SK9182002A3 - Novel derivatives of 3-imino-1,2-dithioles, method for producing them and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Novel derivatives of 3-imino-1,2-dithioles, method for producing them and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK9182002A3 SK9182002A3 SK918-2002A SK9182002A SK9182002A3 SK 9182002 A3 SK9182002 A3 SK 9182002A3 SK 9182002 A SK9182002 A SK 9182002A SK 9182002 A3 SK9182002 A3 SK 9182002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyridyl
- group
- het
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- RWIUQKWSQMMBQD-UHFFFAOYSA-N dithiol-3-imine Chemical class N=C1C=CSS1 RWIUQKWSQMMBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- -1 4,6-dimethyl-2-pyridyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MPPYZMRXIFDUOU-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yldithiol-3-imine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N=C2SSC(=C2)C=2C=NC=CC=2)=C1 MPPYZMRXIFDUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-Furancarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CO1 HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIHADVKEHAFNPG-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-nitrothiazole Chemical compound NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 MIHADVKEHAFNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWZXTZIZWBIDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C)=NC(N)=N1 SNWZXTZIZWBIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWWDMPKLJVARBW-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methylthiophen-2-yl)-n-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)dithiol-3-imine Chemical compound S1C(C)=CC=C1C(SS1)=CC1=NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 RWWDMPKLJVARBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NEPZGUGQLAOODR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)S1 NEPZGUGQLAOODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIIRMSFZNYMQE-UHFFFAOYSA-N methyl pyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC=N1 TWIIRMSFZNYMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových 3-imino-1,2-ditiolových zlúčenín, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, a ich použitia ako protizápalových liekov a predovšetkým prostriedkov proti psoriáze (lupienke).
Až do dnešného dňa nie sú prihlasovateľovi známe zlúčeniny s protizápalovými účinkami so štruktúrou príbuznou štruktúre produktov podľa tohto vynálezu.
Okrem toho, že sú úplne nové, produkty podľa tohto vynálezu majú protizápalové vlastnosti zrejmé nielen pri systémovom, ale i pri vonkajšom podaní, čo ich robí zaujímavými predovšetkým pre kožné choroby, ako sú napríklad psoriáza, akné alebo dermatitídy.
Psoriáza je kožné ochorenie vyznačujúce sa nadmerným množením keratinocytov pokožky. Vyvíja sa chronicky s prerušovaním remisiami a je spojená so zápalom.
Doterajší stav techniky
Dnes používané terapie na liečbu tejto choroby (retinoidy, arotinoidy, glukokortikoidy, analógy vitamínu D, ožiarenie ultrafialovými lúčmi) sú len čiastočne účinné a majú nežiaduce účinky.
Je tu teda zvláštny záujem na syntéze nových zlúčenín, ktoré by boli aktívnejšie a zároveň neboli toxické.
Podstata vynálezu
Konkrétne sa tento vynález týka zlúčenín vzorca I
v ktorom:
- Hetj a Het2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, každý predstavuje heteroarylovú skupinu,
- A predstavuje väzbu alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cejalkylénovú skupinu, ich optických izomérov, pokiaľ existujú, a ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Medzi farmaceutický prijateľnými kyselinami sa uvádza, bez toho, aby sa na ne výpočet obmedzoval, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina glutarová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina šťaveľová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová a kyselina gáfrová.
Heteroarylovou skupinou sa rozumie aromatická mono- alebo bicyklická skupina s 5 až 12 cyklicky viazanými členmi obsahujúca jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, dusík alebo síra, pričom môže byť heteroarylová skupina pripadne substituovaná jedným alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogény a lineárny alebo rozvetvený (C i - Cô ) a I k y I, hydroxyskupina, lineárna alebo rozvetvená (C,-C6)alkoxyskupina, lineárny alebo rozvetvený (Ci-Ce)polyhaloalkyl, nitro a aminoskupina (prípadne substituovaná jednou alebo viac lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-C6)alkylovými skupinami). Medzi heteroarylovými skupinami je možné uviesť nasledujúce skupiny, bez toho, aby sa na ne výpočet obmedzoval: tienyl, pyridyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, oxazolyl, izóxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, chinolyl, izochinolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl.
Výhodná skupina Heti vo vzorci I je pyridylová skupina, prípadne substituovaná.
