ES2243650T3 - Uso de derivados de oxazolidinonas para el tratamiento de la psoriasis. - Google Patents
Uso de derivados de oxazolidinonas para el tratamiento de la psoriasis.Info
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Abstract
Uso de una oxazolidinona seleccionada de: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1- piperazinil]fenil]-2-oxo-5- oxazolidinil]metil]acetamida, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5- oxazolidinil]metil]acetamida, [4-(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido- 2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5- oxazolidinil]metil]acetamida, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin- 1-il)fenil-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida, (S)-N-[[3-[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5- oxazolidinil]metil]acetamida y (S)-N-[[3-[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5- oxazolidinil]metil]acetamida y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para tratar la psoriasis.
Description
Uso de derivados de oxazolidinonas para el
tratamiento de la psoriasis.
La presente invención se refiere al uso de
oxazolidinonas conocidas para la fabricación de un medicamento para
tratar la psoriasis.
Las siguientes patentes de EE.UU. 5.164.510,
5.231.188, 5.565.571, 5.652.238 y 5.688.792 describen varios
antibióticos de oxazolidinona que son bien conocidos por los
expertos en la técnica.
La psoriasis es una afección bien conocida, una
enfermedad proliferativa de la piel de etiología desconocida, No se
sabe, ni se piensa, que tenga una causa microbiológica.
Entre los problemas que experimentan aquéllos que
padecen psoriasis se incluyen prurito intenso y molestias, manchas
cutáneas antiestéticas y escarificación crónica que tiene como
resultado infecciones cutáneas.
En la actualidad no existen curas, sólo
procedimientos para tratar los síntomas clínicos experimentados por
los pacientes. Estos procedimientos de tratamiento incluyen evitar
secar la piel y la irritación de la piel, el uso de cremas y
ungüentos esteroideos tópicos, el uso de alquitrán mineral puro
(1-5% en una base de ungüento) aplicado tópicamente,
tratamiento con luz ultravioleta, vitamina D tópica (calcipitriol),
metotrexato oral para los casos graves (un inconveniente de este
tratamiento es que el metotrexato provoca daño hepático grave si no
se tiene cuidado), el uso de etretinato (un retinoide sintético)
para los casos graves (sin embargo, un inconveniente de este
tratamiento es que está asociado con deformidades intensas en fetos
si la paciente está embarazada).
No hay cura para la psoriasis, aunque sí
tratamientos que pueden inducir una remisión durante un periodo de
tiempo. Dado que la patogenia de la psoriasis es desconocida, no se
conoce la razón por la que los diversos tratamientos no tienen un
éxito completo, aunque es probable que los presentes tratamientos no
estén tratando la causa raíz de la psoriasis.
Aunque existen numerosos agentes farmacéuticos
disponibles para tratar la psoriasis, ninguno trata la
afección/en-
fermedad tan bien como les gustaría a los enfermos de psoriasis o a los médicos.
fermedad tan bien como les gustaría a los enfermos de psoriasis o a los médicos.
Se describe el uso de una cantidad eficaz de una
oxazolidinona del grupo constituido por:
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
[4(S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-2-(fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)-fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida,
(S)-N-[[3-[5-
(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
y
(S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un
medicamento para tratar la psoriasis.
Las oxazolidinonas de la presente invención son
conocidas, véanse los Ejemplos 1 a 6 (OXAZOLIDINONAS) y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables
adecuadas se incluyen las sales de adición de ácido de ácidos tanto
orgánicos como inorgánicos, incluidos los ácidos clorhídricos,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, sulfónico, metanosulfónico,
glucónico, galacturónico, citrático, oxilático y acético.
Se prefiere que las personas que se estén
tratando por psoriasis con OXAZOLIDINONAS no presenten una infección
por bacterias gram positivas en el momento de ser tratadas.
Al tratar la psoriasis, las OXAZOLIDINONAS pueden
usarse bien individualmente bien en combinación con otras o en
combinación con fármacos distintos a OXAZOLIDINONAS.
Al tratar la psoriasis, las OXAZOLIDINONAS se
administran por vía oral, parenteral (IV= intravenosa), tópica o
rectal.
Cuando se administran por vía oral, las
OXAZOLIDINONAS se pueden administrar en formulaciones de
comprimidos, cápsulas o líquido (suspensión, jarabe o solución). Al
margen de la formulación, una cantidad eficaz de OXAZOLIDINONAS es
de 50 mg a 1.200 mg/día. Se prefiere que las OXAZOLIDINONAS SE
administren en dos o más dosis divididas, más preferentemente en dos
dosis divididas.
