JPH06500803A - ペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ペネム誘導体 本発明は、ペネム化合物、その調製方法、及び本化合物を含む医学的、獣医学的 組成物に関する。

現在尚新しい抗生物質が必要とされ続けている。常習的な広い範囲にわたる既知 の抗生物質の使用によって、抵抗性のある病原菌が選抜されている。したがって 任意の抗生物質にとって、常に一定の効用はない。加えて、既知の抗生物質はあ る特定の種類の微生物のみにしか有効ではないという欠点があり、あるいは望ま しくない副作用を生じることがある。このように、上記欠点に悩まされない新し い抗生物質が強くめられている。

ベネム化合物は、特に第４アンモニウムペネムは有望な抗生物質である。過去に おいて、Ｃ−２側鎖における第４アンモニウムを特徴とするいくつかのペネム抗 生物質が研究されてきた。

Ｅ、Ｐｃｒ＋ａｎｅ　ｅｌ　ｚｌ、、’２−（Ｑｏｚ＋ｅ＋ｎ＊＋Ｙｘ■ｏｎｉ ｏ）ｍｓｔｈ７１　ｐｅｎｅｗ＋’、Ｉ。

＾＋＋ｆｉｂｉｏｌｉｃｓ　３９：１３５１１９８６１：Ｅ、Ｐ＋ｒ＋ｏｎｅ　 ｅｌ　ｔｌ　、、’ＮｏｔｅｌＱＯ３ｌｅＴｆｉｉｒｙ　ｇｍ＋ａｏｎｉｕｍ　 ｐｅａｅｍ＋：ｔｈｅ　［（ｐｒｒｉｄｉｎｏ）ｍｅ＋ｈ７１］ｐｈ＋ｎ７１　 ｄｅｒｉｙ［ｉｙｅ＋’、］、Ａ＋＋ｆｉｂｉｏｌｉｅ＋　４０＋１６３６（１ ９８７）：Ｍ、ＡＩｐｅ（ｉｎｎｉ　ｓｌ　ｘｉ、、’２−０１＋ｌｅｚｔｌｏ ｍ−ｓａｂ＋ｊｉｔｕｊｅｄ）ｍｅｔｈ７１ｐｅロｅｍｕ、ＩＩｌ、　Ｎ目＋ｏ ｇｅｎ　ｄｅｒｉｗｔｊｉｙｅｓ’、ｔｌｅｌ＋＋ｏｃ７ｅｌｅｓ　２７：１３ ２９（１９８ｇ）；Ｇ、ｒ＋ｔａｅｅ＋ｃｈｉ　ｅｔ　＊１．、’６−Ｈ７ｄ＋ ｏｔ７ｅｌｈ７１　ｐｔｎｅｍｓ−Ｔ！ａｌｅｆｔｓ　ｔｆｌｅ＋、Ｒｅｃｅｎ ｔ　Ａｄｗｉｎｅｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉ＋＋＋７　ａｔβ−Ｌ１＋ｔ ｓｍ　Ａｎｔｉｂｉｏ＋ｉｅ＋’、Ｐ、ｔｌ、ＢｅＩＩｔｌ）　ｅｄ、、Ｔｈｅ 　Ｒｏ７ａｌ　５ｏｃｉｅｔｙｏ！　Ｃｈｓｍｉ＋ｌｒ７．Ｌｏｎｄｏｎ　１９ ８９．ｐ、２２３−２４６゜不幸にもこれらのペネムは予期せぬ副作用として高 い急性毒性を示した。

本発明は、第４アンモニウムペネムを提供するものであり、これらのペネムはマ ウスで試験した最高投与量（１１００Ｇ−３ＧＯｈ／Ｋｌ　ｉ、！　）まで急性 毒性をしめさなかった。そして、次のような利点を示した。

（ｉ）腎臓のデヒドロペプチダーゼに対する安定性（１１）マウスにおける実験 的感染に対する優れた効用。

本発明の化合物は、式１で示される第４アンモニウムペネムおよびその医薬的に 許容可能な塩である。

ここで、Ｒ１は水素原子、負の電荷もしくはエステル残基である。

−（ＣＨ）　−Ａ−３ｏ３Ｈ１るい！！＜　ＣＨ）　ｐ−ｐ　ｏ　ａ　Ｈ２。

ｎ ここでｎは０．１もしくは２であり、Ａは次の基である。

−ＣＨ＝ＣＨ−（ＥもしくはＺ）、−０ＣＨ２＋。

−３ＣＨ２−もしくは−ＣＨｏＨ−。

ｂ）−（ＣＨ）　−ＰＯ３Ｈ２゜ ｎ −（ＣＨ２）ｌｌＳＯ２ＮＨＣＮ・ −（ＣＨ）　ＮＨ３０３Ｈ。

−（ＣＨ）　Ｃ０ＮＨ９Ｏ２ＣＨ３ ｆｌ もしくは−（ＣＨ）　Ｃ０ＮＨ９Ｏ２ＣＦ３．ここでｎは上ＩＩ 記定義と同一： ｃ）　（ＣＨＳ）　−Ｗ　（ＣＨ２）、Ｚ、　ここでＷは２ｍ アリーレン基もしくはヘテロサイクルジイル基（ｈｅｌ＋＋ｏｃ７ｃｌｔｄｉＴ ｌ　）　、　ｍは０もしくはｌ、ｎは上記定義と同一テアリ、ＺはＣＯＨ，ＰＯ Ｈ，５ｏ２ＮＨＣＮ。

