TWI428167B - 一種以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，特別是一種以模擬移動床連續式地分離不同分子量高分子之方法。
習知連續操作之純化技術包含有：(1)逆相層析(Countercurrent Chromatography)、(2)環管層析(Annual Chromatography)及(3)模擬移動床層析(Simulated Moving Bed，簡稱SMB)，其中，逆相層析及環管層析目前仍處於實驗室的開發階段而無法實際應用於產業，而模擬移動床具有降低操作成本及溶劑耗量的優點，因此，目前業界多以模擬移動床作為連續式的純化平台。
請參照第1圖所示，係一組習用四區域之模擬移動床配置示意圖。該SMB係藉由一固定相(Stationary phase，簡稱SP)及一移動相(Mobile phase，簡稱MP)於該四區域之間的相對流動，以分離混合物中的物質。該SMB之四區域分別為α、β、γ及δ區域，該固定相係填充於各區域之數個管柱中，該移動相係於該管柱中朝同一方向流動，並藉由一進料口切換裝置改變該混合物之進料位置，以模擬該固定相與該移動相之相對流動方向。
該混合物進入SMB後，該混合物所包含之物質A及B會依照各物質的亨利常數H分別被該固定相吸附或隨該移動相移動，進而分離或純化各物質A及B。舉例而言，若物質A及B中，與該固定相吸附較強者為物質A，則物質A及B之亨利常數H為HA
>HB
。
SMB係根據Yu,H.W等人於2002年所提出之三角理論(“Optimization of a SMB based on an approximated Langmuir Model”AIChE J. 48,2240-2246)所定義該混合物中的各種物質於各區域之淨質量通量F，並控制該淨質量通量F中各區域的流速比值n(各區域之流速比值分別為nα
、nβ
、nγ
及nδ
)，使該混合物中的各種物質之亨利常數H於各區域中係符合如第1表所示之預定範圍內，藉此以該SMB對該混合物之各種物質加以分離。
舉例而言，將該混合物自該β及γ區域注入該SMB中，當各區域之流速比值n滿足第1表所示之條件，該物質A移動至該α區域，該物質B移動至β、γ或δ區域後，即可於該α區域得到純度較高的物質A。
然而，由於SMB分離混合物的原理，係根據該混合物中物質A及B與固定相之間的吸附能力而推導出符合第1表所示的三角理論，並以亨利常數H作為代表各物質之吸附能力的參考常數，對於不同分子量高分子而言，各不同分子量高分子與該固定相之吸附能力的鑑別度不佳，而無法以亨利常數H作為分離的參考常數。
以親水性高分子中的聚乙二醇(Polyethylene glycol，簡稱PEG)為例，該PEG能夠作為一種藥物載體以延長藥物於生物體內釋放的時間。現階段選用特定分子量之PEG的方法，係僅能以特定的PEG製程條件控制並提高該特定分子量PEG之產量，然而，所產出的PEG純度不高，且可能包含有分子量小於400且具有生物毒性之PEG。因此，有必要提供一種連續式的純化方法係能夠對不同分子量之PEG進行純化，以得到純度高的PEG產物。
本發明之主要目的係提供一種以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，能夠分離出特定分子量之高分子。
本發明之次一目的係提供一種以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，能夠以連續式進料分離特定分子量高分子。
為達到前述發明目的，本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，包含：
(a)提供一包含至少三區域之模擬移動床係由一移動相及一固定相所組成，其中，該固定相顆粒內部係具有孔隙，該三區域依序為α、β及γ區域，分別具有一流速比值mα
、mβ
及mγ
，該移動相於該模擬移動床中係朝同一方向流經該三區域之間，該固定相係相對於該移動相朝反方向模擬移動；(b)提供具有至少二不同大、小分子量高分子混合物注入該模擬移動床中，該大、小分子量高分子分別具有一去滌常數KL
及KS
，該去滌常數KL
小於該去滌常數KS
，該固定相之孔隙係用以提供該大、小分子量高分子不同的移動距離；及(c)該α區域之流速比值mα
應大於KL
及KS
，該β及γ區域之流速比值mβ
