CN1038102A - 嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

具有下列化学式的化合物
其中R′是氯原子、叠氮基或氨基及其酰胺和 席夫碱均具有抗病毒的活性并能应用于治疗或预防 人类或兽类的病毒感染，特别是逆转录病素感染例如 HIV。

Description

本发明涉及嘌呤衍生物。
本发明提供的嘌呤衍生物是一类具有如下通式的化合物：
其中R1为氯原子、叠氮基或氨基及其酰胺和席夫碱。
上述的嘌呤衍生物，也就是，具有化学式Ⅰ的化合物及其酰胺和席夫碱是新的和具有有价值的药效性质的。特别是它们具有抗病毒的活性和能用于活疗和预防人类或动物的病毒传染，特别如HIV等类似疾病的逆转录病毒（retroviral）感染。
本发明的目的是以上所限定的嘌呤衍生物和作为治疗的活性物质的应用，该类衍生物的制备方法，该制备方法中产生的中间体，含有该衍生物的药剂和该衍生物在疾病的防治或预防方面的应用，特别是在治疗和预防病毒传染方面，或治疗和预防病毒感染的药剂的制造方法。
具有化学式Ⅰ的化合物的酰胺是由6位上的氨基和连接于该化合物上的R1氨基被任何常见的酰基例如链烷酰基（如：乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基）或芳烷酰基（如：苯甲酰基）取代生成的。具有化学式Ⅰ的化合物的席夫碱也是它与常见的醛或酮如苯甲醛或与二甲基甲酰胺缩醛生成的。
应当意识到在这里描述的这些化合物能以互变异构体的形式存在，而这些互变异构体也是包括在本发明的范围内的。
具有上述化学式Ⅰ的特别优选的化合物是：
6-氨基-2-氯-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）9H-嘌呤，
6-氨基-2-叠氮基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）9H-嘌呤和
2，6-二氨基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式-碳呋喃糖基）9H-嘌呤。
按本发明的方法，上述嘌呤衍生物是以从具有下列通式化合物裂解去R基团来制备的：
其中R1具有前所给定的意义，
R2是三苯甲基或取代的三苯甲基（如-甲氧基三苯甲基）。如果需要，再将所得到的具有化学式Ⅰ的化合物转化为其酰胺或席夫碱。
从具有化学式Ⅱ的化合物裂解去R2基团可以按已知的方法进行。例如，在大约0℃至室温下，在一个合适的溶剂中（如卤代脂肪族碳氢化合物如氯仿），以无机酸（如氯化氢）处理化合物;或在较高的温度（如，大约100℃）以强的有机酸，如乙酸处理化合物，裂解反应都可以很容易地进行。
具有化学式Ⅰ的化合物转化为其酰胺或席夫碱，可以按已知方法，如分别以合适的酰化剂或合适的醛、酮或二甲基甲酰胺缩醛处理来进行。
在本发明的方法中作为起始物的上述具有化学式Ⅱ的化合物能以首先将具有如下通式（Ⅲ）的化合物用氨，更方便的是与氨的乙醇溶液在封闭容器中，于大约室温下处理几天（如大约7天）来制备：
Figure 881075167_IMG10
其中R3是C1至C6链烷酰基（如乙酰基）或芳烷酰基（如苯甲酰基），R4是芳烷酰基。
接着，所得到的6-氨基-2-氯-9（2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤（Ⅳ）上的3′-位羟基可以被消除：
Figure 881075167_IMG11
从具有化学式（Ⅳ）的化合物消去其3′位上的羟基可按已知方法进行，首先将具有化学式（Ⅳ）的化合物转化为具有通式（Ⅴ）的化合物：
Figure 881075167_IMG12
其中R2具有前所给定的意义。
这个转化可按已知方法进行：较方便地是在较高的温度（如，大约100℃），在一个酸结合剂（如叔胺，如吡啶）存在下，以卤代三苯甲烷（如氯代三苯甲烷）或取代的卤代三苯甲烷作用。
接着具有化学式（Ⅴ）的化合物在约室温下，在一个酸结合剂，如叔胺（如吡啶、4-二甲氨基吡啶）的存在下，在惰性有机溶剂，如乙腈中与硫羰氯甲酸苯酯反应可以很方便地得到具有如下通式的化合物：
Figure 881075167_IMG13
其中R2具有前所给定的意义，Ph是苯基。
