HUT64074A - Process for producing penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgyát eljárás képezi peném-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és állatgyógyászati szerek előállítására.

Uj antibiotikumok előállítására folyamatosan fennáll az igény.

Az ismert antibiotikumok széles körű alkalmazása miatt a kórokozók rezisztens törzsei szelektálódtak.

Ezért nincs konstans hatása valamely adott antibiotikumnak. Ezenkívül, az ismert antibiotikumoknak az a hátránya, hogy csak bizonyos tipusu mikroorganizmusok ellen hatásosak vagy nem kívánatos mellékhatásaik lehetnek. Ezért igen nagy szükség van olyan uj antibiotikumokra, amelyeknél a fenti hátrányok nem állnak fenn.

A peném-származékok, elsősorban a kvaterner ammónium-származékok_;sokat ígérő antibiotikumok. Már az elmúlt időkben végeztek kutatásokat néhány peném-antibiotikummal, amelyek a C-2 oldalláncon kvaterner ammóniumcsoportot tartalmaznak /*E. Perrone et al., 2-/Quaternary ammonio/-methyl penems, J. Antibiotics 39, 1351 /1986/; E. Perrone et al., Növel quaternary ammonium penems: the Z7pyridino/-methylJ-phenyl derivatives, J. Antibiotics 40, 1636 /1987/; M. Alpegiani et al., 2-/Heteroatom-substituted/-methyl penems

III. Nitrogén derivatives, Heterocycles 27, 1329 /1988/;

G. Franceschi et al., 6-Hydroxyethyl-penems-Ten years after, Recent Advances in the Chemistry of β -Lactam Antibiotics, P.H. Bently ed., The Royal Society of Chemistry,

- 3 London, 223-245 /1989/ J .

Sajnos ezek a peném-szármázékok nem várt mellékhatásként nagyfokú akut toxicitást mutattak.

A jelen találmány szerint olyan kvaterner ammónium-penémeket állítunk elő, amelyek egerekben nem mutatnak akut toxicitást a megvizsgált legnagyobb dózisban sem /1000-3000 mg/kg i.v./, és amelyek a következő előnyökkel rendelkeznek:

/1/ stabilak a vese dehidropeptidázaival szemben;

/ii/ kiváló hatásúak egerekben, kísérleti fertőzések ellen.

A találmány szerint az /1/ általános képletű kvaterner ammónium-penémeket állítjuk elő, amelyek képletében hidrogénatom, negativ töltés vagy észtercsoport, és

R jelentése:

a/ -/CH₂/_n-A-CO₂H, -/CH₂/_n-A-S0₃H vagy

-/CH₂/ -A-PO₃H₂t és ezekben a csoportokban n = zéró, 1 vagy 2 és A jelentése -CH=CH- /E vagy 7>l, -0CH₂~, -SCH₂“ vagy -CH0H-;

b/ -/CH₂/_n“PO₃H₂, -/CH₂/_nS0₂NHCN, -/CH₂/_nNHS0₃H, -/^CH2/n^cON^HSO2^CH3 vagy -/^CH2/_n ^CONHS°2^CF3' és ezekben a csoportokban n a fenti jelentésű;

c/ -/CH-S/ -W-/CH-/ -Z, ebben a csoportban W m z n • · · · · · • · · · «·· ··· • ·«·«·· « · ariléncsoport vagy heterociklusos diilcsoport, m = zéró vagy 1, n a fenti jelentésű és Z -CO₂H,

-PO₃H₂, -SO₂NHCN, -NHSO₃H, -CONHS0₂CH₃ vagy ~CONHSO₂CF₃ csoport;

d/ egy /a/ általános képletű csoport, amelyben Y oxigénatom vagy -NH-csoport és X jelentése -NH-, -N-/OH/- vagy -N-O-/CH₂/_n+^-COOH, amelyben n a fenti jelentésű; vagy e/ -/CH₂S/ “W'_t amelyben W' fiziológiás pH-értéken anionná alakulható heterociklusos csoport és m a fenti jelentésű.

A találmány tárgyát képezi a fenti vegyűletek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítása is.

Az ariléncsoport előnyösen fenilén- vagy naftiléncsoport.

