ES2223514T3 - Metodo para separar compuestos organicos analogos. - Google Patents
Metodo para separar compuestos organicos analogos.Info
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Abstract
Un método para separar un compuesto de alto peso molecular que contiene lactona, que tiene un grupo alquilo como cadena lateral, de un compuesto de alto peso molecular que contiene lactona, que tiene un grupo alquenilo como cadena lateral, teniendo los compuestos de alto peso molecular que contienen lactona una estructura química básica común, utilizando una resina de intercambio catiónico fuerte que contiene grupos de ácido sulfónico pretratada con iones de plata, en el que la estructura química básica de los compuestos de alto peso molecular que contienen lactona es 1, 14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3- metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23, 25-dimetoxi-13, 19, 21, 27-
Description
Método para separar compuestos orgánicos
análogos.
La presente invención se refiere a un método para
separar compuestos análogos, más concretamente un método para
separar un compuesto de alto peso molecular que contiene lactona,
que tiene un grupo alquilo como cadena lateral, de un compuesto de
alto peso molecular que contiene lactona, que tiene un grupo
alquenilo como cadena lateral, mediante el uso de una resina de
intercambio catiónico fuerte que contiene grupos de ácido
sulfónico, pretratada con iones de plata.
De manera convencional se conoce el uso de iones
de plata para separar isómeros cis-trans de un ácido
alifático insaturado que tienen el mismo número de carbonos (J.
Chromatography, 149(1978) 417-). Sin embargo, aún no se
ha encontrado como separar de manera eficaz compuestos que son
ligeramente diferentes en una parte de la estructura molecular, por
ejemplo, un compuesto que tiene un grupo alquilo como cadena
lateral de un compuesto que tiene un grupo alquenilo como cadena
lateral. Esto es porque tales compuestos tienen el mismo o casi el
mismo número de carbonos y son similares entre ellos en las
propiedades físicas tales como la solubilidad y la afinidad a
disolventes.
disolventes.
Los inventores de la presente invención han
realizado exhaustivos estudios hacia un método para separar de
manera eficaz los compuestos que se parecen entre sí en las
propiedades físicas, sin cambiar los propios compuestos. De manera
inesperada, han encontrado un método para separar los compuestos que
se parecen entre sí en las propiedades físicas, por ejemplo, un
compuesto de alto peso molecular que contiene lactona, que tiene un
grupo alquilo como cadena lateral, de un compuesto de alto peso
molecular que contiene lactona, que tiene un grupo alquenilo como
cadena lateral, teniendo los compuestos de alto peso molecular que
contienen lactona una estructura química básica común, mediante el
uso de una resina de intercambio catiónico fuerte que contiene
grupos de ácido sulfónico, pretratada con iones de plata.
Como ejemplos adecuados de las resinas de
intercambio catiónico fuerte que contiene un grupo de ácido
sulfónico, se mencionan: una base sintética o una base de un gel de
silicio, tal como las resinas de tipo gel y las resinas porosas,
las cuales se pueden usar con un disolvente polar pero no se pueden
usar con un disolvente no polar; y las resinas altamente porosas,
las cuales se pueden usar tanto con disolventes polares como no
polares. Estas resinas pueden seleccionarse de acuerdo con la
polaridad de un eluyente usado.
La resina de intercambio catiónico fuerte que
contiene grupos de ácido sulfónico puede ser una resina de
intercambio catiónico fuerte que contiene grupos de ácido
bencenosulfónico, que tiene grupos de ácido bencenosulfónico en un
extremo. Por ejemplo, la resina puede ser una base de un copolímero
de un monómero de estireno y divinilbenceno (DVB), o una base de
gel de sílice.
Como ejemplos de las resinas de intercambio
catiónico fuerte que contienen grupos de ácido bencenosulfónico, es
decir, copolímeros sulfonados del monómero de estireno y DVB, se
mencionan: Diaion® (serie SK, serie RCP, serie HPK, serie PK tal
como la PK 206)(marca registrada, producida por "Mitsubishi
Chemical Corporation", Japón), Amberlite® (IR120B, IR200) y
Doulite® (C20, C26)(marca registrada, producida por "Rohm &
Haas Company"), Dowex® (50W-X8,
MSC-1)(marca registrada, producida por "Dow
Chemical Company"), Ionac® (C-240)(marca
registrada, producida por "Sybron Chemicals Inc.") y Lewatit®
(S-100, series SP)(marca registrada, producida por
"Bayer Corporation").