Výhodná skupina Het2 vo vzorci I je pyridylová skupina, prípadne substituovaná.
Výhodná zlúčenina vzorca I je 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)imino]-l,2-ditiol.
Vynález sa tiež vzťahuje na spôsob prípravy zlúčenín vzorca I, spočívajúci v tom, že zlúčenina vzorca II
OR (Π) kde Heti má rovnaký význam ako vo vzorci I a Ri predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ce)alkylovú skupinu, sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca III
H2N-A-Het2 (III) kde Het2 a A majú rovnaký význam ako vo vzorci I, za vzniku zlúčeniny vzorca
IV
Het
kde Hetj, Hetj a A majú rovnaký význam ako vo vzorci 1, ktorá sa nechá reagovať s tionačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca I, ktorá sa v prípade potreby prečistí bežnými purifikačnými technikami a prípadne sa prevedie na adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou.
Zlúčenina vzorca II sa získa zo zlúčeniny vzorca V
O (V) Hetf OR, kde Het] má rovnaký význam ako vo vzorci I a R2 predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Côjalkylovú skupinu, spôsobom opísaným v J.Org.Chem., 1983, zv. 48, s. 5007.
Vynález sa tiež vzťahuje na konkrétny spôsob prípravy 3-(3-pyridyl)-5[N-4,6-dimetyl-2-pyridyl)-imino]-l,2-ditiolu, spočívajúci v tom, že zlúčenina vzorca Ha, zvláštny prípad zlúčeniny vzorca II
(Ha) kde R; má rovnaký význam ako vyššie, sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca IIla, čo je zvláštny prípad zlúčeniny vzorca III
za vzniku zlúčeniny vzorca IVa, čo je zvláštny prípad zlúčeniny vzorca IV
0Va) ktorá sa nechá reagovať s tionačným činidlom, ktorým je napríklad Lawessonovo činidlo, a poskytuje 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-imino]-l,2-ditiol, ktorý sa prečistí obvyklými purifikačnými spôsobmi a prípadne sa prevedie na adičné soli pomocou farmaceutický prijateľnej kyseliny.
Zlúčenina vzorca IVa, N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-3-oxo-3-(3-pyridyl)propiónamid je nová zlúčenina a tiež predstavuje súčasť vynálezu ako medziprodukt pri syntéze 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-ditiolu.
Zlúčeniny vzorca I nielen že sú nové, ale tiež majú cenné farmakologické vlastnosti.
Štúdium vlastností v praxi preukázalo, že zlúčeniny vzorca I nie sú toxické a majú protizápalové účinky preukázateľné ako pri vonkajšom, tak pri systémovom použití.
Spektrum účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu ich teda robí použiteľnými pri liečbe chronickej alebo akútnej artritídy a tiež v určitom počte indikácií, ako sú napríklad zápalové reumatizmy, reumatická polyartritída, ankylózna spondyloartritída, artrózy, artikulárne reumatizmy a úsad (lumbago). Vzhľadom k ich aktivite pri vonkajšom použití sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné pri liečbe niektorých kožných chorôb, ako napríklad psoriázy, akné a dermatitíd.
Tento vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeninu vzorca I alebo jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami, v kombinácii s jednou alebo viacerými vhodnými inertnými netoxickými prísadami.
Medzi farmaceutickými kompozíciami podľa vynálezu je možné ako príklady a bez nároku na úplnosť zvlášť uviesť kompozície vhodné na orálne, parenterálne, nazálne, rektálne, perlingválne, okulárne, kožné, transkutánne, perkutánne alebo pulmonálne podanie a zvlášť injektovateľné preparáty, aerosóly, očné a nosné kvapky, čapíky, tablety, tablety potiahnuté vrstvou filmu alebo cukru, želatínové tobolky, kapsuly, krémy, masti a kožné gély.
Použiteľná dávka sa líši podľa veku, pohlavia a hmotnosti pacienta, spôsobu podania a povahy choroby aj prípadnej súbežne liečenej choroby a je v rozmedzí od 1 mg do 5 g za 24 hodín, výhodne od 1 mg do 500 mg za 24 hodín.
Nasledujúce príklady vynález ilustrujú bez toho, aby ho akokoľvek obmedzovali.
Použité východiskové látky sú známe produkty alebo produkty pripravené známymi preparačnými postupmi.