然后，具有化学式（Ⅵ）的化合物转化为具有化学式Ⅱ的化合物，其中R1是氯原子。转化反应可以很容易地在较高的温度（如约60～90℃），在惰性有机溶剂，如芳烃（如苯、甲苯）中以氢化三丁基锡在一个游离基引发剂（如偶氮双异丁腈）存在下处理化合物Ⅵ来达到。
R1为氯原子的化学式Ⅱ的化合物按已知的方法可以转化为R1为叠氮基或氨基的化学式为Ⅱ的化合物，例如通过与肼作用，然后将所得到的肼基取代物以碱金属亚硝化物（如亚硝酸钠）在强在机酸如乙酸存在下处理，其氯原子R1能被叠氮基取代。在钯催化剂存在下，在惰性有机溶剂中（如链烷醇，如乙醇）中，在大约室温下，叠氮基，R1能很容易地被催化氢化为氨基。另外，当化合物在较高的温度（如大约140℃），在一个惰性有机溶剂，如低级链烷醇（如甲醇）中，于封管中与氨反应，氯原子R1能被氨基取代。
上述具有化学式Ⅲ的化合物是已知的化合物或已知化合物的类似物，它们能以已知化合物的类似方法制备。
上述具有化学式Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ的化合物都是新的化合物而且也构成本发明的目的。
本发明所提供的嘌呤衍生物的抗HiV活性能以下文所描述的检定所证实。
此分析采用生长于C8166细胞（人类CD4+T lymphoblastvid line）的HTLV-Ⅲ，用有碳酸氢盐缓冲剂的RPMI 1640培养基，抗生素和10%胎儿牛血清。
细胞悬浮液以十倍的半数组织培养剂（TCD50）的病毒在37℃下吸收90分钟使之感染，然后细胞以培养基洗涤三次。试验是在6毫升的组织培养管中进行每管含有于1.5毫升培养基中的2×105个感染了的细胞。试验物质可按其溶解度溶于水介质或二甲亚砜介质中，以15微升试验物溶液的量加入。培养物在37℃下于潮湿的含有5%二氧化碳的空气中培养72小时。然后培养物进行离心，分出的上清液部份用Nonidet P40溶解并用对抗病毒蛋白24有特别的活性的初级抗血清和辣根过氧化酶测定系统进行抗原capture测定。产生的颜色以分光光度法测定并对应于试验物的浓度绘图。所产生的半数保护量的浓度可以测定出来（分别为IC50和IC90）。
为了测定其抗病毒的选择性，基于对染料的吸收和新陈代谢或放射性标记的氨基酸的结合作用的细胞毒性的测定是与上述测定平行进行的。
应用具有化学式Ⅰ的代表性化合物于上述测定中所得到的结果汇编于下表中：
表
产物的样品号 IC50（微摩尔）
1    1
2    10
3    1
本发明所提供的嘌呤衍生物可以将它们与可相容的药用载体物质组合以药物制剂形式作为药剂使用。
此药物制剂可以口服（如片剂、糖衣片、明胶硬胶囊、软胶囊、溶液、乳剂或悬浮液等形式）或肠胃外（如注射液形式）方式给药。
此药物制剂中的载体可以是药物惰性的无机或有机载体。能使用于片剂、糖衣片和明胶硬胶囊的这些载体的例子是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐类。明胶软胶囊的适宜的载体的例子是植物油、腊、脂肪、半固体、和液体的多元醇等等。用于生产溶液和糖浆的适宜的载体包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。注射液的适宜载体是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油。
此药物制剂也可以含有常用的药用辅剂，如防腐剂、助溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、调节渗透压的盐类、缓冲液、包复剂或抗氧化剂等。该药物制剂还能包含其他治疗上有价值的物质。
药剂中该嘌呤衍生物可以给药的剂量将根据所讨论的具体衍生物的药效、进行治疗中的情况和负责医生决定的病人的需要而改变。一般地说，嘌呤衍生物给药的每日剂量为每公斤体重约0.1毫克至约20毫克，最好是每公斤体重约0.2毫克至约15毫克，具体是每公斤体重约0.4毫克至约10毫克之间，然而，应知道这剂量的范围仅仅是举例说明，它是可以上下变化的。
本发明所提供的嘌呤衍生物可以一次的剂量给药，或更好地以分散在全天以几次的剂量（如多至6次）给药。一个合适的给药的单位剂量形式可以含有本研究的嘌呤衍生物如从约0.5毫克至约300毫克，最好是约1.0毫克至约300毫克，而具体是约2.0毫至约200毫克。
如果需要，此药物制剂能以将前述的嘌呤衍生物，与一种或多种其他治疗上有价值的物质和药物上可相容的载体物料，并如果需要，还可以与一种药用辅剂混合来产生，使这个混合物适应所需要的给药方式。这个药物制剂的生产能以已知的方法进行。