A heterociklusos diilcsoport előnyösen adott esetben szubsztituált öt- vagy hattagú telítetlen vagy telitett heterociklusos gyűrű, amely legalább egy nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmaz, és még előnyösebben furándiil-, tioféndiil-, tetrazoldiil-, tiazoldiil-, izotiazoldiil-, oxazoldiil-, izoxazoldiil-, tiadiazoldiil- vagy pirroldiilcsöpört.

A heterociklusos csoport előnyösen adott esetben szubsztituált öt- vagy hattagú telítetlen vagy telitett • · · · • · · · « · · · • · · ·

- 5 heterociklusos gyűrű, amely legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz. Előnyös szubsztituensek a hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- és oxocsoportok. Még előnyösebben a heterociklusos csoport jelentése furil-, tienil-, tetrazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, pirrolil- vagy triazinilcsoport, a legelőnyösebben 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-1,2,4-triazin-3-il-, 2,5-dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il- vagy 1,2,3,4-tetrazol-5-ilcsoport.

A találmány körébe tartoznak az /1/ általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg és állatgyógyászatilag elfogadható sói. Ezeket a sókat az /1/ általános képletű vegyületekből és valamely gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható bázisból állítjuk elő. A bázis lehet szervetlen bázis, igy például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid, elsősorban nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy szerves bázis, például trietil-amin vagy aminosav, igy a lizin, prokain vagy arginin.

Az előnyös észtercsoportok olyan /1/ általános képletű peném-észtereket adnak, amelyek orális beadás után a gyomorbél-traktusból fel tudnak szívódni, majd a vérrendszerben a specifikus szérum-észterázok hatására hidrolizálódni.Ilyen észtercsoportok a következők: acil-oxi-metil- vagy l-/acil-oxi/-etil-; benzoil-oxi-metil- vagy l-/benzoil-oxi/-etil-, a gyűrűn adott esetben szabad, metilezett vagy acetilezett hidroxi• ··· ·· ·· • · » · · · ·· • · · · · · <· ··· • · ······ · · • · · ·· · · β ··

- 6 vagy aminocsoporttal szubsztituálva;

alkoxi-karbonil-oxi-metil- vagy l-/alkoxi-karbonil-oxi/-etil-;

3-ftalidil-;

2-oxo-l,3-dioxalán-4-il-, adott esetben az 5-helyzetben

1- 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva;

/2-oxo-l,3-dioxolén-4-il/-metil-, adott esetben az 5-helyzetben fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva;

egy ^csoP^ort< amelyben R' 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy benzilcsoport; vagy

2- oxo-5-tetrahidrofurilcsoport, adott esetben a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva.

r! fenti definíciójában az acilcsoport 2-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkanoilcsoport.

Az elsősorban előnyös vegyületeket az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze.

»

- 7 1. táblázat /1/ általános képletű vegyületek

Szám Izomer

1.	méta	-ch2so2nhcn
2.	méta	-sch2cooh
3.	méta	-OCH2COOH
4.	méta	-CH=CH-COOH
5.	méta	/1/4-dihidro-l,5-dihidroxi-4-oxo-2-
		-piridil/-metoxi-
6.	méta	/1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-
		-piridil/-metoxi-
7.	méta	,4~dihidro-5-hidroxi-l-/karboxi-
		-metoxi/-4-oxo-2-piridilJ -metoxi-
8.	méta	[/ i 14-dihidro-l, ÍF-dihidroxi-4-oxo-
		-2-piridil/-metil7-amino-
9.	méta	4-karboxi-2-tiazolil-
10.	méta	4-karboxi-fenil-
11.	méta	3-karboxi-fenil-
12.	méta	1,2,3,4-tetrazol-5-il-
13.	méta	-ch/oh/-so3h
14.	para	-CH2SO2NHCN
15.	para	-och2cooh
16.	para	-sch2cooh
17.	para	{Z’l-/karboxi-metil/-l, 2,3,4-tetrazol- -5-ilJ -tio} -metil-
18.	para	5-karboxi-4-oxazolil-

• · · • · ·

1. táblázat folytatása

Szám Izomer

19. para

-CH=CH-COOH

20. para

1,2,3,4-tetrazol-5-il.

