JP2003518113A - ３−イミノ−１，２−ジチオールの新規な誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｈｅｔ₁及びＨｅｔ₂は、同一であるか又は異なっており、それぞれヘテロアリール基を表し、そしてＡは、結合又は場合により置換されていてもよいアルキレン基を表す）の化合物、その異性体及び薬学的に許容しうる酸との該化合物の付加塩に関する。本発明はまた、対応する医薬に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新しい３−イミノ−１，２−ジチオール化合物、その製造方法、こ
れらを含む医薬組成物、及び抗炎症薬、特に抗乾癬薬としてのその使用に関する
。

【０００２】 今日まで、出願人らは、本発明の生成物の構造に近い構造を持つ抗炎症性化合
物のことを知らない。

【０００３】 本発明の生成物は、著しく新規であるという事実に加えて、全身経路による投
与後だけでなく、局所投与後にも明白な抗炎症性を示すため、これらは、例えば
乾癬、ざ瘡又は皮膚炎のような、皮膚疾患に関して特に重要である。

【０００４】 乾癬は、表皮の角化細胞の過増殖を特徴とする皮膚の疾患である。その進行は
、緩解期をはさみながら慢性的であり、そして炎症を伴う。

【０００５】 目下、この疾患に使用される療法（レチノイド、アロチノイド（arotinoids）
、グルココルチコイド、ビタミンＤ類似体、ＵＶＡ照射）は、部分的にのみ有効
であり、そして副作用を伴う。

【０００６】 したがって活性が高く、同時に毒性がない新しい化合物の合成には、特に関心
が払われている。

【０００７】 本発明は、特に式（Ｉ）：

【０００８】

【化８】

【０００９】 〔式中、 Ｈｅｔ₁及びＨｅｔ₂は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヘテロ
アリール基を表し、 Ａは、結合又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン基を表す〕で示さ
れる化合物、存在する場合にはその光学異性体、及び薬学的に許容しうる酸との
その付加塩に関する。

【００１０】 薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸を挙げることができるが、これらに限
定されるものではない。

【００１１】 ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される、１個、２個又は３
個のヘテロ原子を含む５〜１２の環員を有する、芳香族単環又は二環基を意味す
ると理解され、またこのヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子、並び
に直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）ポリハロアルキル、
ニトロ及びアミノ（場合により１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
基により置換されている）基から選択される、１個以上の同一又は異なる原子又
は基により置換されていてもよい。ヘテロアリール基としては、下記の基を挙げ
ることができるが、これらに限定されるものではない：チエニル、ピリジル、フ
リル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル
、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリ
ル。

【００１２】 式（Ｉ）の好ましいＨｅｔ₁基は、場合により置換されているピリジル基であ
る。

【００１３】 式（Ｉ）の好ましいＨｅｔ₂基は、場合により置換されているピリジル基であ
る。

【００１４】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、３−（３−ピリジル）−５−〔Ｎ−（４，６−
ジメチル−２−ピリジル）−イミノ〕−１，２−ジチオールである。

【００１５】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであり、この方法は
、 式（II）：

【００１６】

【化９】

【００１７】 〔式中、Ｈｅｔ₁は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲ₁は、直鎖又は分岐の（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル基を表す〕で示される化合物を、式（III）：

【００１８】

【化１０】

【００１９】 〔式中、Ｈｅｔ₂及びＡは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物と反応さ
せて、式（IV）：

【００２０】

【化１１】

【００２１】 〔式中、Ｈｅｔ₁、Ｈｅｔ₂及びＡは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物
を得、 これを、加硫剤（thionation agent）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得、 必要であれば、これを従来の精製法により精製し、そして 所望であれば、これを薬学的に許容しうる酸との付加塩に変換することを特徴
とする。

【００２２】 式（II）の化合物は、式（Ｖ）：

【００２３】

【化１２】

【００２４】 〔式中、Ｈｅｔ₁は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲ₂は、直鎖又は分岐の（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル基である〕で示される化合物から出発して、J. Org. Chem. 19
83, 48, 5007に記載されている方法により得られる。

【００２５】 本発明はまた、３−（３−ピリジル）−５−〔Ｎ−（４，６−ジメチル−２−
ピリジル）−イミノ〕−１，２−ジチオールの特定の製造方法にもおよび、この
方法は、式（II）の化合物の特定の場合である、式（IIa）：

【００２６】

【化１３】

【００２７】 〔式中、Ｒ₁は、前記と同義である〕で示される化合物を、式（III）の化合物の
特定の場合である、式（IIIa）：

【００２８】

【化１４】

【００２９】 で示される化合物と反応させて、式（IV）の化合物の特定の場合である、式（IV
a）：

【００３０】

【化１５】

【００３１】 で示される化合物を得、 これを、例えばローソン試薬のような加硫剤と反応させて、３−（３−ピリジ
ル）−５−〔Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−イミノ〕−１，２−ジ
チオールを得、 従来の精製法によりこれを精製し、そして所望であれば、これを薬学的に許容
しうる酸との付加塩に変換することを特徴とする。

