DE60013434T2 - Verfahren zur trennung analoger organischer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur trennung analoger organischer verbindungen Download PDF

Info

Publication number
DE60013434T2
DE60013434T2 DE60013434T DE60013434T DE60013434T2 DE 60013434 T2 DE60013434 T2 DE 60013434T2 DE 60013434 T DE60013434 T DE 60013434T DE 60013434 T DE60013434 T DE 60013434T DE 60013434 T2 DE60013434 T2 DE 60013434T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
molecular weight
lactone
high molecular
group
silver
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60013434T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60013434D1 (de
Inventor
Yutaka Nishihara
Keiji Honda
Koji Toyonaka-shi MUKAI
Norihiro Hashimoto
Hiroshi Toyama-shi HATANAKA
Michio Yamashita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE60013434D1 publication Critical patent/DE60013434D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60013434T2 publication Critical patent/DE60013434T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/18—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns
    • B01D15/1814—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns recycling of the fraction to be distributed
    • B01D15/1821—Simulated moving beds
    • B01D15/185—Simulated moving beds characterized by the components to be separated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J39/00—Cation exchange; Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
    • B01J39/04—Processes using organic exchangers
    • B01J39/05—Processes using organic exchangers in the strongly acidic form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J39/00—Cation exchange; Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
    • B01J39/08—Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
    • B01J39/16—Organic material
    • B01J39/18—Macromolecular compounds
    • B01J39/20—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J39/00—Cation exchange; Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
    • B01J39/26—Cation exchangers for chromatographic processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2215/00—Separating processes involving the treatment of liquids with adsorbents
    • B01D2215/02—Separating processes involving the treatment of liquids with adsorbents with moving adsorbents
    • B01D2215/023—Simulated moving beds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung analoger Verbindungen, genauer gesagt, ein Verfahren zur Trennung einer Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindung mit einer Alkylgruppe als ihrer Seitenkette von einer Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindung mit einer Alkenylgruppe als ihrer Seitenkette durch die Verwendung eines Sulfonsäuregruppen-haltigen, starken Kationenaustauscherharzes, welches mit Silberionen vorbehandelt wurde.
  • Technischer Hintergrund
  • Es ist herkömmlicherweise bekannt gewesen, Silberionen zur Trennung von Cis-Trans-Isomeren einer ungesättigten aliphatischen Säure mit derselben Kohlenstoffzahl zu verwenden (J. Chromatography, 149 (1978) 417-). Allerdings ist noch nicht herausgefunden worden, wie man Verbindungen, welche in einem Teil der Molekülstruktur geringfügig unterschiedlich sind, z. B. eine Verbindung mit einer Alkylgruppe als ihrer Seitenkette von einer Verbindung mit einer Alkenylgruppe als ihrer Seitenkette, effektiv trennt. Dies beruht darauf, dass derartige Verbindungen die gleiche oder nahezu die gleiche Kohlenstoffanzahl besitzen und hinsichtlich physikalischer Eigenschaften, wie Löslichkeit in und Affinität zu Lösungsmitteln, zueinander ähnlich sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Untersuchungen hinsichtlich eines Verfahrens zur effektiven Trennung von Verbindungen, welche einander hinsichtlich der physikalischen Eigenschaften ähneln, ohne Veränderung der Verbindungen selbst, vorgenommen. Sie haben unerwartet ein Verfahren zum Trennen von Verbindungen gefunden, welche einander hinsichtlich der physikalischen Eigenschaften ähneln, nämlich einer Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen ähneln, nämlich einer Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindung mit einer Alkylgruppe als ihrer Seitenkette von einer Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindung mit einer Alkenylgruppe als ihrer Seitenkette, wobei die Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindungen eine gemeinsame grundlegende chemische Struktur besitzen, und zwar durch Verwendung eines Sulfonsäuregruppen-haltigen, starken Kationenaustauscherharzes, welches mit Silberionen vorbehandelt wurde.