Az /1/ általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy /11/ általános képletű vegyületet - a képletben R a fenti jelentésű - vagy ennek védett származékát egy /111/ általános képletű peném - köztitermékkel a képletben P hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, P' jelentése vagy karboxi-védőcsoport és L kilépő csoport, amely a /11/ általános képletű szubsztituált piridinnel nukleofil kicserélhető. Az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat, igy a P és P' csoportokat - ha nem hidrogénatomot jelentenek vagy jelentésük más, mint ami a /11/ vegyület R csoportjában lévő funkciós csoport megvédéséhez szükséges - ezután eltávolítjuk, és kívánt esetben az igy kapott vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal sóvá alakítjuk. Az előállított vegyület a p' csoport eltávolítása után adott esetben észterré alakítható, a vegyületet egy megfelelő R^L általános képletű vegyülettel - a képletben R^ észtercsoport és L a fenti jelentésű - reagáltatva.

Az L kilépő csoport például egy -OSC^R' általános képletű szulfonil-oxicsoport, amelyben R' adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy egy arilcsoport vagy halogénatom, igy jód-, bróm- vagy klóratom. Kiváltképpen előnyös • ♦ ····· · ·· • ·· ·· · · · ··· • · ······ · · ··· ·· · ·· ··

- 9 szulfonil-oxicsoport az -OSC^CF^ trifluor-metánszulfonil-oxicsoport.

A P' karboxi-védőcsoport lehet bármely olyan csoport, amely a C0₂-csoporttal együtt észterezett karboxicsoportot képez. Ilyen karboxi-védőcsoportok például elsősorban az 1-6 szénatomos alkilcsoportok; például a metil-, etil- vagy terc-butilcsoport; a halogéncsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportok, például a 2,2,2-triklór-etilcsoport; a 2-4 szénatomos alkenilesöpörtök, például az allilcsoport; az adott esetben szubsztituált arilcsoportok, például a fenil- és p-nitro-fenilcsoport; az adott esetben szubsztituált aril-/1-6 szénatomos/-alkilcsoportok, például a benzil-, p-nitro-benzil- és p-metoxi-benzilcsoport; az aril-oxi-/l-6 szénatomos/-alkilcsoportok, például a fenoxi-etilcsoport; vagy például a benzhidril-, ο-nitro-benzhidril-, acetonil-, trimetil-szilil-, difenil-terc-butil-szilil- vagy dimetil-terc-butil-szililcsoport vagy a pivaloil-oxi-metil- vagy ftalidilcsoport.

Kiváltképpen előnyös karboxi-védőcsoportok az allil-, ρ-nitro-benzil-, trimetil-szilil-, dimetil-terc-butil-szililés triklór-etilcsoport.

Kiváltképpen előnyös P hidroxi-védőcsoportok a trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szililcsoport vagy a karbonátok, igy a p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil- és tetrahidropiranilesöpört.

A /11/ és /111/ általános képletű vegyület • · ·

- 10 reakcióját végezhetjük megfelelő szerves, előnyösen aprotikus oldószerben. Ilyen oldószer lehet például a tetrahidrofurán, dimetil-formamid, aceton vagy egy halogénezett szénhidrogén, igy metilén-diklorid. A reakcióhőmérséklet előnyösen körülbelül -100°C és +60°C között, előnyösen -70°C és +45°C közötti. Ha a /11/ általános képletű vegyületet egy olyan /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében L halogénatom, akkor előnyös egy ezüstsó, elsősorban a reakcióközegben oldódó ezüstsó, például AgClO^ vagy AgOSO2CF^ jelenléte.

A védőcsoportok eltávolítását önmagukban ismert eljárásokkal végezhetjük. így például a szililcsoportokat eltávolíthatjuk enyhén savas körülmények között vagy fluoridionokkal, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal; a p-nitro-benzilcsoportokat eltávolíthatjuk redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel vagy fémekkel, igy vassal vagy cinkkel; az allil-karboxilátokat lehasithatjuk egy szerves savval vagy ennek sójával, igy ecetsavval, 2-etil-hexánsavval vagy nátrium- vagy káliumsóikkal végzett transzallilezéssel, a reakciót egy trifenil-foszfin-palládium-komplex, előnyösen tetrakisz /trifenil-foszfin/-Pd/0/ segítségével katalizálva.

Egy előállított vegyület sóvá alakítását és a fenti definicióju R^L általános képletű vegyületekkel végzett reakciót az észterképzéshez, ismert és hagyományos eljárások szerint végezzük.

• ·*<♦« «· ··«·< · · » • ·· · 9 4 99« · * • · 999999 «· ··· ·· · «· ··

- 11 A /111/ általános képletű peném-köztitermékek ismert vegyületek, amelyeket a 4 863 914 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban ismertettünk.

