MXPA02006075A

MXPA02006075A - Nuevos derivados de 3-imino-1, 2-ditioles, metodo para la produccion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: MXPA02006075A
Application number: MXPA02006075A
Authority: MX
Inventors: Pierre Renard
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2002-12-05
Also published as: NO20023023D0; AU774563B2; ATE240322T1; WO2001046180A8; ES2199190T3; DE60002759D1; CN1413208A; PL355763A1; WO2001046180A3; WO2001046180A2; AU2689001A; JP2003518113A; FR2802926A1; SK9182002A3; CA2394139A1; DK1240162T3; EP1240162B1; BR0016568A; CZ20022159A3; EA004291B1

Abstract

El compuesto de la formula (I): (ver formula) en donde: Het1 y Het2 que pueden ser identicos o diferentes, representan cada uno un grupo heteroarilo, A representa un enlace o un grupo alquileno lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, a sus isomeros opticos, donde estos existen, y a las sales de adicion de los mismos, con un acido farmaceuticamente aceptable. Medicamentos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 3 -IMINO- 1 , 2 -DITIOLES , MÉTODO PARA LA PRODUCCIÓN DE LOS MISMOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de 3 -imino-1, 2-ditiol , a un proceso para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como anti-inflamatorios y, más especialmente, como anti-psoriáticos . A la fecha, los solicitantes no conocen de ningún compuesto anti-inflamatorio que tenga una estructura parecida a aquella de los productos de la invención. Además del hecho de que éstos son particularmente novedosos, los productos de la invención muestran propiedades anti-inflamatorias que son evidentes no solamente después de la administración por la ruta sistémica, sino también después de la administración tópica, haciéndolos de interés particular para los desórdenes cutáneos, tales como, por ejemplo, psoriasis, acné o dermatitis. La psoriasis es un desorden de la piel que está caracterizado por una hiperproliferación de los queratinocitos de la epidermis. Su desarrollo es crónico, interrumpido por remisiones, y está asociado con la inflamación. Actualmente, las terapias utilizadas para este desorden (retinoides, arotinoides, glucocorticoides, análogos de vitamina D, radiación de UVA) son únicamente parcialmente efectivas y tienen efectos adversos . Ha existido por lo tanto interés particular en la síntesis de nuevos compuestos que sean más activos y al mismo tiempo desprovistos de toxicidad. La presente invención se refiere más específicamente a los compuestos de la fórmula (I) : en donde : Heti y Het2 que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo heteroarilo, A representa un enlace o un grupo alquileno lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, a sus isómeros ópticos, donde éstos existen, y a las sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables que pueden ser mencionados, sin implicar ninguna limitación, se encuentran el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido canfórico . Se entiende que un grupo heteroarilo significa un grupo mono- o bi-cíclico aromático que tiene de 5 a 12 miembros en el anillo que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el grupo heteroarilo puede opcionalmente estar sustituido con uno o más átomos idénticos o diferentes o grupos de átomos seleccionados de los átomos de halógeno y los grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, polihaloalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, nitro y amino (opcionalmente sustituido con _a___fc-fe___*_j--..- . _ -_-_-.- - J____A_?__M__M_. ttJe______j_-J«---t?-'--" ' -^*-?¿-»—tAt__ti^.«»MtJ uno o más grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono) . Entre los grupos heteroarilo, los siguientes grupos pueden ser mencionados, sin implicar ninguna limitación: tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazalilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo. El grupo Heti preferido de la fórmula (I) es el grupo piridilo opcionalmente sustituido. El grupo Het2 preferido de la fórmula (I) es el grupo piridilo opcionalmente sustituido. El compuesto preferido de la fórmula (I) es el .3- (3 -piridil) -5-]N- (4, 6 -dimetil -2 -piridil ) -imino] -1,2-ditiol] . La invención se extiende también a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) que están caracterizados porque un compuesto de la fórmula (II) : en donde Heti tiene el mismo significado que en la fórmula (I) y Rx representa un grupo alquilo lineal o ti ' ?ri—_ _lH___f..._• -_-«-_-»« anu>*»*_>«« ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III) : H2N-A-Het2 (III) en donde Het2 y A tienen los mismos significados que en la fórmula (I) , para producir un compuesto de la fórmula (IV) : 10 en donde Heti, Het2 y A tienen los mismos significados que en la fórmula (I) , que se hace reaccionar con un agente de tionación para 15 producir un compuesto de la fórmula (I), que se purifica, si es necesario, de acuerdo a una técnica convencional de purificación, y que se convierte, si se desea, a las sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable. 20 El compuesto de la fórmula (II) es obtenido comenzando a partir de un compuesto de la fórmula (V) : ?f fif idd¡M> .