CZ20022159A3 - Nové 3-imino-1,2-dithiolové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují - Google Patents
Nové 3-imino-1,2-dithiolové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022159A3 CZ20022159A3 CZ20022159A CZ20022159A CZ20022159A3 CZ 20022159 A3 CZ20022159 A3 CZ 20022159A3 CZ 20022159 A CZ20022159 A CZ 20022159A CZ 20022159 A CZ20022159 A CZ 20022159A CZ 20022159 A3 CZ20022159 A3 CZ 20022159A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyridyl
- het
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- RWIUQKWSQMMBQD-UHFFFAOYSA-N dithiol-3-imine Chemical class N=C1C=CSS1 RWIUQKWSQMMBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MPPYZMRXIFDUOU-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yldithiol-3-imine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N=C2SSC(=C2)C=2C=NC=CC=2)=C1 MPPYZMRXIFDUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- XWSMGVDVXLMNMO-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-3-oxo-3-pyridin-3-ylpropanamide Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NC(=O)CC(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 XWSMGVDVXLMNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-Furancarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CO1 HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 4,6-Dimethyl-2-pyridyl Chemical group 0.000 description 1
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWZXTZIZWBIDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C)=NC(N)=N1 SNWZXTZIZWBIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWWDMPKLJVARBW-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methylthiophen-2-yl)-n-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)dithiol-3-imine Chemical compound S1C(C)=CC=C1C(SS1)=CC1=NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 RWWDMPKLJVARBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDLTRHHRFWNIU-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-n-pyrazin-2-yldithiol-3-imine Chemical compound C1=COC(C=2SSC(=NC=3N=CC=NC=3)C=2)=C1 ZHDLTRHHRFWNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)S1 VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROWVSNLMQJNMTC-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-n-(pyridin-3-ylmethyl)dithiol-3-imine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CN=C(SS1)C=C1C1=CC=CN=C1 ROWVSNLMQJNMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAMDXKYEGLUFM-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-n-pyrimidin-2-yldithiol-3-imine Chemical compound C1=C(C=2C=NC=CC=2)SSC1=NC1=NC=CC=N1 URAMDXKYEGLUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000009134 Myrica cerifera Nutrition 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000061457 Solanum nigrum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- TWIIRMSFZNYMQE-UHFFFAOYSA-N methyl pyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC=N1 TWIIRMSFZNYMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPNVQFEOYSAQQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)-5-pyrazin-2-yldithiol-3-imine Chemical compound COC1=CC(C)=NC(N=C2SSC(=C2)C=2N=CC=NC=2)=N1 YGPNVQFEOYSAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMXLFDTDVLONC-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloropyridin-2-yl)-5-pyridin-4-yldithiol-3-imine Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1N=C1SSC(C=2C=CN=CC=2)=C1 DHMXLFDTDVLONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Nové 3-imino-l,2-dithiolové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových 3-imino-l,2-dithiolových sloučenin, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, jež je obsahují, a jejich použití jako protizánětlivých léků a zejména prostředků proti lupénce.
Až do dnešního dne nejsou přihlašovateli známy sloučeniny s protizánětlivými účinky se strukturou příbuznou struktuře produktů podle tohoto vynálezu.
Kromě toho, že jsou zcela nové, produkty podle tohoto vynálezu mají protizánětlivé vlastnosti zřejmé nejen při systémovém, ale i při zevním podání, což je činí zajímavými zejména pro kožní choroby jako jsou například lupénka, akné nebo dermatitidy.
Lupénka je kožní onemocnění vyznačující se nadměrným množením keratinocytů pokožky. Vyvíjí 'se chronicky s přerušováním remisemi a je spojena se zánětem.
Dosavadní stav techniky ,^-Dnes- pouzívanésfXerapie·..protiéčbu-- tétoečhorobý'f (retinoidy, arotinoidy, glukokortikoidy, analogy vitaminu D, ozáření ultrafialovými paprsky) jsou jen částečně účinné a mají nežádoucí účinky.
Je zde tedy zvláštní zájem na syntéze nových sloučenin, jež by byly aktivnější a zároveň nebyly toxické.
Podstata vynálezu
Konkrétně se tento vynález týká sloučenin vzorce I
Het
N.