Prípravy A až D poskytujú syntetické medziprodukty na použitie pri príprave zlúčenín podľa vynálezu.
Štruktúry zlúčenín opisovaných v príkladoch sa stanovili bežnými spektrometrickými technikami (IR, NMR, hmotnostná spektrometria).
Príprava A: Metyl-3-oxo-3-(4-pyridyl)-propionát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v J.Org.Chem., 1983, zv. 48. s. 5007, vychádzajúc z metylizonikotinátu.
Príprava B: Metyl-3-oxo-3-(2-pyrazinyI)-propionát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v J.Org.Chem., 1983, zv.
48. s. 5007, vychádzajúc z metyl pyrazín-2-karboxylátu.
Príprava C: Metyl-3-oxo-3-(5-metyl-2-tienyl)-propíonát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v J.Org.Chem., 1983, zv. 48. s. 5007, vychádzajúc z metyl 5-metyltiofén-2-karboxylátu.
Príprava D: Metyl-3-oxo-3-(2-furyl)-propionát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v J.Org.Chem., 1983, zv. 48. s. 5007, vychádzajúc.z metylfurán-2-karboxylátu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
PRÍKLAD 1
3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-imino]-l,2-ditiol
Stupeň A: N- (4,6-D i m etyl- 2-pyridyl) -3-oxo-(3 -pyridyl)-prop iónam i d
Očakávaný produkt sa získa analogicky k spôsobu opísanému v J.Chem.Soc.(C), 1969, s. 89, vychádzajúc z 2-amino-4,6-dimetylpyridínu a metyl-3-oxo-3-(3-pýridyl)-propionátu opísaného v J.Org.Chem., 1983, zv. 48, s. 5007.
Stupeň B: 3-(3-Pyridyl)-5-[N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-imino]-l, 2-ditiol mmol Lawessonovho činidla sa pri 120 °C pridá k 10 mmol zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni rozpustenej v toluéne. Po zahrievaní počas 45 minút sa toluén odparí a získaný surový zvyšok sa prečistí, najskôr chromatografiou na oxide kremičitom s použitím etyléteru a zmesi metylénchlorid/etanol v pomere 98:2 ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z izopropyléteru, a získa sa očakávaný produkt.
Teplota topenia: 152 °C
PRÍKLAD 2
3-[3-Pyridyl]-5-(N-5-metyl-l,3-tiazol-2-yl)-ímino]-l,2-ditiol
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v príklade 1 ,· vychádzajúc z 2-amino-5-metyl-1,3-tiazolu a metyl-3-oxo-3-(3-pyridyl)-propionátu opísaného v J.Org.Chem.,1983, zv. 48, s. 5007.
PRÍKLAD 3
3-(3-Pyridyl)-5-[N-(pyrimidin-2-yl)-imino]-l,2-ditiol
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v príklade 1, vychádzajúc z 2-aminopynmidínu a z metyl-3-oxo-3-(3-pyridyl)-propionátu opísaného v J.Org.Chem., 1983, zv. 48, s. 5007.
PRÍKLAD 4
3-(4-Pyridyl)-5-[N-(5-chlór-2-pyridyl)-imino]-l,2-ditiol
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v príklade 1, vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v Príprave A a 2-amino-5-chlórpyridínu.
PRÍKLAD 5
3-(2-Pyrazinyl)-5-[N-(4-metoxy-6-metyl-pyrímidin-2-yl)-imino]-l,2-ditiol
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v príklade 1, vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v Príprave B a 2-amino-4-metoxy-6-metylpyrimidínu.
PRÍKLAD 6
3-(5-Metyl-2-tienyI)-5-[N-(5-nitro-l,3-tiazol-2-yl)-imino]-l ,2-ditiol
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v príklade 1, vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v Príprave C a 2-amino-5-nitro-I,3-tiazolu.
PRÍKLAD 7
3-(2-furyl)-5-[N-(2-pyrazinyl)-imíno]-l,2-ditioI
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v príklade 1, vychádzajúc zo zlúčeniny opísanej v Príprave D a 2-aminopyrazínu.
PRÍKLAD 8
3-(3-pyridyl)-5-[N-((3-pyridyl)-metyl)-imino]-l,2-ditiol
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v príklade 1, vychádzajúc z 3-oxo-(3-pyridyl)-propionátu opísaného v J.Org.Chem., 1983, zv. 48, s. 5007, a 3-pikoIylamínu.