átA»¡imM*} ^ —— • en donde Heti tiene el mismo significado que en la fórmula (I), y R2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, de acuerdo con el proceso descrito en J. Org. Chem. 1983, 4_8, 5007. La invención se extiende también a un proceso particular para la preparación del 3- (3 -piridil) -5- [N- (4 , 6-dimetil-2-piridil) -imino] -1, 2-ditiol , que está caracterizado porque un compuesto de la fórmula (lía) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (II) : en donde R_ tiene el mismo significado que se describió anteriormente , l i i i ?_ r 11 - u i Í iiigjfniír - . _*.a _ * _ ^ se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (Illa), un caso particular de los compuestos de la fórmula (III) : para producir el compuesto de la fórmula (IVa), un caso particular de los compuestos de la fórmula (IV) : que se hace reaccionar con un agente de tionación, tal como, por ejemplo, el reactivo de Lawesson, para producir el 3 - (3 -piridil) -5- [N- (4 , 6-dimetil-2 -piridil) - imino] -1,2-ditiol, que se purifica de acuerdo a una técnica de purificación convencional, y que se convierte, si se j?^__Mi í-¿-_M ' i M --, ^£g£¿i^»^^á^^^»«^ desea, a las sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable. La N- (4, 6 -dimetil -2 -piridil) -3 -oxo-3- (3- piridil) -propionamida, compuesto de la fórmula (IVa) es nuevo y forma también parte de la invención como un intermediario en la síntesis del 3 - (3 -piridil) -5- [N- (4, 6-dimetil-2 -piridil) -imino] -1,2 -ditiol. Además del hecho de que éstos son nuevos, los productos de la fórmula (I) tienen propiedades farmacológicas valiosas. Un estudio de las propiedades de hecho, ha mostrado que los compuestos de la fórmula (I) no son tóxicos, y que éstos poseen una actividad antiinflamatoria demostrada tanto por la ruta tópica como por la ruta sistémica. El espectro de actividad hace de este modo a los compuestos de la presente invención, útiles en el tratamiento de artritis crónica o aguda, y útiles en un cierto número de indicaciones, tales como reumatismos inflamatorios, poliartritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, artrosis, reumatismos articulares y lumbagos. En vista de su actividad cuando se administran tópicamente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de algunos ___-.._._L_^n i _-__-._a_ ... i _ -.!-______-__,t_____._ desórdenes cutáneos, tales como, por ejemplo, psoriasis, acné y dermatitis. La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal de adición del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más excipientes no tóxicos, inertes. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, se pueden mencionar más especialmente, como ejemplos y sin implicar ninguna limitación, aquellos que son adecuados para la administración oral, parenteral, nasal, rectal, perlingual, ocular, cutánea, transcutánea, percutánea o pulmonar y, especialmente, las preparaciones inyectables, aerosoles, gotas oftálmicas o nasales, supositorios, tabletas, recubiertas con película o recubiertas con azúcar, cápsulas de gelatina, cápsulas, cremas, ungüentos y geles dérmicos. Las dosis útiles varían de acuerdo a la edad, al sexo y al peso del paciente, a la ruta de administración y a la naturaleza del desorden, y de cualesquiera tratamientos asociados que el paciente pueda estar recibiendo, y está en el intervalo de 1 mg a 5 gramos por 24 horas, preferentemente de 1 mg a 500 mg por 24 horas.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no la limitan de ningún modo. Los materiales iniciales empleados son productos conocidos o productos preparados de acuerdo a procedimientos de preparación conocidos. Las preparaciones A a D producen intermediarios de síntesis para el uso en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos fueron determinadas de acuerdo a las técnicas espectrométricas acostumbradas (infrarrojo, RMN, espectrometría de masa) .