ＮＨ３ＯＨ，Ｃ０ＮＨ３０ＣＨ３，もしくはＣｏＮＨ３Ｏ２ＣＦ３である； ｄ） ここでＹはＯもしくはＮＨ，ＸはＮＨ，Ｎ−ＯＨもしくはｎが上記定義と同一で あるＮ−〇＝（ＣＨ２）ｆｌ＋１ＣｏＯＨである； ｅ）　（ＣＨ２Ｓ）　ｌ−Ｗ’　、ここでＷ′は生理的なｐＨで陰イオンに転換 可能なヘテロサイクリル（ｈｓｔｅｒｏｃ７ｃ１７１）基であり、ｍは上記定義 と同一である。

アリーレンとは、好ましくはフェニレンもしくはナフチレン基である。

ヘテロサイクルジイル基は、好ましくは任意に置換された５員もしくは６員の不 飽和もしくは飽和の複葉環であり、少なくとも１つの窒素、酸素、もしくは硫黄 原子を含み、より好ましくはフランジイル、チオフェンジイル、テトラゾールジ イル、チアゾールジイル、インチアゾールジイル、オキサゾ−ルジイル、イソオ キサゾールジイル、チアジアゾールジイル（ｆｈｉ１ｄｉｓ＊ｏｌｅｄｉ７１　 ）もしくはビロールジイル基である。

ヘテロサイクリル基は、好ましくは任意に置換された５員もしくは６員の不飽和 もしくは飽和の複素環であり、少なくとも１つの窒素、酸素、もしくは硫黄原子 を含む。好ましい置換基は、ヒドロキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル及びオキソ基であ る。より好ましくは、ヘテロサイクリル基は、フラニル、チオフェニル、テトラ ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、チア ジアゾリル、ピロリル、もしくはトリアジニル基、及び最も好ましくは２，５− ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン −３−イル基、２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ− １，２，４−トリアジン−３−イル基、もしくはＬ　２．３．４−テトラゾルー ５−イル基である。

式Ｉの化合物で医学的、もしくは獣医学的に許容可能な塩は本発明に含まれる。

これらの塩は、式Ｉの化合物及び医学的、もしくは獣医学的に許容可能な塩基か ら調製され得る。塩基としては、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属の水 酸化物、特にナトリウムもしくはカリウムの水酸化物のような無機塩基、あるい は例えばリジン、プロカイン、アルギニンのようなアミノ酸を含めてトリエチル アミンのような有機塩基がある。

Ｒ１が意味する好ましいエステル残基とは、式Ｉのペネムエステルを形成するも のであり、経口投与後胃腸管から吸収されその後特定の血清エステラーゼによっ て血流中で加水分解される。例としては以下のものがある。

−アシルオキシメチルもしくはｌ−（アシルオキシ）エチル；−遊離のもしくは メチル化したもしくはアセチル化したヒドロキシもしくはアミノ基によって環が 置換されたもしくは置換されてないベンゾイルオキシメチルもしくは１−（ベン ゾイルオキシ）エチル； 一アルコキシカルボニルオキシメチルもしくは１−（アルコキシカルボニルオキ シ）エチル； −３−フタリジル： ＝５位の位置でｃｌ−Ｃ４アルキル基によって任意に置換された２−オキソ−１ ，３−ジオキソラン−４−イル；−５位の位置でフェニルもしくはＣＩＣ４アル キル基によって任意に置換された（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ ル）メチル； −ＣＨＣｏ　Ｒ’基、ここでＲ′はＣｔ　Ｃ４直鎖状もしくは分枝状アルキルも しくはベンジルである；又は−４位の位置でＣＩＣ４アルキル基によって任意に 置換された２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル。

上記Ｒｉの定義において“アシル０という用語は直鎖状もしくは分枝状Ｃ−Ｃア ルカノイルもしくはＣ−Ｃ８シクロアルカノイル基を含む意図で用いられている 。

特別に好ましい化合物を表１に掲載した。

表　１ 式１の化合物は、式■の化合物もしくはその保護誘導体（ここでＲは上記で定義 したもの）を式■のペネム中間体と反応させることからなる方法により調製され 得る。