Como ejemplos de las resinas mencionadas de
intercambio catiónico fuerte que contienen grupos de ácido
bencenosulfónico, que tienen gel de sílice como base, se mencionan
las resinas de intercambio catiónico fuerte revestidas con un
polímero de silicona que contienen grupos de ácido bencenosulfónico,
tal como la Capcell Pak® (serie SCX)(marca registrada, producida
por "Shiseido Company Limited", Japón) cuya base está
revestida con una capa fina de polímero de silicona y a la cual,
además, se introduce un grupo de ácido sulfónico en un extremo.
Entre estas resinas de intercambio catiónico
fuerte que contienen grupos de ácido bencenosulfónico,
concretamente se prefieren: Diaion® (serie RCP y serie PK) y
Capcell Pak® (serie SCX).
El ión de plata utilizable para pretratar la
resina de intercambio catiónico fuerte que contienen un grupos de
ácido sulfónico se puede proporcionar preferiblemente a partir de
diversas sales de plata, las cuales pueden producir iones de plata
en agua, tal como el nitrato de plata, el perclorato de plata o
similares.
Se puede pretratar la resina de intercambio
catiónico fuerte que contiene grupos de ácido sulfónico con el ión
de plata haciendo pasar por ella una disolución acuosa de la sal de
plata a través de ella si la resina es de un tipo H o, si es de un
tipo Na, cambiándola a tipo H, lavando con agua, ajustada a pH 3 a
4 y pasando una disolución acuosa de la sal de plata. Este
pretratamiento con los iones de plata se puede llevar a cabo
preferiblemente cargando la sal de plata a 1
mol/L-R o más.
El método de purificación de la presente
invención puede llevarse a cabo mediante las siguiente etapas:
- (i)
- Se puede disolver la mezcla, es decir, la sustancia en bruto a ser separada, que contiene el "compuesto de alto peso molecular que contiene lactona, que tiene un grupo alquilo como cadena lateral" y el "compuesto de alto peso molecular que contiene lactona, que tiene un grupo alquenilo como cadena lateral", en un disolvente adecuado, tal como acetona, etc, y se carga en la columna de cromatografía rellena con la resina de intercambio catiónico fuerte que contiene grupos de ácido sulfónico, pretratada con los iones de plata.
- (ii)
- Y se puede llevar a cabo la elución con un eluyente adecuado, tal como la acetona, una mezcla de acetato de etilo y alcohol metílico, etcétera.
El método de separación que usa la resina de
intercambio catiónico fuerte que contiene grupos de ácido
sulfónico, pretratada con iones de plata, se puede realizar
mediante un sistema de lecho fijo o un sistema de lecho continuo.
El sistema de lecho fijo incluye, desde el punto de vista del
proceso operativo: un sistema de lecho sencillo, un sistema de
lecho múltiple, un sistema de lecho doble, un sistema de lecho
mixto, un sistema de filtración de intercambio de iones, un sistema
circulatorio y similares. El sistema de lecho fijo incluye, desde
el punto de vista del proceso de regeneración: un sistema de
regeneración de flujo descendente, un sistema de regeneración de
flujo ascendente, un sistema de regeneración de flujo ascendente a
contracorriente, un sistema de regeneración a contracorriente, un
sistema de regeneración fuera de la columna y similares. Por otro
lado, el sistema de lecho continuo incluye un sistema de lecho
fluidizado (un sistema de contacto a contracorriente, un sistema
por lotes multifase), un sistema de lecho móvil (un tipo
ascendente(un tipo de columna sencilla, un tipo de columna
múltiple), un tipo descendente (un tipo de columna sencilla, un
tipo de columna múltiple), un sistema de lecho móvil simulado, un
sistema de cinta continua (un sistema de extracción
líquido-líquido) y similares, entre los cuales el
sistema de lecho móvil simulado es eficaz y adecuado para la
fabricación en serie.