PREPARACIÓN A: 3 -oxo-3 - (4 -piridil ) -propionato de metilo El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en J. Org. Chem. 1983, 48_, 5007 comenzando a partir del isonicotinato de metilo.

PREPARACIÓN B: 3 -oxo-3 - (2 -pirazinil ) -propionato de metilo —í_-_fc?_to¡_É_a a____» El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en J. Org. Chem. 1983, 4_8, 5007 comenzando a partir de pirazin-2 -carboxilato de metilo.

PREPARACIÓN C: 3-OXO-3- (5-metil-2 -tienil) -propionato de metilo El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en J. Org. Chem. 1983, 4_8, 5007 10 comenzando a partir de 5-metiltiofen-2 -carboxilato de metilo.

PREPARACIÓN D 3-OXO-3- (2-furil) -propionato de metilo 15 El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en J. Org. Chem. 1983, 4_8, 5007 comenzando a partir de furan-2 -carboxilato de metilo. 20 EJEMPLO 1 3- (3 -piridil) -5- [N- (4, 6 -dimetil - 2 piridil) -imino] -1,2-ditiol Paso A: N- (4, 6-dimetil-2-piridil) -3-oxo-3- (3-piridil) propionamida 25 f *im ***^?*m ?.^?^ái .ií???.-.

El producto esperado es obtenido de acuerdo con el proceso descrito en J. Chem. Soc. (C) 1969, 89 comenzando a partir de la 2-amino-4 , 6-dimetilpiridina y del 3-OXO-3- (3-piridil) -propionato de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 4_8, 5007.

Paso B: 3- (3 -piridil) -5- [N- (4, 6-dimetil -2 -piridil) -imino] -1,2-ditiol 12 mmol del reactivo de Lawesson se agregan a 120°C a 10 mmol del compuesto obtenido en el paso precedente, disuelto en tolueno. Después de calentar por 45 minutos, el tolueno se evapora y el residuo crudo obtenido se purifica, primeramente mediante cromatografía sobre sílice utilizando como eluyente éter etílico y luego una mezcla 98/2 de cloruro de etileno/etanol , y luego mediante cristalización a partir de éter isopropílico, para producir el producto esperado. Punto de fusión: 152 °C EJEMPLO 2 : 3- (3 -piridil) -5- [N- (5-metil-l, 3 -tiazol -2-il) -imino] -1,2-ditiol El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, comenzando a _ü_l*,Aifa. partir del 2 -amino-5-metil-l , 3 -tiazol y a partir del 3-oxo-3 - (3 -piridil ) -propionato de metilo descrito en J Org. Chem. 1983, 8, 5007.

EJEMPLO 3 3- (3-piridil) -5- [N- (pirimidin-2 - il) imino] -1,2-ditiol El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir del 2 -amino-pirimidina y a partir del 3-oxo-3- (3 -piridil) -propionato de metilo descrito en J. Org.

Chem. 1983, 48, 5007.

EJEMPLO 4 3- (4-piridil) -5- [N- (5-cloro-2 -piridil ) imino] -1,2-ditiol El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en la Preparación A y la 2 -amino- 5 -cloro-piridina.

EJEMPLO 5 3- (2-pirazinil) -5- [N- (4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il) -imino] -1,2-ditiol ift i lü limite El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en la Preparación B y la 2 -amino-4 -metoxi -6 -metil -pinmidina .

EJEMPLO 6 3- (5 -metil-2 -tienil) -5- [N- (5-nitro-1,3-tiazol-2-il) -imino] -1,2-ditiol El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en la Preparación C y el 2 - amino-5 -nitro -1 , 3 -tiazol .

EJEMPLO 7 : 3- (2-furil) -5- [N- (2 -pirazinil ) -imino] -1,2-d?tiol El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto descrito en la Preparación D y la 2 -aminopirazina .

EJEMPLO 8 : 3- (3-pirid?l) -5- [N- ( (3-piridil) -metil) -immo] -1,2-ditiol t*?A*?m**t,,+,«____«_«>»>. É___ ___.,__m._ ,_ .•_—*...-*. ?*>A***tu<mit?r?»?___l_ El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir del 3 -oxo- (3-piridil) -propionato de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, £8, 5007 y la 3-picolilamina .

ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 9 Demostración de la actividad antiinflamatoria cutánea (tópica) en un caso agudo El éster de forbol (12 -miristato- 13 -acetato de forbol) (5 µg) se aplica tópicamente a las superficies frontal y superior de la oreja derecha del ratón, 30 minutos después de la aplicación de un portador (95% de etanol) o el agente. La diferencia en el espesor entre la oreja derecha y la oreja izquierda (edema) es medida 3 horas 30 minutos después de la aplicación del éster de forbol . Se calcula La inhibición porcentual de la inflamación cutánea comparada con un grupo de animales tratados tópicamente con etanol al 95%. Los compuestos de la invención hacen posible una disminución apreciable en la inflamación a partir de una concentración de 30 µg/oreja.

