ES2249020T3 - Oxazolidinonas para tratar infecciones oculares. - Google Patents

Oxazolidinonas para tratar infecciones oculares.

Info

Publication number
ES2249020T3
ES2249020T3 ES99933483T ES99933483T ES2249020T3 ES 2249020 T3 ES2249020 T3 ES 2249020T3 ES 99933483 T ES99933483 T ES 99933483T ES 99933483 T ES99933483 T ES 99933483T ES 2249020 T3 ES2249020 T3 ES 2249020T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
use according
acetamide
oxo
methyl
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99933483T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Cochran
Charles W. Ford
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co LLC filed Critical Pharmacia and Upjohn Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2249020T3 publication Critical patent/ES2249020T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Uso de una oxazolidinona seleccionada entre: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1- piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5- oxazolidinil]metil]-acetamida, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3- oxopiperazin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5- ilmetil)acetamida, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5- oxazolidinil]metil]acetamida e hidrocloruro de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2- il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida para la manufactura de un medicamento para administrarlo directamente al ojo de un mamífero útil de sangre caliente para el tratamiento de una infección oftálmica.

Description

Oxazolidinonas para tratar infecciones oculares.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento de infecciones oftálmicas con agentes antibacterianos de oxazolidinonas, útiles conocidos farmacéuticamente.
Descripción de la técnica afín
Las patentes U.S. n^{os}. 5.164.510, 5.231.188, 5.565.571, 5.652.238, 5.688.792, 5.698.574 y 5.627.181 describen varios antibióticos de oxazolidinonas.
La patente U.S. nº. 5.688.792 describe varios antibióticos de oxazolidinonas que se pueden aplicar oral, parenteral o tópicamente. La aplicación tópica se realiza con un vehículo de gel o crema.
Muchas de las presentaciones y carteles presentados el 11-16 de mayo de 1997 en la Asociación para la Investigación sobre Visión y Oftalmología revelaban una notable evidencia de que los microorganismos resistentes están llegando a ser un problema significativo.
La Review of Ophthalmology, 94 (enero de 1997) describe el uso de agentes antivirales/antibióticos a fines oftálmicos. Señala que el "gran cañón" de los antibióticos tóp\mucos es la vancomicina, pero que se tolera mal. También describía otros agentes antibacterianos tales como las dos fluoroquinolonas, la ciprofloxacina y la ofloxacina, así como otros agentes tales como las cefalosporinas y un aminoglicósido. Si bien parece que los agentes a elegir son los fluoroquinolonas, se necesitan otros agentes más efectivos, y además, las fluoroquinolonas tienen el inconveniente de un desarrollo muy rápido de una resistencia renovada.
Investigative Ophthalmology & Visual Science, 37(3), Abstracts 4060-B846 y 4056-B482 (1996), describe que, si bien no había resistencia a la ciprofloxacina en microorganismos grampositivos al final de la década de 1980 o a principios de la 1990, a mediados de los 90 se había desarrollado una resistencia significativa.
Investigative Ophthalmology & Visual Science, 39(4), Abstracts 4951-B70 y 4950-B701 (1998), describe que, problemas de susceptibilidad aminorada (resistencia aumentada) de S. Aureus a causa del uso de antibióticos de amplio espectro en el tratamiento de infecciones oftálmicas. Esto hace que sea más difícil para los médicos el tratamiento de infecciones oculares.
Sumario de la invención
De acuerdo con esta invención, para la manufactura de un medicamento para administración directa en el ojo de un mamífero útil de sangre caliente con el fin de tratar una infección oftálmica, se usa una oxazolidinona seleccionada entre:
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazin-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida,
N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)fenil)-2-oxooxa-zolidin- 5-ilmetil)acetamida,
(S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidin -il]metil]acetamida e hidrocloruro de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida.
Descripción de la invención
Entre los mamíferos de sangre caliente útiles a los que se aplica la presente invención están incluidas personas, mascotas tales como perros y gatos y mamíferos comercialmente importantes tales como caballos, ganado vacuno y cerdos.
