TW500725B - Method for separating analogous organic compounds - Google Patents

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TW500725B TW089110055A TW89110055A TW500725B TW 500725 B TW500725 B TW 500725B TW 089110055 A TW089110055 A TW 089110055A TW 89110055 A TW89110055 A TW 89110055A TW 500725 B TW500725 B TW 500725B
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Koji Mukai
Keiji Honda
Norihiro Hashimoto
Hiroshi Hatanaka
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Description

500725 A7 _B7五、發明說明（h 枋衞镅Μ 本 發 明 係 關 於 一 種 分 離 類 似 有 機 化 合 物 之 方 法 9 更 特 別 地 $ 關 於 一 種 使 用 銀 離 子 預 先 處 理 之 含 磺 酸 基 強 陽 離 子 交 換 樹 脂 來 分 離 一 具 有 燒 基 作 為 側 鏈 之 含 內 酯 高 分 子 量 化 合 物 與 一 具 有 烯 基 作 為 側 鐽 之 含 內 酯 高 分 子 量 化 合 物 之 方 法 〇 背 景 枝 驊 習 知 上 已 知 使 用 銀 雛 子 分 雛 具 有 相 同 碳 數 之 不 飽 和 脂 族 酸 之 順 -反異構物（J· Chr 〇 m a t 〇 g r a Ph y » 149 (1978) 417-)( >然而， 尚未發琨如何有效地分雛分子結構之- 部 份 稍 微 不 同 之 化 合 物 1 例 如 > 分 雛 —* 具 有 燒 基 作 為 側 鏈 之 化 合 物 與 一 具 有 烯 基 作 為 側 鏈 之 化 合 物 〇 其 乃 因 為 此 種 化 合 物 具 有 相 同 或 幾 乎 相 同 之 碳 數 9 而 且 彼 此 物 理 性 質 類 似 9 如 在 溶 劑 中 之 溶 解 度 及 親 和 力 〇 發 明 褊 示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而地即換合此 及合 物料，交化， 提之 合意法子量物。可用 化乎方離子合構，使 之出之陽分化結例起 似o'物強高量學實 一 類究合基酯子化合劑 質研化酸内分本適溶 性之之確含高基之性 理泛似含之酯之脂極 物廣類之鏈內般樹非 此行質理側含一換與 彼進性處為之有交法 離法理先作鏈具子無 分方物預基側物離是 效之此子烷為合陽但 有身彼雛有作化強起 對本離銀具基量基 一 已物分Μ1 烯子酸劑 人合種用雛有分磺溶 明化一使分具高含性 發變現由來 一 酯於極 本改發藉脂與內至與 不，，樹物含 可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 500725 A7 B7_ 五、發明說明（2) 成基質或矽膠基質，如膠型樹脂及多孔性樹脂；及可與 極性溶劑及非極性溶劑一起使用之高多孔性樹脂。這些 樹脂可依照所使用溶析液之極性而選擇。 .含磺酸基強陽離子交換樹脂可為末端具有苯磺酸基之 含笨磺酸基強陽離子交換樹脂。例如，此種樹脂可為苯 乙烯單體與二乙烯苯（DVB)之共聚物基質，或矽膠基質。 至於含苯磺酸基強陽雛子交換樹脂之實例，即，笨乙 烯單體與DVB之磺化共聚物，可提及Diaion®(SK系列 、HPK条列、PK条列，如PK206 )(商標，日本三薆化學 公司製造）、Amberlite^dRUOB、IR200)及 Duolite® (020、026)(商標，1?〇“&1^33公司製造）、0〇秘6父® (5 0 W - X 8、M S C - 1 )(商標，D 〇 w C h e m i s t r y 公司製造）、 Ionac® (C-240)(商標，Sybron Chemical Inc·製造）及 Lewatit®(S-100、SP 条列）（商標，Bayer 公司製造）。 至於具有矽膠作為基質之含苯磺酸基強陽離子交換樹 脂之實例，可提及塗覆含苯磺酸基聚矽氧聚合物之強陽 離子交換樹脂，如Capell Pak®(SCX糸列）（商標，日本 資生堂有限公司製造），其基質經聚矽氧聚合物之薄膜 所塗覆然後將磺酸基引入末端。 這些含笨磺酸基強陽離子交換樹脂之中，Diai on® (RCP条列與PK系列）及Capell Pak®(SCX系列）特佳。 