Farmakologická štúdia zlúčenín podľa vynálezu
PRÍKLAD 9
Demonštrácia kožnej (topickej) protizápalovej aktivity v akútnom prípade
Forbolester (forbol-12-myristát-13-acetát) sa v množstve 5 μg zvonku aplikuje na predné a zadné povrchy pravého ucha myši 30 minút po nanesení nosiča (95% etanolu) alebo činidla. 3 hodiny 30 minút po aplikácii forbolesteru sa meria rozdiel v hrúbke medzi pravým a ľavým uchom (opuch).
Vypočíta sa percentuálna hodnota inhibície kožného zápalu v porovnaní so skupinou zvierat zvonku ošetrených 95% etanolom. Zlúčeniny podľa vynálezu umožňujú významné obmedzenie zápalu počínajúc koncentráciou 30 pg/ucho.
PRÍKLAD 10
Demonštrácia kožnej (topickej) protizápalovej aktivity pri liečbe chronického prípadu (model psoriáza)
Forbolester sa v množstve 1 pg aplikuje zvonku na celý vonkajší povrch pravého ucha myši v dňoch 0, 2, 4, 7 a 9. Študované zlúčeniny alebo nosič sa zvonku aplikujú dvakrát denne v dávke 2000 pg/10 μΐ na jednu aplikáciu v dňoch 7, 8 a 9 a iba jeden krát na desiaty deň.
Rozdiel v hrúbke medzi pravým a ľavým uchom umožňujúci hodnotenie rozsahu kožnej lezie a rozsah zápalu sa meria v dňoch Do, D2, D4, D7 a D9, 6 hodín po aplikácii forbolesteru.
Počínajúc prvým dňom aplikácie umožňujú zlúčeniny podľa vynálezu zreteľné zníženie rozsahu zápalu o viac než 40 % (p < 0,001). Účinok pokračuje a je ešte výraznejší pred ukončením štúdie a v dni D10 dosahuje zmenšenie rozsahu zápalu hodnoty väčšie než 55 % (p < 0,001).
Farmaceutické kompozície
PRÍKLAD 1 1
Tablety 11a liečbu zápalových ochorení
Formulácia na prípravu 1000 tabliet obsahujúcich dávku 10 mg
Zlúčenina z príkladu 1 10 g
Hydroxy p ropy lcelulóza
Pšeničný škrob
Laktóza
2g g
100 g
Stearát horečnatý
Mastenec
PRÍKLAD 12
Masť na liečbu psoriázy
Formulácia na prípravu 100 kg masti obsahujúcej dávku 1 %
Zlúčenina z príkladu 1
1000 g
Prísady v množstve potrebnom na dosiahnutie hmotnosti 100 kg:
Cetylalkohol, stearylalkohol, izopropylalkohol
Lanolín
Polyetylénglykol-mono stearát
Extrakt z drobnej višne (laurier cerise)
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina vzorca I v ktorom:- Heti a Het2, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, každý predstavujú heteroarylová skupinu,- A predstavuje väzbu alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ce)alkylénovú skupinu, ich optické izoméry, pokiaľ existujú, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou, pričom heteroarylovou skupinou sa rozumie aromatická mono- alebo bicyklická skupina s 5 až 12 cyklicky viazanými členmi a obsahujúca jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, dusík alebo síra, pričom môže byť heteroarylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogény a lineárny alebo rozvetvený (C t -C<5)aIkyI, hydroxyskupina, lineárna alebo rozvetvená (CiC6)alkoxyskupina, lineárny alebo rozvetvený (Ci-Côjpolyhaloalkyl, nitro a aminoskupina (prípadne substituovaná jednou alebo viacerými lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-C6)alkylovými skupinami).
- 2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde Hetj predstavuje prípadne substituovanú pyridylovú skupinu, jej optické izoméry, pokiaľ existujú, a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou.
- 3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde Het2 predstavuje pripadne substituovanú pyridylovú skupinu, jej optické izoméry, pokiaľ existujú, a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou.
- 4. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, ktorou je 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6dimetyl-2-pyridyl)-imino]-1,2-ditiol, ako aj jej adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou.