La oxazolidinona usada en esta invención es, preferiblemente:
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazin-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, o muy preferiblemente:
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida.
Las infecciones oftálmicas consideradas en esta invención se refieren a inflamación de la conjuntiva (conjuntivitis) por estafilococos, estreptococos y enterococos y a inflamación de la córnea (queratitis) causada por los mismos organismos, y úlceras en la córnea. La conjuntivitis bacteriana es la forma más común de conjuntivitis infecciosa y la queratitis bacteriana es la causa del 65-90% de todas las infecciones de la córnea. Se prefiere que las infecciones oftálmicas sean queratitis bacteriana y conjuntivitis bacteriana.
Entre los microorganismos grampostitivos que causan infecciones oftálmicas tratadas por la presente invención están incluidos, Staphylococci, Streptococci, Enterococci, Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia y Neisseria. Se prefiere que el microorganismo sea un Staphylococci, Streptococci, Enterococci. Las especies importantes de estos géneros son Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermis y Streptococcus pneumoniae. La presente invención también trata infecciones grampositivas y gramnegativas causadas por anaerobios tales como Bacteroides fragilis.
Las infecciones oftálmicas se tratan administrando la oxazolidinona deseada directamente en el ojo usando una formulación farmacéutica constituida por una solución, crema, emulsión, suspensión y formulaciones de liberación lenta. Se prefiere que la formulación farmacéutica sea una solución, crema, un ungüento, una emulsión o suspensión; es más preferida una formulación que sea una solución. Se prefiere que la cantidad oftalmológicamente efectiva de la oxazolidinona para el tratamiento de infecciones oftálmicas sea de aproximadamente 0,3% a aproximadamente 20%, prefiriéndose más que la cantidad oftalmológicamente efectiva sea de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 18%. Se prefiere aún más que la cantidad oftalmológicamente efectiva sea de aproximadamente 6% a aproximadamente 16%. La oxazolidinona se debe administrar en la formulación farmacéutica de dos a cuatro veces al día durante 7 a 10 días o hasta que haya desaparecido la infección. Es preferible que, cada vez que se administre, se usen de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 2,0 ml de la formulación farmacéutica oftálmica que contiene la oxazolidinona. Es más preferible que se administren de aproximadamente 0,05 ml (aproximadamente 1 gota) a aproximadamente 0,25 ml (aproximadamente 5 gotas).
El documento WO 96/06581 describe un recipiente para el fluido de tratamiento que tiene al menos una abertura de diámetro suficiente, en el que el fluido está a una presión suficiente para descargar la solución como chorros discretos y/o gotitas. Estos recipientes conocidos para el fluido de tratamiento son útiles para administrar soluciones que contienen la oxazolidinona. Para administrar soluciones de oxazolidinona en el ojo son también útiles los insertos.
En el procedimiento de la presente invención, las oxazolidinonas se pueden usar individualmente o combinadas entre sí. Además, se pueden usar en combinación con otros agentes antibacterianos. Asímismo, las oxazolidinonas se pueden administrar con agentes no bacterianos en el tratamiento de las infecciones consideradas en esta invención.
Las dosificación exacta y la frecuencia de administración depende de la oxazolidinona particular usada, la afección particular que se está tratando, la severidad de la afección que se está tratando, la edad, peso, estado físico general del paciente, otra medicación que puede estar tomando el paciente, como es bien conocido por los expertos y se puede determinar con más precisión midiendo los niveles o la concentración de la oxazolidinona en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente a la afección particular que se está tratando.
Definiciones
Las definiciones y explicaciones siguientes son las de los términos usados en este documento, incluidas la memoria y las reivindicaciones.
Todas las temperaturas son en grados centígrados.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
DMF se refiere a dimetilformamida
Solución salina se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro sódico
Cromatografía (cromatografía en columa y cromatografía rápida) se refiere a la purificación/separación de componentes expresada como (soporte, eluyente). Se entiende que se combinan las fracciones apropiadas y se concentran para obtener el (los) compuesto(s) deseado(s).
Éter se refiere a dietil éter.