A—Het2 (I)
• 99 « ·· ·*» • · • ··· • · · • · · «· ·· ·· ·· • · 9 <
• · · ···· v němž:
- Heti a Het2, jež mohou být identické nebo různé, každý představuji heteroarylovou skupinu,
- A představuje vazbu nebo lineární nebo rozvětvenou (C2C6)alkylenovou skupinu, jejich optických isomerů, pokud existují, a jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Mezi farmaceuticky přijatelnými kyselinami se uvádí, aniž by se na ně výčet omezoval, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová., kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina .glutarová, kyselina fumarová, kyselina -vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina šťavelová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina kafrová.
Heteroarylovou skupinou se rozumí aromatická mono- nebo bicyklická skupina s 5 až 12 cyklicky vázanými členy obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze ^-skupiny, kterou tvoří kyslík, dusík nebo síra, přičemž může být heteroarylová skupina případně substituována jednou nebo více identickými nebo rozdílnými atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogeny a lineární nebo rozvětvený (Ci-C6) alkyl, hydroxyskupina, lineární nebo rozvětvená (Ci-C6)alkoxyskupina, lineární nebo rozvětvený (Ci-Cg)polyhaloalkyl, nitro a aminoskupina (případně substituovaná jednou nebo více lineárními nebo rozvětvenými (Ci-C6) alkylovými skupinami). Mezi heteroarylovými skupinami lze zmínit následující skupiny, aniž by se na ně výčet omezoval: thienyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, chinolyl, isochinolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl.
, ϊ *· • · · · • · · • ··· • 9 ··· 9 9
9« 99 • 9 9 • Λ 9«· • · * 9 • 9 9 9
99
Výhodná skupina Heti ve vzorci I je pyridylová skupina, případně substituovaná.
Výhodná skupina Het2 ve vzorci I je pyridylová skupina, případně substituovaná.
Výhodná sloučenina vzorce I je 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4, 6dimethyl-2-pyridyl)imino]-1,2-dithiol.
Vynález se též vztahuje na způsob přípravy sloučenin vzorce I, spočívající v tom, že sloučenina vzorce II
kde Heti má stejnou definici jako ve vzorci I a Ri představuje lineární nebo rozvětvenou (Ci~C6)alkylovou skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce III
H2N-A-Het2 (III) kde Het2 a A mají stejnou definici jakové vzorci I, za vzniku sloučeniny vzorce IV 't2 (IV) ; kde Heti, Het2 a A mají stejný význam jako ve vzorci I, která se nechá reagovat s thionačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce I, která se v případě potřeby přečistí běžnými purifikačními technikami a případně se převede na adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Sloučenina vzorce II se získá ze sloučeniny vzorce V
Het, OR^ (V) ·« • · 9 • 9 ·
4 9 9 « • 9 »· «
999 9 9 «
9 9 • 9 • 9 >9 • · · 9 9 ·
9
9··9 kde Heti má stejný význam jako ve vzorci (I) a R2 představuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu, způsobem popsaným v J.Org.Chem., 1983, sv. 48, s. 5007.
Vynález se také vztahuje na konkrétní způsob přípravy 3-(3-pyridyl)-5-[N-4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2dithiolu, spočívající v tom, že sloučenina vzorce Ha, zvláštní případ sloučeniny vzorce II
OR, (Ra) kde Ri má stejný význam jako výše, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce lila, což je zvláštní případ sloučeniny vzorce III
(Dia) za vzniku sloučeniny vzorce IVa, což je zvláštní případ sloučeniny vzorce /V
(IVa) která se nechá reagovat s thionačním činidlem, jímž je například Lawessonovo činidlo, a poskytuje 3-(3-pyridyl)-5(N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol, který se přečistí obvyklými purifikačními způsoby a případně se převede na adiční soli pomocí farmaceuticky přijatelné kyseliny.
• 4 * • · 444 • · · · • · · 4
44
4
4444
Sloučenina vzorce IVa, N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-3oxo-3-(3-pyridyl)-propionamid je nová sloučenina a též představuje'součást vynálezu jako meziprodukt při syntéze 3(3-pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2dithiolu.
Sloučeniny vzorce I nejen že jsou nové, ale také mají cenné farmakologické vlastnosti.
Studie vlastností v praxi prokázala, že sloučeniny vzorce I nejsou toxické a mají protizánětlivé účinky prokazatelné jak při zevním, tak při systémovém užití.
Spektrum účinnosti sloučenin podle tohoto vynálezu je tedy činí použitelnými při léčbě chronické nebo akutní artritidy a také v určitém počtu indikací jako jsou například zánětlivé revmatismy, revmatická polyartritida,. ankylózní spondylartritida, artrózy, artikulární revmatismy a ústřel (lumbago). Vzhledem k jejich aktivitě při zevním použití jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě některých kožních chorob, jako například lupénky, akné a dermatitid.
