ES2199190T3 - Nuevos derivados de 3-imino-1,2-ditioles, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de 3-imino-1,2-ditioles, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2199190T3
ES2199190T3 ES00990091T ES00990091T ES2199190T3 ES 2199190 T3 ES2199190 T3 ES 2199190T3 ES 00990091 T ES00990091 T ES 00990091T ES 00990091 T ES00990091 T ES 00990091T ES 2199190 T3 ES2199190 T3 ES 2199190T3
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Jean-Michel Robert
Marie-Renee Nourrisson
Guillaume Le Baut
Daniel-Henri Caignard
Jean-Guy Bizot-Espiard
Pierre Renard
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **FORMULA** en la cual: - Het1 y Het2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo heteroarilo, - A representa un enlace o un grupo alquileno (C1-C6) lineal o ramificado, sus isómeros ópticos cuando existan así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o o bicíclico de 5 a 5 a 12 eslabonesconteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre entendiéndose que el heteroarilo puede ser eventualmente sustituido por uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, nitro o amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados).

Description

Nuevos derivados de 3-imino-1,2-ditioles, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 3-imino-1,2-ditioles, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a su utilización como antiinflamatorios, y más particularmente como antipsoriásicos.
Hasta ahora, la Firma solicitante no conocía ningún compuesto antiinflamatorio de estructura próxima a la de los productos de la invención.
Estos, además del hecho de que son particularmente originales, presentan propiedades antiinflamatorias que se manifiestan no solamente después de su administración por vía sistémica, sino igualmente por vía tópica, lo cual les hace especialmente interesantes en enfermedades cutáneas tales como, por ejemplo, la psoriasis, el acné o las dermatitis.
La psoriasis es una enfermedad de la piel caracterizada por una hiperproliferación de los queratinocitos de la epidermis. Se trata de una enfermedad crónica, con periodos de aparente remisión y está asociada con la inflamación.
En el momento actual, las terapias aplicadas contra esta enfermedad (retinoides, retinoides aromáticos o arotinoides, glucocorticoides, derivados de la vitamina D, radiaciones UVA) solo son parcialmente eficaces y poseen efectos secundarios nefastos.
Por consiguiente, era particularmente interesante sintetizar nuevos compuestos que fueran a la vez más activos y desprovistos de toxicidad.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
en la cual:
-
Het_{1} y Het_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo heteroarilo,
-
A representa un enlace o un grupo alquileno (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus isómeros ópticos cuando existan así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maléico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico.
Por grupo heteroarilo, se entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre entendiéndose que el heteroarilo puede ser eventualmente sustituido por uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro o amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados). Entre los grupos heteroarilo se pueden citar, a título no limitativo, los grupos tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo.
El grupo Het_{1} preferido en la fórmula (I) es el grupo piridilo eventualmente sustituido.
El grupo Het_{2} preferido en la fórmula (I) es el grupo piridilo eventualmente sustituido.
El compuesto preferido de fórmula (I) es el 3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol.
\newpage
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
2
en la cual Het_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (I), y R_{1} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
con un compuesto de fórmula (III): H_{2}N-A-Het_{2}\eqnum{(III)} en la cual Het_{2} y A tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
3
en la cual Het_{1}, Het_{2} y A tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
que se hace reaccionar con un agente de tionación para conducir al compuesto de fórmula (I),
que se purifica, llegado el caso, según una técnica clásica de purificación, y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de fórmula (II) se obtiene a partir del compuesto de fórmula (V):
4
en la cual Het_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (I), y R_{2} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007.
La invención se extiende igualmente a un procedimiento particular para la preparación de 3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol, que se caracteriza porque reacciona con un compuesto de fórmula (IIa), caso particular de los compuestos de fórmula (II):
5
en la cual R_{1} tiene el mismo significado que anteriormente,
con el compuesto de fórmula (IIIa), caso particular de los compuestos de fórmula (III):
6
para conducir al compuesto de fórmula (IVa), caso particular de los compuestos de fórmula (IV):
7
que se hace reaccionar con un agente de tionación tal como, por ejemplo, el reactivo de Lawesson, para conducir al 3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol,
que se purifica según técnicas clásicas de purificación, y que se transforma si se desea en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
La N-(4,6-dimetil-2-piridil)-3-oxo-3-(3-piridil)-propionamida, compuesto de fórmula (IVa), es nuevo y forma igualmente parte de la invención como compuesto intermedio de la síntesis del 3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol.
Los compuestos de fórmula (I), además del hecho de que sean nuevos, presentan propiedades farmacológicas interesantes.
En efecto, el estudio de estas propiedades ha demostrado que los derivados de fórmula (I) no son tóxicos, y que poseen una actividad antiinflamatoria, que se manifiesta tanto por vía tópica como sistémica.
Este espectro de actividad hace por tanto que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la artritis crónica o aguda y también sean indicados para ciertas enfermedades tales como reumatismo inflamatorio, poliartritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, artrosis, reumatismos articulares, lumbalgias. Debido a su actividad por vía tópica, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos cutáneos tales como, por ejemplo, la psoriasis, el acné y las dermatitis.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios excipientes adecuados inertes y no tóxicos..
