KR100574307B1 - 건선의 치료를 위한 옥사졸리디논 유도체의 용도 - Google Patents
건선의 치료를 위한 옥사졸리디논 유도체의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100574307B1 KR100574307B1 KR1020007005366A KR20007005366A KR100574307B1 KR 100574307 B1 KR100574307 B1 KR 100574307B1 KR 1020007005366 A KR1020007005366 A KR 1020007005366A KR 20007005366 A KR20007005366 A KR 20007005366A KR 100574307 B1 KR100574307 B1 KR 100574307B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- delete delete
- oxazolidinone
- acetamide
- oxazolidinyl
- oxo
- Prior art date
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- -1 tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YQGXVBMDSNZJOK-LBPRGKRZSA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=NC=CC=2)S1 YQGXVBMDSNZJOK-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- SIMWTRCFFSTNMG-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical class O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C(=O)CO)CC1 SIMWTRCFFSTNMG-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- QHXUEIOUZASDIJ-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(5-pyridin-4-ylpyridin-2-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=CN=CC=2)C=N1 QHXUEIOUZASDIJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- FKZUTWSVQLXKQE-OAHLLOKOSA-N 2-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical group FC1=CC(N2C(O[C@@H](CN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)C2)=O)=CC=C1N1CCOCC1 FKZUTWSVQLXKQE-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 16
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- SVZDUKNDILZFJT-GFCCVEGCSA-N (5r)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroethyl)-3-oxopiperazin-1-yl]phenyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC(=O)N(CCF)CC1 SVZDUKNDILZFJT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- GLRGFYDACBRVCO-LBPRGKRZSA-N (5r)-5-(azidomethyl)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroethyl)-3-oxopiperazin-1-yl]phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCF)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CN=[N+]=[N-])C2)=O)C=C1F GLRGFYDACBRVCO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DWMNLYDWFAYKME-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoroethyl)-4-(2-fluoro-4-nitrophenyl)piperazin-2-one Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CC(=O)N(CCF)CC1 DWMNLYDWFAYKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- ZMXTYELUVYSDHF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-2-fluorophenyl)-1-(2-fluoroethyl)piperazin-2-one Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1N1CC(=O)N(CCF)CC1 ZMXTYELUVYSDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- HLMHWCLMMRXWNI-CYBMUJFWSA-N [(5r)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroethyl)-3-oxopiperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1O[C@@H](COS(=O)(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC(=O)N(CCF)CC1 HLMHWCLMMRXWNI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSFXIVKROKQAP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroethyl)-3-oxopiperazin-1-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C1C(=O)N(CCF)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IVSFXIVKROKQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 2
- 229960003839 dienestrol Drugs 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 2
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BODAWJRMLWJXRK-UQKRIMTDSA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(5-pyridin-4-ylpyridin-2-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=CN=CC=2)C=N1 BODAWJRMLWJXRK-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- AXGWTYMUIFRLSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-fluoroethyl)-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCF)C(=O)C1 AXGWTYMUIFRLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILSVUIMDMCYRSX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoroethyl)piperazin-2-one Chemical compound FCCN1CCNCC1=O ILSVUIMDMCYRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDVXMGCCFCSGT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoroethyl)piperazin-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FCCN1CCNCC1=O DTDVXMGCCFCSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNRDLSNSMTUXBV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCF)C=C1 XNRDLSNSMTUXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 239000012626 DNA minor groove binder Substances 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000001100 crypt cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- GMZKAZRAYIOUHG-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroethyl)-3-oxopiperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC(=O)N(CCF)CC1 GMZKAZRAYIOUHG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC(=O)C1 FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명에서는 환자에게 건선 치료 유효량의 옥사졸리디논, 바람직하게는 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 투여하는 것을 포함하는, 건선 또는 관절염의 환자를 치료하거나 항암 화학요법의 독성을 감소시키는 방법을 제공한다.
옥사졸리디논 유도체, 건선, 관절염, 항암 화학요법의 독성
Description
본 발명은 건선 및 관절염의 치료와 항암 화학요법의 독성 감소를 위한 공지되어 있는 옥사졸리디논의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제5,164,510호, 제5,231,188호, 제5,565,571호, 제5,652,238호 및 제5,688,792호에서는 모두 당업계의 숙련인들에게 잘 알려져 있는 다양한 옥사졸리디논 항생제를 개시하고 있다.
건선은 병인이 알려져 있지 않은 피부의 증식성 질병으로서 잘 알려져 있는 병이다. 이는 미생물학적 원인을 갖는 것으로 알려져 있거나 생각되지 않는다.
건선 환자가 겪게 되는 문제는 심한 가려움과 불편, 보기흉한 피부의 반점과 장기간 긁어서 피부 감염증을 일으키는 것을 포함한다.