A /11/ általános képletű szubsztituált piridinek és az R^L általános képletű vegyületek ismertek és ismert vegyületekből hagyományos eljárásokkal előállithatók.

A találmány szerint előállított /1/ általános képletű vegyületek hatásos, széles spektrumú, nem-toxikus baktériumellenes szerek.

A legtöbb, kvaterner ammóniumcsöpörtót nem tartalmazó peném-antibiotikummal összehasonlítva, az uj vegyületek fokozott hatást mutatnak egerekben, mind gram-pozitiv, mind gram-negativ kórokozókkal előidézett kísérleti fertőzések ellen. Más kvaterner-ammóniumvegyületekkel összehasonlítva az uj vegyületek nem-toxikusnak bizonyultak. A 2. táblázat in vivő adatokat szemléltet, a kísérleteket az 1.

példa szerinti vegyülettel végezve, amelynek akut toxicitása egérben nagyobb mint 3000 mg/kg L.D.

2. táblázat

Az 1. példa szerinti /1/ általános képletű vegyület /R = -CH2SO2NHCN/ in vivő hatása összehasonlítva az FCE

22101 vegyületével, egérben ' , szisztémás fertőzésnél

Fertőzés ‘ ^ED5O módja^c/ kezelés^

1. példa FCE 22101 szerinti vegyület

s.	aureus	120 perc	0,16	0, 70
E.	coli	30-90-360 perc	0,65	10
S .	faecalis	60-180 perc	8,50	80

a/ CDi nőstény egerek /Charles River, Olaszország/,

22+2 g tömegüek, amelyeket introperitoneális utón kísérletileg megfertőztünk. A vizsgált vegyület mindegyik koncentrációjához 8 állatot használtunk, amelyeknek 0,1 ml/10 g tömeg szubkután dózist adtunk be. A halálozást naponta feljegyeztük, és a túlélő állatok számát az 5. napon a kumulálódó effektiv dózis /ED.. ^./ kiszámítására használtűk.

b/ kumulálódó szubkután dózis.

c/ A fertőző organizmusok a következők voltak: S. aureus,

Staphylococcus aureus Smith ATCC 13709; E. coli, • · ♦ ·· · · · *· a • ·· · · t««··« • · · ··»· · · * «·· ·· a ··««

- 13Excherichia coli G /klinikailag izolált/; S. faecalis, Streptococcus faecalis 3817 /klinikailag izolált/.

d/ A fertőzés után eltelt percek.

x FCE 22101, egyike a legjobb peném-származékoknak, jelenleg klinikai kiértékelésnek alávetve /Journal of

Antimicrobial Therapy, Supplement C to Volume 23, 1-208 /1989//. Ezt a vegyületet használtuk a technika állása szerinti szignifikáns referenciavegyületnek.

A találmány szerinti vegyületek erős baktériumellenes hatásuk következtében használhatók például a következők kezelésére: a légutak fertőzései, például bronchitis /hörghurut/, gócos tüdőgyulladás vagy mellhártyagyulladás; máj-epevezeték és hasi fertőzések; szepszis;

a hugyutak fertőzései, például vese- és vesemedencegyulladás vagy hólyaggyulladás; szülészeti és nőgyógyászati fertőzések, például méhnyakgyulladás vagy méhnyálkahártya-gyulladás; fül-, orr- és torokfertőzések, például középfülgyulladás, melléküreggyulladás vagy fültőmirigygyulladás.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók embereknek vagy állatoknak különböző dózisformákban, például orálisan, tabletták, kapszulák, cseppek vagy szirupok formájában; rektálisan, kúpok alakjában; parenterálisan, például intravénásán vagy intramuszkulárisan /mint oldatok vagy szuszpenziók/. Az intravénás beadás az előnyös sürgős ·· · • ’ · *W « ·· 9 9 999♦ *· • » ·999 «4» ·· · «· * «

- 14esetekben. Beadhatók a vegyületek inhalálással, aeroszolok vagy aeroszol-készülékekhez való oldatok formájában; intravaginálisan, például bougie formájában; vagy helyileg, borogatóvizek, krémek vagy kenőcsök alakjában.