El compuesto de alto peso molecular que contiene
lactona, al cual se puede aplicar el método de separación de la
presente invención, quiere decir el compuesto tricíclico
1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraona.
Y la posición más preferible que está sustituida por un grupo
alquilo o alquenilo como cadena lateral es la posición 17 del
mismo, y el cual es tacrolimus cuando la posición 17 está sustituida
con alilo y ascomicina cuando está sustituida con etilo. Además,
las rapamisinas y similares también se ilustran como adecuadas.
Como grupo(s) alquilo como cadena lateral
del compuesto de alto peso molecular que contiene lactona, se
mencionan los grupos alquilo ramificados o lineales que tienen un
número de carbonos de 1 a 6 tal como el metilo, el etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo y
similares, entre los cuales se prefieren los que tienen un número
de carbonos de 1 a 4 tal como: metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo y isobutilo.
Como grupo(s) alquenilo como cadena
lateral del compuesto de alto peso molecular que contiene lactona,
que tiene una estructura química básica en común con el compuesto
anteriormente mencionado, se mencionan los grupos alquenilo
ramificados o lineales que tienen un número de carbonos de 2 a 6 tal
como vinilo, propenilo (alilo o 1-propenilo),
butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo y similares, entre los
cuales se prefieren el vinilo y el propenilo.
Los métodos usuales para el aislamiento del
tacrolimus están descritos por Soeda et al. (referido en
"Chemical Abstracts" vol. 130, 109 234 (1989)).
Se vertió un medio de cultivo (100 mL) que
contenía 1% de almidón de maíz, 1% de glicerina, 0,5% de glucosa,
1% de harina de semilla de algodón, 0,5% de levadura seca, 0,5% de
licor de maíz macerado y 0,2% de carbonato de calcio, ajustado a pH
6,5, en ocho matraces Erlenmeyer de 500 mL y se esterilizaron a
120ºC durante 30 minutos. Se inoculó un asa de cultivo inclinado de
Streptomyces tsukubaensis Nº 9.993 (Depósito Nº FERM
BP-927 en el "Instituto Nacional de Biociencia y
Tecnología Humana, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial",
Japón, bajo el Tratado de Budapest) al medio en cada uno de los
matraces y se cultivaron a 30ºC durante 72 horas en un agitador
rotatorio. Este cultivo se transfirió como cultivo de siembra a 160
L del mismo medio que estaba contenido en un fermentador de tarro de
200 L previamente esterilizado a 120ºC durante 30 minutos y al cual
se había añadido 0,05% de Adekanol® (agente desespumante, marca
registrada, producido por "Asahi Denka Co.", Japón) y 0,05% de
silicona (producida por "Shinetsu Chemical Co.", Japón). Esto
se precultivó a 30ºC durante 48 horas con agitación a 200 rpm bajo
aireación de 160 L/min. Este precultivo, 30 L, se inoculó a 3.000 L
de un medio de fabricación de pH 6,8 previamente esterilizado a
120ºC durante 30 minutos que contenía 3% de almidón soluble, 0,8%
de germen de trigo, 0,4% de levadura seca, 0,6% de licor de maíz
macerado, 0,1% de carbonato de calcio, 0,05% de Adekanol® y 0,05%
de silicona en un tanque de 4 t, y se fermentó a 25ºC durante 168
horas con agitación a 140 rpm bajo aireación de 1.500 L/min.