현재 그에 대한 치유법은 없으며, 다만 환자가 겪는 임상 증상들을 다루는 방법만 있다. 이들 치료 방법은 피부 건조와 피부 자극을 피하는 것, 국소 스테로이드 크림제와 연고제의 사용, 국소적으로 도포되는 조질 콜타르 (연고 기제 중 1-5%)의 사용, 자외선 치료, 국소 비타민 D (칼시피트리올), 심각한 경우 경구 메토 트렉세이트 (이 치료의 단점은 주의하지 않으면 메토트렉세이트가 심각한 간 손상을 일으키는 것이다) 및 심각한 경우 에트레트리네이트 (합성 레티노이드)의 사용 (그러나, 이 치료의 단점은 에트레트리네이트가 여성 환자가 임신한 경우 태아에서 심한 기형과 관련되는 것이다)을 포함한다.
건선에 대한 치유법은 없으며, 다만 일정 기간 동안 경감시킬 수 있는 치료법만 있다. 건선의 병인이 알려져 있지 않기 때문에, 각종 치료법이 완전히 성공적이지는 않은 이유는 알려져 있지 않지만, 현재 치료는 건선의 근본 원인을 치료하지는 않는 것 같다.
건선 치료를 위한 이용가능한 수많은 약물이 있지만, 어느 것도 질환/질병을 치료하지 못할 뿐만 아니라 건선 환자나 의사들이 선호하지 않는다.
관절 조직의 염증인 관절염에는 세균 감염 (패혈성 관절염), 관절 표면의 퇴행 (골관절염), 관절 조직에 대한 면역 반응 (류마티스성 관절염), 결정 유발 관절염 (통풍성 관절염, 위통풍) 및 다른 갖가지 원인 (라이터 (Reiter's) 증후군 등)을 포함한 수많은 원인이 있다. 이들 모두에 있어서 한가지 공통점은 관절과 그 주변의 염증이다. 관절염에 대한 현재의 치료법은 관절염이 감염성이 아닌 경우에 치유하지 않으며, 근원적인 병원체는 항생제에 의해 제거한다. 관절염의 다른 유형들에 대해 의약은 통증 또는 염증을 감소시킬 수는 있지만 질병을 치유하지는 않는다. 옥사졸리디논은 감염에 의하지 않는 유형의 관절염을 포함한 관절염에 의해 유발되는 염증과 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 관절염을 치료하기 위해 현재 이용가능한 모든 의약들이 심각한 부작용을 가지므로 이는 중요하다. 스테로 이드 의약 (프레드니존 및 코르티졸과 같은 글루코코르티코이드)은 위궤양, 백내장, 감염에 대한 저항성의 감소, 체중 증가 및 피부의 연약화를 일으킨다. 비스테로이드성 소염제 (특히 인도메타신 또는 이부프로펜과 같은 NSAIDS)는 위궤양, 감소된 신장 기능과 골수 효과를 일으킬 수 있다. 화학요법제 (예를 들면, 메토트렉세이트)는 골수와 간 기능에 심각한 부작용을 끼칠 수 있다. 옥사졸리디논은 다른 유형의 관절염 의약에 불내성인 환자들에 대해 염증의 증상들을 경감시키기 위한 기회를 제공한다.
항암 화학요법을 요하는 암 환자들은 그들의 치료에 있어서 투여량 제한 인자가 골수 억제라는 점에서 문제가 된다. 본 발명은 골수 억제량과 장관 음와(陰窩; crypt) 세포 (새로운 장관 세포를 생산하는 세포)에 대한 손상을 예방하고 감소시킨다. 일반적으로 조혈 세포와 특히 골수 세포에 대한 손상을 예방함으로써, 의사들은 화학요법제의 독성을 예방하거나 감소시킬 수 있어서, 보다 장기간 동안 및(또는) 보다 고용량으로 합병증의 위험을 감소시키면서 암 환자들을 치료할 수 있다. 이는 모두 환자에 대해 보다 성공적인 결과를 의미한다.
현재, 항암 화학요법제에 대한 노출로부터 조혈 세포 및(또는) 장관 세포에 대한 손상을 예방하는 시판 중인 제품은 없다. 환자의 회복을 시도하고 돕기 위해 항암 화학요법제를 투여한 후 투여되는 제품들이 있지만, 이는 본 발명의 예방법과는 동일하지 않다. 이들 약제로는 GM-CSF와 같은 골수 콜로니 자극 인자를 포함한다. 임상적으로 사용되지 않지만 글루타티온 유도체들과 같이 방사선 요법을 다루기 위해 알려진 보호제가 있었지만, 이들은 항암 화학요법과 관련된 문제들을 방지 하지 않는다.
<발명의 개요>
본 발명에서는 건선 환자에게
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
[4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
N-((5S)-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)아세트아미드;
(S)-N-[[3-[5-(3-피리딜)티오펜-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 및
(S)-N-[[3-[5-(4-피리딜)피리드-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드와 이들의 제약학적으로 허용되는 염들로 이루어진 군 중에서 선택된 옥사졸리디논의 건선 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 건선 환자의 치료 방법을 개시한다.
본 발명에서는 또한 관절염 환자에게 상기한 6종의 옥사졸리디논으로 이루어진 군 중에서 선택된 옥사졸리디논의 관절염 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 환자의 치료 방법을 개시한다.