Az /1/ általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket és -állatgyógyászati készítményeket - amelyek ugyancsak a találmány tárgyát képezik - a szokásos módon állítjuk elő, például a cefalosporinokhoz használatos szokásos hordozó vagy higitó anyagokat alkalmazva. Ilyen szokásos hordozó és higitó anyagok például a viz, zselatin, laktóz, keményítők, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, cellulóz és hasonlók. A különböző állatfajokban körülbelül 0,5-100 mg/kg testtömeg napi dózisokat használhatunk. A pontos dózis függ a kezelésnek alávetett egyén korától, tömegétől és állapotától, továbbá a beadás gyakoriságától és módjától.

A találmány szerinti vegyületek előnyös beadási módja a parenterális beadás. Ha a vegyületeket például felnőtt embereknek adjuk be, akkor a mennyiség körülbelül 2501000 mg/dózis, előnyösen körülbelül 500 mg/dózis, 1-4-szer naponta, megfelelő oldószerben, például steril vízben vagy lidokain-hidroklorid-oldatban feloldva intramuszkuláris injekcióhoz és steril vizben, fiziológiás sóoldatban, dextróz-oldatban vagy egy szokásos intravénás folyadékban vagy elektrolitben feloldva intravénás injekcióhoz.

A találmány szerinti vegyületek használhatók .ί -·· · ··*· ·· · * · · · · ·· ♦ ·ν» _νν· • · · «··· · ·9 ··· ♦· · ·<« ν·

- 15továbbá mint baktériumellenes szerek megelőzési célokra, mint tisztítószerek vagy felületfertőtlenitőszerek, például a vegyületeket körülbelül 0,2-1 tömeg% koncentrációban egy szokásos, iners, száraz vagy vizes hordozóval keverve, abban szuszpendálva vagy oldva, a szert lemosásra vagy permetezésre használva. A vegyületek használhatók továbbá mint táplálékkiegészitők állati takarmányokban.

A találmányt a következő példákkal közelebbről szemléltetjük. A példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák .

1_r_példa / 5R, 6S/-6£1/ R/-Hidroxi-etilJ-2-f4-£4-/N-ciano-szulf amoiláto/ -metil-l-piridinioJ-metil-fenil7-peném-3-karbonsav

750 mg allil-/5R,6S/-6-/l/R/-hidroxi-etilJ-2-f4-/bróm-metil/-fenilJ-peném-3-karboxilát és 300 mg N-ciano-4-piridil-metánszulfonamid keverékéhez 3 ml vízmentes dimetil-formamidban 260 ^ul N-etil-diizopropil-amint adunk.

Az oldatot szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd ml dietil-étert csepegtetünk hozzá. Ragacsos szilárd anyagot izolálunk, ezt friss dietil-éterrel eldörzsöljük, igy 712 mg finom sárga port kapunk.

¹H-MMR /200 MHz, DMSO-dg/: 1,20 /d,J=6,8Hz, 3H/, 3,90 /dd,

J=l,6, 5,9Hz, 1H/, 4,00 /dd , J=5,9, 4,6, 6,8Hz, 1H/,

Ή

4,50 /m, 2H/, 4,56 /s, 2H/, 5,06 /m, 2H/, 5,24 /d,J=4,6Hz, lH/,5,69 /m, 1H/, 5,78 /d, J=1,6Hz/,5,84 /s, 2H/, 7,50 /s,4H/, • · ·

- 16 8,13 /d, J=6,7Hz, 2H/, 9,14 /d, J=6,7Hz, 2H/.

Ezt az anyagot 18 ml tetrahidrofurán, 18 ml metilén-diklorid, 24 ml acetonitril és 2,3 ml ecetsav keverékében feloldjuk. Az oldatot argonatmoszférában, 75 mg trifenil-foszfin és 75 mg tetrakisz/trifenil-foszfin/-Pd jelenlétében keverjük. 30 perc múlva a reakciókeverékhez még egyszer azonos mennyiségű katalizátort adunk, és a szuszpenziót keverjük, amig a vékonyréteg-kromatogram szerint a reakció tökéletesen végbement. Ezután a reakciókeverékhez dietil-étert adunk, a kivált szilárd anyagot kicentrifugáljuk, viz-aceton 90:10 arányú keverékében feloldjuk és fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk /LiChroprep RP-18 Merek, viz/aceton 90:10 arányú keverék mint eluens/. A megfelelő frakciókat egyesitjük és fagyasztva szárítjuk, igy 310 mg cim szerinti vegyületet kapunk. ^H-MMR /200MHz, DMSO-dg/: 1,15 /d,J=6,8Hz, 3H/,3,65 /dd,