ここで、Ｐは水素もしくはヒドロキシ保護基であり、Ｐ′はＲ１もしくはカルボ キシ保護基である。そして、Ｌは式■の置換されたピリジンによる核性の置換が 可能な離脱基である。

水素でないときのＰ及びＰ′のように任意に存在する保護基及び式■中のＲ基に 存在する官能基を保護するのに望まれる他の保護基は、その後除去され、所望の 場合には得られた化合物は有機もしくは無機の塩基によりその塩に転換される。

それから、得られた化合物は、Ｐ′基除去後、ＲＩＬ（ここでＲ１はエステル残 基であり、Ｌは上記定義の通り）の適切な化合物との反応によりエステルに任意 に転換し得る。

例えば、離脱基りはスルフォニルオキシ基−ｏｓｏ２Ｒ′（ここでＲ′は未置換 のもしくは置換されたアルキル基もしくはアリール基であり、又はヨウ素、臭素 、塩素のようなハロゲン原子である）でよい。特に好ましいスルフォニルオキシ 基はトリフルオロメタンスルフォニルオキシ−ｏｓ０２ｃＦ３である。

カルボキシ保護基Ｐ′は、−ＣＯ２一部分と共に、エステル化したカルボキシ基 を形成する基であればどのような基でもよい。カルボキシ保護基の例としては、 特にｃＬ−０６アルキル基例えばメチル、エチル、第３ブチル；ハロ置換された Ｃｔ−０６アルキル基、例えば２，２．２−トリクロロエチル；Ｃ２−Ｃ４アル ケニル基、例えばアリル；未置換のもしくは置換されたアリール基、例えばフェ ニル及びｐ−ニトロフェニル；未置換のもしくは置換されたアリールＣ１−Ｃ６ アルキル基、例えばベンジル、ｐ−ニトロ−ベンジル及びｐ−メトキシ−ベンジ ル；アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、例えばフェノキシ−エチル：又は ベンズヒドリル、０−ニトロ−ベンズヒドリル、アセトニル、トリメチルシリル 、ジフェニル−第３−ブチル−シリル及びジメチル−第３−ブチル−シリルのよ うな基又はピバロイルオキシメチルもしくはフタリジルのような基である。

特に好ましいカルボキシ保護基は、アリル、ｐ−二トロペンジル、トリメチルシ リル、ジメチル−第３−ブチル−シリル、及びトリクロロエチルである。

特に好ましいヒドロキシ保護基Ｐは、トリメチルシリル、第３−ブチルジメチル シリル、もしくはカーボネート例えばｐ−二トロペンジルオキシ力ルボニル、ア リルオキシカルボニル及びテトラヒドロピラニルである。

式■の化合物と式■の化合物との反応は適切な有機溶媒好ましくは非プロトン性 溶媒中で行う。そのような溶媒は例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムア ミド、アセトンもしくは例えばジクロロメタンのようなハロゲン化した炭化水素 である。

反応温度は好ましくは約−１００℃から約＋６０℃さらに好ましくは一７０℃か ら＋４５℃である。

Ｌがハロゲンである弐■の化合物と式■の化合物が反応する場合、銀の塩、とく にそれが溶媒中に溶解する場合、例えばＡｇＣｊ　及びＡｇ０８ｏ２ＣＦ３を存 在させると有益である。

保護基の除去は、それ自体既知の方法によって実施可能である。例えば、シリル 基は温和な酸性条件下もしくはフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化 物イオンにより除去可能である。ｐ−ニトロベンジル基は、例えば接触水素化も しくは鉄および亜鉛のような金属による還元により除去可能である。

カルボン酸アリルは、酢酸、２−エチルへキサン酸もしくはそれらのナトリウム 塩及びカリウム塩のような有機酸もしくはその塩によるトランスアリレージタン （ｊｒ＊ｍ＋＊１１７１ｓｔｉｏｎ　）によって開裂させることができる。この 反応は、トリフェニルホスフィン−パラジウム錯体、好ましくはテトラキス−ト リフェニルホスフィン−ｐｄ（０）によって触媒される。

得られた化合物の任意の塩化及びエステルを形成するために行われる上記で定義 した式ＲｔＬの化合物との反応は、公知の古典的方法に従って行う。

式■のペネム中間体は、我々のＵＳ　Ｐｕｅ＋＋　４，８６３．９１４　（１９ ８９年、９月　５日）で記述されている公知の化合物である。

式■の置換したピリジン及び化合物ＲｔＬは公知の化合物であるか、あるいは公 知の化合物から古典的な方法で調製することができる。

本発明によって提供される式Ｉの化合物は、よく効き、広範スペクトルの、毒性 のない、抗菌性の薬剤であり、第４アンモニウム基を持たないほとんどのペネム 抗生物質と比較して、グラム陽性及びグラム陰性の病原体を実験的に感染させた マウスに対してより効果的な作用を示した。他の第４アンモニウム化合物と比較 して、式Ｉの化合物は、毒性を持っていないことが証明されている。表２は実施 例１に記載の代表的化合物について得られた生体内のデータを示している。この 化合物の急性毒性はマウスで３０００ｍｇ／にπ１．　Ｄ、以上であった。