본 발명에서는 또한 상기한 6종의 옥사졸리디논으로 이루어진 군 중에서 선택된 옥사졸리디논의 세포독성 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 1종 이상의 항암 화학요법제로 치료받고 있는 환자에 있어서 조혈 세포와 장관 세포에 대한 손상을 감소시키는 방법을 개시한다.
본 발명의 옥사졸리디논은 공지되어 있다 (예를 들면, 실시예 1 내지 실시예 6 (옥사졸리디논들)과 이들의 제약학적으로 허용되는 염 참조).
제약학적으로 허용되는 적합한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 술폰산, 메탄술폰산, 글루콘산, 갈락투론산, 시트르산, 옥시락트산과 아세트산을 포함한, 무기산 및 유기산과의 산 부가염을 포함한다.
옥사졸리디논을 사용하여 건선 또는 관절염을 치료하고자 하거나 항암 화학요법제로 치료받고 있는 환자는 치료시에 그람 양성균에 감염되지 않은 것이 바람직하다.
건선 치료에 있어서, 옥사졸리디논들은 서로 개별적으로 또는 함께, 또는 비-옥사졸리디논과 함께 사용할 수 있다.
건선 치료에 있어서, 옥사졸리디논은 경구, 비경구 (IV), 국소 또는 직장으로 투여된다.
경구 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 정제, 캡슐제 또는 액제 (현탁액제, 시럽제 또는 용액제) 제형 (dosage form)으로 투여할 수 있다. 제형에 무관하게, 옥사졸리디논의 건선 치료 유효량은 약 50 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎/일이다. 바람직하게 는 옥사졸리디논을 2회 이상 분할 투여량으로, 더 바람직하게는 2회 분할 투여량으로 투여한다.
비경구 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 IV 투여하여야 한다. IV 주입은 유속이 약 50 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎/일의 건선 치료 유효량을 전달하도록 조정되어야 한다. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드는 실질적으로 100% 생체이용성이다. 따라서, 경구 또는 비경구 투여되는 지와 무관하게 동일한 투여량을 사용하면 환자가 대략 동일한 혈중 수준을 얻을 것이다.
국소 도포하는 경우, 옥사졸리디논은 당업계의 숙련인들에게 잘 알려져 있는 많은 상이한 제약 제형으로 도포될 수 있다. 이는 용액제, 크림제, 연고제, 젤제, 로션제, 현탁액제 또는 유액제 등을 포함한다. 선택된 국소 제약 제형과 무관하게, 옥사졸리디논의 농도는 약 0.01% 내지 약 10% (wt/wt)이어야 한다. 제약 제형과 무관하게, 국소 제형은 1일 1 내지 4회 도포되어야 한다.
직장으로 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 약 50 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎/일의 건선 치료 유효량을 전달하는 좌제로서 투여하여야 한다.
경구, 비경구 또는 직장으로든 전신 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 연속적으로 또는 1 내지 12개월당 7 내지 28일의 주기적인 과정으로 투여하여야 한다. 국소 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 1 내지 12개월당 7 내지 28일 동안 매일 도포하여야 한다.
관절염 치료에 있어서, 옥사졸리디논들은 서로 개별적으로 또는 함께, 또는 비-옥사졸리디논과 함께 사용할 수 있다.
관절염 치료에 있어서, 옥사졸리디논은 경구, 비경구 (IV), 국소 또는 직장으로 투여된다.
경구 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 정제, 캡슐제 또는 액제 (현탁액제, 시럽제 또는 용액제) 제형으로 투여될 수 있다. 제형에 무관하게, 옥사졸리디논의 관절염 치료 유효량은 약 50 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎/일이다. 바람직하게는, 옥사졸리디논을 2회 이상 분할 투여량으로, 더 바람직하게는 2회 분할 투여량으로 투여한다.
비경구 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 IV 투여하여야 한다. IV 주입은 유속이 약 50 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎/일의 관절염 치료 유효량을 전달하도록 조정되어야 한다. 이는 연속 주입에 의해, 또는 30 내지 90분의 단기 주입으로서 바람직하게는 1일 2회 투여되는 분할 투여량으로서 수행될 수 있다.
국소 도포하는 경우, 옥사졸리디논은 당업계의 숙련인들에게 잘 알려져 있는 많은 상이한 제약 제형으로 도포될 수 있다. 이는 용액제, 크림제, 연고제, 젤제, 로션제, 현탁액제 또는 유액제 등을 포함한다. 선택된 국소 제약 제형과 무관하게, 옥사졸리디논의 농도는 약 0.01% 내지 약 10% (wt/wt)이어야 한다. 제약 제형과 무관하게, 국소 제형은 1일 1 내지 4회 도포되어야 한다.
직장으로 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 약 50 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎/일의 관절염 치료 유효량을 전달하는 좌제로서 투여하여야 한다.
경구, 비경구 또는 직장으로든 전신 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 연속적 으로 또는 1 내지 12개월당 7 내지 28일의 주기적인 과정으로 투여하여야 한다. 국소 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 1 내지 12개월당 7 내지 28일 동안 매일 도포하여야 한다.