  • Als geeignete Beispiele der Sulfonsäuregruppen-haltigen, starken Kationenaustauscherharze werden eine synthetische Basis oder eine Basis aus einem Silicium-Gel, wie Harze vom Gel-Typ und poröse Harze, welche mit einem polaren Lösungsmittel verwendet werden können, aber mit einem nicht-polaren Lösungsmittel nicht verwendet werden können; und hochporöse Harze, welche sowohl mit polaren als auch nicht-polaren Lösungsmitteln verwendet werden können, erwähnt. Diese Harze können gemäß der Polarität eines verwendeten Elutionsmittels gewählt werden.
  • Das Sulfonsäuregruppen-haltige, starke Kationenaustauscherharz kann ein Benzolsulfonsäuregruppen-haltiges, starkes Kationenaustauscherharz mit Benzolsulfonsäuregruppen an einem Ende sein. Beispielsweise kann das Harz eine Basis aus einem Copolymer eines Styrolmonomeren und Divinylbenzol (DVB) oder einer Basis aus Silica-Gel sein.
  • Als Beispiele von Benzolsulfonsäuregruppen-haltigen, starken Kationenaustauscherharzen, d. h. sulfonierten Co-Polymeren von Styrol-Monomer und DVB, werden Diaion® (SK-Serie, RCP-Serie, HPK-Serie, PK-Serie, wie PK 206) (Warenzeichen, hergestellt von Mitsubishi Chemical Corporation, Japan), Amberlite® (IR120B, IR200) und Duolite® (C20, C26) (Warenzeichen, hergestellt von Rohm & Haas Company), Dowex® (50W-X8, MSC-1) (Warenzeichen, hergestellt von Dow Chemical Company), Ionac® (C-240) (Warenzeichen, hergestellt von Sybron Chemicals Inc.) und Lewatit® (S-100, SP-Serie) (Warenzeichen, hergestellt von Bayer Corporation) erwähnt.
  • Als Beispiele von Benzolsulfonsäuregruppen enthaltenden, starken Kationenaustauscherharzen mit Silicagel als einer Basis werden starke Kationenaustauscherharze, beschichtet mit einem Benzolsulfonsäure gruppen-haltigen Siliconpolymer, wie Capcell Pak® (SCX-Serie) (Warenzeichen, hergestellt von Shiseido Company Limited, Japan), deren Basis mit einer dünnen Schicht aus Siliconpolymer überzogen ist, und an welche dann eine Sulfonsäuregruppe an einem Ende eingeführt wird, erwähnt.
  • Unter diesen Benzolsulfonsäuregruppen-haltigen, starken Kationenaustauscherharzen werden Diaion® (RCP-Serie und PK-Serie) und Capcell Pak® (SCX-Serie) besonders bevorzugt.
  • Das zur Vorbehandlung des Sulfonsäuregruppen-haltigen, starken Kationenaustauscherharzes verwendbare Silberion kann vorzugsweise aus verschiedenen Silbersalzen vorgesehen werden, welche Silberionen in Wasser erzeugen können, wie Silbernitrat, Silberperchlorat oder dergleichen.
  • Das Sulfonsäuregruppen-haltige, starke Kationenaustauschharz kann mit dem Silberion vorbehandelt werden, indem eine wässrige Lösung des Silbersalzes dadurch hindurchgeleitet wird, wenn das Harz von einem H-Typ ist, oder, wenn es von einem Na-Typ ist, durch Verändern desselben zum H-Typ, Waschen mit Wasser, eingestellt auf pH 3 bis 4, und Hindurchleiten einer wässrigen Lösung des Silbersalzes. Diese Vorbehandlung mit Silberionen kann vorzugsweise durch Einbringen des Silbersalzes bei 1 mol/L-R oder höher durchgeführt werden.
  • Das Reinigungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann durch die folgenden Schritte ausgeführt werden.
    • (i) Die Mischung, d. h. die zu trennende Rohsubstanz, enthaltend die "Lacton-haltige hochmolekulargewichtige Verbindung mit einer Alkylgruppe als ihrer Seitenkette" und die "Lacton-haltige, hochmolekulargewichtige Verbindung mit einer Alkenylgruppe als ihrer Seitenkette", kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton etc., gelöst und in die Säulen-Chromatographie eingebracht werden, welche mit dem Sulfonsäuregruppen-haltigen, starken Kationenaustauscherharz, vorbehandelt mit Silberionen, gefüllt ist.