邑ｌ マウス１の全身感染に対する式Ｉの化合物Ｒ＝ＣＨ２Ｓｏ２ＮＨＣＮ　（実施例 １）の生体内作用、ＦＣε２２１０１　との比較実施例Ｉ　ＦＣＥ　２２１０１ Ｓ、ｓｔｒｅｗｓ　１２０分　Ｇ、　１６　０．７ＧＥ、ｃｏｌｉ　３ｆ１９Ｇ −３６０分　０．６５　１０Ｓ、＋ｔｅｅｔｌ目６０−１８０分　８．５０　８ ０ａ）雌のマウスＣＤ　１　（Ｃｈｒ＋ｌｅ＋　Ｒｉｙｅｒ、　Ｈｔ１７）、体 重２２＝２ｇを用い、腹腔内経路により、実験的に感染させた。８匹の個体を各 々の化合物の濃度で用い、皮下に投与した（　０．１＋ｉｌ　／　１６ｇ体重） 。死亡数が毎日記録され５日目に生き残っていた個体数から累積効果投与量（Ｅ 　Ｄ　５ｏ）を計算した。

ｂ）皮下への累積投与量 Ｃ）感染微生物は、Ｓ、ｘｕｒｅａ＋、Ｈｓｐｈ７１ｏｃｏｃｃｕｓ　ｓｔｒｅ ｗｓ　ＳｉｇｈＡＴＣＣ１３７０９；Ｅ、Ｃｏ１１．Ｅｓｃｈｅ＋１ｅｈｉｉ　 ｃｏｌｉ　Ｇ　（臨床分離物）；Ｓ、　ｆｚｅｅｉｌ目、Ｈｒｅｐｊｏｅｏｅｅ ａ＋　ｊｘｅＣｓｌ目３Ｎ？（臨床分離物）ｄ）感染後の時間（分） ＊　Ｆ　ＣＥ　２２１０１は、現在臨床上の評価を受けている最も進んだペネム のひとつであり、（ＩｏａｔａｚＩｏｊ　Ａｌ１ｍ１ｅ＋ｏｂｉｘｌＴｈｅｒｓ ｐ７．Ｓａｐｐｌｅｍｅｎｊ　Ｃ＋ｏ　Ｖｏｌｕｍｅ　２３，１９８９．ｐｐ、 １−２０８）従来技術の重要な参照化合物として取り上げた。

本発明の化合物は、高い抗菌性作用を持っているので、例えば、呼吸系管の感染 症、例えば、気管支炎、気管支肺炎もしくは胸膜炎；肝胆管及び腹部の感染症； 敗血症；尿管の感染症、例えば腎孟炎もしくは膀胱炎：産科、婦人科の感染症、 例えば子宮けい炎もしくは子宮内膜炎；耳、鼻、のどの感染症、例えば耳炎、副 鼻腔炎もしくは耳下腺炎などの治療に有用である。

本発明化合物は、人間もしくは動物に対して、様々な投薬形式で投薬する事がで きる。例えば、錠剤、カプセル、ドロップ、シロップとして経口投与したり、生 薬として直腸投与したり、非経口投与例えば、（溶液もしくは懸濁液として）静 脈中もしくは筋肉に投与する。緊急の場合には静脈中への投与が好ましく、この 他エアゾールもしくは噴霧器用の溶液としての吸入；生薬としての腟内投与；局 所的にはローション、クリーム及び軟膏としての投与がある。式Ｉの化合物を含 む医学的、獣医学的組成物もまた本発明の範囲内に入っているが、これは例えば 、セファロスポリン用に用いられる通常の担体もしくは希釈剤を用いる事により 、古典的な方法で調製できる。

古典的な担体もしくは希釈剤としては、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、澱 粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、セルロース等がある。様々な 動物に対して１日に体重１贈当たり約０．５■から約１００■を投与できる。正 確な投薬量は、治療対象の年齢、体重、条件及び投薬の頻度、経路に依存する。

本発明化合物の好ましい投与方法は、非経口投与である。この場合、例えば成人 に対しては、１回に約２５０■から約１０００■好ましくは約５００■、１日に １〜４回以下に述べるような適当な溶媒中に溶解させて投与する。例えば、筋肉 注射用にはリドカイン塩酸塩溶液の無菌水を溶媒とし及び静脈注射用には無菌水 、生理的塩性溶液、ブドウ糖溶液もしくは古典的な静脈注射用流体もしくは電解 質溶液などである。さらに、本発明化合物は予防用の抗菌性薬剤としても使用可 能であり、例えば洗浄、もしくは表面殺菌組成物として用いられる。例えば、本 化合物を０．２から１重量％洗浄やスプレー等に使用する通常の不活性な乾燥し たもしくは水性の担体に混合したり、懸濁させたり、溶解させたりして使用する 。本化合物はまた動物の飼料中の栄養追加としても有益である。本発明のその他 の特徴は次にのべる具体的な実施例で明らかになるであろうが、これらの実施例 は本発明を例示するために挙げるのであって本発明を限定するものではない。