可用以預先處理含苯磺酸基強陽離子交換樹脂之銀離 子較佳為由各種可在水中製造銀雛子之銀鹽提供，如硝 酸銀、過氯酸銀等。 一 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 訂——— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 500725 A7 _B7_ 五、發明說明（3) 如果樹脂為Η型，含苯磺酸基強陽離子交換樹脂可藉 由使銀鹽之水溶液通過之，或者如果其為N a型，則藉由 將其改變成Η型，Μ水清洗，調整至p Η 3至4且使銀鹽 之水溶液通過之，而Κ銀雛子預先處理。使用銀離子之 預先處理較佳為藉由裝載1莫耳/L-R或更高之銀鹽而進 行0 本發明之純化方法可藉Κ下之步驟進行。 (i)可將含”具有烯基作為側鏈之含內酯高分子量化合 物”及”具有烷基作為側鏈之含内酯高分子量化合物”之 混合物，即，被分離之粗物質，溶於適合之溶劑中，如 丙酮等，而且裝載至充填Μ銀雛子預先處理之含磺酸基 強陽離子交換樹脂之管柱層析術。 (i i )然後Κ適合之溶劑稀液（如丙嗣、乙酸乙酯與甲醇 之混合物等）進行溶析。 使用Μ銀離子預先處理之含磺酸基強陽離子交換樹脂 之分離方法可藉固定床系統或連纊床系統進行。由操作 過程之觀點，固定床条統包括單床糸統、多床系統、雙 床条統、混合床系統、離子交換過濾系統、循環条統等 。由再生過程之觀點，固定床系統包括下流再生条統、 升流再生糸統、逆流再生条統、管柱前再生系統等。另 一方面，連續床系統包括流體化床条統（逆流接觸系統 、多段分批系統）、移動床糸統（上升型（單管柱型、多 管柱型）、下降型（單管柱型、多管柱型）、模擬移動床 系統、循環帶系統（液-液萃取系統））等，其中模擬移動 一 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 ^OJi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 500725 A7 _B7_ 五、發明說明（4) 床系統用於大量生產為有效及適合的。 本發明之分雛方法可應用之含內酯高分子量化合物表 示分子中具有至少一個内酯環且具有約40 0或更高分子 量者。其可為單環、雙環、三環等。更佳為，其由12或 更多個原子形成。此種單環化合物包括紅黴素、白黴素 、甲黴素等。此種三環化合物包括具有如EP0184162專 利所示之三環化合物之內酯環；EP0427680、EP053288 或W0 93/0 46 80專利所示之含雜原子三環化合物者。最佳 為1,14-二羥基-12-[2 -（4-羥基-3-甲氧基環己基）-卜甲 基乙烯基]- 23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11, 28-二鸣-4-氮三環[22.3.1.0 4*9]二十八-18-烯-2,3,10 ,16-四酮。被作為側鏈之烷基或烯基取代之最佳位置為 其17位置，而且在17位置被烯丙基取代時為太可林摩 (tacrolimus)且在被乙基取代時為子囊黴素。此外，雷 帕黴素等亦可例示為適合者。 至於作為含內酯高分子量化合物之側鏈之烷基，可提 及具有1至6個碳數之直鏈或分支烷基，如甲基、乙基 、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、異戊基、己基等，其中較佳為具有1至4個碳數 者，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基與異丁基。 至於作為如上述化合物之具有一般基本化學結構之含 內酯高分子量化合物之側鏈之烯基，可提及具有2至6 個碳數之直鏈或分支婦基，如乙烯基、丙烯基（烯丙基 或1-丙烯基）、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基等 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） *JiM——------訂 --------$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 500725 A7 B7_ 五、發明說明（5) ，其中K乙烯基與丙烯基較佳。 被分雛物暫夕製備 將調整至PH6.5 ,含1¾之玉米澱粉、1¾之甘油、0.5¾之 葡萄糖、1¾之棉子肉、0.5¾之無水酵母、0.5¾之玉米浸 液與0.2¾之碳酸鈣之培養介質（100毫升）倒入八個500 毫升錐形瓶中且在120t!滅菌30分鐘。在各燒瓶之介質 中培育津島鏈黴菌（Streptomyces tsukubaensis)第 9993號（日本工業枓學與技術局國家生物科學與人類技 術研究所依照布達佩斯條約之保證號碼FER M BP-9 27 )且 在轉動搖動器上在3 0 °C培養7 2小時。