Tento vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, v kombinaci s jednou nebo více vhodnými inertními netoxickými přísadami.
Mezi farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu je možno jako příklady a bez nároku na úplnost zvláště zmínit kompozice vhodné pro orální, parenterální, nazální, rektální, perlingvální, okulární, kožní, transkutánní, perkutánní nebo pulmonální podání a zvláště injikovatelné preparáty, aerosoly, oční a nosní kapky, čípky, tablety, tablety povlečené vrstvou filmu nebo cukru, želatinové tobolky, kapsle, krémy, masti a kožní gely.
Použitelná dávka se liší podle věku, pohlaví a hmotnosti pacienta, způsobu podání a povahy nemoci i případné souběžně léčené choroby a je v rozmezí od 1 mg do 5 ··· « · · · • · · · «
4 · · · «· © © g za 24 hodin, výhodně od 1 mg do 500 mg za 24 hodin.
Následující příklady vynález ilustrují aniž by jej jakkoliv omezovaly.
Použité výchozí látky jako známé produkty nebo produkty připravené známými preparačními postupy.
Přípravy A až D poskytují syntetické meziprodukty pro použití při přípravě sloučeniny podle vynálezu.
Struktury sloučenin popisovaných v příkladech se stanovily běžnými spektrometrickými technikami (IR, NMR, hmotová spektrometrie).
Příprava A: Methyl-3-oxo-3-(4-pyridyl)-propionát
Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v J.Org.Chem., 1983, sv. 48. s. 5007, vycházeje z methylisonikotinátu.
Příprava B:' Methyl-3-oxo-3- (2-pyrazinyl) -propionát
Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v J.Org.Chem., 1983, sv. 48. s. 5007, vycházeje z methylpyrazin-2-karboxylátu.
Příprava C: Methyl-3-oxo-3-(5-methyl-2-thienyl)-propionát
Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v J.Org.Chem., 1983, sv. 48. s. 5007, vycházeje z 5methylthiofen-2-karboxylátu.
Příprava D: Methyl-3-oxo-3-(2-furyl)-propionát
Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v J.Org.Chem., 1983, sv. 48. s. 5007, vycházeje z methylfuran-2-karboxylátu.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2dithiol
Stupeň A: N- (4, 6-Dimethyl -2-pyridyl) -3-oxo- (3-pyridyl) propionamid
Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v J.Chem.Soc.(C), 1969, s. 89, vycházeje z 2-amino-4,6dimethylpyridinu a methyl-3-oxo-3-(3-pyridyl)-propionátu popsaného v J.Org.Chem., 1983, sv. 48, s. 5007.
Stupeň B: 3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)imino]-1,2-dithiol mmol Lawessonova činidla se při 120 °C přidá k 10 mmol sloučeniny získané v předchozím stupni rozpuštěné v toluenu. Po zahřívání po dobu 45 minut se toluen odpaří a získaný surový zbytek se přečistí, nejdříve chromatografií na oxidu křemičitém při použití jako elučního činidla ethyléteru a směsi methylenchlorid/ethanol v poměru 98:2 a potom překrystalováním z isopropyléteru, a získá se očekávaný produkt.
Teplota tání: 152 °C
PŘÍKLAD 2
3-[3-Pyridyl]-5-(N-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-imino]-1,2dithiol
Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 2-amino-5-methyl-l,3-thiazolu a methyl-3-oxo3-(3-pyridyl)-propionátu popsaného v J.Org.Chem., 1983, sv. 48, s. 5007.
PŘÍKLAD 3
3-(3-Pyridyl)-5-[N- (pyrimidin-2-yl)-imino]-1,2-dithiol
Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 2-aminopyrimidinu a z methyl-3-oxo-3-(3pyridyl)-propionátu popsaného v J.Org.Chem.,1983, sv. 48, s. 5007.
PŘÍKLAD 4
3-(4-Pyridyl)-5- [N- (5-chlor-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol
Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje ze sloučeniny popsané v Přípravě A a 2-amino-5chlorpyridinu.
PŘÍKLAD 5
3-(2-Pyrazinyl)-5-[N-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)imino]-1,2-dithiol ·- Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje ze .sloučeniny popsané v Přípravě B a 2-amino-4methoxy-6-methylpyrimidinu.
