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Verfahren zur Darstellung acidylierter Glykolsäuren Es wurde gefunden,
daß man auf Grund folgender Reaktionen: I. NH.#CO#CH@Cl+Na00CR = NH. # CO . CH,.
OOC # RtNaCl, Il. NH.#CO#CH2#OOCR+H,O = H,OOC.CH.#OOCR+NH3 bequem zu acidylierten
Glykolsäuren gelangen kann, wenn man C-Mono-Halogenacetamid auf übliche Weise, z.
B. durch Behandlung mit den Alkalisalzen von Carbonsäuren, in Säureester des Glykolsäureamids
überführt und alsdann diese Esteramide in der Wärme mit starken Mineralsäuren behandelt.
Wählt man hierbei, z. B. hinsichtlich Erhitzungsgrad und Erhitzungsdauer, milde,
jeweils von der Art des zur Anwendung gelangenden Amids abhängige Reaktionsbedingungen,
so kann man nämlich, wie sich zeigte, die Verseifung der Acylgruppe vermeiden. Ein
Erwärmen des Reaktionsgemisches kann, wie ferner gefunden wurde, 'überhaupt unterbleiben,
wenn man das Amid mit solchen Säuren der oben gekennzeichneten Art, z. B. Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure usw., in welchen sich das betreffende Amid bereits
in der Kälte löst, mit Nitriten behandelt. Das Arbeiten mit Salpetersäure erweist
sich dabei als b@esonders vorteilhaft.
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Als Acidylreste kommen in erster Linie solche organischen (aliphatischen,
aromatischen oder alicyclischen) Carbonsäuren in Frage, welche therapeutisch von
Bedeutung sind, da die durch das Verfahren darstellbaren Produkte als Arzneimittel
bzw. als Zwischenprodukte zu solchen verwendet werden sollen.
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Die Gewinnung der nach vorliegendem Verfahren darstellbaren Acetylglykolsäure
ist bereits in der Weise versucht worden, de man Glykolsäure acetyliert hat, ein
Verfahren, welches den Nachteil aufweist, daß die Glykolsäure keinesfalls leicht
zugänglich ist. Man hat auch versucht, die Acetylglykolsäure mit Hilfe einer Spaltung
durch Umsetzung von Chloressigsäureestern mit Alkaliacetaten gewonnener Acetylglykolsäureester
herzustellen. Ausbeute wie auch Reinheitsgrad der Zwischen-und Endprodukte waren
hierbei aber sehr unbefriedigend, so z. B. da bei der Spaltung der Acetylglykolsäureester
auch die Acetylgruppe angegriffen wurde. Das vorliegende Verfahren dagegen, bei
welchem solche Nebenreaktionen nicht auftreten, ist frei von den Nachteilen der
erwähnten Prozesse.
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Beispiel i 48 g trockenes Na-Benzoat werden mit 32 g Chloracetamid
verrieben und im Ölbad auf 135 bis i 4o' erhitzt. Es bildet sich eine von ausgeschiedenem
Kochsalz getrübte Schmelze, die ausgegossen, zerstoßen und mit Wasser angerührt
wird. Das Produkt wird alsdann; abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute' ist fast quantitativ, F. i 19 bis 120'. Aus der achtfachen Menge Wasser
umkristallisiert, erhält man den Körper als wollige Kristallnädelchen vom F. i 2o
bis 12 2°. .
i o g des Amids werden mit i oo ccm Salzsäure
(d = 1,125) auf dem Wasserbad erwärmt. Bei 75° löst sich zunächst das Amid; dann
trübt sich die -Lösung. Man hält die Temperatur dann noch 2 bis 3 Minuten aüt 75°,
kühlt ab, saugt das auskristallisierte Produkt ab, wäscht es gut mit Wasser und
trocknet. Ausbeute etwa 8 g. Durch Umkristalli.-sieren aus der dreifachen Menge
Benzol -erhält man die Benzoylglylcolsäure rein, F. 1-1o bis 111°. Beispiel 2 58
g phenylcinchoninsaures Na werden mit 21,5 g Chloracetamid verrieben und
im ölbad einige Minuten unter Durchkneten auf i 5o bis 16o° erhitzt. Die zusammengesinterte
Masse wird mit Wasser angerührt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet, Ausbeute fast
quantitativ, F. 217 bis 219°. Durch Umkristallisieren aus der fünffachen
Menge Eisessig steigt der F. auf 221 bis 222°.
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Zu einer Lösung von io g des Amids in 50 ccm Salpetersäure
(d= i,4o) läßt man unter Rühren bei einer Temperatur von etwa i o' eine Lösung von
i o g Natriumnitrit in 2o ccm Wasser zutropfen. Dann verdünnt man mit
200 ,CCM Wasser, rührt noch einige Zeit durch, saugt ab und wäscht gut mit
Wasser.