    • (ii) Dann kann die Elution mit einem geeigneten Elutionsmittel, wie Aceton, einer Mischung von Ethylacetat und Methylalkohol usw. ausgeführt werden.
  • Das Abtrennungsverfahren unter Verwendung des Sulfonsäuregruppen-haltigen, starken Kationenaustauscherharzes, welches mit Silberionen vorbehandelt ist, kann durch ein Festbettsystem oder ein Fließbettsystem ausgeführt werden. Das Festbettsystem schließt ein Einzelbettsystem, ein Mehrfachbettsystem, ein Doppelbettsystem, ein Mischbettsystem, ein Ionenaustausch-Filtrationssystem, ein Kreislaufsystem und dergleichen, unter dem Gesichtspunkt des operationellen Verfahrens, ein. Das Festbettsystem schließt ein Abwärtsfluss-Regenerationssystem, ein Aufsteigfluss-Regenerationssystem, ein Gegenstrom-Aufsteigfluss-Regenerationssystem, ein Gegenstrom-Regenerationssystem, ein Ex-Säule-Regenerationssystem und dergleichen unter dem Gesichtspunkt des Regenerationsverfahrens ein. Andererseits schließt das Durchlauf- bzw. Fließbettsystem ein Wirbelschichtbettsystem (ein Gegenstrom-Kontaktierungssystem, ein Mehrstufen-Satzsystem), ein Bewegtbett-System (aufsteigender Typ (Einzelsäulen-Typ, Mehrfachsäulen-Typ), absteigender Typ (Einfachsäulen-Typ, Mehrfachsäulen-Typ), simuliertes Bewegtbett-System, Endlosband-System (Flüssigkeit-Flüssigkeit-Extraktionssystem)) und dergleichen ein, unter welchen das simulierte Bewegtbett-System für eine Massenherstellung effizient und geeignet ist.
  • Die Lacton-haltige, hochmolekulargewichtige Verbindung, bei welcher das Abtrennverfahren der vorliegenden Erfindung anwendbar sein kann, bedeutet die tricyclische Verbindung 1,14-Dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo-[22.3,1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon. Und die am meisten bevorzugte Position, welche durch eine Alkyl- oder Alkenylgruppe als der Seitenkette substituiert ist, ist deren 17-Position, wobei es sich um Tacrolimus handelt, wenn die 17-Position mit Allyl substituiert ist, und um Ascomycin, wenn sie mit Ethyl substituiert ist. Fernerhin werden auch Rapamysine und dergleichen als geeignet exemplifiziert.
  • Als Alkylgruppe(n) für die Seitenkette der Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindung werden gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit einer Kohlenstoffanzahl von 1–6, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und dergleichen erwähnt, unter welchen diejenigen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl, bevorzugt werden.
  • Als Alkenylgruppe(n) für die Seitenkette der Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindung mit gemeinsamer grundlegender chemischer Struktur wie die obenstehend erwähnte Verbindung, werden gerade oder verzweigte Alkenylgruppen mit einer Kohlenstoffanzahl von 2–6, wie Vinyl, Propenyl (Allyl oder 1-Propenyl), Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen erwähnt, unter welchen Vinyl und Propenyl bevorzugt sind.
  • Gebräuchliche Verfahren für die Isolierung von Tacrolimus werden von Soeda et al. beschrieben (angegeben in Chemical Abstracts Band 130, 109 234 (1989)).