PŘÍKLAD 6
3-(5-Methyl-2-thienyl)-5-[N-(5-nitro-l,3-thiazol-2-yl)imino]-1,2-dithi‘ol
Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje ze sloučeniny popsané v Přípravě C a 2-amino-5nitro-1,3-thiadiazolu.
PŘÍKLAD 7
3-(2-furyl)-5-[N- (2-pyrazinyl)-imino]-1,2-dithiol
Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje ze sloučeniny popsané v Přípravě D a 2aminopyrazinu.
i
PŘÍKLAD 8
3-(3-pyridyl)-5-[N-((3-pyridyl)-methyl)-imino]-1,2-dithiol
Očekávaný produkt se získá způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 3-oxo-(3-pyridyl)-propionátu popsaného v J.Org.Chem.,1983, sv. 48, s. 5007, a 3-pikolylaminu.
Farmakologická studie sloučenin podle vynálezu
PŘÍKLAD 9
Demonstrace kožní (zevní) protizánětlivé aktivity v akutním případě
Forbolester (forbol-12-myristát-13-acetát) se v množství 5 gg zevně, aplikuje na přední a zadní povrchy pravého ucha myši 30 minut po nanesení nosiče (95% ethanolu) nebo činidla. 3 hodiny 30 minut po aplikaci forbolesteru se měří rozdíl v tloušťce mezi pravým a levým uchem (otok).
Vypočítá se procentuální hodnota inhibice kožního zánětu ve srovnání se skupinou zvířat zevně ošetřených 95% ethanolem. Sloučeniny podle vynálezu umožňují zřetelné omezení zánětu počínaje koncentrací 30 gg/ucho.
PŘÍKLAD 10
Demonstrace kožní (zevní) protizánětlivé aktivity při léčbě chronického případu (model lupénka)
Forbolester se v množství 1 gg aplikuje zevně na celý vnější povrch pravého ucha myši ve dnech 0, 2, 4, 7 a 9. Studované sloučeniny nebo nosič se zevně aplikují dvakrát denně v dávce 2000 gg/10 gl na jednu aplikaci ve dnech 7, 8 a 9 a pouze jednou desátého dne.
Rozdíl v tloušťce mezi pravým a levým uchem umožňující hodnocení rozsahu kožní léze a rozsah zánětu se měří ve dnech Do, D2, D4, D7 a Dg 6 hodin po aplikaci forbolesteru.
Počínaje prvním dnem aplikace umožňují sloučeniny podle
0 0·«Ι vynálezu zřetelné snížení rozsahu zánětu o více než 40 % (p < 0,001). Účinek pokračuje a je ještě výraznější před ukončením studie a ve dni D10 dosahuje zmenšení rozsahu zánětu hodnoty větší než 55 % (p < 0,001).
Farmaceutické kompozice
Příklad 11
Tablety pro léčbu zánětlivých onemocnění
Formulace pro přípravu 1000 tablet obsahujících dávku 10 mg
Sloučenina z příkladu 1 10 g Hydroxypropylcelulóza 2 g Pšeničný škrob 10 g Laktóza 100' g Stearát hořečnatý 3 g Mastek 3 g
PŘÍKLAD 12
Mast pro léčbu lupénky
Formulace pro přípravu 100 kg masti obsahující dávku 1 % Sloučenina z příkladu 1 1000 g
Přísady v množství potřebném pro dosažení hmotnosti 100 kg: Cetylalkohol, stearylalkohol, isopropylalkohol
Lanolin
Polyethylenglykol-monostearát
Extrakt z bobkovišně
Claims (10)
1. Sloučenina vzorce I
A—Het2 v němž:
- Heti a Het2, jež mohou být identické nebo různé, každý představují heteroarylovou skupinu,
- A představuje vazbu nebo lineární nebo rozvětvenou (CiC6) alkylenovou skupinu, jejich optické isomery, pokud existují, a jejich adiční sol s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, přičemž heteroarylovou skupinou se rozumí aromatická monónebo bicyklická skupina s 5 až 12 cyklicky vázanými členy a obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří kyslík, dusík nebo sira, přičemž může být heteroarylová skupina případně substituována jedním nebo vícé identickými nebo rozdílnými atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogeny a lineární nebo rozvětvený (Ci-Ce)alkyl, hydroxyskupina, lineární nebo rozvětvená (Ci~C6)alkoxyskupina, lineární nebo rozvětvený (Ci-C6) polyhaloalkyl, nitro a aminoskupina (případně substituovaná jednou nebo více lineárními nebo rozvětvenými (Ci-C6) alkylovými skupinami).