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se pueden citar en particular, a modo de ejemplo y de forma no limitativa, las que son apropiadas para su administración vía oral, parenteral, nasal, rectal, sublingual, ocular, cutánea, transcutánea, percutánea o pulmonar y especialmente las preparaciones inyectables, aerosoles, gotas oculares o nasales, supositorios, comprimidos simples, revestidos o en grageas, cápsulas, sellos, cremas, pomadas y geles dérmicos.
La posología a aplicar varía según la edad, el sexo y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la afección y la existencia de tratamientos eventualmente asociados y oscila entre 1 mg y 5 gramos cada 24 horas, de preferencia entre 1 mg y 500 mg cada 24 h.
Los ejemplos expuestos posteriormente ilustran la invención y no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o pueden prepararse según mecanismos de obtención conocidos.
Las preparaciones A a D conducen a intermediarios de síntesis, útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se determinaron según técnicas espectrométricas usuales (infrarrojos, RMN, espectrometría de masa).
Preparación A 3-oxo-3-(4-piridil)propionato de metilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 a partir de isonicotinato de metilo.
Preparación B 3-oxo-3-(2-pirazinil)-propionato de metilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 a partir de pirazin-2-carboxilato de metilo.
Preparación C 3-oxo-3-(5-metil-2-tienil)-propionato de metilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 a partir de 5-metiltiofen-2-carboxilato de metilo.
Preparación D 3-oxo-3-(2-furil)-propionato de metilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 a partir de furan-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo 1 3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol
Fase A
N-(4,6-dimetil-2-piridil)-3-oxo-3-(3-piridil)-propionamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. (C) 1969, 89 a partir de 2-amino-4,6-dimetilpiridina y de 3-oxo-3-(3-piridil)-propionato de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007.
Fase B
3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente disuelto en tolueno se añaden 12 mmoles de reactivo de Lawesson a 120ºC. Después de 45 minutos de calentamiento, el tolueno se evapora y el residuo bruto obtenido se purifica, primero mediante cromatografía sobre sílice utilizando como eluyente dietil éter y luego con una mezcla 98/2 cloruro de metileno/etanol, y finalmente por cristalización en diisopropil éter isopropílico, lo que conduce al producto esperado.
Punto de fusión: 152ºC
Ejemplo 2 3-[3-piridil]-5-[N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-imino]-1,2-ditiol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2-amino-5-metil-1,3-tiazol y de 3-oxo-3-(3-piridil)-propionato de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007.
Ejemplo 3 3-(3-piridil)-5-[N-(pirimidin-2-il)-imino]-1,2-ditiol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2-aminopirimidina y de 3-oxo-3-(3-piridil)-propionato de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007.
Ejemplo 4 3-(4-piridil)-5-[N-(5-cloro-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Preparación A y de 2-amino-5-cloropiridina.
Ejemplo 5 3-(2-pirazinil)-5-[N-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-imino]-1,2-ditiol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Preparación B y de 2-amino-4-metoxi-6-metilpirimidina.
Ejemplo 6 3-(5-metil-2-tienil)-5-[N-(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)-imino]-1,2-ditiol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, partiendo del producto descrito en la Preparación C y de 2-amino-5-nitro-1,3-tiazol.
Ejemplo 7 3-(2-furil)-5-[N-(2-pirazinil)-imino]-1,2-ditiol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de la Preparación D y de 2-aminopirazina.
Ejemplo 8 3-(3-piridil)-5-[N-((3-piridil)-metil)-imino]-1,2-ditiol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3-oxo-(3-piridil)-propionato de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 y de 3-picolilamina.
Estudio farmacológico de los compuestos de la invención Ejemplo 9 Evidencia de actividad antiinflamatoria cutánea (tópica) en un caso agudo
Se aplicó por vía tópica éster de forbol (13-acetato 12-miristilo forbol) (5 \mug) sobre las superficies anterior y posterior de la oreja derecha del ratón 30 minutos después de la aplicación del vehículo (etanol 95%) o el agente. La diferencia de espesor entre la oreja derecha y la oreja izquierda (edema) se midió 3 horas 30 min después de la aplicación del éster de forbol.
Se calculó el porcentaje de inhibición de inflamación cutánea en comparación con un grupo de animales tratado con etanol al 95% por vía tópica. Los compuestos de la invención provocan una disminución significativa de la inflamación a partir de una concentración de 30 \mug/oreja.
Ejemplo 10 Evidencia de actividad antiinflamatoria cutánea (tópica) en la curación de un caso crónico (modelo de psoriasis)
Se aplicó éster de forbol (1 \mug) por vía tópica sobre la totalidad de la superficie externa de la oreja derecha del ratón en los días 0, 2, 4, 7 y 9 del experimento. Los compuestos a estudiar o el vehículo se aplicaron 2 veces al día a una dosis de 2000 \mug/10 \mul en cada aplicación, los días 7, 8 y 9 y una sola vez el 10º día.
La diferencia de espesor entre las orejas derecha e izquierda, que permite apreciar la importancia de las lesiones cutáneas y de la inflamación, se midió en D_{0}, D_{2}, D_{4}, D_{7} y D_{9}, 6 horas después de la aplicación del éster de forbol.
Desde el primer día de la aplicación, los compuestos de la invención permiten una disminución significativa de la inflamación de más de un 40% (p < 0,001). El efecto continúa y se acentúa hasta el fin del estudio llegando el D_{10} a observarse una disminución de la inflamación superior al 55% (p < 0,001).
Composiciones farmaceuticas Ejemplo 11 Comprimidos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 1 
\dotl
10 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g Ejemplo 12 Pomada destinada para el tratamiento de la psoriasis
Fórmula de preparación para 100 kg de pomada dosificada con 1%
Compuesto del Ejemplo 1 
\dotl
1000 g
Excipientes en cantidad suficiente para 100 kg:
Alcoholes cetílico, estearílico, isopropílico;
Lanolina,
Monoestearato de polietilenglicol
Agua destilada de laurel cerezo