Cuando se administran por vía parenteral, las
OXAZOLIDINONAS deben administrarse por vía IV. La infusión IV deberá
ajustarse de forma que el flujo libere una cantidad eficaz
antipsoriasis de 50 mg a 1.200 mg/día. La
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
tiene una biodisponibilidad de prácticamente un 100%. Por tanto, el
paciente alcanzará aproximadamente los mismos niveles en sangre con
la misma dosis con independencia de si se administra por vía oral o
parenteral.
Cuando se aplica tópicamente, las OXAZOLIDINONAS
se pueden aplicar en muchas formulaciones farmacéuticas diferentes,
todas bien conocidas para los expertos en la técnica. Entre estas se
incluyen en forma de solución, crema, ungüento, gel, loción,
suspensión o emulsión, etc. Con independencia de la formulación
farmacéutica seleccionada, la concentración de las OXAZOLIDINONAS
deberá ser de 0,01% a 10% (p/p). Con independencia de la formulación
farmacéutica, la formulación tópica deberá aplicarse de una a cuatro
veces diariamente.
Cuando se administran por vía rectal, las
OXAZOLIDINONAS deben administrarse como un supositorio que libera
una cantidad eficaz antipsoriasis de 50 mg a 1.200 mg/día.
Cuando se administran por vía sistémica, ya sea
oral, parenteral o rectal, las OXAZOLIDINONAS deben administrarse
bien de forma continua bien en cursos cíclicos de
7-28 días cada 1 a 12 meses. Cuando se administran
por vía tópica, las OXAZOLIDINONAS deben aplicarse diariamente
durante de 7 a 28 días cada 1-12 meses.
Las siguientes definiciones y explicaciones son
para los términos como se usan en todo el documento, incluidas la
descripción y las reivindicaciones.
Farmacéuticamente aceptable se refiere a las
propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde
un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico
farmacéutico fabricante desde un punto de vista relacionado con la
composición, la formulación, la estabilidad, la aceptación por parte
del paciente y la biodisponibilidad.
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un
disolvente, la proporción entre el sólido y el disolvente es en
peso/volumen (p/v).
Cuando se establece el % de ingrediente activo de
una formulación farmacéutica, es la proporción del ingrediente
activo en toda la formulación farmacéutica y se expresa como
peso/peso (p/p).
Alcohol se refiere a alcohol etílico.
IV se refiere a la administración parenteral por
la vía intravenosa.
OXAZOLIDINONAS se refiere a los compuestos de los
Ejemplos 1 a 6.
Sin más elaboración, se piensa que el experto en
la técnica puede, mediante la descripción precedente, poner en
práctica la presente invención en toda su extensión. Los siguientes
ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos
y/o realizar los diversos procedimientos de la invención, y deben
interpretarse como meramente ilustrativos.
El compuesto
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
se conoce, véase la patente de EE.UU. 5.652.238, Ejemplo 1.
El compuesto
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
se conoce, véase la patente de EE.UU. 5.688.792, Ejemplo 5.
Una mezcla de S-óxido de
(S)-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilacetamida
(publicación internacional nº WO 97/09328, 4,50 g) y óxido de
platino (697 g) en metanol (164 ml) se agita en el aparato Parr en
atmósfera de hidrógeno a 40 psi durante 18 horas. A continuación se
elimina el catalizador mediante filtración en celite y el filtrado
se concentra a presión reducida, y el residuo se somete a
cromatografía en gel de sílice (230-400 mesh, 350
g), eluyendo con un gradiente de metanol/cloruro de metileno
(3/97-7/93). Las fracciones adecuadas (las
fracciones con una Rf= 0,44 mediante TLC; metanol/cloroformo, 10/90)
se combinan y concentran, dando el compuesto del título, pf
203-294º.
El compuesto
N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-2-(fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)-fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida
se conoce, véase la publicación internacional WO97/27188 (Ejemplo
4).
Se disuelve
1-t-butoxicarbonil-3-oxopiperazina
(21,6 g) en DMF seco (500 ml) y se añade t-butóxido de
potasio (24,2 g). La mezcla se agita a 20-25º
durante 30 minutos, después se añade
1-(4-metilfenilsulfoniloxi)-2-fluoroetano
(J. Med. Chem., 23(9), 985-90 (1980), 25,9 g)
y se continua agitando a la misma temperatura durante 24 horas. El
disolvente se elimina y el residuo se reparte entre acetato de etilo
y agua, La fase orgánica se lava con agua y se concentra. El residuo
se disuelve en isopropanol y se diluye con isohexano, formando un
precipitado que se elimina mediante filtración. La mezcla se
cromatografía (en sílice; eluyendo con un gradiente incrementando la
polaridad de 0 a 50% de isopropanol en iso-hexano),
dando
1-t-butoxicarbonil-4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazina.