及mγ
應介於KL
及KS
之間，使該小分子量者移動至該α區域，該大分子量者移動至該β及γ區域，以分離該大及小分子量高分子。
本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法中，該固定相顆粒內部具有一孔隙度εp
，該高分子能夠滲入該固定相顆粒的孔隙體積具有一體積分率KD
，該去滌常數K係指該固定相顆粒內部的孔隙度εp
與該高分子能夠滲入的孔隙體積佔該固定相顆粒孔隙之體積分率KD
的乘積。
本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法中，該α區域之後端設有一第一出料口Oα
，該γ區域之後端較佳設有一第二出料口Oγ
，一進料口I設於該β及γ區域之間。
本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法中，該小分子量者自該第一出料口Oα
流出，該大分子量者自該第二出料口Oγ
流出。
本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法中，各該區域包含至少一管柱，該管柱內填充一顆粒內部具有孔隙之固定相。
本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，其中，該高分子為聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯吡咯酮或多醣。
為讓本發明之上述及其他目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉本發明之較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：
本發明以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，係用以分離不同分子量高分子，特別係以一去滌常數K做為分離不同分子量高分子的參考常數，該去滌常數K係與該高分子於固定相顆粒孔隙內的移動距離具有線性關係。
本發明所指高分子係由至少一種相同的結構單元(稱作單體)，藉由共價鍵相互連接而形成的聚合物，該聚合物能夠均勻分散於適當溶液中而不會發生團聚或凝集，如此，該高分子於該SMB各區域內之流動才能夠呈線性關係。例如聚乙二醇(簡稱PEG)、聚乳酸(Poly lactic acid，簡稱PLA)、聚乙烯吡咯酮(Polyvinyl pyrrolidone，簡稱PVP)等，以及生物體內常見的多醣(Polysaccharide)、聚胺基酸(Amino acid，又稱胜肽)、蛋白質(Protein)、核酸(Nucleic acid，又可分成核糖核酸及去氧核糖核酸)等；本實施例係將不同分子量之PEG分散於純水溶液中以SMB進行分離。
本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，係提供一包含至少三區域之SMB作為一種連續進料式的純化平台，對具有不同分子量高分子進行純化。舉例而言，本發明之SMB可以提供如第2圖所示之三區域的SMB，該SMB係由一移動相及一具有孔隙之固定相所組成，該三區域依序為α、β及γ區域，其中該α區域之後端設有一第一出料口Oα
(稱作Extract outlet)，該γ區域之後端設有一第二出料口Oγ
(稱作Raffinate outlet)，該進料口I(稱作Feed inlet)則設於該β及γ區域之間。該三分離區域係由至少一管柱c組成，該三分離區域之管柱c相互連通，該管柱c內係填充一固定相(Stationary phase，簡稱SP)，特別係該固定相的顆粒內部具有孔隙，且該固定相之顆粒間亦具有間隙供該移動相通過，並使該移動相(Mobile phase，簡稱MP)朝同一方向依序流經該α、β及γ區域之管柱c內，該固定相則係以一進料口切換裝置於一切換時間tsw
後改變該進料口I於該三分離區域之相對位置，使該固定相相對該移動相朝另一方向模擬移動。
本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，係根據該固定相顆粒內部之孔隙與該高分子的分子量大小之關係，使不同分子量高分子於該固定相中具有不同移動距離，且該高分子與該固定相之間不具有吸附性，而是該高分子的分子量與固定相所提供的移動距離具有線性關係，如此，能夠達到分離不同分子量高分子之目的。