TLC se refiere a cromatografía en capa delgada.
Cuando se usan pares de disolventes, las proporciones de los disolventes son en volumen/volumen (v/v).
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un disolvente, la proporción del sólido al disolvente es en peso/volumen (p/v).
Farmacéuticamente aceptables se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico preparador desde un punto de vista físico/
químico en cuanto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por parte del paciente y biodisponibilidad.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos detallados describe cómo preparar loa varios compuestos de la invención. Los expertos en la técnica identificarán prontamente variaciones de los procedimientos, tanto en cuanto a reactivos como a las condiciones y técnicas de reacción.
Ejemplo 1 (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazin-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
La (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazin-il]fenil]-2-oxo-5-oxa-zolidinil]metil]acetamida es conocida; véase la patente U.S. nº. 5.652.238, Ejemplo 1.
Ejemplo 2 (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida
La (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida es conocida; véase la patente U.S. nº. 5.688.792, Ejemplo 5.
Ejemplo 3 N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)-acetamida
La N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxo-piperazin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)-acetamida es conocida; véase documento WO 97/27188 (Ejemplo 4).
Se disuelve 1-t-butoxicarbonil-3-oxopiperazina (21,6 g) en DMF seca (500 ml) y se añade t-butóxido potásico (24,2 g). La mezcla se agita a 20-25ºC durante 30 min y luego se añade 1-(4-metilfenilsulfoniloxi)-2-fluoroetano (J. Med. Chem., 23(9), 985-90 (1980), 25,9 g) y se continúa agitando a la misma temperatura durante 24 horas. Se elimina el disolvente y el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua y se concentra. El residuo es disuelve en isopropanol y se diluye con isohexano, formándose un precipitado que se elimina por filtración. Se cromatografía la mezcla (sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 0 a 50% de isopropanol en isohexano), obteniéndose 1-t-butoxi-carbonil-4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazina.
Se disuelve 1-t-butoxi-carbonil-4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazina (6,65 g) en diclorometano (500 ml), se enfría en baño de hielo y se añade ácido trifluoroacético (150 ml). La mezcla se agita a la misma temperatutra durante 2 horas. Se elimina el disolvente, obteniéndose el producto en bruto, que se disuelve en un volumen mínimo de acetato de etilo. Una adición lenta de éter causa la precipitación de 1-(2-fluoroetil)-2-oxopiperazina como la monosal del ácido trifluoroacético.
Se disuelve trifluoroacetato de 1-(2-fluoroetil)-2-oxopiperazina (6,1 g) en acetonitrilo (100 ml). A la mezcla se añade N,N-diisopropiletilamina (13 ml) y seguidamente 3,4-difluoronitrobenceno (3,39 g) y la mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo (sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 0 a 4% de metanol en diclorometano), obteniéndose 3-fluoro-4-(4-{2-fluoroetil}-3-oxopiperazin-1-il)nitrobenceno.
Se disuelve 3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxo-piperazin-1-il]nitrobenceno (4,35 g) en una mezcla de acetato de etilo (250 ml) y DMF (5 ml) y la solución se purga con argón. Se añade paladio (al 10% sobre carbón, 200 mg) y la mezcla se hidrogena a presión ambiente. Después de que ha cesado la incorporación de gas, la mezcla se filtra a través de celita y se elimina el disolvente. El residuo se recoge en acetato de etilo, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato magnésico y se elimina el disolvente, obteniéndose 5-amino-2-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fluorobenceno, que se usa sin purificarlo.
Se disuelve 5-amino-2-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin -1-il]fluorobenceno (2,6 g) en diclorometano seco (50 ml) bajo argón. Se añade piridina (1,03 ml) y la mezcla se enfría a -20ºC. Se añade cloroformiato de bencilo (1,6 ml) y la mezcla se agita durante 10 minutos a -20ºC antes de dejar que la temperatura se eleve a 20-25ºC a lo largo de 1,5 horas. Se eliminan los disolventes, el residuo se disuelve en diclorometano y se lava con solución de bicarbonato sódico. Después de secar sobre sulfato magnésico y eliminar el disolvente, el residuo se cromatografía (sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 0 a 5% de metanol en diclorometano), obteniéndose 5-benciloxicarbonilamino-2-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperazin-1-il)fluorobenceno.