J=1,6, 6	,4Hz,	1H/, 3,	93 /dd , J=6,4, 5,3, 6,8Hz, 'd	1H/,	4,54
/s, 2H/,	5,15	/d,J=5,	3Hz, 1H/, 5,58 /d, J=l,6Hz,	1H/,	5,80
Is, 2H/,	7,47	/m, 4H/	, 8,10 /d,J=6,8Hz, 2H/, 9,12	/d,	J=6,8Hz,
2H/ .
U.V.:	max -	330 nm	/H20, 1 ekv. NaHC03/

2_i_példa /5R, 6S/-6-£l/R/-hidroxi-etil7-2-/”4-/ 3-/ 2-karboxilátó- vmil /-piridinio/-metil-feni17-peném-3-karbonsav

950 mg transz-3-piridil-akrilsavat 70 ml metanolban 445 mcj kálium-metanoláttal kezelünk részletekben. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz acetont adunk, a szilárd anyagot kiszűrjük, igy kapjuk a transz-3-piridil-akrilsav-káliumsót.

- 17 200 mg fenti sóhoz 9 ml dimetil-formamidban

100/Ul allil-bromidot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot viz és metilén-diklorid között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel négyszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk.

így olaj alakjában kapjuk a transz-3-piridil-akrilsav-allil

-észtert. A kitermelés 150 meg.

A fenti nyersterméket 0,2 ml dimetil-formamidban feloldjuk, és az oldatot 0,6 ml dimetil-formamidban oldott 230 mg allil-/5R, 6S/-6-/l/R/-hidroxi-etil/-2-/4-/bróm-metil/-fenil/-peném-3-karboxiláthoz adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd étert adunk hozzá. A gumiszerü szilárd anyagot elkülönítjük, dietil-éterrel háromszor mossuk és az oldószert vákuumszivattyúval eltávolítjuk. Az igy kapott maradékot 10 ml acetonitril, 3 ml ecetsav, 8 ml tetrahidrofurán és 8 ml metilén-diklorid keverékében feloldjuk és argonatmoszférában trifenil-foszfin és tetrakisz/trifenil-foszfin/-Pd /60-60 mg/ jelenlétében keverjük. Egy óra múlva a trifenil-foszfin és a tetrakisz/trifenil-foszfin/-Pd hozzáadását megismételjük, és az elegyet még 1 órán át keverjük /a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatogramon követjük/. A reakciókeverékhez dietil-étert csepegtetünk,

a nyers szilárd terméket kicentrifugáljuk, viz/aceton /90:10/ keverékében feloldjuk, és fordított fázisú kromatográf iával tisztítjuk. /LiChoprep RP-18, az eluens viz/aceton 90:10/. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, igy 100 mg cim szerinti vegyületet kapunk.

¹H-MMR /200MHz, DMSO-d,/: Ί,15 /d,J = 6,4Hz, 3H/, 3,62 /dd, Ό

J = 1,7, 6,7Hz, 1H/, 3,93 /d, J = 6,7, 6,4Hz, 1H/, 5,59 /d, J = 1,7Hz, 1H/, 5,79 /s, 2H/, 6,85 /d, J = 16,0Hz, 1H/, 7,50 /m, 4H/, 7.53 /d, J = 16,0Hz, 1H/, 8,12 /dd, J = 6,2, 8,0Hz, 1H/, 8,80 /d, J = 8,0Hz, 1H/, 9,08 /d, J = 6,2Hz, 1H/, 9,38 /s, 1H/

IR /KBr/:p_max 3000-3700, 1770, 1580 cm^-1.

3_r_példa /5R, 6S /-6- fl_/R/-hidroxi-éti 1_7-2-[4-karboxiláto-metil-tio-l-piridinio/-metil-fenilJ-peném-3-karbonsav

3,38 g 4-piridil-tioecetsavat, 3,06 m trietil-amint és 1,86 ml allil-bromidot 110 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 1 napig keverünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot viz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist egymás után vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban hepároljuk. így 1,23 g 4-piridil-tioecetsav-allil-észtert kapunk. 106 mg nyers észtert 0,5 ml dimetil-formamidban 200 mg

« « ·

- 19 allil-/5R,6S /-6-£l/R/-hidroxi-etil7-2-/‘4-/bróm-metil/-fenil7-peném-3-karboxilát 0,3 ml dimeti1-formamiddal készített ol-, . datához adjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumszivattyúval eltávolítjuk. A maradékot minimális mennyiségű acetonban feloldjuk, etil-acetátot adunk az oldathoz, igy olaj válik ki, amit etil-acetáttal kétszer mosunk és az oldószert mechanikus szivattyúval ledesztilláljuk. 190 mg sötétsárga habot kapunk.