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Das Rohprodukt wird durch Erwärmen in 20 ccm Eisessig gelöst; dann
setzt man bis zur beginnenden Trübung Wasser zu, läßt e r 'kalten, saugt Z> ab und
trocknet. Ausbeute 8 bis 9 g, F. 177°. Die Säure läßt sich auch aus der- zehnfachen
Menge Alkohol gut umkristallisieren.
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Durch Titration bei gewöhnlicher Temperatur ergibt sich ein Äquivalent
von312 (b er. für (C"H1oN) - COOCH2 - COOH : 3o6). Erwärmt man die Säure mit überschüssigem
.Alkali, so tritt quantitativ Verseifung zu Phenylcinchoninsäure und Glykolsäure
ein. 9eispiel 3 i 6o g Natriumsalicylat werden mit 14o g Bromacetamid innig gemischt
und im ölbad einige Minuten auf 14o bis i 5o' erhitzt. Die entstandene Schmelze
wird ausgegossen, zerrieben, mit Wasser angerührt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet,
Ausbeute 185 g. Das Rohprodukt ist schon fast rein. Durch Umkristallisieren aus
der 15- bis 16fachen Menge Wasser erhält man es in wolligen, Nadeln vom F. i q.4°.
Es ist schwer löslich in Äther, Benzol und kaltem Wasser, leichter in Alkohol und
heißem Wasser.
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6o g Salicoylglykolsäureamid werden in 36o g heiße 17 %ige Schwefelsäure
eingetragen und 2o Minuten am Rückfluß in gelindem Sieden gehalten. Dann kühlt man
ab, saugt die zunächst ölige, bald aber kristallinisch erstarrende Salicoylglykolsäure
ab, wäscht und trocknet, Ausbeute 57,5 g, F. (Sintern bei 122°) 127 bis 128°. Durch
einbis zweimaliges Umkristallisieren aus der sechsfachen Menge Benzol erhält man
sie rein vom F. 13o bis 131°.
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Ihr Acetylderivat wird erhalten durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid
und etwas Schwefelsäure. Es schmilzt bei 128 bis i29°. Beispiel 4 30 g ricinstearolsaures
Natrium werden mit 9,5.g Chloracetamid vermischt und etwa, io Minuten im Ölbad auf
13o bis 140°' erhitzt. Nach dem Abkühlen nimmt man mit Wasser und Äther auf, trocknet
die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und dampft den Äther ab. Es bleibt eine
weiche kristallinische Masse zurück, die in 6o ccm Chloroform gelöst wird. Zü der
Lösung setzt man i 5o ccm Petroläther und schüttelt einige Stunden. Das auskristallisierte
Ricinstearoyl - Glykolsäureamid wird abgesaugt und mit etwas Petroläxher und Chloroform
gewaschen und getrocknet 21 g vom F. 63 bis 65°.
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2 g des Amids werden mit io ccm Wasser und 2,5 g Schwefelsäure 15
Minuten unter Schütteln auf ioo° erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man mit Äther
auf und trocknet die ätherische Lösung mit Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren
des Äthers bleibt ein beim Erkalten kristallisierendes 61 zurück, das in 2 ccm Chloroform
gelöst wird. Durch Zusatz von io ccm Petroläther und Schütteln fällt die Ricinstearoylglykolsäure
kristallinisch aus, F. So bis 53°. Sie ist in den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln
mit Ausnahme von Petroläther leicht löslich. Beispiel 5 2,5 g neutrales Natriumphthalat,
gemischt mit 20 g Chloracetamid, werden io Minuten im ölbad auf i 4o bis 15o° erhitzt.
Nach dem Erkalten wird mit etwa 2o ccm Wasser aufgenommen. Das zunächst amorphe
Reaktionsprodukt zerfällt beim Durchrühren allmählich kristallinisch und wird nach
mehrstündigem Stehen abgesaugt und mit etwas Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren
aus nicht zu viel Wasser erhält man den Diglykolsäureamidester der Phthalsäure in
feinen Nadeln vom F. 146 bis 148°.' Er ist in Wasser leicht, etwas schwerer in Alkohol
und schwer in Äther und Aceton löslich. 2 g des Amids werden mit io ccm Wasser und
2 g Schwefelsäure 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Beim Erkalten fällt die
Phthaloyldiglykolsäure zunächst ölig aus, wird aber beim Stehen allmählich kristallinisch.
Sie wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet, F. (Sintern bei 1ä4°)
128 bis i3ö°. Sie ist
in Wasser und Alkohol leicht, schwer oder
kaum in Benzol löslich.