CN1413208A - 3－亚氨基－1,2－二硫杂环戊二烯的新型衍生物、其生产方法及包含它们的药物组合物 - Google Patents

3－亚氨基－1,2－二硫杂环戊二烯的新型衍生物、其生产方法及包含它们的药物组合物 Download PDF

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CN1413208A CN00817648A CN00817648A CN1413208A CN 1413208 A CN1413208 A CN 1413208A CN 00817648 A CN00817648 A CN 00817648A CN 00817648 A CN00817648 A CN 00817648A CN 1413208 A CN1413208 A CN 1413208A
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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物，其中Het1和Het2相同或不同且各自代表杂芳基，A代表一根键或可任选被取代的亚烷基，涉及其异构体及所述化合物与可药用酸的加成盐。本发明还涉及相应的药物。

Description

3-亚氨基-1，2-二硫杂环戊二烯的新型衍 生物、其生产方法及包含它们的药物组合物
本发明涉及新的3-亚氨基-1，2-二硫杂环戊二烯化合物、其制备方法、包含它们的药物组合物以及它们作为抗炎药和更具体地作为抗牛皮癣药的用途。
迄今为止，申请人没有发现与本发明产物结构类似的抗炎化合物。
本发明产物除了特别新之外，还显示出抗炎性能，这不仅表现在由全身途径给药之后，而且表现在局部给药之后，从而使它们尤其可用于皮肤病，如牛皮癣、粉刺和皮炎。
牛皮癣是一种皮肤病，其特征在于表皮的角质细胞过度增殖。其发展是慢性的，通过治疗(remission)而中断并伴有炎症。
当前用于该疾病的治疗手段(视黄醛衍生物、芳维A酸(arotinoid)、糖皮质激素、维生素D类似物、UVA辐射)仅部分有效且具有副作用。
因此特别需要合成更具活性同时无毒的新化合物。
本发明更具体涉及式(I)化合物：其中-Het1和Het2可以相同或不同，各自代表杂芳基，-A代表一根键或线性或支化(C1-C6)亚烷基，涉及其旋光异构体(若存在的话)且涉及其与可药用酸的加成盐。
在可药用酸中，可以不加限制地提及的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸。
杂芳基应理解为意指芳族单环基团或双环基团，其具有5-12个环成员且含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂芳基可任选被一个或多个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤原子和线性或支化的(C1-C6)烷基、羟基、线性或支化的(C1-C6)烷氧基、线性或支化的(C1-C6)多卤代烷基、硝基和氨基(任选被一个或多个线性或支化的(C1-C6)烷基取代)。在杂芳基中，可以不加限制地提到以下基团：噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、苯并咪唑基。
式(I)的优选Het1基团是任选取代的吡啶基。
式(I)的优选Het2基团是任选取代的吡啶基。
优选的式(I)化合物是3-(3-吡啶基)-5-[N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物其中Het1的含义同式(I)且R1代表线性或支化(C1-C6)烷基，与式(III)化合物反应：
              H2N-A-Het2               (III)其中Het2和A的含义同式(I)，得到式(IV)化合物：
Figure A0081764800062
其中Het1、Het2和A的含义同式(I)，使式(IV)化合物与硫化试剂反应，得到式(I)化合物，若需要，可按常规提纯技术进行提纯，且根据需要转化为与可药用酸的加成盐。
式(II)化合物根据《有机化学杂志》，1983，48，5007所述方法由式(V)化合物获得：其中Het2的含义同式(I)且R2代表线性或支化(C1-C6)烷基。
本发明还涉及一种制备3-(3-吡啶基)-5-[N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯的具体方法，其特征在于使式(IIa)化合物-式(II)化合物的特例：
Figure A0081764800072
其中R1的含义同前，与式(IIIa)化合物-式(III)化合物的特例，反应：
Figure A0081764800073
得到式(IVa)化合物-式(IV)化合物的特例：
Figure A0081764800074
使式(IVa)化合物与硫化试剂如Lawesson试剂反应，得到3-(3-吡啶基)-5-[N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯，该化合物根据常规提纯技术进行提纯并根据需要转化为与可药用酸的加成盐。
式(IVa)化合物-N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酰胺是新的且也作为合成3-(3-吡啶基)-5-[N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯中的中间体构成本发明的一部分。
除了是新的外，本发明式(I)化合物还具有有价值的药理性能。
事实上，性能研究表明式(I)化合物无毒且具有抗炎活性，局部途径的抗炎活性与全身途径一样好。
该活性谱因此使得本发明化合物可以用于治疗急性或慢性关节炎且可用于某些适应征，如炎性风湿病、类风湿性多关节炎、强直性椎关节炎、关节病、关节风湿病和腰痛。鉴于局部给药时它们的活性，本发明化合物可用于治疗某些皮肤病，如牛皮鲜、粉刺和皮炎。
本发明还涉及包含式(I)化合物或其与可药用酸的加成盐以及一种或多种合适的惰性无毒赋形剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，尤其可以作为实例不加限制地提及的是适于口服、胃肠外、经鼻、直肠、经舌、经眼、皮肤、经皮、透皮或经肺给药的那些，尤其是可注射制剂、气雾剂、滴眼液、滴鼻液、栓剂、片剂(包膜或包糖衣)、明胶胶囊、胶囊、霜剂、软膏和皮用凝胶。
有用的剂量随患者的年龄、性别和体重、给药途径、疾病的性质以及患者所接受的任何相关治疗的性质而变化，且可以为1mg-5g/24小时，优选1mg-500mg/24小时。
下列实施例说明本发明且决不限制本发明。