¹H-MMR /200 MHz, aceton-dg/: 1,29 /d, J = 6,4Hz, 3H/, 3,88 /dd, J = 1,6, 6,9Hz, 1H/, 4,18 /m, 1H/, 4,44 /s, 2H/, 4,5-4,7 /m, 4H/, 4,81 /d, J = 5,1Hz, 1H/, 5,0-5,4 /m, 4H/, 5,7-6,0 /m, 2H/5,97 /d, J = 1,6 Hz/, 6,10 /s, 2H/, 7,5-7,7 /m, 4H/, 8,09 /4, J = 7,2Hz, 2H/, 9,23 /d, J = 7,2Hz, 2H/.

185 mg fenti szilárd habot 10 ml acetonitril, 2,5 ml ecetsav, 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml metilén-diklorid keverékében feloldunk. Az elegyet argonatmoszférában 100 mg trifenil-foszfin és 100 mg tetrakisz/trifenil-foszfin/-Pd jelenlétében 30 percig keverjük, a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatogramon követve. A szilárd anyag tökéletes kiválását dietil-éter hozzáadásával segítjük elő, és a terméket kicentrifugáljuk. A nyersterméket fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk /LiChroprep RP-18 Merek, az eluens viz és viz/aceton grádiens/. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és fagyasztva szárítjuk. így 80 mg cim szerinti vegyületet kapunk.

• · ·

H-MMR	/200MHz,	DMSO-	-d6/:	1,15	/d,	J = 6,3Hz, 3H/, 3,74
/dd, J	= 1,6, 6,	3Hz,	1H/,	3,84	/s,	2H/, 3,95 /d , J = 6,3,
6,3Hz,	1H/, 5,61	/s,	2H/,	5,66	/d,	J = 1,6Hz, 1H/, 7,43

/m, 4H/, 7,84 /d, J = 6,8Hz, 2H/, 8,75 /d, J = 6,8Hz, 2H/ IR\7 ^/KBr/ 3000-3700, 1775, 1625, cm¹

ITiciX

U.V.A : 310 nm jvi-z/.

' max '

4_±_gélda /5R, 6S/-6-£l /R/-hidroxi-etilJ-2- {4-/‘3-/karboxiláto-metoxi/-l-piridinio 7metil-fenil| peném-3-karbonsav

700 mg allil-/5R, 6S/-6-£l/R/-hidroxi-etil7-2-£4-/bróm-metil/-fenilJ-peném-3-karboxilát 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 360 mg 3-/allil-oxi-karbonil-metoxi/-piridinnel kezeljük, és az elegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket megosztjuk etil-acetát és viz között. A vizes fázist metilén-dikloriddal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az 1,15 g olajos maradékot acetonitril és ecetsav 10:1 arányú, 30 ml keverékében feloldjuk, és az igy kapott oldatot 300 mg trifenil-foszfinnal és 300 mg tetrakisz/trifenil-foszfin/-Pd-mal kezeljük és 2 órán át keverjük.

A reakciókeverékhez 20 ml acetonitrilt adunk, a csapadékot kiszűrjük, minimális mennyiségű vízben oldjuk és fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk /LiChroprep (r)

RP-18 Merek , az eluensek viz-aceton keverékek/. A terméket

- 21 tartalmazó frakciókat fagyasztva szárítjuk, igy 300 mg cim szerinti vegyületet kapunk.

UV /^H ₂°/A_max ^: 330 nm /£= 6110/.

PMR /200MHz, D₂0/: 1,30 /cl, J = 6,3Hz, 3H/, 4,01 /d, J = 5,8Hz, 1H/, 4,25 /ά<φ, J = 5,8, 6,3Hz, 1H/, 4,70 /s, 2H /, 5,78 /s, 2H/,

7.-46, 7,50 /dd, J = 8,2Hz,-2H/, 7,8-8,2 /m, 2H/, 8,49 /d,

J = 5,8Hz, 1H/, 8,60 /s, 1H/.