EJEMPLO 10: Demostración de la actividad antiinflamatoria cutánea (tópica) en un caso crónico curativo (modelo de psoriasis) Éster de forbol (1 µg) se aplica tópicamente a la superficie externa completa de la oreja derecha del ratón en los días 0, 2, 4, 7 y 9. Los compuestos que van a ser estudiados o el portador son aplicados tópicamente dos veces por día a una dosis de 2000 µg/10 µl por aplicación en los días 7, 8 y 9, y una vez al día en el décimo día. La diferencia en el espesor entre las orejas derecha e izquierda, lo que permite la evaluación del tamaño de las lesiones cutáneas y el grado de la inflamación, se mide en D0, D2, D4 , D7 y Dg, 6 horas después de la aplicación del éster del forbol. A partir del primer día de aplicación, los compuestos de la invención hacen posible una disminución apreciable en la inflamación de más del 40% (p < 0.001) . El efecto continúa y se vuelve más pronunciado justo hasta final del estudio, alcanzando una disminución en la inflamación mayor de 55% (p < 0.001) en D10.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS EJEMPLO 11 : Tabletas para el tratamiento de desórdenes inflamatorios Formulación para la preparación de 1000 tabletas que contienen cada una, una dosis de 10 mg Compuesto del ejemplo 1 10 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g EJEMPLO 12 : Ungüento diseñado para el tratamiento de la psoriasis Formulación para la preparación de 100 kg de ungüento que contiene una dosis de 1% Compuesto del ejemplo 1 1000 g Excipiente en una cantidad suficiente para 100 kg: alcoholes ceatílico, estearílico, isopropílico; lanolina; monoestearato de polietilenglicol, agua destilada de laurel cerezo. ¡ata._h_?_iA_M»_t_>_t<—t'"-ffr*—- __<_ 'li__??É t**Mt?? 1tílU*****?*?*t»)U*) u*tltr? -•• _?'««t?-H_-.á __>«______

Claims

REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula (I) en donde : Heti y Het2 que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo heteroarilo, A representa un enlace o un grupo alquileno lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, a sus isómeros ópticos, donde éstos existen, y a las sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable. en donde se entiende que un grupo heteroarilo significa un grupo mono- o bi-cíclico aromático que tiene de 5 a 12 miembros en el anillo que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el grupo heteroarilo puede opcionalmente estar sustituido con uno o más átomos idénticos o diferentes o grupos de átomos seleccionados ^^J^^^^^?ál^Jít^^JjU^É****»-- -- ^^?.MM^J^^SÜ?^?^t?^i t^jami^^?íi^^^.'.. » .AJ1.1 í. de los átomos de halógeno y los grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, polihaloalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, nitro y amino (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde Heti representa un grupo piridilo opcionalmente sustituido, sus isómeros ópticos, donde éstos existen, y sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
3. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde Het2 representa un grupo piridilo opcionalmente sustituido, sus isómeros ópticos, donde éstos existen, y sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
4. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, porque es el 3-83- piridil) -5- [N- (4, 6 -dimetil -2 -piridil ) -imino] -1,2- ditiol, y las sales de adición del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable. __4i ._i»á___-fc»'--*"" •- - -'-^^-—».--«¡i--fci----^«M^^
5. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (II) : en donde Heti tiene el mismo significado que en la fórmula (I) y Ri representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III) : H2N-A-Het2 (III) en donde Het2 y A tienen los mismos significados que en la fórmula (I) , para producir un compuesto de la fórmula (IV) : en donde Heti, Het2 y A tienen los mismos significados que en la fórmula (I) , que se hace reaccionar con un agente de tionación para producir un compuesto de la fórmula (I), que se purifica, si es necesario, de acuerdo a una técnica convencional de purificación, y que se convierte, si se desea, a las sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, para la preparación del 3- (3-piridil) -5- [N- (4 , 6-dimetil-2-piridil) -imino] -1, 2-ditiol, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (lia) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (II) : en donde R? tiene el mismo significado que se describió anteriormente , se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (Illa) , un caso particular de los compuestos de la fórmula ( III ) : -_».*___.._,,,_. >..„. - ^.aj_«,i1_»ri_ft_¿_l¡ para producir el compuesto de la fórmula (IVa), un caso particular de los compuestos de la fórmula (IV) : que se hace reaccionar con un agente de tionación, tal como, por ejemplo, el reactivo de Lawesson, para producir el 3 - (3 -piridil) -5 - [N- (4 , 6-dimetil-2 -piridil) - imino] -1,2-ditiol, que se purifica de acuerdo a una técnica de purificación convencional, y que se convierte, si se desea, a las sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Síntesis del intermediario del 3- (3- piridil) -5- [N- (4, 6-dimetil-2 -piridil) -imino] -1,2- ditiol, que es la N- (4 , 6-dimetil-2 -piridil) -3 -oxo-3- (3- piridil) -propionamida.
8. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, sólo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos.
9. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 8, para el uso en la fabricación de medicamentos anti-inflamatorios.
10. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 9, para el uso en la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de la psoriasis. ,._ , _._.__-[.._-<fa_-.....____*»_.—__M¿__IÉi=M_te__?_____Í___ _Í^^