  • Herstellung einer zu trennenden Substanz
  • Ein Kulturmedium (100 ml), enthaltend 1% Maisstärke, 1% Glycerin, 0,5% Glukose, 1% Baumwollsamenmehl, 0,5 % getrocknete Hefe, 0,5% Maisstärkesirup und 0,2% Calciumcarbonat, eingestellt auf pH 6,5, wurde in acht 500-ml-Erlenmeyerkolben gegossen und 30 Minuten lang bei 120°C sterilisiert. Eine Impföse von einer Schrägkultur von Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 (Hinterlegungs-Nr. FERM BP-927 beim National Institute of Bioscience and Human Technology, Agency of Industrial Science and Technology, Japan, gemäß des Budapester Vertrags) wurde in das Medium von jedem der Kolben inokuliert und 72 Stunden lang bei 30 °C auf einem Rotationsschüttler kultiviert. Diese Kultur wurde als eine Impfkultur in 160 l desselben Mediums überführt, welches in einem 200 Liter großen Gefäßfermenter enthalten war, der 30 Minuten lang bei 120 °C vorsterilisiert worden war, und zu welchem 0,05% Adekanol® (Entschäumungsmittel, Warenzeichen, hergestellt von Asahi Denka Co., Japan) und 0,05 % Silikon (hergestellt von Shinetsu Chemical Co., Japan) zugesetzt worden waren. Dies wurde 48 Stunden lang bei 30 °C unter Bewegung bei 200 U/min unter einer Belüftung von 160 l/min vorkultiviert. Diese Vorkultur, 30 Liter, wurden in 3000 Liter eines Produktionsmediums mit pH 6,8, vorsterilisiert während 30 Minuten bei 120 °C, enthaltend 3% lösliche Stärke, 0,8% Weizenkeim, 0,4% getrocknete Hefe, 0,6% Maisstärkesirup, 0,1% Calciumcarbonat, 0,05% Adekanol® und 0,05% Silicon in einem 4-t-Tank inokuliert, und es wurde 168 Stunden lang bei 25°C unter Bewegung bei 140 U/min unter einer Belüftung von 1500 l/min fermentiert.
  • Die so erhaltene kultivierte Brühe wurde unter Verwendung von 50 kg Diatomeen-Erde filtriert. Myzelkuchen wurden mit 1000 Liter Aceton extrahiert, wodurch man 1000 Liter Extrakt erhielt. Der Acetonextrakt aus den Myzelkuchen und das Filtrat (2700 l) wurden vereinigt und durch eine Säule eines nichtionischen Absorptions-Harzes "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt von Mitsubishi Chemical Corporation, Japan) (200 l) hindurchgeleitet. Nach Waschen mit 600 l 50%igem wässrigen Aceton wurde eine Elution mit 75%igem wässrigen Aceton ausgeführt. Das Lösungsmittel in dem Eluat wurde durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt, wodurch man 40 l eines wässrigen Rückstands erhielt. Der Rückstand wurde mit 40 l Ethylacetat zweimal extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde unter vermindertem Druck unter Erhalt eines öligen Rückstands konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (1 : 1, v/v, 3 Liter) gelöst und einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 70 Liter Silicagel (hergestellt von Merck & Co. Ltd., 70 – 230 mesh), gepackt mit demselben Lösungsmittel, unterzogen.
  • Die Elution wurde sukzessiv mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (1 : 1, v/v, 420 l, und 1 : 2, v/v, 420 l), 210 1 Ethylacetat und dann 210 l Aceton durchgeführt. Fraktionen wurden bei einem Elutionsvolumen von 350 l bis 420 l (erstes Eluat), von 490 l bis 840 l (zweites Eluat) und von 980 l bis 1190 l (drittes Eluat) aufgefangen bzw. gesammelt. Das zweite Eluat wurde unter verringertem Druck konzentriert, und Aceton wurde zugegeben, um das Lösungsmittel zu ersetzen (50 mg/ml). Somit wurde die durch Säulenchromatographie zu trennende Rohsubstanz erhalten.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die 1 ist eine Grafik, welche die Trennung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von mit Silberionen vorbehandeltem Diaion® RCP16OM zeigt; und die 2 ist eine Grafik, welche die Trennung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von mit Silberionen vorbehandeltem Capsell Pak® SCX zeigt.
  • Beste Art zur Durchführung der Erfindung
  • Die folgenden Beispiele sind lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung in größerer Ausführlichkeit angegeben.