更詳言之，該SMB之固定相顆粒內部係具有一固定體積之孔隙，而分子量較小的高分子進入管柱後，其能夠滲入的孔隙體積佔該固定相顆粒內部孔隙的體積分率為KDS
(分子量較大者，其能夠滲入的孔隙體積佔該固定相顆粒內部孔隙的體積分率為KDL
)，而其分子半徑R(Stoke Radius)係相對於分子量較大者小，因此，該分子量較小的高分子越容易進入固定相顆粒內部之孔隙中，而該分子量較大之高分子較不易進入該孔隙中，則該分子量較大者的體積分率KDL
越接近0，該分子量較大之高分子自進入該管柱至流出該管柱之所需時間越短。請參考公式Ⅰ，原以混合物與固定相間吸附能力(亨利常數H)為基礎的淨質量通量F公式中，可將亨利常數H代換為去滌常數K。
其中，Qsp為移動相的體積流速；εe
為固定相顆粒間的孔隙度，而1-εe
係指管柱內扣除該固定相顆粒間孔隙之比例；m為同一區域內固定相與流動相之流速比值；C為高分子於該區域內流動相之濃度；K為去滌常數，係「該固定相顆粒內部的孔隙度εp
」與「該高分子能夠滲入的孔隙體積佔該固定相顆粒孔隙之體積分率KD
」的乘積(即K=εep
‧KD
)。
由於淨質量通量F係與去滌常數K具有正相關，其中，該孔隙度εp
為一定值，因此，可根據各高分子之分子量大小求得各該高分子之去滌常數K。更詳言之，該高分子於管柱內的滯留時間tR
係符合公式Ⅱ，其中，該高分子能夠滲入的孔隙體積佔該固定相顆粒孔隙之體積分率KD
越大者，代表該高分子於該管柱中的滯留時間tR
越長。
如此，根據公式Ⅱ所示，選取三個以上不同分子量之高分子，並以與後續進行SMB分離之相同條件的固定相跟移動相進行層析(即習知的管柱層析法)測得各該分子量高分子之滯留時間tR
，即可得知各去滌常數K的數值。
舉例而言，本實施例係以SMB分離不同分子量之PEG，其中，本實施例之管柱層析法係選用與後續SMB所使用的固定相和移動相相同，以上述之管柱層析法操作至少五種不同分子量(PEG400
、PEG1500
、PEG3500
、PEG8000
及PEG20000
)之PEG，並測量各分子量PEG的滯留時間tR
，將該滯留時間tR
帶入公式Ⅱ中，換算各分子量之去滌常數K，依序分別為0.538、0.4592、0.4093、0.3606及0.2975，並以該5種分子量PEG及其去滌常數K作出一自然對數迴歸方程式(公式Ⅲ)，即可以該自然對數迴歸方程式換算其他分子量PEG之去滌常數K。
由於各區段之淨質量通量F與流速比值m之設定條件係根據三角理論之推導而來，其推導原理在此恕不贅述，以下係就包含有一大分子量及一小分子量之高分子混合物(以下簡稱混合物)作為說明，其中，KS
代表該小分子量高分子之去滌常數，KL
代表該大分子量高分子之去滌常數，FS
代表該小分子量高分子之淨質量通量，FL
代表該大分子量高分子之淨質量通量。
各區段之淨質量通量F與流速比值m之關係式請參照第2表，並請參照第3圖所示，該β區域之流速比值mβ
為X軸，該γ區域之流速比值mγ
為Y軸，依據該三角理論，該β及γ區域之mβ
及mγ
應落於由KL
、KS
所圈圍之斜線區塊(依圖面所示)，則能夠於該第一出料口Oα
及該第二出料口Oγ
分別得到純度較高之大、小分子量高分子。
當該高分子混合物自該進料口I進入該SMB後，該移動相帶動該混合物於該管柱之孔隙中移動，由於該小分子者之去滌常數KS
大於該大分子者之去滌常數KL
，因此，該小分子者於該SMB之移動距離係大於該大分子者之移動距離，該小分子者流出該管柱所需之時間大於該大分子者所需之時間。藉由該大、小分子者的移動距離差，以及配合該SMB之各區域的流速比值m，使移動距離長之小分子者移動至該α區域，而移動距離短之大分子者移動至該β或γ區域，如此，可分離該大、小分子高分子。
舉例而言，當該小分子者移動至該α區域，該α區域之流速比值mα
係大於該小分子量者之去滌常數KS
，而該β及γ區域之流速比值mβ
及mγ
係介於該小分子量者之去滌常數KS
及該大分子量者之去滌常數KL
間，使該小分子量者於該α區域自該第一出料口Oα
分離；而該大分子量者隨該移動相移動至該γ區域，該γ區域之流速比值nγ
係大於該大分子量者之去滌常數KL
，使該大分子量者於該γ區域之第二出料口Oγ
分離。
