pro výrobu prostředku lidského fibrinogenu a lidský fíbrinogenový prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110211 |