.__példa

Az előző példákban leirtak szerint járunk el, és igy állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

- /5R, 6S/-6-/‘l/R/-hidroxi-etil_7-2-/3-/4-karboxiláto-l, 3-

-tiazol-2-il/-piridinioJ-metil-fenilJ-peném-3-karbonsav;

- / 5R, 6S/-6-fl/R/-hidroxi-etil_7-2-£4-/4-karboxiláto-l, 3-oxazol-5-il/-píridinioj-metil-feni17-peném-3-karbonsav;

- /5R,6S/-6-£1/ R/-hidroxi-etil7^-2-73-/1-H-l,2,3,4-tétrázol-

-5-il/-l-piridinioj-metil-fenilj-peném-3-karonsav;

- /5R, 6S /-6-^1 /R/-hidroxi-etilJ'-2-f4 - /1-H-l ,2,3,4-tetrazol-

-5-il/-l-piridinioj -metil-fenilj-peném-3-karbonsav.

Claims (8)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Az /1/ általános képletű vegyületek és gyógy- szerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében hidrogénatom, negatív töltés vagy észtercsoport, és jelentése:

   ^a/ -/CH2/n-A-CO2H, -/CH2/n-A-SO3H vagy ^-^^CH2^n^-A-PO3^H2' θ^{δ eze}^ően a csoportokban n = zéró, 1 vagy 2 és A jelentése -CH=CH- /E vagy Z/, -OCH2-, -SCH₂- vagy -CHOH-;

   b/ -/CH₂/_n-PO₃H₂, -/CH₂/ SO₂NHCN, -/CH₂/_nNHSC>₃H, “'^,CH2^//n^CONHSO2^CH3 ^vagy /^CH2/n^CONHSO2^CF3' ^és ezekben a csoportokban n a fenti jelentésű;

   c/ -/CH₂S/_m ^-W-/CH₂/_nZ, ebben a csoportban W ariléncsoport vagy heterociklusos diilcsoport, m = zéró vagy 1, n a fenti jelentésű és Z -co₂h, -po₃h₂, -so₂nhcn, -nhso₃h, -conhso₂ch₃ vagy -CONHSO₂CF₃ csoport;

   d/ egy /a/ általános képletű csoport, amelyben Y oxigénatom vagy -NH-csoport és X jelentése -NH-, -N-/OH/- vagy -N-O-/CH₂/_n+1-COOH, amelyben n a fenti jelentésű; vagy ·· « «· ·· • · « * · · ·« · 6 ··· ♦·· • ·*···* * · • ·· · ·· ·· e/ -/CH₂S/_m-W', amelyben W' fiziológiás pH-értéken anionná alakulható heterociklusos csoport és m a fenti jelentésű.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületek vagy sóik, amelyek képletében negatív töltés.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletnek megfelelő /5R,6S/-6-£l/R/-hidroxi-etil7-2-£’4-/’4-/N-ciano-szulf amoi látó / -met il-lpiridinio_7-met il-feni lj-peném-3-karbonsav vagy az /5R,6S/-6-/l/R/-hidroxi-etilJ-2-£4-£3-/karboxiláto-metoxi/-1-piridinioJ-metil-fenilj -peném-3-karbonsav vagy sóik.
4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /11/ általános képletű vegyületet vagy védett származékát - a képletben R az 1. igénypont szerinti je lentésű - egy /111/ általános képletű peném-köztitermékkel

   - a képletben P hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, P' az

   1. igénypont szerint definiált R^ vagy karboxi-védőcsoport és L kilépő csoport, amely a /11/ általános képletű szubsztituált piridinnel nukleofil kicserélhető - reagáltatunk, és kívánt esetben az igy kapott /1/ általános képletű ve gyületet sóvá vagy olyan /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R^ észtercsoport.
5. 5. Gyógyszerkészítmények, amelyek gyógyszerésze- tileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót és hatóanyagként az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható sóját vagy észter-előtermékét tartalmazzák.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületek vagy sóik, orvosi kezelő eljárásban emberi vagy állati test gyógyítására használva.
7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, baktériumellenes szerekként használva.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületek vagy sóik alkalmazása baktériumellenes szerekként használható gyógyszerek előállítására.