El compuesto
1-t-butoxicarbonil-4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazina
(6,65 g) se disuelve en diclorometano (500 ml), se enfría en un baño
de hielo y se añade ácido trifluoroacético (150 ml). La mezcla se
agita a la misma temperatura durante 2 horas. El disolvente se
elimina, dando el producto bruto que se disuelve en el volumen
mínimo de acetato de etilo. La adición lenta de éter produce
precipitación de
1-(2-fluoroetil)-2-oxopiperazina
como la sal de ácido trifluoroacético mono.
El compuesto trifluoroacetato de
1-(2-fluoroetil)-2-oxopiperazina
(6,1 g) se disuelve en acetonitrilo (100 ml). A la mezcla se añade
N,N-diisopropiletilamina (13 ml), seguido por
3,4-difluoronitrobenceno (3,39 g) y la mezcla se
calienta hasta el reflujo durante 18 horas. El disolvente se elimina
y el residuo se somete a cromatografía (en sílice; eluyendo con un
gradiente incrementando la polaridad de 0 a 4% de metanol en
diclorometano), dando
3-fluoro-4-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperazin-1-il)nitrobenceno.
El
3-fluoro-4-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperazin-1-il)nitrobenceno
(4,35 g) se disuelve en una mezcla de acetato de etilo (250 ml) y
DMF (5 ml) y la solución se lava con argón. Se añade paladio (10%
sobre carbono, 200 mg) y la mezcla se hidrogena a presión ambiental.
Cuando ha cesado la captación de gas, la mezcla se filtra a través
de celite y se elimina el disolvente. El residuo se suspende en
acetato de etilo, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato
de magnesio y se elimina el disolvente, dando
5-amino-2-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fluorobenceno
que se usa sin más purificación.
El
5-amino-2-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fluorobenceno
(2,6 g) se disuelve en diclorometano seco (50 ml) en argón. Se añade
piridina (1,03 ml) y la mezcla se enfría hasta -20ºC. Se añade
cloroformiato de bencilo (1,6 ml) y la mezcla se agita durante 10
minutos a -20ºC, antes de dejar que la temperatura aumente a
20-25ºC en 1,5 horas. Se eliminan los disolventes y
el residuo se disuelve en diclorometano y se lava con una solución
de bicarbonato sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio y
eliminar el disolvente, el residuo se cromatografía (en sílice,
eluyendo con un gradiente incrementando la polaridad de 0 a 5% de
metanol en diclorometano), dando
5-benciloxicarbonilamino-2-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperazin-1-il)fluorobenceno.
Se prepara una solución de t-butóxido de
litio mediante la adición de m-butil litio (1,6 M en
hexano, 2,9 ml) a una solución agitada de t-butanol (0,43 g)
en THF anhidro (10 ml) a -10ºC en argón. Después de enfriar hasta
-70ºC, se añade una solución de
5-benciloxicarbonilamino-2-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperazin-1-il)fluorobenceno
(1,5 g) en THF seco (15 ml). Después de 10 minutos, a la mezcla
resultante se añade (R)-glicidilbutirato (0,67 g) en
THF seco (15 ml) y se continúa agitando a -70ºC durante 15 minutos,
antes de dejar que la temperatura aumente a 20-25ºC
durante 16 horas. Se añade metanol (10 ml), seguido por una solución
de bicarbonato sódico saturado (20 ml) y agua (10 ml). La fase
orgánica se separa y se extrae en acetato de etilo (3 veces con 25
ml), se lava con suero salino y se seca sobre sulfato magnésico. El
disolvente se elimina y el residuo se purifica mediante
cromatografía (en sílice; eluyendo con un gradiente incrementando la
polaridad de 0 a 3% de metanol en diclorometano), dando
(5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona.
La
(5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(0,8 g) se disuelve en piridina (15 ml) y la mezcla se enfría a 0ºC.
A la mezcla se añaden trietilamina (0,38 ml) y cloruro de
metanosulfonilo (0,19 ml) y se continúa la agitación a
20-25ºC durante 2 horas. Se elimina el disolvente y
el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con agua, suero
salino, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El residuo
resultante de tritura con éter, dando
(5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-(metanosulfoniloximetil)oxazolidin-2-ona
(0,76 g), que se usa sin más purificación.