將此培養轉移至容 鈉在1201C預先滅菌30分鐘之200公升廣口發酵器中， 而且已對其加入0.05%之Adekanol®(消沬劑，商標，日 本旭電化公司製造）與0.05¾之聚矽氧（日本信越公司製 造）之160公升相同介質作為仔培養。其在160公升/分 鐘之通氣下M 200r pm攪拌而在30 °C預先滅菌48小時。在 4公頓槽中將此預先培養之30公升培育成3,000公升之 P Η 6 . 8生產介質，其在1 2 0 υ預先滅菌3 0分鐘，含3 %之 可溶性澱粉、0.8¾之小麥胚芽、0.4¾之無水酵母、0.6¾ 之玉米浸液、0.1¾之碳酸鈣、0.05¾之Adekanol®及 0.05¾之聚矽氧，而且在1,500公升/分鐘之通氣下Μ 1 40r pm攪拌而在25 1C發酵168小時。 使用5 0公斤之矽藻土過濾如此得到之培養液。Μ 1 , 0 0 0 公升之丙酮萃取網狀菌絲體塊而得1,000公升之萃取液 。得自網狀菌絲體塊之丙酮萃取液與濾液（2, 700公升） 一Ί - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 500725 A7 _B7 _ 五、發明說明（6) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 組合且通過非離子性吸收樹脂” D i a i ο η Η卜2 0 ”（商標， 日本三菱化學公司製造）之管柱（200升升）。在Κ 600 公升之50%水性丙酮清洗後，M 75¾水性丙酮帶走溶析 液。在低壓下蒸發析出液中之溶劑而得40公升之水性殘 渣。殘渣Μ 40公升之乙酸乙酯萃取2次。乙酸乙酯萃取 液在低壓下濃縮而得油狀殘渣。油狀殘渣於正己烷與乙 酸乙酯之混合物（1:1, ν/ν, 3公升）且接受使用70公升 Μ相同溶劑充填之矽膠（Merck有限公司製造，70-230篩 目）之管柱層析術。 》 Μ正己烷與乙酸乙酯之混合物（1:1, v/v, 420公升 及1:2 , v/v, 420公升）、210公升之乙酸乙酯然後 210公升之丙麵連續地進行溶析。收隻350公升至420 公升（第一析出物）、490公升至840公升（第二析出物） 、及980公升至1,1 90公升（第三析出物）溶析體積之部 份。第二析出物在低壓下濃縮，而且加入丙酮Μ取代溶 劑（50毫克/毫升）。如此得到藉管柱層析術分離之粗物 質。 圖式夕簡要說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第1圖為顯示藉管柱層析術使用Κ銀雛子預先處理之 Diaion®RCP160M之分離之圖表；及 第2圖為顯示藉管柱層析術使用K銀離子預先處理之 Cape 1 1 Pak® SCX之分離之圖表。 推行太發明夕需住椹忒 Μ下實例僅為了更詳細地描述本發明之目的而提出。 一 8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 500725 A7 ___B7_ 五、發明說明（） 奮例1 使用Diaion⑮RCP160M(商標，日本三薆化學公司製造） 之管柱層析術之分離 ⑴以銀鹽處理離子交換樹脂D i a i ο n ® R C P 1 6 0 Μ 1 Μ硝酸銀水溶液（3個管柱體積）通過Dia ion® R CPI 6 ΟΜ (Η +型），其然後以水（4値管柱體積）清洗以去除過量 之硝酸銀。離子交換樹脂以甲醇（4値管柱體積）然後以 乙酸乙酯與甲醇之混合物（1 ; 1 )平衡。 (2)使用單一管柱之分離試驗 如上所述得到之管柱層析術分離之粗物質使用以硝酸 銀水溶液處理之Diaion®RCP16DM接受管柱層析術。使 用20毫米必X 500ιηΗ(425# m)管柱（150毫升）及乙酸乙酯 與甲醇之混合物（1 : 1 )作為溶析液，以關於太可林摩 (tacrolimus)為10克/ L- R之負載，流速sv=l及30°C之温 度進行分離。得到之分離圔形示於第1圔中。 隔離及鑑定太可林摩、子囊黴素及17-丙基-1，14-二 基-12-[2-(4 -羥基-3-甲氧基環己基）-1-甲基乙烯基]-23，25 -二甲氧基-13, 19, 21，27 -四甲基-11, 28 -二 - 4- 氮三環[22.3.1· ]二十八-1 8 -烯-2，3，1 0，1 6 -四酮 、經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) (以下稱為化合物A )。 