以下的实施例更详细地阐述了本发明：
实施例1
以冰冷却0.39克6-氨基-2-氯-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃基）-9H-嘌呤溶于24毫升无水氯仿的溶液并用2.2毫升含有0.35摩尔氯化氢的氯仿溶液处理。此混合物在0-5℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌1.5小时，接着将其减压蒸干。残留物以20毫升乙醚处理并搅拌此悬浮液30分钟。过滤出不溶解的白色固体并以乙醚洗涤，得到0.16克6-氨基-2-氯-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤。将此粗产物溶于水并使之吸附于-Zeocarb225阳离子交换树脂柱（氢型），先用水洗涤树脂柱然后以2M氨水溶液洗脱。蒸干洗脱液，得到白色固体残留物，在水中重结晶后得到分析纯的6-氨基-2-氯-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤，熔点：210-211℃。
用作起始物的，6-氨基-2-氯-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤，制备如下：
将1.96克2，6-二氯-9-3-0-乙酰基-5-0-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤溶于195毫升乙醇的溶液在-5℃预先以氨饱和，然后使之在封闭的不锈钢高压釜内在室温下放置7天。减压蒸干溶液，残留物以50毫升乙醇重结晶，得到0.38克6-氨基-2-氯-9-（2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤，熔点：212-215℃（分解）。母液减压蒸干，残留物在硅胶上以快速层析进行纯化，以10%甲醇-二氯甲烷为洗脱剂，可以得到第二部份0.56克需要的产物，熔点：212-215℃（分解）。以乙醇重结晶可得到分析纯的样品，熔点：228℃。
在氩气流下，在100℃加热0.83克6-氨基-2-氯-9-（2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤溶于7.5毫升无水吡啶的溶液同时滴入1.53克三苯甲基氯溶于7.5毫升无水吡啶的溶液。混合物在100℃加热2小时并减压蒸干。残留物分配于100毫升水和100毫升二氯甲烷中。分离出水层并每次以50毫升二氯甲烷萃取二次。合并有机相，以无水硫酸钠干燥后过滤并减压蒸干。残留物在硅胶上以快速层析进行纯化，以5%甲醇-二氯甲烷为洗脱剂，可以得到0.84克6-氨基-2-氯-9-（2-脱氧-2氟-5-0-三苯甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤。在乙酸乙酯中重结晶后可得到分析纯的产物，熔点：210-212℃。
在氩气流下，室温搅拌含有0.73克6-氨基-2-氯-9-（2-脱氧2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤和0.365克4-二甲基氨基吡啶的21毫升无水乙腈溶液并用0.20毫升硫羰氯甲酸苯酯处理。此溶液在氩气流下于室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂，残留物以硅胶快速层析进行纯化用2%甲醇-二氯甲烷为洗脱剂，得到0.72克淡黄色泡沫状6-氨基-2-氯-9-（2-脱氧-2-氟-3-0-苯氧基硫代羰基-5-0-三苯甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤。
在氩气流下，室温搅拌含有0.72克6-氨基-2-氯-9-（2-脱氧-2-氟-3-0-苯氧基硫代羰基-5-0-三苯甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤和0.04克偶氮双异丁腈的20毫升无水甲苯溶液并用0.42毫升氢化三丁基锡处理。以氩氯鼓泡通入此溶液中15分钟后加热此溶液至75℃，保温2小时。减压除去甲苯，残留物以硅胶快速层析进行纯化，用10%丙酮-二氯甲烷为洗脱剂，得到0.45克6-氨基-2-氯-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H嘌呤，在乙醚中重结晶后可得分析纯产物，熔点：233-234℃。