【００３２】 式（IVa）の化合物であるＮ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−３−オ
キソ−３−（３−ピリジル）−プロピオンアミドは、新しく、かつまた３−（３
−ピリジル）−５−〔Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−イミノ〕−１
，２−ジチオールの合成における中間体として本発明の一部を形成する。

【００３３】 式（Ｉ）の化合物は、新しいという事実に加えて、有用な薬理学的特性を有す
る。

【００３４】 この特性についての試験では、実際、式（Ｉ）の化合物が、毒性がなく、かつ
局所経路によっても全身経路によるのと同様に十分証明された抗炎症活性を有す
ることが認められた。

【００３５】 そして活性のスペクトルによって、慢性又は急性関節炎の処置において本発明
の化合物は有用なものになっており、そして炎症性リウマチ、リウマチ様多発関
節炎、強直性脊椎関節炎、関節症、関節リウマチ、及び腰痛症のような、ある程
度の数の適応症において有用なものになっている。局所投与されるとき、その活
性を考慮すると、本発明の化合物は、例えば、乾癬、ざ瘡及び皮膚炎のような、
幾つかの皮膚疾患の処置において有用である。

【００３６】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる酸とのその付加塩
を、１つ以上の適切な不活性な非毒性の賦形剤と組合せて含む医薬組成物に関す
る。

【００３７】 本発明の医薬組成物としては、一例として、かつ特に限定を意味することなく
、特に経口、非経口、鼻内、直腸内、経舌、眼内、皮膚、経皮（transcutaneous
）、経皮（percutaneous）又は肺内投与に適切なもの、そして特に注射用製剤、
エーロゾル剤、点眼又は点鼻薬、坐剤、錠剤、フィルムコーティング錠又は糖衣
錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤及び皮膚用ゲル剤を
挙げることができる。

【００３８】 有用な用量は、患者の年齢、性別及び体重、投与経路、並びに疾患及び患者が
受けている関連する処置の性質により変化し、そして２４時間当たり１mg〜５グ
ラム、好ましくは２４時間当たり１mg〜５００mgの範囲である。

【００３９】 下記の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を何ら限定するもので
はない。

【００４０】 使用した出発物質は、既知生成物であるか、既知の製造法により製造される生
成物である。

【００４１】 調製例Ａ〜Ｄによって、本発明の化合物の調製において使用するための合成中
間体が得られる。

【００４２】 実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光学的手法（赤外吸収、ＮＭＲ
、質量分析）により測定した。

【００４３】 調製例Ａ：３−オキソ−３−（４−ピリジル）−プロピオン酸メチル 目的生成物は、イソニコチン酸メチルから出発して、J. Org. Chem. 1983, 48
, 5007に記載されている方法により得た。

【００４４】 調製例Ｂ：３−オキソ−３−（２−ピラジニル）−プロピオン酸メチル 目的生成物は、ピラジン−２−カルボン酸メチルから出発して、J. Org. Chem
. 1983, 48, 5007に記載されている方法により得た。

【００４５】 調製例Ｃ：３−オキソ−３−（５−メチル−２−チエニル）−プロピオン酸メチ
ル 目的生成物は、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルから出発して、
J. Org. Chem. 1983, 48, 5007に記載されている方法により得た。

【００４６】 調製例Ｄ：３−オキソ−３−（２−フリル）−プロピオン酸メチル 目的生成物は、フラン−２−カルボン酸メチルから出発して、J. Org. Chem.
1983, 48, 5007に記載されている方法により得た。

【００４７】 実施例１：３−（３−ピリジル）−５−〔Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジ
ル）−イミノ〕−１，２−ジチオール 工程Ａ：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−３−オキソ−３−（３−ピ
リジル）−プロピオンアミド 目的生成物は、２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン及びJ. Org. Chem. 19
83, 48, 5007に記載されている３−オキソ−３−（３−ピリジル）−プロピオン
酸メチルから出発して、J. Chem. Soc. (C) 1969, 89に記載されている方法によ
り得た。

【００４８】 工程Ｂ：３−（３−ピリジル）−５−〔Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル
）−イミノ〕−１，２−ジチオール ローソン試薬１２mmolを１２０℃で、トルエンに溶解した前工程で得られた化
合物１０mmolに加えた。４５分間加熱後、トルエンを留去して、得られた粗残渣
は、最初に溶離液としてエチルエーテルを、次に９８／２の塩化メチレン／エタ
ノール混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーにより、そして次にイソプ
ロピルエーテルからの結晶化によって精製して、目的生成物を得た。 融点：１５２℃