  • Beispiel 1
  • Trennung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Diaion® RCP16OM (Warenzeichen, hergestellt Mitsubishi Chemical Corporation, Japan)
  • (1) Behandlung von Diaion® RCP16OM, einem Ionenaustauscherharz, mit einem Silbersalz
  • 1 M wässrige Silbernitratlösung (3 Säulenvolumen) wurde durch Diaion® RCP16OM (H-Typ) geleitet, welches dann mit Wasser (4 Säulenvolumina) gewaschen wurde, um einen Überschuss an Silbernitrat zu entfernen. Das Ionenaustauscherharz wurde mit Methanol (4 Säulenvolumen) und dann mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (1:1) äquilibriert.
  • (2) Trennungs-Test unter Verwendung einer einzelnen Säule
  • Die wie oben stehend beschrieben erhaltene, durch Säulenchromatographie zu trennende, Rohsubstanz wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Diaion® RCP16OM, behandelt mit der wässrigen Silbernitratlösung, unterzogen. Die Trennung wurde unter Verwendung einer Säule von 20 mm ⌀ × 500 mH (425 μm) (150 ml) und einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (1:1) als Elutionsmittel bei einer Beladung von 10 g/L-R hinsichtlich Tacrolimus, einer Fließgeschwindigkeit sv = 1 und einer Temperatur von 30°C durchgeführt. Das erhaltene Trennungsmuster ist in der 1 gezeigt.
  • Tacrolimus, Ascomycin und 17-Propyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon (hierin nachstehend bezeichnet als Verbindung A) wurden isoliert und identifiziert.
  • Beispiel 2
  • Trennung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Capcell Pak® SCX UG8O (Warenzeichen, hergestellt von Shiseido Company Limited, Japan)
  • (1) Trennungstest unter Verwendung einer Einzelsäule
  • Die durch Säulenchromatographie zu trennende Rohsubstanz, welche auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten worden war, wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Capcell Pak® SCX UG8O unterzogen, welches mit Silberionen ausgetauscht worden war. Die Trennung und Reinigung wurden durch Verwendung einer Säule von 20 mm ⌀ × 250 mH (20 μm) (78 ml) und Aceton als Elutionsmittel bei einer Beladung von 5 g/L-R hinsichtlich Tacrolimus, einer Fließgeschwindigkeit sv = 1,5 und 30°C durchgeführt. Das erhaltene Trennungsmuster ist in der 2 gezeigt.
  • (2) Kontinuierliche Trennung durch eine kleinformatige, simulierte Bewegtbettvorrichtung
  • Die wie oben stehend beschrieben erhaltene, durch Säulenchromatographie zu trennende Rohsubstanz wurde einer Trennung mittels einer kleinformatigen, simulierten Bewegtbettvorrichtung (hergestellt von Organo Corporation, Japan, ein kleinformatiger neuer JO-System-Chromatographie-Separator, TREZONE®), ausgestattet mit Capcell Pak® SCX UG8O, behandelt mit einer wässrigen Lösung von Silbernitrat, unterzogen, Die Trennung und Reinigung wurden unter den folgenden Bedingungen durchgeführt; Elutionsmittel – Aceton; Beschickungskonzentration – 25 g/l; Beschickungsverfahren – 24 g/Zyklus × 4 Zyklen; Säule – (20 μm) von 2,26 l (280 ml × 8); Summe der Beladungen – 42 g/L-R (Satz-Beladung); Flüssigkeitsmenge in einer aktiven Fraktion – 1,5 l/Zyklus (bezüglich 0,65 Säulenvolumen); und Temperatur – 20 °C. Die Reinheit jeder Substanz in der aktiven Fraktion wurde durch die HPLC-Analyse auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1(3) bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    Figure 00090001
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Es wurde ein unerwarteter Effekt bei der Trennung durch Anwenden des Sulfonsäuregruppen-haltigen, starken Kationenaustauscherharzes, vorbehandelt mit Silberionen, für die Trennung der Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindung mit einer Alkylgruppe als einer Seitenkette von derjenigen mit einer Alkenylgruppe als einer Seitenkette erhalten.