為證實本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，係能夠用以分離不同分子量之高分子，以下進行不同分子量PEG混合物之較佳實施例說明之。
本實施例係以一SMB對包含有一分子量為8000及400之高分子混合物(分別簡稱為PEG8000
及PEG400
)進行純化。本實施例係用孔徑小於10~100 nm之GMPW管柱(TOSOH)做為SMB之固定相(管徑7.5 mm，管柱長度30 cm)，其孔隙度為0.3643，該SMB之移動相為純水，該PEG8000
之進料濃度為252.16 ppm，該PEG400
之進料濃度為288.93 ppm。本實施例之SMB係以每二支GMPW管柱為一區域，共有三區域α、β及γ，並於各區域之間設置一HPLC泵(Hitachi,L-2130)以控制各區域之流速比值m。
此外，請參照第3表所示，係本實施例不同分子量之PEG，先由管柱層析法得到各分子量PEG之tR
，代入該公式Ⅱ後得到之去滌常數K，並將各不同分子量之PEG及其去滌常數K取自然對數迴歸而得到公式Ⅲ之自然對數迴歸方程式。
根據三角理論，本實施例之mβ
較佳為0.362~0.423及mγ
為0.470~0.537，係介於該KL
及KS
之間。在操作實例上，則係以該進料口I之切換時間tsw
以控制各區域之流速比值m。
請參照第4表，該混合物係自該進料口I注入該SMB，並使該mβ
及mγ
符合上述條件，則該PEG400
係移動至該α區域並於該第一出料口Oα
純化出來，而該PEG8000
係移動至該β及γ區域並於該第二出料口Oγ
純化出來，分別計算該PEG8000
及PEG400
之純度，若純度大於95%者，則認定該純化條件係能夠提高PEG8000
及PEG400
之純度。
請參照第4圖所示，係將本實施例之純化條件繪製成一符合三角理論之純化條件，該第1b及1c組之切換時間tsw
係落於該三角理論之斜線部份，因此能夠於該第一出料口Oα
得到高純度的小分子量者(PEG400
)，於該第二出料口Oγ
得到高純度的大分子量者(PEG8000
)。
該第二實施例所使用之SMB與第一實施例相同，以該SMB對包含有一分子量為20000及1500之高分子混合物(分別簡稱為PEG20000
及PEG1500
)進行純化。請參照第3表係該PEG20000
及PEG1500
之去滌常數K，該PEG20000
之進料濃度為1866.5 ppm，該PEG1500
之進料濃度為1674.9 ppm。根據三角理論，本實施例之mβ
較佳為0.300~0.340及mγ
為0.412~0.458，係介於該KL
及KS
之間。在操作實例上，則係以該進料口I之切換時間tsw
控制各區域之流速比值m。
請參照第5表，該混合物係自該進料口I注入該SMB，並使該mβ
及mγ
符合上述條件，則該PEG1500
係移動至該α區域並於該第一出料口Oα
純化出來，而該PEG20000
係移動至該β及γ區域並於該第二出料口Oγ
純化出來，分別計算該PEG8000
及PEG400
之純度，若純度大於95%者，則認定該純化條件係能夠提高PEG8000
及PEG400
之純度。
請參照第5圖所示，係將本實施例之純化條件繪製成一符合三角理論之純化條件，該第1b及1c組之切換時間tsw
係落於該三角理論之斜線部份，因此能夠於該第一出料口Oα
得到高純度的小分子量者(PEG1500
)，於該第二出料口Oγ
得到高純度的大分子量者(PEG20000
)。
由上述可知，本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法能夠應用在分離不同分子量之PEG，且能夠藉由調整各區域之流速比值m，與各不同分子量高分子之去滌常數K的關係，以分離所欲分子量之PEG。此外，本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法亦能用以分離其他高分子，例如聚乳酸、聚乙烯吡咯酮或多醣等。
本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，能夠提高該高分子之純度，具有提高該高分子之經濟價值之功效。
本發明之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，能夠以連續式進料純化特定分子量的高分子，具有提高該高分子的純化產量之功效。
雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明之精神和範圍之內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
c．．．管柱
α．．．α區域
β．．．β區域
γ．．．γ區域
Oα
．．．第一出料口
I．．．進料口
Oγ
．．．第二出料口
α．．．α區域
β．．．β區域
γ．．．γ區域
δ．．．δ區域
Oα
．．．第一出料口
Iγ
．．．進料口
Oγ
．．．第二出料口
第1圖：習用模擬移動床管柱配置示意圖。
第2圖：本發明之三區域SMB管柱配置示意圖。
第3圖：三角理論之純化條件示意圖。
第4圖：第一實施例符合三角理論之純化條件示意圖。
第5圖：第二實施例符合三角理論之純化條件示意圖。
Claims (7)
- 一種以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，包含：(a) 提供一包含至少三區域之模擬移動床係由一移動相及一固定相所組成，其中，該固定相顆粒內部係具有孔隙，該三區域依序為α、β及γ區域，分別具有一流速比值mα 、mβ 及mγ ，該移動相於該模擬移動床中係朝同一方向流經該三區域之間，該固定相係相對於該移動相朝反方向模擬移動；(b) 提供具有至少二不同大、小分子量之高分子混合物注入該模擬移動床中，該大、小分子量高分子分別具有一去滌常數KL 及KS ，該去滌常數KL 大於該去滌常數KS ，該固定相之孔隙係用以提供該大、小分子量高分子不同的移動距離；(c) 該α區域之流速比值mα 應大於KL 及KS ，該β及γ區域之流速比值mβ 及mγ 應介於KL 及KS 之間，使該小分子量者移動至該α區域，該大分子量者移動至該β及γ區域，以分離該大及小分子量之高分子。
- 如申請專利範圍第1項所述之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，其中，該固定相顆粒內部具有一孔隙度εp ，該高分子能夠滲入該固定相顆粒的孔隙體積具有一體積分率KD ，該去滌常數K係指該孔隙度εp 與該體積分率KD 的乘積。
- 如申請專利範圍第1項所述之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，其中，該α區域之後端設有一第一出料口Oα ，該γ區域之後端設有一第二出料口Oγ ，一進料口I設於該β及γ區域之間。
- 如申請專利範圍第3項所述之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，其中，該小分子量者自該第一出料口Oα 流出，該大分子量者自該第二出料口Oγ 流出。
- 如申請專利範圍第1項所述之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，其中，各該區域包含至少一管柱，該管柱內填充一顆粒內部具有孔隙之固定相。
- 如申請專利範圍第1項所述之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，其中，該高分子為聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯吡咯酮或多醣。
- 如申請專利範圍第1項所述之以模擬移動床分離不同分子量高分子之方法，其中，該高分子均勻分散於該移動相中。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| TWI635075B (zh) * | 2017-03-24 | 2018-09-11 | 義守大學 | 純化共軛次亞麻油酸的方法 |
| TWI648253B (zh) * | 2017-11-10 | 2019-01-21 | 義守大學 | 純化奇壬醇的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103182198A (zh) | 2013-07-03 |
| CN103182198B (zh) | 2014-10-22 |
| TW201325685A (zh) | 2013-07-01 |
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