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Verfahren zur Darstellung von C, C-disubstituierten Thiobarbitursäuren
Es wurde gefunden, daß man zu neuen, therapeutisch wertvollen Verbindungen gelangt,
wenn man am 5-Kohlenstoffatom durch einen primären Isobutylrest und durch einen
gesättigten oder ungesättigten Alkylrest substituierte Thiobarbitursäuren bzw. ihre
Salze nach an sich üblichen Arbeitsweisen darstellt. Die neuen 5-Alkyl# 5-prim.-isobutylthiobarbitursäuren
zeichnen sich im Vergleich zu anderen Thiobarbitursäureverbindungen durch schnell
einsetzende narkotische Wirkung und zugleich große therapeutische Breite aus.
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Die Verabreichung größerer Dosen wirkt bei der intravenösen Narkose
weniger vertiefend als verlängernd, so daß die Möglichkeit gegeben ist, durch nur
eine Injektion nicht nur eine Kurznarkose, sondern auch eine Narkose von mittlerer
Länge zu geben. Dabei ;ist der Nachschlaf auffallend kurz. Im Gegensatz zu den neuen
Verbindungen sind z. B. die bekannte Diäthyl- und Dipropylthiobarbitursäure therapeutisch
bedeutungslos, sie haben vielmehr nur als Zwischenprodukte für die Herstellung der
entsprechenden Barbitursäuren gedient (Patentschrift 234012, K1. I 2 p) .
Die Diäthylthiobarbitursäure ist als ausgesprochen giftig beschrieben (siehe F r,ä
n k e l , Die Arzneimittelsynthese, 6. Auf . lage, S. 51o). _ _ Gegenüber den aus
Journal of the American Chemical Society 57 (I935) 1961 bekanntgewordenen Thiobarbitursäureverbindungen
zeichnen sich die Produkte des vorliegenden Verfahrens durch ihre besonders wertvollen
Eigenschaften bei der klinischen Anwendung als 1\Tarkotika aus.
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Zur' Herstellung der neuen Thiobarbitursäuren kondensiert man 'z.
B. Malonsäuren oder deren Abkömmlinge, wie Ester und Chloride, die durch den prim.-Isobutylrest
EHs C # C H (C H3) # C H2-1 und einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest
substituiert sind, mit Thioharnstoff zu den entsprechenden Thiob.arbitursäuren.
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Man kann auch von der Thiobarbitursäure selbst ausgehen. und am 5-Kohlenstoffatom
die beiden oben gekennzeichneten Reste nach an sich üblichen Arbeitsweisen, etwa
mit Hilfe umsetzungstähiger Ester entsprechender Alkohole, z. B. der Halogenwasserstoffsäure-,
Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester, einführen. An Stelle der am 5-Kohlenstoffatom
noch nicht substituierten Thiobarbitursäure kann man auch von einer Thiobarbitursäure
ausgehen, 'die an diesem Kohlenstoffatom bereits einen der zuvor gekennzeichneten
Reste trägt, und den noch erforderlichen anderen Rest am 5-Kohlenstoffatom einführen.
Weiterhin
kann man. auch Abkömmlinge der Thiobarbiturs,äure, die bereits die genannten Reste
am 5-Kohlenstoffatom tragen, nach an sich üblichen Arbeitsweisen in die entsprechenden
Thiobarbiturs.äuren umwandeln. Derartige Abkömmlinge sind z. B. Imino-, Thio,äther-
und Cyanverbindungen. Sie werden erhalten, wenn man bei der obenerwähnten Kondensation
der Malonsäuresubstitutions produkte mit Thioharnstoff an Stelle der disubstituierten
Malonsäuren bzw. Malonsäureabkömmlinge das entsprechend substituierte Mono- oder
Dinitril der Malonsäure bzw. Malonsäureesternitril (Cyanessigester) und an Stelle
der Thioharnstoffe Thioharnstoffabkömmlinge verwendet.
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Die Salze der neuen Thiobarbitursäuren lassen sich in üblicher Weise
mit Hilfe der entsprechenden Basen gewinnen.
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Beispiel i i o,3 Gewichtsteile Natrium werden in trokkenem Alkohol
gelöst, 25 Gewichtsteile Thioharnstoff und ¢9 Gewichtsteile prim.-Isobutylallylmalonsäurediäthylester
zugegeben. Man erhitzt 6 Stunden zum- Sieden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird
mit Essigsäure angesäuert und Eiswasser bis zur vollständigen Fällung der Thiobarbitursäure
zugegeben. Man saugt ab und kristallisiert aus Benzol oder verdünntem Alkohol um.