  • Das Abtrennverfahren der vorliegenden Erfindung ist aufgrund seiner Wiederholbarkeit, Anwendbarkeit in großem Maßstab und/oder seinem wirtschaftlichen Nutzen sehr nützlich. Deshalb ist die vorliegende Erfindung für die chemische Industrie, insbesondere pharmazeutische Industrie, anwendbar, worin die Massenherstellung und die Reinheit der betreffenden bzw. angezielten Verbindungen kritisch sind.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Trennung einer Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindung mit einer Alkylgruppe als ihre Seitenkette von einer Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindung mit einer Alkenylgruppe als ihre Seitenkette, wobei die Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindungen eine gemeinsame chemische Grundstruktur aufweisen, unter Verwendung eines Sulfonsäuregruppen-haltigen, starken Kationenaustauscherharzes, das mit Silberionen vorbehandelt ist, wobei die gemeinsame chemische Grundstruktur der Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindungen 1,14-Dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon ist.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei die Alkylgruppe und die Alkenylgruppe als die Seitenkette jeweils an der Position 17 jeder Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindung substituiert sind.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Alkylgruppe eine Ethyl- oder Propylgruppe ist und die Alkenylgruppe eine Propenylgruppe ist.
  4. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Silberionen von Silbersalzen wie Silbernitrat oder Silberperchlorat zur Verfügung gestellt werden.
  5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Trennung unter Verwendung eines simulierten Bewegtbett-Systems durchgeführt wird.
  6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Sulfonsäuregruppen-haltige, starke Kationenaustauscherharz ein Benzolsulfonsäuregruppen-haltiges Kationenaustauscherharz ist.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Harz aus einer Basis eines Copolymeren von Styrolmonomer und Divinylbenzol oder einer Basis von Silicagel, beschichtet mit einem dünnen Film aus Siliconpolymer, gebildet ist.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei die Alkenylgruppe Allyl ist.
  9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Molekulargewicht der Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindungen, die zu trennen sind, bei etwa 400 oder mehr liegt.
  10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Lacton-haltigen, hochmolekulargewichtigen Verbindungen, die zu trennen sind, Tacrolimus und Ascomycin sind.
DE60013434T 1999-05-25 2000-05-19 Verfahren zur trennung analoger organischer verbindungen Expired - Lifetime DE60013434T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14510399 1999-05-25
JP14510399 1999-05-25
PCT/JP2000/003251 WO2000071546A1 (en) 1999-05-25 2000-05-19 Method for separating analogous organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60013434D1 DE60013434D1 (de) 2004-10-07
DE60013434T2 true DE60013434T2 (de) 2005-01-20

Family

ID=15377455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60013434T Expired - Lifetime DE60013434T2 (de) 1999-05-25 2000-05-19 Verfahren zur trennung analoger organischer verbindungen

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6492513B1 (de)
EP (1) EP1183261B1 (de)
JP (1) JP3750527B2 (de)
KR (1) KR100443048B1 (de)
CN (1) CN1154651C (de)
AR (1) AR024068A1 (de)
AT (1) ATE275150T1 (de)
AU (1) AU775075C (de)
BR (1) BR0011597B1 (de)
CA (1) CA2374999C (de)
CZ (1) CZ300783B6 (de)