实施例2
将75毫克6-氨基-2-叠氮-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤溶于5毫升80%乙酸-水中，于100℃加热45分钟。混合物蒸发至干，残留物以甲苯处理三次蒸干。残留物以二氯甲烷-甲醇（9∶1）为洗脱剂于硅胶柱进行层析，合并含有产物的部份并蒸发至干，得到树胶状物，再以乙醚蒸干，得到固体。此固体以乙醚研磨处理两次，倾泌去溶剂，残留固体真空干燥后得到20毫克6-氨基-2-叠氮基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤，熔点：202-204℃（分解）。
用作起始物的6-氨基-2-叠氮-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤，制备如下：
按实施例1叙述的方法制备而得的132毫克6-氨基-2-氯-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤在氮气流下加到搅拌着的5毫升无水肼中。在氮气流下搅拌此浆状物2天，然后加入10毫升水，此混合物进行真空蒸馏，馏出液以含有水的接受器承接。残留物以异丙醇处理三次，每次均以高真空蒸去溶剂，得到6-氨基-2-肼基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤白色固体，无需进一步纯化而使用。
上述所得6-氨基-2-肼基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤溶于15毫升甲醇中，然后相继加入20毫升水和2毫升醋酸。搅拌此混合物并加入21毫克亚硝酸钠使得到一个溶液。继续搅拌此溶液直至有固体沉淀，然后在4℃下放置72小时，将此混合物蒸发至小体积并使之在二氯甲烷和水中进行分配。二氯甲烷相蒸发后可得到树胶状固体，其中仍含有一些上述的2-肼基化合物。将此树胶状固体溶于20毫升水、30毫升甲醇、20毫升二氯甲烷和4毫升醋酸组成的混合物中，然后加入69毫克亚硝酸钠，可得到一个溶液。此溶液在室温放置30分钟，然后在4℃放置2小时。真空蒸去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水中进行分配。二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥蒸去溶剂后得到的固体用二氯甲烷-甲醇（9∶1）为洗脱剂，以硅胶层析进行纯化，得到100毫克浅黄褐色的固体6-氨基-2-叠氮基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤，熔点：220-222℃。
实施例3
在100℃加热90毫克2，6-二氨基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤与10毫升80%醋酸-水的混合物1小时。真空蒸干此混合物，残留物相继以甲苯和甲醇各蒸发二次。残留的固体溶于二氯甲烷-甲醇（9∶1）并以硅胶进行层析。以二氯甲烷-甲醇（9∶1）洗脱除去副产物。再以二氯甲烷-甲醇（4∶1）洗脱，得到的含有所需的产物部份蒸发至干所得残留物以乙醚，再蒸发至干，得到30毫克2，6-二氨基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌剩咨烫澹鄣悖?35-237℃（分解）。
用作起始物的2，6-二氨基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-7H-嘌呤，制备如下：