Se prepara una solución de t-butóxido de litio añadiendo n-butil litio (1,6 M en hexano, 2,9 ml) a una solución en agitación de t-butanol (0,43 g) en THF anhidro (10 ml) a -10ºC bajo argón. Después de enfriar a -70ºC, se añade una solución de 5-benciloxicarbonilamino-2-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperazin-1-il)fluorobenceno (1,5 g) en THF anhidro (15 ml). Después de 10 minutos, se añade a la mezcla resultante (R) butirato de glicidilo (0,67 g) en THF seco (15 ml) y se continúa agitando durante 15 minutos, dejando luego que la temperatura suba a 20-25ºC a -70ºC durante 16 horas. Se añade metanol (10 ml) y seguidamente solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y agua (10 ml). Se separa la fase orgánica y se somete a extracción con acetato de etilo (3x25 ml), se lava con solución salina y se seca sobre sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y el residuo se purifica por cromatografía (sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 0 a 3% de metanol en diclorometano), obteniéndose (5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona.
Se disuelve (5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (0,8 g) en piridina (15 ml) y la mezcla se enfría a 0ºC. Se añade a la mezcla trietilamina (0,8 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,19 ml) y se agita durante 2 horas a 20-25ºC. Se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con agua y con solución salina, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El residuo resultante se tritura con éter, obteniéndose (5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-(metanosulfoniloximetil)oxazolidin-2-ona (0,76 g), que se usó sin posterior purificación.
Se disuelve (5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-(metanosulfoniloximetil)oxazolidin-2-ona (719 mg) en DMF seca (15 ml) y se añade azida sódica (647 mg) a la mezcla. La mezcla se calienta a 80ºC durante 6 horas y luego se concentra a sequedad. El residuo resultante se disuelve en acetato de etilo, se lava dos veces con agua y se seca sobre sulfato magnésico. La eliminación del disolvente da (5R)-5-azidometil-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona (413 mg), que se usó sin posterior purificación.
Se disuelve en DMF seca (20 ml) (5R)-5-azidometil-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)oxazolidin-2-ona (360 mg) y la mezcla se purga con argón. Se añade paladio (al 10% sobre carbón, 72 mg) y seguidamente anhídrido acético (0,17 ml); la mezcla se agita a 20-25ºC bajo hidrógeno (balón) durante 3 horas. La mezcla se filtra a través de celita, se concentra a sequedad y se reparte entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lava con solución salina, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El residuo se cromatografía (gel de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 a 2,5% de metanol/diclorometano). Se combinan las fracciones apropiadas y se concentra la combinación, obteniéndose el compuesto del título.
Ejemplo 4 (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida
La (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida es conocida; véase patente U.S. nº. 5.698.574 (Ejemplo 124).
Ejemplo 5 Hidrocloruro de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
El hidrocloruro de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida se prepara siguiendo el procedimiento general de la patente U.S. nº. 5.627.181, Ejemplos 36 y 52, y haciendo variaciones no críticas pero usando un aducto de 4-piridinilo.
Ejemplo 6 Queratitis bacteriana
Un varón de 32 años se queja de dolor en el ojo cuando parpadea y de visión borrosa. Al examinarle, el médico aprecia que la córnea es ténuamente menos transparente que una córnea normal y que puede haber úlceras reales en su superficie. El diagnóstico es queratitis infecciosa de etiología bacteriana, que confirma el estudio en laboratorio. El médico prescribe una solución al 10% de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y da instrucciones al paciente de aplicar sobre la superficie del ojo 3-5 gotas de la solución cuatro veces al día durante 7 días.
Ejemplo 7 Conjuntivitis bacteriana
Una niña de 10 años se queja de párpados hinchados y rojizos y presencia de secreciones mucoides en el ojo que interfieren con la visión. El diagnóstico es conjuntivitis y el médico prescribe una solución de oxazilidinona que contiene 12% de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxa-zolidinil]metil]acetamida e indica al paciente que debe aplicar sobre la superficie del ojo 3 gotas de la solución tres veces al día durante 10 días.