2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde Heti představuje případně substituovanou pyridylovou skupinu, její optické isomery, pokud existují, a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde Het2 představuje případně substituovanou pyridylovou skupinu, její optické isomery, pokud existují, a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
4. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kterou je 3-(3pyridyl)-5-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol, jakož i její adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
5. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 1, že sloučenina vzorce
II (Π) •Jsi kde Heti má stejnou definici jako ve vzorci I a Ri představuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce III
H2N-A-Het2 (III) kde Het2 a A mají stejnou definici jako ve vzorci I, za vzniku sloučeniny vzorce IV
Hetf
NH—A—Het2 (IV) kde Heti, Het2 a A mají význam jako ve vzorci I, která se nechá reagovat s thionačním činidlem a poskytuje sloučeninu vzorce I, která se v případě potřeby přečistí běžnými purifikačními technikami a případně se převede reakcí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou na adiční soli.
t·.*
6. Způsob podle nároku 5 pro přípravu 3-(3-pyridyl)-5[N-4,6-dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiolu, vyznačující se tím, že zvláštní případ sloučeniny vzorce II, sloučenina vzorce Iía kde Ri má zvláštním
IIIp) stejný význam jako výše, se případem sloučeniny vzorce nechá reagovat se III, sloučeninou vzorce
I (ffla) za vzniku zvláštního případu sloučeniny vzorce IVa sloučeniny vzorce IV, (IVa) která se nechá reagovat s thionačním činidlem jako je Lawessonovo činidlo a poskytuje 3-(3-pyridyl)-5-(N-(4,6dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiol, který se přečistí obvyklými purifikačními způsoby a případně se převede na adiční soli pomocí farmaceuticky přijatelné kyseliny.
7. Meziprodukt syntézy 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6dimethyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-dithiolu, kterým je N-(4,6dimethyl-2-pyridyl)-3-oxo-3-(3-pyridyl)-propionamid.
8. Farmaceutické kompozice, vyznačuj íci se tím, že obsahují jako aktivní přísadu sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými inertními a netoxickými nosiči.
9. Farmaceutické kompozice podle nároku 8 pro výrobu protizánětlivých léků.
10. Farmaceutické kompozice podle nároku 9 pro výrobu léků použitelných při léčbě lupénky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9916194A FR2802926B1 (fr) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Nouveaux derives de 3-imino-1,2-dithioles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022159A3 true CZ20022159A3 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=9553587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022159A CZ20022159A3 (cs) | 1999-12-22 | 2000-12-21 | Nové 3-imino-1,2-dithiolové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6686378B2 (cs) |
| EP (1) | EP1240162B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003518113A (cs) |
| KR (1) | KR20020062370A (cs) |
| CN (1) | CN1413208A (cs) |
| AT (1) | ATE240322T1 (cs) |
| AU (1) | AU774563B2 (cs) |
| BR (1) | BR0016568A (cs) |
| CA (1) | CA2394139A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022159A3 (cs) |
| DE (1) | DE60002759T2 (cs) |
| DK (1) | DK1240162T3 (cs) |
| EA (1) | EA004291B1 (cs) |
| ES (1) | ES2199190T3 (cs) |
| FR (1) | FR2802926B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0203643A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006075A (cs) |
| NO (1) | NO20023023L (cs) |
| NZ (1) | NZ519144A (cs) |
| PL (1) | PL355763A1 (cs) |
| PT (1) | PT1240162E (cs) |
| SK (1) | SK9182002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001046180A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203964B (cs) |
-
1999
- 1999-12-22 FR FR9916194A patent/FR2802926B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-21 DE DE60002759T patent/DE60002759T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-21 US US10/168,875 patent/US6686378B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-21 CN CN00817648A patent/CN1413208A/zh active Pending
- 2000-12-21 EP EP00990091A patent/EP1240162B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 NZ NZ519144A patent/NZ519144A/en unknown