정확한 투여량과 투여 횟수는 당업계의 숙련인들에게 잘 알려져 있는 바와 같이 사용된 특정 옥사졸리디논, 치료할 질환의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중 및 일반적인 신체 상태, 환자가 섭취할 수 있는 다른 의약에 의존하며, 환자의 혈액에서 옥사졸리디논의 혈중 수준 또는 농도 및(또는) 치료할 특정 질환에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 보다 정밀하게 결정할 수 있다.
항암 화학요법제로 치료받는 암 환자는 조혈 세포와 장관 세포에 손상을 받게 된다. 조혈 세포에는 3가지 유형이 있다. 이들은 골수 세포, 췌장 세포 및 간 세포이다. 조혈 세포가 골수 세포인 것이 바람직하다. 본 발명의 방법은 또한 장관 음와 세포에 대한 손상을 방지하고/감소시킨다. 이들은 새로운 장관 세포를 생산하는 장관 부위에 위치하는 세포이다.
일반적으로 조혈 세포와 특히 골수 세포에 대한 손상을 예방함으로써, 의사들은 화학요법제의 독성을 예방하거나 감소시킬 수 있어서, 보다 장기간 및(또는) 보다 고용량으로 합병증의 위험을 감소시키면서 암 환자들을 치료할 수 있다. 이는 모두 환자에 대해 보다 성공적인 결과를 의미한다.
항암 화학요법제에 대한 노출로부터 조혈 세포와 장관 세포에 대한 손상을 예방하고/감소시키는데 있어서, 옥사졸리디논들은 서로 개별적으로 또는 함께, 또는 비-옥사졸리디논과 함께 사용할 수 있다.
몇몇 경우 본 발명의 방법은 손상이 발생하는 것을 방지할 것이며, 다른 경우 환자가 옥사졸리디논으로 치료받지 않은 경우 발생한 손상을 감소시킬 것이다. 본원에 사용되는 경우 감소는 예방의 한 형태이며; 예방은 궁극적인 감소이다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 환자를 항암 화학요법제로 치료하기 전에 약 2 내지 약 20일 동안 환자를 예비치료함으로써 실시한다. 예비치료는 환자를 항암 화학요법제로 치료하기 전에 약 5 내지 약 7일 동안 시행하는 것이 더 바람직하다. 별법으로, 옥사졸리디논은 항암 화학요법제와 동시에 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 손상을 감소시키는 방법에 포함되는 항암 화학요법제는 다음 4가지 상이한 유형의 화학요법제들 중에서 선택된다:
(1) DNA-반응제 (알킬화제, DNA 쇄-파괴제, DNA 토포이소머라제 I 및 II 억제제, DNA 마이너 그루브 결합제 포함): 예를 들면, 클로람부실, 시클로포스파미드, 티오테파, 부술판, 카르무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 미토마이신, 프로카르바진, 블레오마이신, 암사크린, 다우노루비신, 독소루비신, 에토포시드, 플리카마이신, 캄포테신 및 이로노테칸;
(2) 대사길항제 (엽산 길항제, 푸린 길항제, 피리미딘 길항제 포함): 예를 들면, 메토트렉세이트, 머캅토푸린, 엘록스유리딘 및 플루오로우라실;
(3) 튜불린-반응제, 예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 파클리탁셀;
(4) 호르몬제, 예를 들면, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 에스트라디올, 타목시펜 및 플루옥시메스테론.
항암 화학요법제가 클로람부실, 시클로포스파미드, 티오테파, 부술팜, 카르 무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 미토마이신, 프로카르바진, 블레오마이신, 암사크린, 다우노루비신, 독소루비신, 에토포시드, 플리카마이신, 캄프토테신, 이로노테칸, 메토트렉세이트, 머캅토푸린, 엘록스유리딘, 플루오로우라실, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 파클리탁셀, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 에스트라디올, 타목시펜 및 플루옥시메스테론으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 항암 화학요법제가 에토포시드, 이리노테칸, 플루오로우라실 및 파클리탁셀로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 더 바람직하다.
항암 화학요법제에 대한 노출로부터 조혈 세포와 장관 세포에 대한 손상을 예방하고/감소시키는데 있어서, 옥사졸리디논은 경구, 비경구 (IV) 및 직장으로 투여된다. 바람직하게는 옥사졸리디논은 경구 또는 IV로, 더 바람직하게는 경구 투여된다.
경구 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 고체 (정제 또는 캡슐제) 또는 액제 (현탁액제, 시럽제 또는 용액제) 제형으로 투여될 수 있다. 제형에 무관하게, 옥사졸리디논의 세포증식억제 또는 세포독성 치료 유효량은 약 50 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎/일이다. 바람직하게는 옥사졸리디논을 2회 이상 분할 투여량으로, 더 바람직하게는 2회 분할 투여량으로 투여한다.
비경구 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 IV 투여하여야 한다. IV 주입은 유속이 약 50 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎/일의 세포독성 치료 유효량을 전달하도록 조정되어야 한다. 이는 연속 주입에 의해, 또는 30 내지 90분의 단기 주입으로서 바람직하게는 1일 2회 투여되는 분할 투여량으로서 수행될 수 있다.