Se filtró el caldo de cultivo así obtenido
mediante el uso de 50 kg de tierra de diatomeas. Se extrajeron las
tortas miceliales con 1.000 L de acetona para dar 1.000 L de
extracto. Se combinaron el extracto de acetona de las tortas
miceliales y el filtrado (2.700 L) y se pasaron a través de una
columna de una resina de absorción no iónica "Diaion
HP-20" (marca registrada, producida por
"Mitsubishi Chemical Corporation", Japón)(200 L). Después del
lavado con 600 L de acetona acuosa al 50%, se llevó a cabo la
elución con acetona acuosa al 75%. Se eliminó el disolvente en el
eluato mediante evaporación bajo presión reducida para dar 40 L de
un residuo acuoso. Se extrajo el residuo con 40 L de acetato de
etilo dos veces. Se concentró el extracto de acetato de etilo bajo
presión reducida para dar un residuo oleoso. Se disolvió el residuo
oleoso en una mezcla de n-hexano y acetato de etilo
(1:1, v/v, 3 L) y se sometió a una cromatografía en columna usando
70 L de gel de sílice (producido por "Merck & Co.", Ltd.
70-230 mallas) empaquetado con el mismo
disolvente.
La elución se llevó a cabo sucesivamente con una
mezcla de n-hexano y acetato de etilo (1:1, v/v,
420 L y 1:2, v/v, 420 L), 210 L de acetato de etilo y, después, 210
L de acetona. Se recogieron las fracciones a un volumen de elución
de 350 L a 420 L (primer eluato), de 490 L a 840 L (segundo eluato)
y de 980 L a 1.190 L (tercer eluato). El segundo eluato se
concentró bajo presión reducida, y se añadió acetona para
reemplazar el disolvente (50 mg/mL). Así, se obtuvo la sustancia en
bruto a ser separada mediante cromatografía en columna.
La Figura 1 es una gráfica que muestra la
separación mediante cromatografía en columna usando Diaion®
RCP160M pretratada con iones de plata; y
RCP160M pretratada con iones de plata; y
la Figura 2 es una gráfica que muestra la
separación mediante cromatografía en columna usando Capcell Pak®
SCX pretratada con iones de plata.
Se proporcionan los siguientes ejemplos
únicamente con el propósito de ilustrar la presente invención en
más detalle.
Separación mediante cromatografía en columna
usando Diaion® RCP160M (marca registrada, producida por
"Mitsubishi Chemical Corporation", Japón).
(1) Tratamiento de la Diaion® RCP160M, una resina
de intercambio de iones, con una sal de plata.
Se pasó una disolución acuosa de nitrato de plata
1M (3 volúmenes de columna) a través de la Diaion® RCP160M (tipo
H^{+}) que, a continuación, se lavó con agua (4 volúmenes de
columna) para eliminar un exceso de nitrato de plata. Se equilibró
la resina de intercambio de iones con metanol (4 volúmenes de
columna) y, a continuación, con una mezcla de acetato de etilo y
metanol (1:1).
(2) Ensayo de separación usando una columna
sencilla.
La sustancia en bruto a ser separada mediante
cromatografía en columna, obtenida tal como se describió
anteriormente, se sometió a cromatografía en columna usando Diaion®
RCP160M tratada con la disolución acuosa de nitrato de plata. Se
llevó a cabo la separación usando una columna de 20 mm \diameter X
500 m H (425 \mum)(150 mL) y una mezcla de acetato de etilo y
metanol (1:1) como eluyente a una carga de 10 g/L-R
en lo que respecta al tacrolimus, un caudal sv=1 y una temperatura
de 30ºC. En la Figura 1 se muestra el patrón de separación
obtenido.
Se aislaron e identificaron el tacrolimus, la
ascomicina y el
17-propil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraona
(denominado en lo sucesivo Compuesto A).
Separación mediante cromatografía en columna
usando Capcell Pak® SCX UG80 (marca registrada, producida por
"Shiseido Company Limited", Japón).
(1) Ensayo de separación usando una columna
sencilla.
La sustancia en bruto a ser separada mediante
cromatografía en columna, obtenida de la misma manera que en el
Ejemplo 1, se sometió a cromatografía en columna usando Capcell Pak®
SCX UG80 sometida a un intercambio con iones de plata. Se llevó a
cabo la separación y la purificación usando una columna de 20 mm
\diameter X 250 m H(20 \mum)(78 mL) y acetona como
eluyente a una carga de 5 g/L-R en lo que respecta
al tacrolimus, un caudal sv=1,5 y 30ºC. En la Figura 2 se muestra
el patrón de separación obtenido.