Claims (16)

1. Uso de una oxazolidinona seleccionada entre:
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida,
N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida,
(S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida e
hidrocloruro de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida
para la manufactura de un medicamento para administrarlo directamente al ojo de un mamífero útil de sangre caliente para el tratamiento de una infección oftálmica.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el mamífero es un ser humano.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el mamífero es un perro o un gato.
4. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la oxazolidinona es:
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxa-zolidinil]metil]acetamida, o
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la oxazolidinona es:
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
6. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el medicamento es una solución, una crema, un ungüento, una emulsión, una suspensión o una formulación de liberación lenta.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el medicamento es una solución, una crema, un ungüento, una emulsión o una suspensión:
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el medicamento es una solución en un inserto o un recipiente para el fluido de tratamiento.
9. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para administración de 2 a 4 veces al día.
10. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la cantidad de oxazolidinona en el medicamente es de 0,3% a 20%.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la cantidad de oxazolidinona es de 0,5% a 18%.
12. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la infección está causada por Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia o Neisseria.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la infección está causada por Staphylococcus, Streptococcus o Enterococcus.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la infección está causada por Staphylococcus o Streptococcus.
15. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la infección es queratitis bacteriana, conjuntivitis bacteriana o úlcera de córnea.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la infección es queratitis bacteriana o conjuntivitis bacteriana.
ES99933483T 1998-07-14 1999-07-07 Oxazolidinonas para tratar infecciones oculares. Expired - Lifetime ES2249020T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9276598P 1998-07-14 1998-07-14
US92765P 1998-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2249020T3 true ES2249020T3 (es) 2006-03-16

Family

ID=22235050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99933483T Expired - Lifetime ES2249020T3 (es) 1998-07-14 1999-07-07 Oxazolidinonas para tratar infecciones oculares.

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6337329B1 (es)
EP (1) EP1096934B1 (es)
JP (1) JP2002520359A (es)
KR (1) KR20010079530A (es)
CN (1) CN1305374A (es)
AT (1) ATE304886T1 (es)
AU (1) AU740781B2 (es)
BG (1) BG64666B1 (es)
BR (1) BR9912004A (es)
CA (1) CA2334811A1 (es)
DE (1) DE69927380T2 (es)
DK (1) DK1096934T3 (es)
EA (1) EA003274B1 (es)
EE (1) EE200100026A (es)
ES (1) ES2249020T3 (es)
HU (1) HUP0102836A3 (es)
ID (1) ID27276A (es)
IL (1) IL140769A0 (es)
NO (1) NO20010202D0 (es)
NZ (1) NZ509375A (es)
PL (1) PL345544A1 (es)
PT (1) PT1096934E (es)
SG (1) SG125079A1 (es)
SK (1) SK20332000A3 (es)
TR (1) TR200100066T2 (es)
WO (1) WO2000003710A1 (es)
ZA (1) ZA200100038B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR020660A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Composiciones antibioticas para el tratamiento de ojos, oidos y nariz
CA2384717C (en) * 1999-09-13 2010-07-27 Insite Vision Incorporated Topical treatment for prevention of ocular infections
US6562820B2 (en) 2000-07-05 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Method for treatment and prevention of mastitis
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
AR031135A1 (es) * 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
US7125568B2 (en) 2001-08-23 2006-10-24 Sung Michael T Lipophilic drug compositions
US20030069235A1 (en) * 2001-09-14 2003-04-10 J. Greg Slatter Treatment for ocular infections
AR038576A1 (es) * 2002-02-22 2005-01-19 Pharmacia Corp Formulaciones de drogas antibioticas oftalmicas que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio
TW201043267A (en) * 2009-03-19 2010-12-16 Intervet Int Bv In situ constituting a vaccine for administration to a predetermined herd of animals
CN101766628B (zh) * 2010-01-20 2012-07-04 广东宏盈科技有限公司 一种眼科外用抗细菌感染药物
DK2895161T3 (en) * 2012-09-13 2017-08-21 Starpharma Pty Ltd METHOD OF TREATMENT OR PROPHYLAXATION OF EYE INFECTIONS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164510A (en) 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5231188A (en) 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
AU667198B2 (en) * 1991-11-01 1996-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
ATE182142T1 (de) * 1993-11-22 1999-07-15 Upjohn Co Substituierte hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinonsäureester
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
PL330240A1 (en) * 1996-05-31 1999-05-10 Scripps Research Inst Methods and compositions useful in inhibiting angiogenesis in which alphavbeta5 acts as intermediary