奮例2 使用Capell Pak⑥SCX UG80(商標，日本資生堂有限公 司製造）之管柱層析術之分離 ⑴使用單一管柱之分離試驗 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 500725 A7 B7 五、發明說明（y) Μ如實例1之相同方法得到之管柱層析術分離之粗物 質使用Μ硝酸銀水溶液交換之CapeH pak⑮SCX UG80接 受管柱層析術。使用20毫米0 X 500mH(20/u m)管柱（78 毫升）及丙酮作為溶析液，以關於太可林摩為5克/l_r 之負載，流速sv = l及30¾進行分離及純化。得到之分離 圖形示於第2圖中。 ⑵小型模擬移動昧裝置之連纊分離 如上所述得到之K管柱層析術分離之粗物質藉具有以 硝酸銀水溶液處理之Capell Pak⑥SCX UG80之小型模擬 移動床裝置（日本Organo公司製造之小型新j〇条統層析 分雛器，TREZ0HE®)接受分離。分雛及純化在以下條件 下進行：溶析液-丙酮；裝載濃度-25克/公升；裝載法-2·4克/循環x4個循環；管柱-2.26公升之（20//m)(280毫 升x8);負載和-42克/L-R (分批負載）；活性部份中之液 體量-1.5公升/循環（等於〇·65個管柱體積）；及溫度 -2010。藉HPLC分析（移動相：純水/ HPLC用乙腈/ Briji = 5/4/1 之 10% 水溶液；管柱：TOSOH TS卜gel 0DS-80TsQa (5am, 4.60X150毫升）；溫度：75TC;偵撿波長： 220nm;流速：1.2毫升/分鐘；注射量：20iuL)測定得 到各物質活性部份之純度。結果示於表1中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝·---！i 丨訂·--------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 500725 A7 B7 五、發明說明（9) 表1 粗物質之純度 溶析出部份之純度 ⑴ (%) 太可林摩 85 . 4 92.7 子囊黴素 5 . 45 0.11 化合物A 1 . 30 n . d . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n . d .:無法偵檢 紊業剌用# 對於分離具有烷基作為側鏈之含內酯高分子量化合物 與具有烯基作為側鏈之含內酯高分子量化合物，藉由應 用K銀離子預先處理之含磺酸基強陽雛子交換樹脂而在 分離中得到出乎意料效果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之分離方法因為其重複性、大規模應用性及/ 或其經濟益處而相當有用。因此，本發明可應用於其中 大量生產及標的化合物之純度為重要的化學工業，特別 是藥學工業。 一11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 500725 六、申請專利範圍 第 89110055 號
    分........ 勿之
    ( ) 申請專利範圍： 1 . 一種分離一具有烷基作爲側鏈的含內酯高分子量化合 物與一具有烯基作爲側鏈的含內酯高分子量化合物之 '方法，該含內酯高分子量化合物係具有一般之基本化 學結構，該方法使用以銀離子預先處理的含磺酸基強 陽離子交換樹脂來分離，其中含內酯高分子量化合物 之一般之基本化學結構爲三環化合物，烷基爲乙基或 丙基及烯基爲丙烯基，以及含磺酸基強陽離子交換樹 脂爲含苯磺酸基強陽離子交換樹脂。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中三環化合物爲 1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環己基）-1-甲 基乙烯基]-23, 25-二甲氧基-13, 19,21，27-四甲基-11，28-二 6· - 4-氮三環[22.3. 1 ·04.9]二十八-18-烯-2,3，10，16-四酮。 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中作爲側鏈之烷基 及烯基各在各三環化合物之1 7位置取代。 4 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中銀離子由如硝酸 銀或過氯酸銀之銀鹽提供。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中分離藉由使用模 擬移動床系統進行。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中樹脂由苯乙烯單 體與二乙烯苯之共聚物基質所形成，或由一經聚矽氧 聚合物薄膜塗覆之矽膠基質所形成。
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