DE (1) DE60013434T2 (de)
DK (1) DK1183261T3 (de)
ES (1) ES2223514T3 (de)
HK (1) HK1050528A1 (de)
HU (1) HU228268B1 (de)
IL (2) IL146285A0 (de)
MX (1) MXPA01011566A (de)
NO (1) NO321407B1 (de)
NZ (1) NZ515462A (de)
PL (1) PL199512B1 (de)
PT (1) PT1183261E (de)
RU (1) RU2234509C2 (de)
TR (1) TR200103360T2 (de)
TW (1) TW500725B (de)
WO (1) WO2000071546A1 (de)
ZA (1) ZA200109093B (de)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7452692B2 (en) 2002-02-13 2008-11-18 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Method for extracting a macrolide from biomatter
US7432074B2 (en) 2002-02-13 2008-10-07 TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen MüködöRészvénytársaság Method for extracting a macrolide from biomatter
CA2548297C (en) * 2003-12-05 2011-06-14 Biocon Limited Process for the purification of macrolides
US7704725B2 (en) * 2004-04-12 2010-04-27 Biocon Limited Process for the production of macrolides using a novel strain, Streptomyces sp. BICC 7522
WO2006031661A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Process for isolation of macrolide compounds
WO2006031664A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Process for isolation of crystalline tacrolimus
ITMI20042098A1 (it) * 2004-11-03 2005-02-03 Antibioticos Spa Processo per la purificazione di tacrolimus
JP2007523069A (ja) * 2004-12-01 2007-08-16 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ 非吸湿性及び粉末性非晶質ピメクロリマス
CA2586700A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Method of purifying tacrolimus
US20060154953A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Vilmos Keri Amorphous tacrolimus and preparation thereof
WO2007013017A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited A process for purification of macrolides
ITMI20051549A1 (it) * 2005-08-05 2007-02-06 Antibioticos Spa Purificazione del tacrolimus su supporti dimorigine vegetale
EP1979062B1 (de) 2005-12-16 2014-09-10 Archer-Daniels-Midland Company Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung unter verwendung von argentation-chromatographie
EP1896488B1 (de) * 2006-03-15 2010-05-19 TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Verfahren zur reinigung von tacrolimus
JP4700022B2 (ja) * 2006-03-15 2011-06-15 アイバックス ファーマシューティカルズ スポレツノスト エス ルチェニム オメゼニム タクロリマスの精製方法
KR100859670B1 (ko) * 2006-09-13 2008-09-23 동국제약 주식회사 타크로리무스를 고수율 및 고순도로 정제하는 방법
WO2008083160A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Limerick Biopharma, Inc. Methods and compositions for therapeutic treatment
EP2182957A4 (de) 2007-07-31 2012-07-18 Limerick Biopharma Inc Phosphorylierte pyronanaloge und entsprechende verfahren
KR101003042B1 (ko) 2008-03-17 2010-12-21 종근당바이오 주식회사 고순도 타크로리무스의 정제 방법
KR100910165B1 (ko) * 2008-09-18 2009-07-30 (주) 제노텍 은 이온 용액 추출을 이용한 불포화 알킬기를 가진 락톤 화합물 정제방법
WO2011163600A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Apt Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus compositions for aerosol administration
TWI428167B (zh) * 2011-12-29 2014-03-01 Univ Ishou 一種以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法
US8470755B1 (en) 2012-03-23 2013-06-25 The Procter & Gamble Company Liquid cleaning and disinfecting compositions comprising a zinc inorganic salt
US9133417B2 (en) 2012-03-23 2015-09-15 The Procter & Gamble Company Liquid cleaning and disinfecting compositions comprising an assymetrically branched amine oxide
ES2624229T3 (es) 2012-07-06 2017-07-13 Godo Shusei Co., Ltd. Método para separar un compuesto macrólido ciclico
CN106083892B (zh) * 2016-06-13 2019-02-19 杭州中美华东制药有限公司 他克莫司化合物及其制备方法