- 5. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca IIHetOR (H) kde Heti má rovnaký význam ako vo vzorci I a R] predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cíjalkylovú skupinu, sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca IIIH2N-A-Het2 (IB) kde Het2 a A majú rovnaký význam ako vo vzorci I, za vzniku zlúčeniny vzorca IV 0 P (IV) kde Heti, Het2 a A majú rovnaký význam ako vo vzorci I, ktorá sa nechá reagovať s tionačným činidlom a poskytuje zlúčeninu vzorca I, ktorá sa v prípade potreby prečistí bežnými purifikačnými technikami a prípadne sa prevedie reakciou s farmaceutický prijateľnou kyselinou na adičné soli.
- 6. Spôsob podľa nároku 5 na prípravu 3-(3-pyridyl)-5-[N-4,6-dimetyl-2pyridyl)-iminoj-1,2-ditiolu, vyznačujúci sa tým, že zvláštny prípad zlúčeniny vzorca II, zlúčenina vzorca IlaOR] kde Ri má rovnaký význam ako vyššie, sa nechá reagovať so zvláštnym prípadom zlúčeniny vzorca III, zlúčeninou vzorca Illa (Hla) za vzniku zvláštneho prípadu zlúčeniny vzorca IV, zlúčeniny vzorca IVa (IVa) ktorá sa nechá reagovať s tionačným činidlom ako je Lawessonovo činidlo a poskytuje 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-imino]-l,2-ditiol, ktorý sa prečistí obvyklými purifíkačnými spôsobmi a prípadne sa prevedie na adičné soli pomocou farmaceutický prijateľnej kyseliny.
- 7. Medziprodukt syntézy 3-(3-pyridyl)-5-[N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-iminoJ-1,2-ditiolu, ktorým je N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-3-oxo-3-(3-pyridyl)propiónamid.
- 8. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu prísadu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, samotnú alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými inertnými a netoxickými nosičmi.
- 9. Farmaceutické kompozície podľa nároku 8 na výrobu protizápalových lie- kov.
- 10. Farmaceutické kompozície podľa nároku 9 na výrobu liekov použiteľných pri liečbe psoriázy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9916194A FR2802926B1 (fr) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Nouveaux derives de 3-imino-1,2-dithioles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2000/003632 WO2001046180A2 (fr) | 1999-12-22 | 2000-12-21 | Nouveaux derives de 3-imino-1,2-dithioles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9182002A3 true SK9182002A3 (en) | 2002-11-06 |
Family
ID=9553587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK918-2002A SK9182002A3 (en) | 1999-12-22 | 2000-12-21 | Novel derivatives of 3-imino-1,2-dithioles, method for producing them and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6686378B2 (sk) |
| EP (1) | EP1240162B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003518113A (sk) |
| KR (1) | KR20020062370A (sk) |
| CN (1) | CN1413208A (sk) |
| AT (1) | ATE240322T1 (sk) |
| AU (1) | AU774563B2 (sk) |
| BR (1) | BR0016568A (sk) |
| CA (1) | CA2394139A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20022159A3 (sk) |
| DE (1) | DE60002759T2 (sk) |
| DK (1) | DK1240162T3 (sk) |
| EA (1) | EA004291B1 (sk) |
| ES (1) | ES2199190T3 (sk) |
| FR (1) | FR2802926B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0203643A2 (sk) |
| MX (1) | MXPA02006075A (sk) |
| NO (1) | NO20023023D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ519144A (sk) |
| PL (1) | PL355763A1 (sk) |
| PT (1) | PT1240162E (sk) |
| SK (1) | SK9182002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001046180A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200203964B (sk) |
-
1999
- 1999-12-22 FR FR9916194A patent/FR2802926B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-21 AT AT00990091T patent/ATE240322T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 PT PT00990091T patent/PT1240162E/pt unknown
- 2000-12-21 CN CN00817648A patent/CN1413208A/zh active Pending