직장으로 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 약 50 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎/일의 세포독성 치료 유효량을 전달하는 좌제로서 투여하여야 한다.
경구, 비경구 또는 직장으로든 전신 투여되는 경우, 옥사졸리디논은 연속적으로 또는 1 내지 12개월당 7 내지 28일의 주기적인 과정으로 투여하여야 한다.
정확한 투여량과 투여 횟수는 당업계의 숙련인들에게 잘 알려져 있는 바와 같이 사용된 특정 옥사졸리디논, 사용된 특정 항암 화학요법제, 항암 화학요법제의 투여량, 치료할 질환의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중 및 일반적인 신체 상태, 환자가 섭취할 수 있는 다른 의약에 의존하며, 환자의 혈액에서 옥사졸리디논의 혈중 수준 또는 농도 및(또는) 치료할 특정 질환에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 보다 정밀하게 결정할 수 있다.
<정의 및 약정>
하기 정의와 설명은 본 명세서와 청구의 범위를 모두 포함하는 본원 전문에서 사용되는 용어에 대한 것이다.
<정의>
'제약학적으로 허용되는'은 약물학/독성학적 관점에서 환자에게 허용되고, 조성물, 제제, 안정성, 환자 수용성 및 생체이용률을 고려한 물리/화학적 관점에서 제약업자에게 허용되는 특성 및(또는) 물질을 나타낸다.
용매 중 고체의 용해도를 사용하는 경우, 용매에 대한 고체의 비는 중량/부피 (wt/v)이다.
제약 제제의 활성 성분%를 설명하는 경우, 이는 전체 제약 제제의 활성 성분 의 비이며 중량/중량 (wt/wt)으로 표시한다.
알코올은 에틸 알코올을 나타낸다.
IV는 정맥내 경로에 의한 비경구 투여를 나타낸다.
옥사졸리디논들은 실시예 1 내지 실시예 6의 화합물들을 나타낸다.
'세포독성 치료'는 정상 세포의 사멸을 감소시키고(시키거나) 예방하는 것을 나타낸다.
추가로 상세하게 설명하지 않더라도, 당업계의 숙련인은 앞서의 상세한 설명을 이용하여 본 발명을 완전한 정도로 실시할 수 있는 것으로 생각된다. 하기 상세한 실시예는 다양한 화합물의 제조 방법 및(또는) 본 발명의 다양한 방법의 수행 방법을 설명하는 것으로, 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며 어떠한 방식으로도 앞서의 개시내용을 제한하는 것은 아니다. 당업계의 숙련인은 반응물 및 반응 조건과 기법 모두에 대해 절차로부터 적절한 변형을 즉시 인식할 것이다.
실시예 1: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드는 공지되어 있다 (미국 특허 제5,652,238호 실시예 1 참조).
실시예 2: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드는 공지되어 있다 (미국 특허 제5,688,792호의 실시예 5 참조).
실시예 3: [4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
메탄올 (164 ㎖) 중 (S)-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 S-옥시드 (국제 출원 공개 제WO 97/09328호, 4.50 g)와 산화백금 (697 ㎎)의 혼합물을 파르(Parr) 장치 상에서 40 psi의 수소 분위기 하에 18시간 동안 진탕하였다. 이어서, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배(3/97-7/93)로 용출시키면서 실리카겔 (230-400 메쉬, 350 g) 상에서 크로마토그래피시켰다. 적절한 분획 (TLC로 Rf=0.44인 분획; 메탄올/클로로포름, 10/90)을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다, 융점 203-204℃.
실시예 4: N-((5S)-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)아세트아미드
N-((5S)-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)아세트아미드는 공지되어 있다 (국제 출원 공개 제WO 97/27188호 (실시예 4) 참조).
1-t-부톡시카르보닐-3-옥소피페라진 (21.6 g)을 무수 DMF (500 ㎖)에 용해시키고 칼륨 t-부톡시드 (24.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 20-25℃에서 30분간 교반 한 다음, 1-(4-메틸페닐술포닐옥시)-2-플루오로에탄 ([J. Med. Chem., 23(9), 985-90 (1980)], 25.9 g)을 첨가하고 동일한 온도에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올에 용해시키고 이소-헥산으로 희석시켜 침전을 형성시키고 이를 여과 제거하였다. 혼합물을 크로마토그래피시켜 (실리카; 이소-헥산 중 이소프로판올 0 내지 50%로 극성이 증가하는 구배를 사용하여 용출시킴) 1-t-부톡시카르보닐-4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진을 얻었다.
1-t-부톡시카르보닐-4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진 (6.65 g)을 디클로로메탄 (500 ㎖)에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고 트리플루오로아세트산 (150 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 최소 부피의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에테르를 서서히 첨가하여 1-(2-플루오로에틸)-2-옥소피페라진을 모노트리플루오로아세트산염으로서 침전시켰다.