RU2694354C1 (ru) * 2018-09-25 2019-07-11 Закрытое акционерное общество "БиоХимМак СТ" Способ сорбционно-хроматографического выделения и очистки такролимуса
CN111909176B (zh) * 2020-08-14 2022-03-15 卓和药业集团股份有限公司 一种从他克莫司分离废液中回收子囊霉素、他克莫司8-丙基类似物的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4988801A (de) * 1972-12-29 1974-08-24
US4826603A (en) 1986-09-09 1989-05-02 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Hydrocarbon group-type analyzer system
JPH06185397A (ja) * 1992-12-15 1994-07-05 Mazda Motor Corp 燃料噴射式エンジンの燃料噴射量制御装置
KR970002037B1 (ko) 1994-12-09 1997-02-21 농촌진흥청 들깨유로부터 α-리놀렌산(ALA)을 분리, 정제하는 방법
US5616595A (en) 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
KR100244164B1 (ko) 1997-07-15 2000-03-02 김용옥 수용성 고분자-타크로리무스 접합체 화합물 및 그의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR100443048B1 (ko) 2004-08-04
AU775075C (en) 2005-02-24
CA2374999A1 (en) 2000-11-30
CN1378548A (zh) 2002-11-06
PL199512B1 (pl) 2008-09-30
EP1183261B1 (de) 2004-09-01
KR20020032423A (ko) 2002-05-03
HK1050528A1 (en) 2003-06-27
CA2374999C (en) 2009-03-10
CZ20014209A3 (cs) 2002-04-17
NO20015579L (no) 2002-01-17
EP1183261A1 (de) 2002-03-06
BR0011597A (pt) 2002-03-05
DK1183261T3 (da) 2005-01-17
IL146285A (en) 2009-11-18
PL357015A1 (en) 2004-07-12
DE60013434D1 (de) 2004-10-07
NO321407B1 (no) 2006-05-08
JP3750527B2 (ja) 2006-03-01
ZA200109093B (en) 2003-09-23
MXPA01011566A (es) 2002-06-04
AR024068A1 (es) 2002-09-04
AU775075B2 (en) 2004-07-15
RU2234509C2 (ru) 2004-08-20
CZ300783B6 (cs) 2009-08-12
HUP0201481A2 (en) 2002-08-28
ES2223514T3 (es) 2005-03-01
TW500725B (en) 2002-09-01
US6492513B1 (en) 2002-12-10
NO20015579D0 (no) 2001-11-15
AU4615400A (en) 2000-12-12
BR0011597B1 (pt) 2011-03-22
IL146285A0 (en) 2002-07-25
CN1154651C (zh) 2004-06-23
JP2004505749A (ja) 2004-02-26
NZ515462A (en) 2004-05-28
HU228268B1 (en) 2013-02-28
TR200103360T2 (tr) 2002-10-21
WO2000071546A1 (en) 2000-11-30
ATE275150T1 (de) 2004-09-15
PT1183261E (pt) 2004-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60013434T2 (de) Verfahren zur trennung analoger organischer verbindungen
DE2719912C3 (de) Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen
DE60009723T2 (de) Verfahren zur abtrennung von lactonhaltigen verbindungen mit hohem molekulargewicht
DE69933046T2 (de) Reinigung von echinocandin cyclopeptiden
EP0272095A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Galakto-Oligosaccharid
DE602004010059T2 (de) Verfahren zur aufreinigung von makroliden
DE60100642T2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Produktes mit einem hohen Gehalt an 2-O-Alpha-D-Glucopyranosyl-L-ascorbicsäure
US5986089A (en) Process for the preparation of moenomycin A
DE3027326C2 (de)
DE10085149B4 (de) Verfahren zur Herstellung von Acarbose mit hohem Reinheitsgrad
US3493558A (en) Purification of adenosine triphosphate
WO2014007362A1 (ja) 環状マクロライド系化合物の分離方法
US3184454A (en) Recovery of cephalosporin c
DE4042156A1 (de) Verfahren zur reinigung von mitomycin c
EP0024447B1 (de) Verfahren zur Reinigung von Thienamycin
Rudolph et al. Purification of the Chlorosis Inducing Toxin from Pseudomonas phaseolicola (Burkh.) Dowson.
DE1026484B (de) Verfahren zur Gewinnung von Bacitracin
DK145742B (da) Fremgangsmaade til adskillelse af cephalosporin c fra en uren vandig oploesning
DE2418088B2 (de) Verfahren zur abtrennung von cephalosporin c aus seinen waessrigen loesungen in form von urethan-derivaten
EP0092193A2 (de) Verfahren zur Isolierung von Tetracyklinen
NO128128B (de)
JPS6321480B2 (de)
IE48628B1 (en) Process for purifying thienamycin

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., TOKIO/TOKYO, JP