按实施例1叙述的方法制备而得的0.131克6-氨基-2-氯-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤，7毫升33%氨水溶液和10毫升甲醇的混合物置于封闭的卡里乌斯管中，在140℃电磁搅拌40小时。混合物蒸发至干，残留固体先以乙醇，再继之以甲醇蒸干。残留物溶于二氯甲烷-甲醇（9∶1），用二氯甲烷-甲醇（9∶1）为洗脱剂，用硅胶快速层析纯化。将含有产物的部份合并并蒸发至干得到奶油色固体。以乙醚再蒸干后得到90毫克白色固体的2，6-二氨基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-5-0-三苯甲基-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤，熔点：226-230℃（分解），无需进一步纯化而使用。
下述实施例阐述了含有作为活性成份的本发明所提供的嘌呤衍生物的典型药物制剂：
实施例A
含有下列组份的片剂可用常规的方法制备：
组份    每片
活性组份    10毫克
乳糖    20毫克
淀粉    4毫克
聚乙烯基吡咯烷酮    0.5毫克
硬脂酸镁    0.5毫克
片重    35毫克
实施例B
组份    每粒胶囊
活性组份    25毫克
乳糖    15毫克
淀粉乙醇酸钠    2.5毫克
硬脂酸镁    0.5毫克
充填后胶囊重    43毫克

Claims (16)

1、一种制备具有下列通式的嘌呤衍生物的方法
Figure 881075167_IMG2
其中R1是氯原子、叠氮基或氨基及其酰胺和席夫碱，此方法包括从具有以下通式(Ⅱ)的化合物裂解去其R2的基团
其中R1具有前所给定的意义，
R2是三苯甲基或取代的三苯甲基，如果需要，所得到的具有化学式Ⅰ的化合物可转化为酰胺或席夫碱。
2、一种按照权利要求1制备6-氨基-2-氯-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤的方法。
3、一种按照权利要求1制备6-氨基-2-叠氮基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤的方法。
4、一种按照权利要求1制备2，6-二氨基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤的方法。
5、一种制备具体用于治疗或预防病毒感染特别对逆转录病毒（retroviral）感染，如HIV感染的药剂的方法，该方法包括使按权利要求1-4任何一项的嘌呤衍生物具有盖伦氏制剂的形式。
6、一种药剂，具体用于治疗或预防病毒感染，特别对逆转录病毒感染和特别如HIV感染，含有按照权利要求1-4任一项的嘌呤衍生物和可相容的药用载体物料。
7、按照权利要求1-4的任何一种嘌呤衍生物用于制造治疗或预防病毒感染，特别对逆转录病毒感染和特别如HIV感染的药剂的方法。
8、具有通式Ⅰ的化合物
Figure 881075167_IMG4
其中R1是氯原子、叠氮基或氨基及其酰胺和席夫碱，该化合物任何时候可按权利要求1的方法或一个显而见的相应的化学方法制备。
9、任何时候按权利要求2的方法或一个显而易见的相应的化学方法制备的6-氨基-2-氯-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤。
10、任何时候按权利要求3的方法或一个显而易见的相应的化学方法制备的6-氨基-2-叠氮-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式-五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤。
11、任何时候按权利要4的方法或一个显而易见的相应的化学方法制备的2，6-二氨基-9-（2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏式五碳呋喃糖基）-9H-嘌呤。
12、上文所叙述的本发明的内容。
13、具有下列通式的化合物
Figure 881075167_IMG5
其中R1是氯原子、叠氮基或氨基，R2是三苯甲基或取代的三苯甲基。
14、6-氨基-2-氯-9-（2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤。
15、具有下列通式的化合物
其中R2是三苯甲基或取代的三苯甲基。
16、具有下列通式的化合物
Figure 881075167_IMG7
其中R2是三苯甲基或取代的三苯甲基，Ph是苯基。
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