実施例１ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−［４−［４−（Ｎ −シアノスルファモイラト）メチル−１−ピリジニオ］メチルフェニル］ペネム −３−カルボン酸Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２６０Ｉ１１）を、乾燥Ｄ ＭＦ（３ｍｌ）中のアリル（５Ｒ，６３）−６−［１（Ｒ）ヒドロキジエチル］ 　−２−［４−（ブロモメチル）フェニル］ペネムー３−カルボキシレート（７ ５０■）とＮ−シアノ−４ピリジルメタン−スルホンアミド（３００■）との混 合物に加えた。

溶液を室温で１０時間攪拌した。Ｅ　ｔ　２０　（５０ｍｌ）を滴下して添加し た。粘着性の固体を分離し新鮮なＥｔ２０のもとで粉砕し黄色の微粉末を得た（ ７１２■）。

ＩＨＮＭＲ（ｉ！ＯＯＭＨｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｓ　）　：１．２０（ｄ、 Ｊ＝　６．８Ｈｚ、３Ｈ）３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．６　、　５．９Ｈｚ、ＬＨ ）４．０Ｇ（ｄｄ　、Ｊ＝５．９．　４゜６．　６．８Ｈｚ、ＬＨ）４、５０　 （ｍ、２　Ｈ） ４．５６（ｓ、２Ｈ） ５．０６（ｍ、２Ｈ） ５．２４　（ｄ、Ｊ　＝　４．６Ｈｚ、Ｌ　Ｈ）５．６９（ｍ、ＬＨ） ５．７８（ｄ、Ｊ＝　１．６ｔ（ｚ） ５．１１４（ｓ、２Ｈ） ７．５［１（ｓ、４Ｈ） ８、Ｈ（ｄ、Ｊ＝　６．７Ｈｚ、２Ｈ）９．１４　（ｄ、Ｊ　＝　６．７Ｈｚ、 ＩＨ）この物質を、ＴＨＦ　（１８ｍｌ）　、　ＣＨ２Ｃｌ　２（１８ｍｌ）　 。

ＣＨ３ＣＮ　（２４ｍｌ）及びＨＯＡｃ　（２１ｍ１）中に溶解した。

混合物をアルゴン雰囲気中でｐｐｈ３　（７５■）及びＰｄ（ＰＰｈ　）　７５ ■）存在下で攪拌した。３０分後もう１回当量の触媒を加え、ＴＬＣで反応が終 了したと判断されるまで懸濁液を攪拌した。

Ｅｔ２０を加え遠心分離で収集した固体を水／アセトン　９Ｇ／１０に溶解し、 逆相りｏｖトゲラフイー　（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ−１８Ｍ！＋ｃｋ、溶 離液として水／アセトン−９１１／１１）　）で純化した。適当な部分を合わせ 凍結乾燥して標題の化合物を得た。（３１０■）’Ｈ−ＮＭＲ（２ＧＯＭＨｚ　 、　ＤＭ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　）　：１．１５　（ｄ、Ｊ　−６，８Ｈｚ、３Ｈ）３ ．６５（ｄｄ、Ｊ＝　１．６．　６．４Ｈｚ、ＩＨ）３．９３（ｄｄ　；Ｊ−６ ，４，５，３，６，８Ｈｚ、ＬＨ）４．５４（ｓ、２Ｈ） ５．１５（ｄ、Ｊ＝　５ｊＨ３ＬＨ） ５．５８　（ｄ、Ｊ　＝　１．６Ｈｚ、ＬＨ）５．８０（ｓ、２．Ｈ） ７．４７（ｍ、４Ｈ） ８．１０（ｄ、Ｊ＝　６．８Ｈｚ、２Ｈ）９．１２（ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ、２Ｈ ）Ｕ、Ｖ：λ　（Ｈ２Ｏ，ＮａＨＣＯ３１ｅｑ）３３０ｎｍ。

ｍ１工 Ｍ　ｅ　ＯＨ（７０ｍｌ）中のトランス−３−ピリジルアクリル酸（９５０■） を少しずツＫ　ＯＭ　ｅ　（４４５■）で処理した。

溶液を室温で２０分間攪拌し真空下で濃縮した。残渣にアセトンを加え得られた 固体を濾過して、トランス−３−ピリジル−アクリル酸のカリウム塩を得た。

ＤＭＦ（９ｍｌ）中の上記塩（２００■）を臭化アリル（１００薦）で処理した 。溶液を室温で１６時間攪拌した後真空下で濃縮した。

得られた混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。有機層を分離して、Ｈ ２Ｏで洗浄しく４回）、乾燥し蒸発させて油としてトランス−３−ピリジルアク リル酸のアリルエステルを得た（１５０■）。