Also Published As

Publication number Publication date
TR200100066T2 (tr) 2001-05-21
DE69927380D1 (de) 2005-10-27
US20020065280A1 (en) 2002-05-30
BG105142A (en) 2001-10-31
NO20010202L (no) 2001-01-12
JP2002520359A (ja) 2002-07-09
CA2334811A1 (en) 2000-01-27
EA003274B1 (ru) 2003-04-24
PT1096934E (pt) 2005-11-30
BG64666B1 (bg) 2005-11-30
EE200100026A (et) 2002-06-17
SK20332000A3 (sk) 2001-05-10
HUP0102836A3 (en) 2003-12-29
EP1096934B1 (en) 2005-09-21
ZA200100038B (en) 2002-01-02
IL140769A0 (en) 2002-02-10
AU740781B2 (en) 2001-11-15
SG125079A1 (en) 2006-09-29
US6740652B2 (en) 2004-05-25
PL345544A1 (en) 2001-12-17
NO20010202D0 (no) 2001-01-12
NZ509375A (en) 2003-11-28
EP1096934A1 (en) 2001-05-09
HUP0102836A2 (hu) 2002-05-29
DK1096934T3 (da) 2005-11-28
ATE304886T1 (de) 2005-10-15
WO2000003710A1 (en) 2000-01-27
BR9912004A (pt) 2001-04-10
CN1305374A (zh) 2001-07-25
KR20010079530A (ko) 2001-08-22
AU4953099A (en) 2000-02-07
ID27276A (id) 2001-03-22
DE69927380T2 (de) 2006-07-06
EA200100133A1 (ru) 2001-06-25
US6337329B1 (en) 2002-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2256331T3 (es) Derivados de quinolina antimicrobianos y uso de los mismos para tratar infecciones bacterianas.
ES2249020T3 (es) Oxazolidinonas para tratar infecciones oculares.
CN100457742C (zh) 联芳基杂环化合物的制备和用途
US6534531B2 (en) Methods for preventing and treating alopecia induced by chemotherapy or radiotherapy
US6613349B2 (en) Administration of oxazolidinones for transdermal delivery
KR100574307B1 (ko) 건선의 치료를 위한 옥사졸리디논 유도체의 용도
ES2243650T3 (es) Uso de derivados de oxazolidinonas para el tratamiento de la psoriasis.
CZ2001122A3 (cs) Použití oxazolidinonů
MXPA01000413A (es) Oxazolidinonas para tratar infecciones oculares
KR20070108938A (ko) 항균제로서의 7-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온옥사졸리디논
MXPA00011990A (es) Administración topica de oxazolidinonas para distribución transdérmica