La
(5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il]fenil)-5-(metanosulfoniloximetil)oxazolidin-2-ona
(719 mg) se disuelve en DMF seco 815 ml) y a la mezcla se añade azida sódica (647 mg). La mezcla se caliente a 80ºC durante 6 joras y después se concentra hasta la sequedad. El residuo resultante se disuelve en acetato de etilo, se lava dos veces con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente proporciona (5R)-5-azidometil-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)-fenil)oxazolidin-2-ona (413 mg), que se usa sin más purificación.
(719 mg) se disuelve en DMF seco 815 ml) y a la mezcla se añade azida sódica (647 mg). La mezcla se caliente a 80ºC durante 6 joras y después se concentra hasta la sequedad. El residuo resultante se disuelve en acetato de etilo, se lava dos veces con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente proporciona (5R)-5-azidometil-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)-fenil)oxazolidin-2-ona (413 mg), que se usa sin más purificación.
La
(5R)-5-azidometil-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)-fenil)oxazolidin-2-ona
(360 mg) se disuelve en DFM seco (20 ml) y la mezcla se purga con
argón. Se añade paladio (10% sobre carbono, 72 mg), seguido por
anhídrido acético (0,17 ml) y la mezcla se agita a
20-25ºC en hidrógeno confinado en un globo durante 3
horas, La mezcla se filtra a través de celite, se concentra hasta la
sequedad y se reparte entre acetato de etilo y agua. El extracto
orgánico se lava con suero salino, se seca sobre sulfato magnésico y
se concentra. El residuo se somete a cromatografía (en gel de
sílice; eluyendo con un gradiente incrementando la polaridad de 0 a
2,5% de metanol/diclorometano). Las fracciones adecuadas se combinan
y concentran, dando el compuesto del título.
La (S)-N-[[3-[5-
(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
se conoce, véase la patente de EE.UU. 5.698.574 (Ejemplo 124).
El compuesto clorhidrato de
(S)-N-[[3-[5-
(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
se prepara siguiendo el procedimiento general de la patente de
EE.UU. 5.627.181 Ejemplos 36 y 52, haciendo variaciones no
fundamentales pero usando un aducto de
4-piridinilo.
Un varón de raza blanca de 47 años de edad con
antecedentes de psoriasis desde los 32 años. Presentaba lesiones
psoriásicas crónicas en ambos codos, la GROIN, la pierna izquierda,
la pierna derecha y la parte baja de la espalda. En el pasado las
lesiones se trataron con alquitrán mineral y esteroides tópicos,
pero no con luz UV. Era alérgico a los excipientes de las
preparaciones esteroideas tópicas,
Se trató con 625 mg de
(S)-N-[[3-[-3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
IV dos veces al día durante cinco días y después con 625 mg de la
misma formulación farmacéutica por vía oral dos veces al día durante
nueve días. Por tanto, el paciente recibió 625 mg de
(S)-N-[[3-[-3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
dos veces al día durante catorce días y se observó una mejora
inmediata de su psoriasis tan pronto como empezó a tomar la
medicación hasta tres meses después, momento en el que comenzó a
retornar de forma gradual. Después de seis meses había vuelto al
estado previo al tratamiento. Durante el tiempo que tomó la
oxazolidinona, el paciente no usó ningún otro tratamiento para la
psoriasis.
\newpage
Gráfico
A
\hskip14cmEJEMPLO 1
\hskip14cmEJEMPLO 2
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip14cmEJEMPLO 3
\hskip14cmEJEMPLO 4
\newpage
Gráfico A
(continuación)
\hskip14cmEJEMPLO 5
\hskip14cmEJEMPLO 6
Claims (8)
1. Uso de una oxazolidinona seleccionada de:
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
[4-(S)-cis]-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)fenil-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida,
(S)-N-[[3-[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
y
(S)-N-[[3-[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
y
sus sales farmacéuticamente aceptables para la
fabricación de un medicamento para tratar la psoriasis.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para ser administrado por vía oral.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que la
dosis diaria de la oxazolidinona es de 50 a 1.200 mg/día.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para ser administrado tópicamente en forma de una
solución, una crema, un ungüento, un gel, una loción, una suspensión
o una emulsión.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la
cantidad a administrar tópicamente es de 0,01% a 10%.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para ser administrado por vía intravenosa.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que la
cantidad a administrar por vía intravenosa es de 50 a 1.200
mg/día.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que la oxazolidinona es
(S)-N-[[3-[3-[fluoro-4-[4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
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