上記の粗物賀をＤＭＦ　（０，２ｍ１）に溶解し、ＤＭＦ　（ｆｌ、６ｍ１）中 のアリル（５Ｒ，６！９）−，６−［ｌ　（Ｒ）ヒドロキシエチル］−２−［４ −（ブロモメチル）フェニルコペネムー３−カルボ　゛キシレート（２３０■） の溶液中に加えた。溶液を室温で５時間攪拌し、それからＥｔ２０を加えた。分 離したゴムのような固体をＥｔ２ｏで洗浄しく３回）、真空ポンプでストリッピ ングした。得られた残渣を、ＣＨ３ＣＮ　（１Ｇ＋１１）　、　ＨＯＡ　ｃ　（ ３ｍｌ）、ＴＨＦ　（８ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ　、、（８ｍｌ）中に溶解し、アル ゴン雰囲気下でＰＰｈ　及びｐａ　（Ｐｐｈ３）４　（各々６０■）の存在下で 攪拌した。１時間後再びＰＰｈ３及びＰｄ　（ＰＰｈ３）　４を加え、もう１時 間攪拌した（ＴＬＣモニタリング）。Ｅｔ２０を滴下して加え遠心分離後に収集 された粗な固体を水／アセトン　９Ｇ／１Ｇ中に溶解し逆相クロマトグラフィー で純化した（ＬｉＣｈｏｐ＋ｅｐ　Ｉｔｓ−１８、溶離液として水／アセトン　 ９０／ＩＱ）。適当な部分を凍結乾燥して標題の化合物（１００■）を得た。

ＩＨＮ　ＭＲ（２００ＭＨｚ　、Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯｄＧ’　）　’１．１５　（ｄ 、Ｊ　＝　６．４Ｈｚ、　３Ｈ）３．６２（ｄｄ、Ｊ＝　１．７，６．７Ｈｚ、 ＩＨ）３．９３（ｄ、Ｊ＝　６．７．　６．４Ｈｚ、ＬＨ）５．５９（ｄ、Ｊ＝ 　１．７）（ｚ、ＩＨ）５．７９（ｓ、２Ｈ） ６．８５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ＬＨ）７．５０（ｍ、４Ｈ） ７．５３（ｄ、Ｊ＝１６．ＯＨｚ、ＩＨ）８．１２（ｄｄ、Ｊ−５，２，ｌｌ。

ＧＨｚ、ＩＨ）１８０（ｄ、Ｊ＝　Ｂ、ＯＨｚ、ＩＨ）９．０８（ｄ、Ｊ＝　６ ．２Ｈｚ、ＩＨ）９．３８（ｓ、ＬＨ） Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　ｖ　３００Ｇ−３７００，＋７７０．　１５ｇｃｍ− ’。

層１ｘ 実施例３ （５Ｒ，６Ｓ）−６−ロ１（Ｒ）ヒドロキシエチル］−２−１１：４−（４−カ ルボキシラドメチルチオ−１−ピリジニオ）メチルフェニル］ペネムー３−カル ボン酸ＤＭＦ　（１１０ａ＋１）中で４−ピリジルチオ酢酸（３，３１１ｇ）。

Ｎ　Ｅ　ｔ　３（３，０６ｍｌ　）及び臭化アリル（１，８６ｍ１）を室温で１ 日間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ及びＡｃｏＥＴ間で分配し た。有機層をＨ２０。

ＮａＨＣＯ３ａｃｑ、塩性溶液の順番で洗浄し、それからＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４ で乾燥し真空中で濃縮して４−ピリジルチオ酢酸のアリルエステル（１，２３ｇ ）を得た。