1-(2-플루오로에틸)-2-옥소피페라진 트리플루오로아세테이트 (6.1 g)을 아세토니트릴 (100 ㎖)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (13 ㎖)을 혼합물에 첨가한 다음 3,4-디플루오로니트로벤젠 (3.39 g)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카; 디클로로메탄 중 메탄올 0 내지 4%로 극성이 증가하는 구배를 사용하여 용출시킴) 3-플루오로-4-(4-{2-플루오로에틸}-3-옥소피페라진-1-일)니트로벤젠을 얻었다.
3-플루오로-4-(4-{2-플루오로에틸}-3-옥소피페라진-1-일)니트로벤젠 (4.35 g)을 에틸 아세테이트 (250 ㎖)와 DMF (5 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 용액을 아르곤으로 플러싱시켰다. 팔라듐 (탄소상 10%, 200 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 주변 압력에서 수소첨가시켰다. 기체 흡수가 그친 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 5-아미노-2-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]플루오로벤젠을 얻어 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
5-아미노-2-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]플루오로벤젠 (2.6 g)을 아르곤 하에 무수 디클로로메탄 (50 ㎖)에 용해시켰다. 피리딘 (1.03 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (1.6 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 10분간 교반한 후, 온도를 1.5시간에 걸쳐 20-25℃로 상승시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카, 디클로로메탄 중 메탄올 0 내지 5%로 극성이 증가하는 구배를 사용하여 용출시킴) 5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-[2-플루오로에틸]-3-옥소피페라진-1-일)플루오로벤젠을 얻었다.
아르곤 하에 -10℃에서 무수 THF (10 ㎖) 중 t-부탄올 (0.43 g)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 2.9 ㎖)을 첨가하여 리튬 t-부톡시드의 용액을 제조하였다. -70℃로 냉각시킨 후, 무수 THF (15 ㎖) 중 5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-[2-플루오로에틸]-3-옥소피페라진-1-일)플루오로벤젠 (1.5 g) 용액을 첨가하였 다. 10분 후, 무수 THF (15 ㎖) 중 (R)-글리시딜부티레이트 (0.67 g)를 생성된 혼합물에 첨가하고, -70℃에서 15분간 계속 교반한 다음, 온도를 16시간에 걸쳐 20-25℃로 상승시켰다. 메탄올 (10 ㎖)을 첨가한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 (20 ㎖)과 물 (10 ㎖)을 첨가하였다. 유기상을 분리시키고 에틸 아세테이트 (3×25 ㎖)로 추출하고, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카; 디클로로메탄 중 메탄올 0 내지 3%의 극성이 증가하는 구배를 사용하여 용출시킴)로 정제하여 (5R)-3-(3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온을 얻었다.
(5R)-3-(3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (0.8 g)을 피리딘 (15 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.38 ㎖)과 메탄술포닐 클로라이드 (0.19 ㎖)를 혼합물에 첨가하고, 20-25℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로메탄에 용해시키고 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에테르로 연마하여 (5R)-3-(3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]페닐)-5-(메탄술포닐옥시메틸)옥사졸리딘-2-온 (0.76 g)을 얻어 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
(5R)-3-(3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]페닐)-5-(메탄술포닐옥시메틸)옥사졸리딘-2-온 (719 ㎎)을 무수 DMF (15 ㎖)에 용해시키고, 나트륨 아지드 (647 ㎎)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열한 다음 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 (5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]페닐)옥사졸리딘-2-온 (413 ㎎)을 얻어 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
(5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]페닐)옥사졸리딘-2-온 (360 ㎎)을 무수 DMF (20 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 아르곤으로 퍼징시켰다. 팔라듐 (탄소상 10%, 72 ㎎)을 첨가한 후, 무수 아세트산 (0.17 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 벌룬 내에 포함된 수소 하에 20-25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피시켰다 (실리카겔; 0 내지 2.5% 메탄올/디클로로메탄으로 극성이 증가하는 구배를 사용하여 용출시킴). 적절한 분획을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5: (S)-N-[[3-[5-(3-피리딜)티오펜-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
(S)-N-[[3-[5-(3-피리딜)티오펜-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드는 공지되어 있다 (미국 특허 제5,698,574호 (실시예 124) 참조).
실시예 6: (S)-N-[[3-[5-(4-피리딜)피리드-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 염산염
(S)-N-[[3-[5-(4-피리딜)피리드-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아 미드 염산염을, 4-피리딜 부가물을 사용하는 것을 제외하고 중요하지 않게 변화시켜 미국 특허 제5,627,181호 실시예 36과 52의 일반적인 절차에 따라 제조하였다.
실시예 A: 47세 백인 남자 - 건선
47세 백인 남자가 32세부터 건선의 병력이 있었다. 그는 양쪽 팔꿈치, 사타구니, 좌측 다리, 우측 다리와 등 하부에 만성적인 건선 병변이 있었다. 이들 병변을 과거에 콜타르와 국소 스테로이드로 치료받았지만, UV광으로 치료받지는 않았다. 그는 스테로이드 국소 제제 중의 부형제에 알레르기 반응을 일으켰다.
