DE60002759T2

DE60002759T2 - 3-imino-1,2-dithiolen derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen

Info

Publication number: DE60002759T2
Application number: DE60002759T
Authority: DE
Inventors: Muriel Duflos; Jean-Michel Robert; Marie-Renee Nourrisson; Guillaume Le Baut; Daniel-Henri Caignard; Jean-Guy Bizot-Espiard; Pierre Renard
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2020-12-22
Also published as: NO20023023D0; AU774563B2; ATE240322T1; WO2001046180A8; ES2199190T3; DE60002759D1; CN1413208A; PL355763A1; WO2001046180A3; WO2001046180A2; AU2689001A; JP2003518113A; FR2802926A1; SK9182002A3; CA2394139A1; DK1240162T3; EP1240162B1; BR0016568A; MXPA02006075A; CZ20022159A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Imino-1,2-dithiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ihre Verwendung als antiinflammatorische Mittel und als Mittel zur Behandlung der Psoriasis.
Derzeit kennt die Anmelderin keine antiinflammatorische Verbindungen mit einer Struktur, die ähnlich jener der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist.
Diese besitzen neben der Tatsache, daß sie besonders eigenartig sind, antiinflammatorische Wirkungen, die sich nicht nur nach der Verabreichung auf systemischem Wege manifestieren, sondern auch bei topischer Anwendung, was sie besonders interessant macht zur Behandlung von Hautkrankheiten, wie beispielsweise Psoriasis, Akne oder Dermatitis.
Die Psoriasis ist eine Erkrankung der Haut, die durch eine Hyperproliferation der Keratinozyten der Epidermis gekennzeichnet ist. Sie entwickelt sich in chronischer Weise, die durch Remissionsabschnitte unterbrochen ist und ist mit einer Entzündung verknüpft.
Bis zum heutigen Tage sind die gegen diese Erkrankung angewandten Therapien (Retinoide, Arotinoide, Glucocorticoide, Vitamin D-Analoga, UVA-Bestrahlung) nur teilweise wirksam und führen zu schädlichen Nebeneffekten.
Es wäre daher besonders interessant, neue Verbindungen zu synthetisieren, die gleichzeitig wirksamer sind und frei von Toxizität.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:

– Het₁ und Het₂, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine Heteroarylgruppe und
– A eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylengruppe bedeuten,

Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersäure.
Unter einer Heteroarylgruppe versteht man eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei es sich versteht, daß die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Atome oder Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Polyhalogenalkylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert sind) substituiert sein können. Unter Heteroarylgruppen kann man in nicht einschränkender Weise Thienyl-, Pyridyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyrimidinyl- und Benzimidazolyl-gruppen nennen.
Die bevorzugte Gruppe Het₁ der Formel (I) ist die gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe.
Die bevorzugte Gruppe Het₂ der Formel (I) ist die gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe.
Die bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist 3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol.
Die Erfindung erstreckt sich ebenfalls auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
in der Het₁ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R₁ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III):
in der Het₂ und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
in der Het₁, Het₂ und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man mit einem Thionierungsmittel umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I),
welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umwandelt.
Man erhält die Verbindung der Formel (II) ausgehend von der Verbindung der Formel (V):
in der Het₁ die gleiche Bedeutung besitzt, wie bezüglich der Formel (I) angegeben, und R₂ eine geradkettigen oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe darstellt, nach dem Verfahren, das in J. Org. Chem., 48 (1983), 5007 beschrieben ist.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf ein besonderes Verfahren zur Herstellung von 3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (IIa), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
in der R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit der Verbindung der Formel (IIIa), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (III):
umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IVa), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (IV):
welche man mit einem Thionierungsmittel, wie beispielsweise dem Lawesson-Reagens, umsetzt zur Bildung von 3-(3-Pyridyl)-5-(N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol,
welches man mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und gewünschtenfalls in eines seiner Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umwandelt.
N-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-3-oxo-3-(3-pyridyl)-propionamid, d. h. die Verbindung der Formel (IVa), ist neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung als Zwischenprodukt für die Synthese von 3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, interessante pharmakologische Wirkungen.
Die Untersuchung dieser Eigenschaften hat in der Tat gezeigt, daß die Derivate der Formel (I) nicht toxisch sind und eine antiinflammatorische Wirkung entfalten, die sich sowohl auf topischem als auch auf systemischem Wege manifestiert.
Dieses Wirkungsspektrum macht die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich bei der Behandlung von chronischer oder akuter Arthritis und bestimmten Indikationen, wie entzündlichen Rheumatismen, rheumatoider Polyarthritis, Spondylarthritis ankylosans, Arthrosen, Gelenkrheumatismen und Lumbago. Aufgrund ihrer Wirkung auf topischem Wege sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch nützlich bei der Behandlung bestimmter Hauterkrankungen, wie beispielsweise Psoriasis, Akne und Dermatitiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zube reitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Trägermaterialien enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere in nicht einschränkender Weise als Beispiele solche nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem, kutanem, transkutanem, perkutanem oder pulmonarem Wege geeignet sind, und insbesondere injizierbare Präparate, Aerosole, Augen- oder Nasentropfen, Suppositorien, einfache, umhüllte oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Cremes, Salben und Hautgele.
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter, dem Geschlecht und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 1 mg und 5 Gramm während 24 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 mg und 500 mg im Verlaufe von 24 Stunden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen erhältlich.
Die Herstellungsbeispiel A bis D führen zu Zwischenprodukten der Synthese, die nützlich sind für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe üblicher spektrometrischer Methoden bestimmt (Infrarotspektrum, NMR-Spektrum, Massenspektrum).
HERSTELLUNGSBEISPIEL A
3-Oxo-3-(4-pyridyl)-propionsäuremethylester
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in J. Org. Chem., 48 (1983), 5007 beschriebenen Verfahren ausgehend von Isonicotinsäuremethylester.
HERSTELLUNGSBEISPIEL B
3-Oxo-3-(2-pyrazinyl)-propionsäuremethylester
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in J. Org. Chem., 48 (1983), 5007 beschriebenen Verfahren ausgehend von Pyrazin-2-carbonsäuremethylester.
HERSTELLUNGSBEISPIEL C
3-Oxo-3-(5-methyl-2-thienyl)-propionsäuremethylester
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in J. Org. Chem, 48 (1983), 5007 beschriebenen Verfahren ausgehend von 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester.
HERSTELLUNGSBEISPIEL D
3-Oxo-3-(2-furyl)-propionsäuremethylester
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in J. Org. Chem., 48 (1983), 5007 beschriebenen Verfahren ausgehend von Furan-2-carbonsäuremethylester.
BEISPIEL 1
3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol
Stufe A: N-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-3-oxo-3-(3 pyridyl)propionamid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem J. Chem. Soc. (C) (1969), 89 beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Amino-4,6-dimethyl-pyridin und dem in J. Org. Chem, 48 (1983), 5007 beschriebenen 3-Oxo-3-(3-pyridyl)-propionsäuremethylester.
Stufe B: 3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol
Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Toluol bei 120°C 12 mMol des Lawesson-Reagens. Nach dem Erhitzen während 45 Minuten verdampft man das Toluol und reinigt den rohen Rückstand zunächst durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung von Ethylether als Elutionsmittel und dann einer Methylenchlorid/ Ethanol-Mischung (98/2) und dann durch Kristallisation aus Isopropylether, wobei man das erwartete Produkt erhält.
Schmelzpunkt: 152°C
BEISPIEL 2
3-[3-Pyridyl[-5-[N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-imino]-1,2-dithiol
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Amino-5-methyl-1,3-thiazol und dem in J. Org. Chem., 48 (1983), 5007 beschriebenen 3-Oxo-3-(3-pyridyl)-propionsäuremethylester.
BEISPIEL 3
3-(3-Pyridyl)-5-[N-(pyrimidin-2-yl)-imino]-1,2-dithiol
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Amino-pyrimidin und dem in J. Org. Chem, 48 (1983), 5007 beschriebenen 3-Oxo-3-(3-pyridyl)-propionsäuremethylester.
BEISPIEL 4
3-(4-Pyridyl)-5-[N-(5-chlor-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung und 2-Amino-5-chlorpyridin.
BEISPIEL 5
3-(2-Pyrazinyl)-5-[N-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl)imino]-1,2-dithiol
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verbindung und 2-Amino-5-methoxy-6-methyl-pyrimidin.
BEISPIEL 6
3-(5-Methyl-2-thienyl)-5-[N-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)-imino]- 1,2-dithiol
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verbindung und 2-Amino-5-nitro-1,3-thiazol.
BEISPIEL 7
3-(2-Furyl)-5-[N-(2-pyrazinyl)-imino]-1,2-dithiol
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel D beschriebenen Verbindung und 2-Aminopyrazin.
BEISPIEL 8
3-(3-Pyridyl)-5-[N-((3-pyridyl)-methyl)-imino]-1,2-dithiol
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem in J. Org. Chem., 48 (1983), 5007 beschriebenen 3-Oxo-3-(3-pyridyl)-propionsäuremethylester und 3-Picolylamin.
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
BEISPIEL 9
Nachweis der antiinflammatorischen Wirkung auf akute Hautentzündungen (topisch)
Man trägt Phorbolester (Phorbol-12-myristat-l3-acetat) (5 μg) topisch auf die vorderen und hinteren Oberflächen des rechten Ohrs der Maus 30 Minuten nach dem Auftrag des Trägermaterials (95% Ethanol) oder des zu untersuchenden Mittels auf. Man mißt den Unterschied der Dicke zwischen dem rechten Ohr und dem linken Ohr (Ödem) 3 Stunden und 30 Minuten nach dem Auftrag des Phorbolesters.
Man berechnet den Prozentsatz der Inhibierung der Hautentzündung im Vergleich zu der Gruppe von Tieren, die nur topisch mit 95%-igem Ethanol behandelt worden sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine signifikante Verringerung der Entzündung, beginnend mit einer Konzentration von 30 μg/Ohr.
BEISPIEL 10
Nachweis der heilenden antiinflammatorischen Wirkung auf chronische Hautentzündungen (topisch) (Psoriasis-Modell)
Man trägt den Phorbolester (1 μg) topisch auf die Gesamtheit der äußeren Oberfläche des rechten Ohrs der Maus an den Tagen 0, 2, 4, 7 und 9 auf. Man trägt die zu untersuchenden Verbindungen oder das Trägermaterial topisch 2-mal täglich in einer Dosis von 2000 μg/10 μl bei jeder Anwendung an den Tagen 7, 8 und 9 und ein einziges Mal am 10. Tag auf.
Man mißt den Dickenunterschied zwischen dem rechten und dem linken Ohr, wodurch es möglich wird, das Ausmaß der Hautverletzung und der Entzündung zu bewerten, an den Tagen T₀, T₂, T₄, T₇ und T₉ 6 Stunden nach dem Auftrag des Phorbolesters.
Nach dem ersten Tag des Auftrags ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante Verringerung der Entzündung um mehr als 40% (p < 0,001). Die Wirkung schreitet fort und erhöht sich bis zum Ende der Untersuchung am Tag T₁₀ mit einer Verringerung der Entzündung um mehr als 55% (p < 0,001).
PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG
BEISPIEL 11
Tabletten für die Behandlung von Entzündungskrankheiten
Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg

Verbindung von Beispiel 1 10 g

Hydroxypropylcellulose 2 g

Getreidestärke 10 g

Lactose 100 g

Magnesiumstearat 3 g

Talkum 3 g
BEISPIEL 12
Salbe für die Behandlung von Psoriasis
Bestandteile für die Herstellung von 100 kg einer Salbe mit einem Wirkstoffgehalt von 1%

Verbindung von Beispiel 1 1000 g

Trägermaterial in einer ausreichenden Menge für 100 kg: Cetylalkohol, Stearylalkohol, Isopropylalkohol; Lanolin, Polyethylenglykolmonostearat über Kirschlorbeer destilliertes Wasser

Claims

Verbindung der Formel (I):
in der: – Het₁ und Het₂, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine Heteroarylgruppe und – A eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylengruppe bedeuten, deren optische Isomere, falls sie existieren, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, mit der Maßgabe, daß unter einer Heteroarylgruppe eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten, zu verstehen ist, wobei es sich versteht, daß die Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedene Atome oder Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Polyhalogenalkylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert sind).
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Het₁ eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet, deren optische Isomere, falls sie existieren, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Het₂ eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet, deren optische Isomere, falls diese existieren, sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 3-(3-Pyridyl)-5-[N- (4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
in der Het₁ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R₁ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III):
in der Het₂ und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
in der Het₁, Het₂ und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Thionierungsmittel umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I), welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umwandelt.
Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 5 von 3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IIa), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
in der R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Verbindung der Formel (IIIa), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (III):
umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IVa), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (IV):
welche man mit einem Thionierungsmittel, wie beispielsweise dem Lawesson-Reagens, umsetzt zur Bildung von 3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol, welches man mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und gewünschtenfalls in eines seiner Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umwandelt.
N-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-3-oxo-3-(3-pyridyl)-propionamid als Zwischenprodukt für die Synthese von 3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol.
Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8 nützlich für die Herstellung von antiinflammatorischen Arzneimitteln.
Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 nützlich für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung der Psoriasis.