ＤＭＦ　（０，５ｍ１）中の上記粗エステル（１０６■）を、ＤＭＦ（ＯｊｍＪ ）中のアリル（５Ｒ，６３）−６−［１（Ｒ）ヒドロキシエチル］　−２−［４ −（ブロモメチル）フェニル］ペネムー３−カルボキシレート（２００■）溶液 に加え、溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空ポンプでストリッピングした 。残渣を最少量のアセトン中に溶解し、ＡｅＯＥｔを加えて油を分離しＡｃ０Ｅ 　ｔで洗浄しく２回）、それから機械ポンプでストリッピングし暗黄色泡（１９ ０■）を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（２０（１ＭＨｚ、アセトン　ｄ６）：１．２９（ｄ、Ｊ＝’６． ４Ｈｚ、３Ｈ）３．８８（ｄｄ、Ｊ＝　１．６．　６．９Ｈｚ、ＩＨ）４．１８ （ｍ、ＬＨ） ４．４４（ｓ、２Ｈ） ４．５−４．７　（ｍ、４Ｈ） ４、Ｈ（ｄ、Ｊ＝　５．１Ｈｚ、ＬＨ）５．０−５．４　（ｍ、４Ｈ） ５．７　−６．０　（ｍ、２Ｈ） ５．９７（ｄ、Ｊ　冨　１．６．） ６．１０（ｓ、２Ｈ） ７．５　−７．７　（ｍ、４Ｈ） ８．０９（ｄ、Ｊ＝　７．２Ｈｚ、２Ｈ）９．２３（ｄ、Ｊ　−７，２Ｈｚ、２ Ｈ）上記の固体の泡（１８５■）をＣＨａ　ＣＮ　（１０ｍｌ）　、ＨＯＡ　ｃ （２，５＋ｓｌ）　、Ｔ　ＨＦ’　（１６ｍｌ）　、ＣＨ２Ｃ１２（１０ｆｆｉ ｌ）　（Ｄ溶液に溶解した。混合物をアルゴン雰囲気でＰＰｈ３（１０１１■） 及びｐｄ（ｐｐｈ３）　４　（１００■）の存在下でＴＬＣにより反応をモニタ リングしながら３０分間攪拌した。固体の沈殿を完了させるためＥｔ２０を加え 、遠心分離で固体を回収した。粗度物を、逆相りｏｖトゲラフイーで純化した（ ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ−１８Ｍｅｒｃｋ。

溶離液として水−水／アセトン勾配）。生成物を含む収集物を凍結乾燥して、標 題の化合物（８０■）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ａ　）　：１．１５（ｄ 、Ｊ−６ｊＨｚ、３Ｈ） ３．７４（ｄｄ、Ｊ−１，６，６，３Ｈｚ、ＩＭ）３．９５（ｄ　、Ｊ＝　６ｊ 、６．３Ｈｚ、ＩＨ）５．６１（ｓ、２Ｈ） ５．６６（ｄ、Ｊ＝　１．６Ｈｚ、ＬＨ）［４３（ｍ、４Ｈ） ７、Ｈ（ｄ、Ｊ＝　６．８Ｈｚ、２Ｈ）１７５　（ｄ、Ｊ　−５，８Ｈｚ、２　 Ｈ）Ｉ　Ｒｖ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）　３０１０−３７００’、　１７７５．　１６２ ５．　ｓ−’。

ｌＫ Ｕ、　Ｖ、　ス　（Ｈ２０）　３１０１１１−ａｘ 実施例４ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕−２−（４−Ｃ３−（カル ボキシラドメトキシ）−１−ピリジニオコメチルフェニル）ベネム−３−カルボ ン酸無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中のアリル（５Ｒ，６３）−６−［１（Ｒ）ヒドロキ シエチル］　−２−［４−（ブロモメチル）フェニル］ペネムー３−カルボキシ レート（７００■）溶液を３−（アリルオキシカルボニルメトキシ）ピリジン（ ３６Ｑ＋ｇ）で処理し室温で２２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡＣと水と の間で分配した。水性相をジクロロメタンで洗浄し真空下で蒸発乾燥させた。油 状の残渣をＣＨＣＮ／ＣＨ３Ｃｏｏ）Ｉ　ＬＯＬＬ（３０ｍｌ）に溶解し、得ら れた溶液をＰＰｈ３　（３００■）及びＰｄ　（ＰＰｈ３）　４　（３００■） で処理し２時間攪拌した。

アセトニトリル（２０ｍ１）を加え沈殿物を濾過し、最少量の水に溶解し、逆相 クロマトグラフィーで純化した（Ｌｉｃｈ＋ｏｐｔｅｐ　ＲＰ−ＩｇＭｓｒｃｋ ■、溶離液として水／アセトン混合液を使用）。生成物を含む部分を凍結乾燥し て標題の化合物を得た（３００■）。

ＵＶ（ＨＯ）λ　３３０＋＋ｍ　（ｅ　＝　６１１０）ｍＩＸ Ｐ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　２０　）！１ｅ（ｄ、Ｊ−６，３Ｈｚ、３ Ｈ） ４．０Ｌ（ｄ、Ｊ＝　５．８Ｈｚ、ＬＨ）４．２５（ｄ　、Ｊ＝　５．８．　６ ．３Ｈｚ、ＩＨ）４．７０（ｓ、２Ｈ） ５．０（ｓ、２Ｈ） ７、４Ｇ、７．５０　（２ツのｄ、Ｊ＝８．２　Ｈｚ、２Ｈ）７．８−８．２　 （ｍ、２Ｈ） ８．４９（ｄ、Ｊ＝　５．８Ｈｚ、ＬＨ）１１．６０（ｓ、１Ｈ） 実施例５ 前の実施例に記述した操作により次の化合物を同様に調製した。