所用原料是已知产品或根据已知制备程序制备的产品。
制备例A-D得到了用于制备本发明化合物的合成中间体。
实施例中所述化合物的结构根据常规光谱技术(红外、NMR和质谱)测定。制备例A：3-氧代-3-(4-吡啶基)-丙酸甲酯
该预期产物根据《有机化学杂志》，1983，48，5007所述方法由异烟酸甲酯开始而得到。制备例B：3-氧代-3-(2-吡嗪基)-丙酸甲酯
该预期产物根据《有机化学杂志》，1983，48，5007所述方法由吡嗪-2-甲酸甲酯开始而得到。制备例C：3-氧代-3-(5-甲基-2-噻吩基)-丙酸甲酯
该预期产物根据《有机化学杂志》，1983，48，5007所述方法由5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯开始而得到。制备例D：3-氧代-3-(2-呋喃基)-丙酸甲酯
该预期产物根据《有机化学杂志》，1983，48，5007所述方法由呋喃-2-甲酸甲酯开始而得到。实施例1：3-(3-吡啶基)-5-[N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯步骤A：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酰胺
该预期产物根据《化学会志》(J.Chem.Soc.)1969，89所述方法由2-氨基-4，6-二甲基吡啶和《有机化学杂志》1983，48，5007所述的3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯开始而得到。步骤B：3-(3-吡啶基)-5-[N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯
在120℃下将12mmol Lawesson试剂加入10mmol前一步骤所得化合物溶于甲苯中的溶液中。加热45分钟后，蒸除甲苯并提纯所得粗残余物，提纯方法为首先在二氧化硅上使用洗脱液乙醚，随后是98/2二氯甲烷/乙醇混合物进行色谱分离，然后用异丙醚结晶，得到预期产物。熔点：152℃实施例2：3-[3-吡啶基]-5-[N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯
该预期产物根据实施例1所述程序由2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑和《有机化学杂志》1983，48，5007所述的3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯开始而得到。实施例3：3-(3-吡啶基)-5-[N-(嘧啶-2-基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯
该预期产物根据实施例1所述程序由2-氨基嘧啶和《有机化学杂志》1983，48，5007所述的3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯开始而得到。实施例4：3-(4-吡啶基)-5-[N-(5-氯-2-吡啶基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯
该预期产物根据实施例1所述程序由制备例A所述化合物和2-氨基-5-氯吡啶开始而得到。实施例5：3-(2-吡嗪基)-5-[N-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯
该预期产物根据实施例1所述程序由制备例B所述化合物和2-氨基-4-甲氧基-6-甲基嘧啶开始而得到。实施例6：3-(5-甲基-2-噻吩基)-5-[N-(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯
该预期产物根据实施例1所述程序由制备例C所述化合物和2-氨基-5-硝基-1，3-噻唑开始而得到。实施例7：3-(2-呋喃基)-5-[N-(2-吡嗪基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯
该预期产物根据实施例1所述程序由制备例D所述化合物和2-氨基吡嗪开始而得到。实施例8：3-(3-吡啶基)-5-[N-((3-吡啶基)甲基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯
该预期产物根据实施例1所述程序由《有机化学杂志》1983，48，5007所述的3-氧代-(3-吡啶基)丙酸甲酯和3-吡啶甲基胺开始而得到。
                本发明化合物的药理学研究 实施例9：在急性情况下皮肤(局部)抗炎活性的证明
将大戟二萜醇酯(大戟二萜醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)(5μg)在施用载体(95％乙醇)或试剂30分钟后局部施用于小鼠右耳的前后表面。在施用大戟二萜醇酯3小时30分钟后测量右耳和左耳间的厚度差(水肿)。
计算与用95％乙醇局部处理的一组动物相比皮肤炎症的抑制百分数。本发明化合物从30μg/耳的浓度开始显著降低炎症。实施例10：在治愈性(curative)慢性情况(牛皮癣模型)下皮肤(局部)抗炎活性的证明
将大戟二萜醇酯(1μg)在第0、2、4、7和9天局部施用于小鼠右耳的整个外表面。在第7、8和9天以2000μg/10μl/次施用的剂量将待研究化合物或载体每天局部施用两次，然后在第10天仅施用一次。
在D0、D2、D4、D7和D9天在施用大戟二萜醇酯6小时后测量右耳和左耳间的厚度差，由此评价皮肤损伤尺寸和炎症程度。
从施用的第一天开始，本发明化合物使得炎症显著降低40％以上(p＜0.001)。该效果持续到该研究结束并变得更显著，在D10所达到的炎症降低大于55％(p＜0.001)。
                      药物组合物 实施例11：治疗炎性疾病的片剂制备1000片片剂(各含有10mg剂量)的配方实施例1的化合物                         10g羟丙基纤维素                            2g小麦淀粉                                10g乳糖                                    100g硬脂酸镁                                3g滑石                                    3g实施例12：治疗牛皮癣的软膏制备100kg软膏(含1％剂量)的配方实施例1的化合物                         1000g赋形剂(其量足以达到100kg)：鲸蜡醇、硬脂醇、异丙醇；羊毛脂，聚乙二醇单硬脂酸酯，桂樱的蒸馏水