- 2000-12-21 JP JP2001547090A patent/JP2003518113A/ja active Pending
- 2000-12-21 ES ES00990091T patent/ES2199190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 PT PT00990091T patent/PT1240162E/pt unknown
- 2000-12-21 EA EA200200636A patent/EA004291B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 AT AT00990091T patent/ATE240322T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 WO PCT/FR2000/003632 patent/WO2001046180A2/fr active IP Right Grant
- 2000-12-21 MX MXPA02006075A patent/MXPA02006075A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 AU AU26890/01A patent/AU774563B2/en not_active Ceased
- 2000-12-21 SK SK918-2002A patent/SK9182002A3/sk unknown
- 2000-12-21 CA CA002394139A patent/CA2394139A1/fr not_active Abandoned
- 2000-12-21 CZ CZ20022159A patent/CZ20022159A3/cs unknown
- 2000-12-21 KR KR1020027008061A patent/KR20020062370A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 DK DK00990091T patent/DK1240162T3/da active
- 2000-12-21 HU HU0203643A patent/HUP0203643A2/hu unknown
- 2000-12-21 PL PL00355763A patent/PL355763A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 BR BR0016568-9A patent/BR0016568A/pt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-17 ZA ZA200203964A patent/ZA200203964B/en unknown
- 2002-06-21 NO NO20023023A patent/NO20023023L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2802926A1 (fr) | 2001-06-29 |
| SK9182002A3 (en) | 2002-11-06 |
| WO2001046180A2 (fr) | 2001-06-28 |
| US20030013742A1 (en) | 2003-01-16 |
| NO20023023D0 (no) | 2002-06-21 |
| JP2003518113A (ja) | 2003-06-03 |
| DE60002759D1 (de) | 2003-06-18 |
| HUP0203643A2 (hu) | 2003-03-28 |
| PT1240162E (pt) | 2003-08-29 |
| WO2001046180A3 (fr) | 2002-05-16 |
| NO20023023L (no) | 2002-06-21 |
| ES2199190T3 (es) | 2004-02-16 |
| FR2802926B1 (fr) | 2002-02-01 |
| EP1240162A2 (fr) | 2002-09-18 |
| KR20020062370A (ko) | 2002-07-25 |
| EA200200636A1 (ru) | 2002-12-26 |
| PL355763A1 (en) | 2004-05-17 |
| AU774563B2 (en) | 2004-07-01 |
| DE60002759T2 (de) | 2004-04-29 |
| ZA200203964B (en) | 2003-05-19 |
| NZ519144A (en) | 2003-10-31 |
| WO2001046180A8 (fr) | 2001-07-26 |
| ATE240322T1 (de) | 2003-05-15 |
| BR0016568A (pt) | 2002-10-01 |
| EA004291B1 (ru) | 2004-02-26 |
| AU2689001A (en) | 2001-07-03 |
| EP1240162B1 (fr) | 2003-05-14 |
| CN1413208A (zh) | 2003-04-23 |
| MXPA02006075A (es) | 2002-12-05 |
| DK1240162T3 (da) | 2003-08-11 |
| US6686378B2 (en) | 2004-02-03 |
| CA2394139A1 (fr) | 2001-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI360539B (en) | 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives | |
| CA2802733C (en) | Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives | |
| US10112922B2 (en) | Inhibitor of bruton's tyrosine kinase | |
| EP2235014B1 (fr) | Dérivés bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| AU2016336437A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR | |
| EP2096111A1 (en) | Pyrazoles and use thereof as drugs | |
| DE69500597T2 (de) | N-pyridyl Carboxamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen | |
| AU2003286876A1 (en) | Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases | |
| JP2005511608A (ja) | アミノピリミジン類及び−ピリジン類 | |
| KR20110008170A (ko) | 아미도-티오펜 화합물 및 이의 용도 | |
| JP2007517835A (ja) | チアゾール誘導体およびその使用 | |
| JPH08504765A (ja) | 抗増殖性の置換５−チアピリミジノンおよび５−セレノピリミジノン化合物 | |
| TW414795B (en) | A thiophene derivative and the pharmaceutical composition | |
| CA3114883A1 (en) | Matriptase 2 inhibitors and uses thereof | |
| US4329363A (en) | Substituted mercapto acid amides and their use | |
| US20220362259A1 (en) | Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
| JP2005527518A (ja) | 新規なカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）誘導体とその使用 | |
| CZ20022159A3 (cs) | Nové 3-imino-1,2-dithiolové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, jež je obsahují | |
| EP1851209B1 (en) | [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-s-transferase and nadph quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular | |
| EP2903983A1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
| CA2137443A1 (en) | Thienothiazinderivatives, process for their preparation and their use | |
| KR20070112132A (ko) | 헤파라네이즈 활성의 조정을 위한 경직화 화합물 | |
| CZ278281B6 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| JPH10504541A (ja) | 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物 | |
| JPH10130240A (ja) | Ｉｃａｍ−１産生阻害剤 |