- 2000-12-21 BR BR0016568-9A patent/BR0016568A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 NZ NZ519144A patent/NZ519144A/en unknown
- 2000-12-21 WO PCT/FR2000/003632 patent/WO2001046180A2/fr active IP Right Grant
- 2000-12-21 AU AU26890/01A patent/AU774563B2/en not_active Ceased
- 2000-12-21 EP EP00990091A patent/EP1240162B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 DK DK00990091T patent/DK1240162T3/da active
- 2000-12-21 CA CA002394139A patent/CA2394139A1/fr not_active Abandoned
- 2000-12-21 EA EA200200636A patent/EA004291B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 MX MXPA02006075A patent/MXPA02006075A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 CZ CZ20022159A patent/CZ20022159A3/cs unknown
- 2000-12-21 US US10/168,875 patent/US6686378B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-21 HU HU0203643A patent/HUP0203643A2/hu unknown
- 2000-12-21 KR KR1020027008061A patent/KR20020062370A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 SK SK918-2002A patent/SK9182002A3/sk unknown
- 2000-12-21 DE DE60002759T patent/DE60002759T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-21 PL PL00355763A patent/PL355763A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 JP JP2001547090A patent/JP2003518113A/ja active Pending
- 2000-12-21 ES ES00990091T patent/ES2199190T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-17 ZA ZA200203964A patent/ZA200203964B/en unknown
- 2002-06-21 NO NO20023023A patent/NO20023023D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE240322T1 (de) | 2003-05-15 |
| FR2802926A1 (fr) | 2001-06-29 |
| PL355763A1 (en) | 2004-05-17 |
| WO2001046180A3 (fr) | 2002-05-16 |
| EA004291B1 (ru) | 2004-02-26 |
| EP1240162A2 (fr) | 2002-09-18 |
| CA2394139A1 (fr) | 2001-06-28 |
| DK1240162T3 (da) | 2003-08-11 |
| PT1240162E (pt) | 2003-08-29 |
| HUP0203643A2 (hu) | 2003-03-28 |
| US6686378B2 (en) | 2004-02-03 |
| KR20020062370A (ko) | 2002-07-25 |
| NZ519144A (en) | 2003-10-31 |
| US20030013742A1 (en) | 2003-01-16 |
| WO2001046180A8 (fr) | 2001-07-26 |
| DE60002759D1 (de) | 2003-06-18 |
| CZ20022159A3 (cs) | 2002-09-11 |
| FR2802926B1 (fr) | 2002-02-01 |
| AU2689001A (en) | 2001-07-03 |
| WO2001046180A2 (fr) | 2001-06-28 |
| EP1240162B1 (fr) | 2003-05-14 |
| EA200200636A1 (ru) | 2002-12-26 |
| MXPA02006075A (es) | 2002-12-05 |
| JP2003518113A (ja) | 2003-06-03 |
| DE60002759T2 (de) | 2004-04-29 |
| AU774563B2 (en) | 2004-07-01 |
| BR0016568A (pt) | 2002-10-01 |
| ZA200203964B (en) | 2003-05-19 |
| CN1413208A (zh) | 2003-04-23 |
| NO20023023L (no) | 2002-06-21 |
| NO20023023D0 (no) | 2002-06-21 |
| ES2199190T3 (es) | 2004-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112601750B (zh) | Ptpn11（shp2）抑制剂 | |
| TWI360539B (en) | 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives | |
| US9981981B2 (en) | Tricyclic proteasome activity enhancing compounds | |
| KR20110008170A (ko) | 아미도-티오펜 화합물 및 이의 용도 | |
| AU2011350629B2 (en) | Heterocyclic compounds suitable for the treatment of Dyslipidemia | |
| US9260430B2 (en) | Use of TRPA1 antagonists to prevent or treat infections caused by biological-warfare agents | |
| JPH08504765A (ja) | 抗増殖性の置換５−チアピリミジノンおよび５−セレノピリミジノン化合物 | |
| FR2720396A1 (fr) | Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| KR20020073206A (ko) | 데하이드로 아미노산 | |
| US7365200B2 (en) | Thienopyridinone derivatives as macrophage migration inhibitory factor inhibitors | |
| EP0748317A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| EP2578569B1 (en) | Heterocyclic ring compound and h1 receptor antagonist | |
| SK9182002A3 (en) | Novel derivatives of 3-imino-1,2-dithioles, method for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP2712863A1 (en) | Novel inhibitors of bacterial biofilms and related methods | |
| JPH10130240A (ja) | Ｉｃａｍ−１産生阻害剤 | |
| JPH10504541A (ja) | 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物 | |
| JPH11236394A (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 |