Claims (10)

1.式(I)化合物、其旋光异构体(若存在的话)及其与可药用酸的加成盐：
Figure A0081764800021
其中：-Het1和Het2可以相同或不同，各自代表杂芳基，-A代表一根键或线性或支化(C1-C6)亚烷基，其中杂芳基应理解为意指芳族单环基团或双环基团，其具有5-12个环成员且含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂芳基可任选被一个或多个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤原子和线性或支化的(C1-C6)烷基、羟基、线性或支化的(C1-C6)烷氧基、线性或支化的(C1-C6)多卤代烷基、硝基和氨基(任选被一个或多个线性或支化的(C1-C6)烷基取代)。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其旋光异构体(若存在的话)及其与可药用酸的加成盐，其中Het1代表任选取代的吡啶基。
3.根据权利要求1的式(I)化合物、其旋光异构体(若存在的话)及其与可药用酸的加成盐，其中Het2代表任选取代的吡啶基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，其为3-(3-吡啶基)-5-[N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯。
5.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物
Figure A0081764800022
其中Het1的含义同式(I)且R1代表线性或支化(C1-C6)烷基，与式(III)化合物反应：
         H2N-A-Het2           (III)其中Het2和A的含义同式(I)，得到式(IV)化合物：
Figure A0081764800031
其中Het1、Het2和A的含义同式(I)，使式(IV)化合物与硫化试剂反应，得到式(I)化合物，若需要，可按常规提纯技术进行提纯，且根据需要转化为与可药用酸的加成盐。
6.根据权利要求5的制备3-(3-吡啶基)-5-[N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯的方法，其特征在于使式(IIa)化合物-式(II)化合物的特例：
Figure A0081764800032
其中R1的含义同前，与式(IIIa)化合物-式(III)化合物的特例，反应：
Figure A0081764800033
得到式(IVa)化合物-式(IV)化合物的特例：使式(IVa)化合物与硫化试剂如Lawesson试剂反应，得到3-(3-吡啶基)-5-[N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯，该化合物根据常规提纯技术进行提纯并根据需要转化为与可药用酸的加成盐。
7.3-(3-吡啶基)-5-[N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)亚氨基]-1，2-二硫杂环戊二烯的合成中间体，为N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酰胺。
8.药物组合物，包括根据权利要求1-4中任一项的化合物作为活性成分，单独或与一种或多种可药用的惰性无毒载体组合。
9.根据权利要求8的药物组合物，用于制造抗炎药物。
10.根据权利要求9的药物组合物，用于制造治疗牛皮癣的药物。
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