Claims (10)

1. Compuesto de fórmula (I):
1
en la cual:
-
Het_{1} y Het_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo heteroarilo,
-
A representa un enlace o un grupo alquileno (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus isómeros ópticos cuando existan así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
entendiéndose que por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre entendiéndose que el heteroarilo puede ser eventualmente sustituido por uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro o amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados).
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, tal que Het_{1} representa un grupo piridilo eventualmente sustituido, sus isómeros ópticos cuando existan así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 tal que Het_{2} representa un grupo piridilo eventualmente sustituido, sus isómeros ópticos cuando existan así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es el 3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
5. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
2
en la cual Het_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (I), y R_{1} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
con un compuesto de fórmula (III): H_{2}N-A-Het_{2}\eqnum{(III)} en la cual Het_{2} y A tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
3 
\newpage
en la cual Het_{1}, Het_{2} y A tienen el mismo significado que en la fórmula (I), que se hace reaccionar con un agente de tionación para conducir al compuesto de fórmula (I),
que se purifica, llegado el caso, según una técnica clásica de purificación, y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Procedimiento de preparación según la reivindicación 5 del 3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol, caracterizado porque reacciona con un compuesto de fórmula (IIa), caso particular de los compuestos de fórmula (II):
5
en la cual R_{1} tiene el mismo significado que anteriormente,
con el compuesto de fórmula (IIIa), caso particular de los compuestos de fórmula (III):
6
para conducir al compuesto de fórmula (IVa), caso particular de los compuestos de fórmula (IV):
7
que se hace reaccionar con un agente de tionación tal como, por ejemplo, el reactivo de Lawesson, para conducir al 3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol,
que se purifica según una técnica clásica de purificación, y que se transforma si se desea en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Producto intermedio de la síntesis del 3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol que es el N-(4,6-dimetil-2-piridil)-3-oxo-3-(3-piridil)-propionamida.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, solo o en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
9. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, útiles para la fabricación de medicamentos antiinflamatorios.
\newpage
10. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 9, empleados en la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de la psoriasis.
ES00990091T 1999-12-22 2000-12-21 Nuevos derivados de 3-imino-1,2-ditioles, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Expired - Lifetime ES2199190T3 (es)

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