Die so erhaltene 5-(präm.-Isobutyl)-5-allylthiobarbitursäure schmilzt bei 146 bis
147. Die Säure ist leicht löslich in Äther, Essigester, Chloroform und Aceton. Das
Natriumsalz läßt sich durch Zugabe von Natriumalkoholat zur alkoholischen Lösung
und anschließendes Verdampfen oder Ausfällen, z. B. mit Äther, leicht gewinnen.
Es ist in Wasser leicht löslich.
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An Stelle des Malonesters kann man auch den entsprechend substituierten
Cyanessigester verwenden und die Iminogruppe des Zwischenproduktes durch vorsichtiges
Verkochen mit Säuren abspalten. An Stelle des Thioharnstoffes kann man auch Thioharnstoff.äther
verwenden; man gelangt so zu Thioätherabkömmlingen der Barbitursäureverbindung,
die nachträglich nach an sich üblicher Arbeitsweise zur Thiobarbitursäureverbindung
zerlegt wird. Man verfährt z. B. in folgender Weise: Beispiel z 6 Gewichtsteile
Natrium werden in trockenem Alkohol aufgelöst und 2z Gewichtsteile Thioharnstoff
und 5o Gewichtsteile prim.-Isobutylallylcyanessigsäuremethylester zugefügt. Man
kocht dann 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen säuert man mit werdünnten
Essigsäure an und fügt Wasser zu. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser
gewaschen. Die entstandene Iminoverbindung ist in der Kälte in den meisten-Lösungsmitteln
schwer löslich. Aus Dioxan umgelöst, schmilzt sie bei a78'.
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io Gewichtsteile der Iminoverbindung werden mit 6o bis 7o Gewichtsteilen
zo%iger Schwefelsäure ungefähr z bis 3 Stunden gekocht. Den Grad der Verseifung
kann man an der vermehrten Löslichkeit in Äther oder Benzol erkennen. Nach dem Abkühlen
wird in Äther gelöst und gegebenenfalls filtriert. Der Äther wird verdampft, der
Rückstand in Essigester gelöst und vorsichtig mit Petroläther gefällt. Die priin.-Isobutylallylthiobarbitursäure
kann aus wenig Benzol umgelöst werden, F. 146 bis 147'.
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In .entsprechender Weise wurden erhalten: Die C, C-Butylisobutylthiobarbiturs@äure,
F. i io bis i i i° (aus Essigester und Petroläther umgelöst) ; die C, C-Isobutyläthylthiobarbitursäure,
F. i73°; die C, C-Crotylisobutylthiobar bitursäure, F. 133 bis 134' (nach dem Umlö.sen
aus Cyclohexan).
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Beispiel 3 i i g 5-isobutylthiobarbitursaures Natrium (F. der Säure
20o°), 40 ccm trockenes Benzol und 8 g Allylbromid werden im Schüttelrohr ¢ Stunden
auf ioo° erhitzt. Dann saugt man ab-, wäscht die Salze mit warmem Benzol nach und
verdampft das Benzol. Der Rückstand aus dem Benzol wird in Essigester gelöst und
mit Petroläther gefällt. Man erhält die Isobutylallylthiobarbitursäure vom F. i:16'.
Man kann. die Umsetzung auch bei Gegenwart eines Katalysators, z. B. etwas Kupferbronze,
vornehmen.
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Beispiel 2a Teile Isob.utylallylmalonylchlorid werden in etwa i oo
Teilen Benzol gelöst. Dann gibt man 2q. Teile Methylthioharnstoffätherhydrojodid
in -wenig Wasser und unter Kühlung und ständigem starkem Rühren nach und nach 4.8
Teile 3o%ige Natronlauge zu. Nach Beendigung der Umsetzung übersättigt man mit konzentrierter
Salzsäure, erwärmt und entfernt das Benzol durch Wasserdampf. Nach gründlichem Aufkochen
extrahiert man mit Äther. Der Äther wird mit Natronlauge durchgeschüttelt und mit
verdünnter Essigsäure angesäuert. Zur Reinigung kann man, wie oben beschrieben,
nochmals in Essigester aufnehmen und mit Petroläther fällen. Man erhält die Isobutylallylthiobarbitursäure
vom F. 146'.