(2) Separación continua mediante un dispositivo
de lecho móvil simulado de pequeño tamaño.
La sustancia en bruto a ser separada mediante
cromatografía en columna, obtenida tal como se describió
anteriormente, se sometió a una separación mediante un dispositivo
de lecho móvil simulado de pequeño tamaño (producido por "Organo
Corporation", Japón, un separador cromatográfico nuevo de sistema
JO de pequeño tamaño, TREZONE®) provisto de Capcell Pak® SCX UG80
tratado con una disolución acuosa de nitrato de plata. Se llevó a
cabo la separación y la purificación bajo las siguientes
condiciones: eluyente, acetona; concentración de carga, 25 g/L;
método de carga, 24 g/ciclo X 4 ciclos; columna (20 \mum) de 2,26
L (280 mL X 8); la suma de cargas, 42 g/L-R (una
carga por lote); cantidad de líquido en una fracción activa, 1,5
L/ciclo (con respecto a 0,65 volúmenes de columna); y temperatura,
20ºC. Se determinó la pureza de cada sustancia en la fracción
activa mediante el análisis HPLC de la misma manera que en el
Ejemplo 1(3). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
| Pureza en la sustancia en bruto (%) | Pureza en la fracción eluida (%) | |
| Tacrolimus | 85,4 | 92,7 |
| Ascomicina | 5,45 | 0,11 |
| Compuesto A | 1,30 | n.d. |
| n.d.: no detectable |
Se obtuvo un efecto inesperado en la separación
al aplicar la resina de intercambio catiónico fuerte que contiene
grupos de ácido sulfónico, pretratada con iones de plata, para la
separación del compuesto de alto peso molecular que contiene
lactona, que tiene un grupo alquilo como cadena lateral, del que
tiene un grupo alquenilo como cadena lateral.
El método de separación de la presente invención
es bastante útil por su reproducibilidad, una aplicabilidad a gran
escala y/o su beneficio económico. Por tanto, la presente invención
es aplicable en una industria química, concretamente en una
industria farmacológica, en la cual la fabricación en masa y la
pureza de los compuestos objeto son críticas.
Claims (10)
1. Un método para separar un compuesto de alto
peso molecular que contiene lactona, que tiene un grupo alquilo como
cadena lateral, de un compuesto de alto peso molecular que contiene
lactona, que tiene un grupo alquenilo como cadena lateral, teniendo
los compuestos de alto peso molecular que contienen lactona una
estructura química básica común, utilizando una resina de
intercambio catiónico fuerte que contiene grupos de ácido sulfónico
pretratada con iones de plata, en el que la estructura química
básica de los compuestos de alto peso molecular que contienen
lactona es
1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraona.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el
grupo alquilo y el grupo alquenilo como cadena lateral son
sustituidos cada uno en la posición 17 de cada compuesto de alto
peso molecular que contiene lactona.
3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el
que el grupo alquilo es un grupo etilo o propilo y el grupo
alquenilo es un grupo propenilo.
4. El método de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que los iones de plata se
suministran a partir de las sales de plata tales como el nitrato de
plata o el perclorato de plata.
5. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la separación se realiza
utilizando un sistema de lecho móvil simulado.
6. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la resina de intercambio catiónico
fuerte que contiene grupos de ácido sulfónico es una resina de
intercambio catiónico que contiene grupos de ácido
bencenosulfónico.
7. El método de la reivindicación 6, en el que la
resina está formada de una base de un copolímero de monómero de
estireno y divinilbenceno, o de una base de gel de sílice revestido
con una capa fina de un polímero de silicona.
8. El método de la reivindicación 1, en el que el
grupo alquenilo es alilo.
9. El método de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones, en el que el peso molecular de los compuestos de
alto peso molecular que contienen lactona a ser separados es
aproximadamente 400 o más.
10. El método de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones, en el que los compuestos de alto peso molecular
que contienen lactona a ser separados son el tacrolimus y la
ascomicina.
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|---|---|
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