（５Ｒ，６３）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−［３−（４−カル ボキシラド−１，３−チアゾルー２−イル）−１−ピリジニオ］メチルフェニル ］ペネム−３−カルボン酸；（５Ｒ，６９）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチ ル］−２−［４−（４−カルボキシラド−１，３−オキサゾルー５−イル）−１ −ピリジニオ］メチルフェニル］ペネム−３−カルボン酸； （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−［３−（１−Ｈ−１ ，２，３，４−テトラゾルー５−イル）−１−ピリジニオ］メチルフェニル］ペ ネム−３−カルボン酸；（５Ｒ，６３）−８−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］ −２−［４−（１−Ｈ−４，２，３，４−テトラゾルー５−イル）−１−ピリジ ニオ］メチルフェニルコベネム−３−カルボン酸。

国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／６７５ 　８３１４−４Ｃ（７２）発明者　ジャベス、ダニエラ イタリー国、２０１４６・ミラン、ビア・コスタンツア・ヌメロ・３ （７２）発明者　ペローネ、エツトレ イタリー国、２００１０・ボツファロラ・テイチーノ（ミラン）、ビア・アルド ・モロ・ヌメロ・４４ Ｉ （７２）発明者　デラ・ブルーナ、コスタンテイーノイタリー国、２００１７・ ロー・ミラン、ビア・トグリアツテイ・ヌメロ・４３ （７２）発明者　アルペジアー二、マルコイタリー国、２０１３２・ミラン、ビ ア・トルメツツオ・ヌメロ・１２１５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式Ｉの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素原子、負の電荷も しくはエステル残基；Ｒは： ａ）−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＣＯ２Ｈ， −（ＣＨ２）ｎ−Ａ−ＳＯ３Ｈもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｐ０３Ｈ２ （ここでｎは０．１もしくは２であり、Ａは基−ＣＨ＝ＣＨ−（ＥもしくはＺ） 、−ＯＣＨ２−，−ＳＣＨ２−もしくは−ＣＨＯＨ−）；ｂ）−（ＣＨ２）ｎ− Ｐ０３Ｈ２， −（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＮ， −（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ３Ｈ， −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３もしくは−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２ ＣＦ３ （ここでｎは上記の定義と同じ）； ｃ）−（ＣＨ２Ｓ）ｍ−Ｗ−（ＣＨ２）ｎＺ（ここでＷはアリーレン基もしくは ヘテロサイクルジイル基であり、ｍは０もしくは１，ｎは上記の定義と同じであ り、Ｚは、Ｃ０２Ｈ，Ｐ０３Ｈ２，Ｓ０２ＮＨＣＮ，ＮＨＳ０３Ｈ，ＣＯＮＨＳ ０２ＣＨ３もしくはＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３）；ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここでＹはＯもしくはＮＨ及びＸはＮＨ，Ｎ−ＯＨもしくはＮ−Ｏ−（ＣＨ２ ）ｎ＋１ＣＯＯＨ（ｎは上記定義と同じ）｝又は ｅ）−（ＣＨ２Ｓ）ｍ−Ｗ′（ここでＷ′は生理的ｐＨで陰イオンに転換可能な ヘテロサイクリル基、ｍは上記の定義と同じ）］ 及びその医薬的に許容可能な塩。 ２．Ｒ１が負の電荷である請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその塩。 ３．（５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）ヒドロキシエチル］−２−〔４−［４−（ Ｎ−シアノスルファモイラト）メチル−１−ピリジニオ］−メチルフェニル］ペ ネム−３−カルボン酸、もしくは（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１（Ｒ）ヒドロキシエ チル］−２−｛４−［３−（カルボキシラドメトキシ）−１−ピリジニオ］メチ ルフェニル｝ペネム−３−カルボン酸である請求項１に記載の式Ｉの化合物もし くはその塩。 ４．請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその塩の調製方法であり、式ＩＩの 化合物もしくはその保護誘導体（式中Ｒは上記で定義してある）を式ＩＩＩのペ ネム中間体（式中Ｐは水素もしくはヒドロキシ保護基、Ｐ′は請求項１で定義し たＲ１もしくはカルボキシ保護基であり、Ｌは式ＩＩの置換ピリジンによって求 核性の置換が可能な離脱基である）と反応させ、所望ならは存在している保護基 を除去し、また所望ならは得られた一般式Ｉの化合物をその塩もしくはＲ１がエ ステル残基である一般式Ｉの化合物に転換することからなる前記調製方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）５．医薬的もしくは獣医薬的に許容可能な希釈剤もしくは担体及び活 性成分としての請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的もしくは獣医薬 的に許容可能な塩もしくはエステルブロドラグ（ｐｒｏｄｒｏｇ）からなる薬物 組成物。 ６，人間もしくは動物のからだの医療的な処置で使用される請求項１に記載の式 Ｉの化合物もしくはその塩。 ７．抗菌性の薬剤として使用される請求項６に記載の化合物もしくは塩。 ８．抗菌剤として使用する薬剤の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物 もしくはその塩の使用。