이 환자를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 625 ㎎으로 5일 동안 1일 2회 IV 치료한 다음, 동일 약물 625 ㎎으로 9일 동안 1일 2회 경구 치료하였다. 따라서, 이 환자는 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 625 ㎎을 14일 동안 1일 2회 투여받았고, 의약을 투여하기 시작하자마다 건선이 즉각 개선되는 것을 인지하였다. 그는 의약을 투여받은 시간부터 건선이 점차 되돌아가기 시작하는 3개월 후까지 건선이 완전히 제거되었다. 6개월 후, 건선은 다시 치료전 상태로 되돌아갔다. 옥사졸리디논을 투여하는 시간 동안, 그는 임의의 다른 건선 치료제를 사용하지 않았다.
실시예 B: 50세 백인 남자 - 관절염
만성 폐색성 폐 질환 (즉, 그는 흡연자임), 고혈압, 만성 동맥 질환과 "다리, 팔 및 어깨"의 관절염 (이에 대해 그는 아스피린을 포함한 비스테로이드성 소염제를 섭취하였다)의 병력이 있는 50세 백인 남자 (환자 번호 1912)가 비정상 흉 부 X-선으로 증명되는 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)로 사회적 획득 폐렴을 발병하였다. 이 환자를 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 625 ㎎으로 3일 동안 1일 2회 정맥내 치료한 후, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 동일 투여량으로 8일 동안 경구 치료하였다.
장기간 추적 조사에서, 환자는 관절염이 사라졌으며 의약을 투여하지 않고 있다고 진술하였다.
Claims (26)
- (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;[4(S)-시스]-(-)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1-옥시도-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;N-((5S)-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)아세트아미드;(S)-N-[[3-[5-(3-피리딜)티오펜-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 및(S)-N-[[3-[5-(4-피리딜)피리드-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염 중에서 선택된 옥사졸리디논을 포함하는, 건선 환자의 건선 치료용 제약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여되는 것인 제약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 옥사졸리디논의 일일 투여량이 50 내지 1,200 ㎎/일인 제약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 용액제, 크림제, 연고제, 젤제, 로션제, 현탁액제 또는 유액제로서 국소 투여되는 것인 제약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 국소 투여되는 옥사졸리디논의 농도가 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 10 중량%인 제약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내(IV) 투여되는 것인 제약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 정맥내(IV) 투여되는 양이 50 내지 1,200 ㎎/일인 제약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 옥사졸리디논이 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 제약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6568997P | 1997-11-18 | 1997-11-18 | |
US60/065,689 | 1997-11-18 | ||
US7129798P | 1998-01-16 | 1998-01-16 | |
US60/071,297 | 1998-01-16 | ||
US7366298P | 1998-02-04 | 1998-02-04 | |
US60/073,662 | 1998-02-04 | ||
US7524798P | 1998-02-19 | 1998-02-19 | |
US60/075,247 | 1998-02-19 | ||
US7767298P | 1998-03-12 | 1998-03-12 | |
US60/077,672 | 1998-03-12 | ||
PCT/US1998/023233 WO1999025344A1 (en) | 1997-11-18 | 1998-11-10 | Use of oxazolidinone derivatives for treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057017426A Division KR100589545B1 (ko) | 1997-11-18 | 1998-11-10 | 관절염의 치료를 위한 옥사졸리디논 유도체의 용도 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20010032178A KR20010032178A (ko) | 2001-04-16 |
KR100574307B1 true KR100574307B1 (ko) | 2006-04-27 |
Family
ID=27535698
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020007005366A KR100574307B1 (ko) | 1997-11-18 | 1998-11-10 | 건선의 치료를 위한 옥사졸리디논 유도체의 용도 |
KR1020057017426A KR100589545B1 (ko) | 1997-11-18 | 1998-11-10 | 관절염의 치료를 위한 옥사졸리디논 유도체의 용도 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057017426A KR100589545B1 (ko) | 1997-11-18 | 1998-11-10 | 관절염의 치료를 위한 옥사졸리디논 유도체의 용도 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1032386B1 (ko) |
JP (1) | JP2001522886A (ko) |
KR (2) | KR100574307B1 (ko) |
CN (2) | CN1142777C (ko) |
AT (1) | ATE233092T1 (ko) |
AU (1) | AU743941B2 (ko) |
BR (1) | BR9815615A (ko) |
CA (1) | CA2303961A1 (ko) |
DE (1) | DE69811717T2 (ko) |
DK (1) | DK1032386T3 (ko) |
ES (1) | ES2193592T3 (ko) |
HK (1) | HK1036591A1 (ko) |
NZ (1) | NZ504612A (ko) |
PT (1) | PT1032386E (ko) |
SI (1) | SI1032386T1 (ko) |
WO (1) | WO1999025344A1 (ko) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL140084A0 (en) | 1998-06-05 | 2002-02-10 | Astra Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2001019366A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | Insite Vision Incorporated | Topical treatment for prevention of ocular infections |
US6451345B1 (en) * | 2000-01-20 | 2002-09-17 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Functional coating of linezolid microcapsules for taste-masking and associated formulation for oral administration |
IL139975A0 (en) * | 2000-11-29 | 2002-02-10 | Univ Ramot | Anti proliferative drugs |
WO2005060951A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Bionaut Pharmaceuticals, Inc. | Anti-neoplastic agents, combination therapies and related methods |