【００４９】 実施例２：３−〔３−ピリジル〕−５−〔Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾー
ル−２−イル）−イミノ〕−１，２−ジチオール 目的生成物は、２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール及びJ. Org. Ch
em. 1983, 48, 5007に記載されている３−オキソ−３−（３−ピリジル）−プロ
ピオン酸メチルから出発して、実施例１に記載されている方法により得た。

【００５０】 実施例３：３−（３−ピリジル）−５−〔Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−イミ
ノ〕−１，２−ジチオール 目的生成物は、２−アミノ−ピリミジン及びJ. Org. Chem. 1983, 48, 5007に
記載されている３−オキソ−３−（３−ピリジル）−プロピオン酸メチルから出
発して、実施例１に記載されている方法により得た。

【００５１】 実施例４：３−（４−ピリジル）−５−〔Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−
イミノ〕−１，２−ジチオール 目的生成物は、調製例Ａに記載されている化合物及び２−アミノ−５−クロロ
−ピリジンから出発して、実施例１に記載されている方法により得た。

【００５２】 実施例５：３−（２−ピラジニル）−５−〔Ｎ−（４−メトキシ−６−メチルピ
リミジン−２−イル）−イミノ〕−１，２−ジチオール 目的生成物は、調製例Ｂに記載されている化合物及び２−アミノ−４−メトキ
シ−６−メチル−ピリミジンから出発して、実施例１に記載されている方法によ
り得た。

【００５３】 実施例６：３−（５−メチル−２−チエニル）−５−〔Ｎ−（５−ニトロ−１，
３−チアゾール−２−イル）−イミノ〕−１，２−ジチオール 目的生成物は、調製例Ｃに記載されている化合物及び２−アミノ−５−ニトロ
−１，３−チアゾールから出発して、実施例１に記載されている方法により得た
。

【００５４】 実施例７：３−（２−フリル）−５−〔Ｎ−（２−ピラジニル）−イミノ〕−１
，２−ジチオール 目的生成物は、調製例Ｄに記載されている化合物及び２−アミノピラジンから
出発して、実施例１に記載されている方法により得た。

【００５５】 実施例８：３−（３−ピリジル）−５−〔Ｎ−（（３−ピリジル）−メチル）−
イミノ〕−１，２−ジチオール 目的生成物は、J. Org. Chem. 1983, 48, 5007に記載されている３−オキソ−
３−（３−ピリジル）−プロピオン酸メチル及び３−ピコリルアミンから出発し
て、実施例１に記載されている方法により得た。

【００５６】 本発明の化合物の薬理学的試験 実施例９：急性症例における皮膚（局所）の抗炎症活性の証明 ホルボールエステル（ホルボール １２−ミリスタート １３−アセタート）
（５μg）は、担体（９５％エタノール）又は作用物質の適用の３０分後にマウ
スの右耳の前後表面に局所適用した。ホルボールエステルの適用の３時間３０分
後に右耳と左耳の厚みの差（浮腫）を測定した。

【００５７】 ９５％エタノールで局所処置した動物群と比較した皮膚炎症の阻害百分率を計
算した。本発明の化合物は、３０μg/耳の濃度から、炎症を相当程度に低下させ
ることができた。

【００５８】 実施例１０：治癒的慢性症例（乾癬モデル）における皮膚（局所）の抗炎症活性
の証明 ホルボールエステル（１μg）は、マウスの右耳の外側表面全体に、０、２、
４、７及び９日目に局所適用した。試験すべき化合物又は担体は、７、８及び９
日目には１日に２回、１０日目には１回だけ、１回当り２０００μg/１０μlの
用量で局所適用した。

【００５９】 皮膚病変部の大きさと炎症の程度の評価を可能にする、右耳と左耳の厚みの差
は、Ｄ₀、Ｄ₂、Ｄ₄、Ｄ₇及びＤ₉にホルボールエステルの適用の６時間後に測定
した。

【００６０】 適用の１日目から、本発明の化合物は、４０％を上まわり（ｐ＜０．００１）
炎症を相当程度に低下させることができた。この作用は持続し、そして試験の最
後には更に明白になり、Ｄ₁₀には炎症の低下は５５％を超える（ｐ＜０．００１
）までに達した。

【００６１】 医薬組成物 実施例１１：炎症性疾患の処置用錠剤 それぞれ１０mgの用量を含む錠剤１０００錠の調剤のための処方 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ コムギデンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ

【００６２】 実施例１２：乾癬の処置を目的とした軟膏剤 １％用量を含む軟膏剤１００kgの調剤のための処方 実施例１の化合物 １０００ｇ １００kgとするのに十分な量の賦形剤： セチル、ステアリル、イソプロピルアルコール； ラノリン、 ポリエチレングリコールモノステアラート、 バクチ水

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヌリッソン，マリ−ルネ フランス国、エフ−44240 ラ・シャペ ル・シュール・エルドル、ラ・ルオディエ ール (72)発明者 ル・ボ，ギョーム フランス国、エフ−44230 サン・セバス チャン・シュール・ロワール、リュ・ド ゥ・ラ・ボジェリ ５ (72)発明者 カニャール，ダニエル−アンリ フランス国、エフ−78230 ル・ペク、ア ヴニュ・ドゥ・ラ・レピュブリク 22 (72)発明者 ビゾ−エスプラール，ジャン−ギ フランス国、エフ−75015 パリ、リュ・ ドゥ・ラ・コンヴァンシオン ２ (72)発明者 レナール，ピエール フランス国、エフ−78150 ル・シェスネ イ、アヴニュ・デュ・パルク ３ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA06 BA53 BB08 BB10 CA01 DA06 EA01 FA15 FA32 FA37 4C063 AA03 BB01 BB09 CC97 DD12 DD29 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC42 BC48 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZB11

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｈｅｔ₁及びＨｅｔ₂は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれヘテロ
   アリール基を表し、 Ａは、結合又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン基を表す〕で示さ
   れる化合物、存在する場合にはその光学異性体、及び薬学的に許容しうる酸との
   その付加塩〔ここで、ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される
   、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５〜１２の環員を有する、芳香族単環
   又は二環基を意味すると理解され、またヘテロアリール基は、場合により、ハロ
   ゲン原子、並びに直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、直鎖
   若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）ポリ
   ハロアルキル、ニトロ及びアミノ（場合により１個以上の直鎖又は分岐の（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルキル基により置換されている）基から選択される、１個以上の同一
   又は異なる原子又は基により置換されていてもよい〕。
2. 【請求項２】 Ｈｅｔ₁が、場合により置換されているピリジル基を表す、
   請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、存在する場合にはその光学異性体、及び薬学
   的に許容しうる酸とのその付加塩。
3. 【請求項３】 Ｈｅｔ₂が、場合により置換されているピリジル基を表す、
   請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、存在する場合にはその光学異性体、及び薬学
   的に許容しうる酸とのその付加塩。
4. 【請求項４】 ３−（３−ピリジル）−５−〔Ｎ−（４，６−ジメチル−２
   −ピリジル）−イミノ〕−１，２−ジチオールである、請求項１記載の式（Ｉ）
   の化合物、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩。
5. 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 式（II）： 【化２】 〔式中、Ｈｅｔ₁は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲ₁は、直鎖又は分岐の（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル基を表す〕で示される化合物を、式（III）： 【化３】 〔式中、Ｈｅｔ₂及びＡは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物と反応さ
   せて、式（IV）： 【化４】 〔式中、Ｈｅｔ₁、Ｈｅｔ₂及びＡは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物
   を得、 これを、加硫剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得、 必要であれば、これを従来の精製法により精製し、そして 所望であれば、これを薬学的に許容しうる酸との付加塩に変換することを特徴
   とする方法。
6. 【請求項６】 ３−（３−ピリジル）−５−〔Ｎ−（４，６−ジメチル−２
   −ピリジル）−イミノ〕−１，２−ジチオールの製造のための請求項５記載の方
   法であって、 式（II）の化合物の特定の場合である、式（IIa）： 【化５】 〔式中、Ｒ₁は、前記と同義である〕で示される化合物を、式（III）の化合物の
   特定の場合である、式（IIIa）： 【化６】 で示される化合物と反応させて、式（IV）の化合物の特定の場合である、式（IV
   a）： 【化７】 で示される化合物を得、 これを、例えばローソン試薬のような加硫剤と反応させて、３−（３−ピリジ
   ル）−５−〔Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−イミノ〕−１，２−ジ
   チオールを得、 これを従来の精製法により精製し、そして所望であれば、これを薬学的に許容
   しうる酸との付加塩に変換することを特徴とする方法。
7. 【請求項７】 Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−３−オキソ−３
   −（３−ピリジル）−プロピオンアミドである、３−（３−ピリジル）−５−〔
   Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−イミノ〕−１，２−ジチオールの合
   成中間体。
8. 【請求項８】 単独で、又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性
   担体と組合せて、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を活性成分として含
   む医薬組成物。
9. 【請求項９】 抗炎症性医薬の製造において使用するための、請求項８記載
   の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 乾癬の処置に有用な医薬の製造のための、請求項９記載の
    医薬組成物。