CN107456442A (zh) * | 2016-06-03 | 2017-12-12 | 四川赛卓药业股份有限公司 | 一种噁唑烷酮化合物的亚微乳注射剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993009103A1 (en) * | 1991-11-01 | 1993-05-13 | The Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
ES2133588T3 (es) * | 1993-11-22 | 1999-09-16 | Upjohn Co | Esteres de hidroxiacetil-piperazin-fenil-oxazolidinonas sustituidas. |
-
1998
- 1998-11-10 NZ NZ504612A patent/NZ504612A/xx unknown
- 1998-11-10 BR BR9815615-2A patent/BR9815615A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-10 JP JP2000520777A patent/JP2001522886A/ja not_active Withdrawn
- 1998-11-10 PT PT98960157T patent/PT1032386E/pt unknown
- 1998-11-10 CN CNB988100134A patent/CN1142777C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 CN CNA2004100027903A patent/CN1546030A/zh active Pending
- 1998-11-10 DE DE69811717T patent/DE69811717T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 KR KR1020007005366A patent/KR100574307B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 AT AT98960157T patent/ATE233092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 AU AU15823/99A patent/AU743941B2/en not_active Ceased
- 1998-11-10 CA CA002303961A patent/CA2303961A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-10 ES ES98960157T patent/ES2193592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 EP EP98960157A patent/EP1032386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 SI SI9830387T patent/SI1032386T1/xx unknown
- 1998-11-10 KR KR1020057017426A patent/KR100589545B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 DK DK98960157T patent/DK1032386T3/da active
- 1998-11-10 WO PCT/US1998/023233 patent/WO1999025344A1/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-26 HK HK01107458A patent/HK1036591A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1582399A (en) | 1999-06-07 |
JP2001522886A (ja) | 2001-11-20 |
ATE233092T1 (de) | 2003-03-15 |
HK1036591A1 (en) | 2002-01-11 |
BR9815615A (pt) | 2000-10-24 |
EP1032386B1 (en) | 2003-02-26 |
NZ504612A (en) | 2002-08-28 |
DK1032386T3 (da) | 2003-05-26 |
CN1142777C (zh) | 2004-03-24 |
CA2303961A1 (en) | 1999-05-27 |
KR20050100009A (ko) | 2005-10-17 |
PT1032386E (pt) | 2003-07-31 |
KR20010032178A (ko) | 2001-04-16 |
CN1546030A (zh) | 2004-11-17 |
AU743941B2 (en) | 2002-02-07 |
ES2193592T3 (es) | 2003-11-01 |
CN1299281A (zh) | 2001-06-13 |
DE69811717T2 (de) | 2003-10-16 |
DE69811717D1 (de) | 2003-04-03 |
EP1032386A1 (en) | 2000-09-06 |
SI1032386T1 (en) | 2003-06-30 |
KR100589545B1 (ko) | 2006-06-19 |
WO1999025344A1 (en) | 1999-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6040306A (en) | Method of treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy | |
WO2002036592A1 (fr) | Remedes aux maladies causees par l'acide arachidonique | |
CZ55997A3 (en) | Co-solvent parenteral formulation of lazaroid | |
ES2382673T3 (es) | Agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria intestinal | |
KR100574307B1 (ko) | 건선의 치료를 위한 옥사졸리디논 유도체의 용도 | |
BR112019018615B1 (pt) | Composto antimicrobiano e sua composiqao farmaceutica | |
CA2344438A1 (en) | Method and composition for treatment of inflammatory bowel disease | |
AU2011334592C1 (en) | Methods of treating eye diseases associated with inflammation and vascular proliferation | |
ES2249020T3 (es) | Oxazolidinonas para tratar infecciones oculares. | |
AU780197B2 (en) | Method of treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy | |
TW202106690A (zh) | 皮膚型紅斑狼瘡之治療 | |
EP1304107B1 (en) | Use of oxazolidinines derivatives for treating psoriasis | |
MXPA00004807A (en) | Use of oxazolidinone derivatives for treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy | |
WO2020004404A1 (ja) | IL-1β阻害薬 | |
KR970011456B1 (ko) | d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 광학활성 유도체와 이것을 함유한 약제학적 조성물 | |
HU225234B1 (en) | Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery | |
CN115607545B (zh) | 依达拉奉在自闭症谱系障碍治疗中的应用 | |
AU9720601A (en) | Method of treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy | |
JPH07188023A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
JPH07503243A (ja) | エム・ファーメンタンス感染症の治療 | |
KR20200129705A (ko) | 무정형의 pi3k 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
TW201022254A (en) | S1P lyase inhibitors for the treatment of cerebral malaria | |
JPH0228113A (ja) | 高尿酸血症改善・治療剤 | |
JP2002514208A (ja) | 痴呆の治療及び予防におけるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤の使用方法 | |
JP2003252793A (ja) | 痔疾用医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |