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Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des 1-Benzyl-3-methylisochinolins
Es war bekannt, daß Säureamide, die aus i-Phenyl-2-aminoäthanen und Phenylessigsäuren
bzw. deren Derivaten hergestellt wurden, bei der Behandlung mit sauren Kondensationsmitteln
nach zwei Richtungen zu reagieren vermögen. Entweder entstehen unter Ringschluß
Derivate des i-Benzyldihydroisochinolins (B i s c h 1 e r & N a p i er a 1 s
k i, Ber. d. Deutch. Chem. Ges., 26 [I893] S. 1903; Pictet & Finkelstein, Ber.
d. Deutsch. Chem. Ges., .42 [igo9] S. 1979), oder es bilden sich Acetylenderivate
mit offener Kette (Callow, Gulland, H a w o r t h, Journ. chem. soc., London I929,
S.1444; vgl. auch Gadamer, Oberlin, S c h ö 1 e r , Arch. d. Pharm., 263 [19251,
S. 83, Abs. 2).
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In welcher von beiden Richtungen Säureamide reagieren, die aus Derivaten
des i-Phenyl-2-aminopropans und Phenylessigsäuren bereitet wurden, war nicht bekannt.
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Es wurde nun festgestellt, daß Säureamide, die als basische Komponente
z. B. 1-[3, 4.-Methylendioxy] - phenyl - 2 - aminopropan oder auch i-[3, 4.-Dimethoxy]-phenyl-2-aminopropan
und als Säurebestandteil Phenylessigsäuren oder Ätherderivate derselben enthalten,
unter dem Einfluß saurer Kondensationsmittel in Derivate des i-Benzyl-3-methyldihydroisochinolins
übergehen, die hinsichtlich ihrer chemischen Struktur eine gewisse Ähnlichkeit mit
dem Dihydropapaverin aufweisen. Diese Umsetzung gewinnt dadurch besondere Bedeutung,
daß sowohl die basische wie die saure Komponente aus leicht zugänglichen Naturstoffen
(Eugenol, Safrol) leicht herstellbar sind.
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Es war bereits bekannt, daß Di- und Tetrahydropapaverin sich mittels
Palladium zum Papaverin dehydrieren lassen (S p a e t h u. B u r g e r, Ber. d.
Deutsch: Chem. Ges., 6o [I927] S. 704). In diesem Falle tragen die beiden
Kohlenstoffatome, deren einfache Bindung in eine doppelte überführt werden soll,
noch j e zwei Wasserstoffatome. Beiden Derivaten des i-Benzyl-3-methyldihydroisochinolins,
die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, handelt es sich nun um Verbindungen,
bei welchen eines jener H-Atome durch eine Alkylgruppe ersetzt ist. Dadurch könnte
die Dehydrierung erschwert bzw. unter Umständen unmöglich gemacht werden. Denn wie
wenig nach der bis jetzt vorliegenden Literatur solche Dehydrierungen vorauszusehen
sind, beweist die auffallende Beobachtung von Shiro A k a b o r i und Tazo S u z
u k i (Proceed. Imp. Acad. Tokyo, 5, S. 255), welchen die Dehydrierung des Tetrahy
dropapaverins
durch Palladiuinmoor in Gegenwart von Wasserstoff aufnehmenden Stoffen nicht gelang,
wie die Verfasser in der Originalabhandlung ausdrücklich hervorheben.
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Es wurden nun eine Reihe solcher i-Benzvl-3-inetliyldihydroisochinolinderivate
neu hergestellt und dieselben durch Dehydrierung mittels Palladium bei 16o bis 200°
in Körper von papaverinähnlichem, chemischem Bau übergeführt und diese therapeutisch
wertvollen Stoffe damit zugänglich gemacht.
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Während nämlich die früher untersuchten synthetischen Basen vom Typus
des. Papaverins entweder schwächere Wirkung als das natürliche Alkaloid zeigten
(Arch. d. Pharrn. 265 [1g27] S. 3) oder so schwer zugänglich waren, daß sie nicht
physiologisch untersucht werden konnten (Arch. d. Pharm. a67 [1929-1 S.6oi), ergaben
die nach dein vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Verbindungen eine krampfstillende
Wirkung, welche die des Papaverins übertrifft oder ihr gleichkommt, während die
Giftigkeit geringer ist als die des natürlichen Alkaloids. Es erscheint nicht ausgeschlossen,
ds.ß diese Wirkung auf die Anwesenheit einer Methylgruppe in Stellung 3 des Isochinolinringes
zurückzuführen ist.
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Beispiele i. io Teile des Amids C H2 02 = C0 H3 -CH, -CH (CH.)
-NH-CO-CH2-C@Ho=02CH2 (hergestellt aus 3, 4-Methylendioxyphenyi-2-aminopropan und
Homopiperonylsäure; F. 146°) werden in i8o Teilen heißen Toluols gelöst und mit
6 Teilen Phosphoroxychlorid 3 Stunden lang auf etwa foo° erhitzt. Das Reaktionsprodukt,
welches sich als dunkle, zum Teil kristallisierte Masse abscheidet, wird vom Toluol
abgetrennt und mit iooTeilen Wasser unter Erwärmung i/2 Stunde gerührt, mit Kohle
filtriert und der Kristallisation überlasen. Das Hydrochlorid der neuen Base scheidet
sich in Prismen ab, welche nach dem Umkristallisieren bei 2370 unter Zersetzung
schmelzen. Die freie aus Äther kristallisierte Base schmilzt bei 1o3°. io Teile
derselben werden mit i Teil Palladiummoor 3 Stunden bei etwa 18o° gerührt. Die Schmelze
wird in heißer 40/0iger Salzsäure gelöst, mit Kohle gereinigt und der Kristallisation
überlassen. Das Hydrochlorid scheidet sich in Prismen ab, welche kristallwasserhaltig
sind und wasserfrei bei 254° schmelzen (unter Zersetzung). Die freie Base kristallisiert
aus Methanol in glänzenden Prismen vom. Schmelzpunkt 14i°. Die Ausbeute beträgt
etwa 9o % der Theorie beim Ringschluß und 75 01, der Theorie bei der
Dehydrierung. Formelbild des nach dem Beispiel i zu erhaltenden Endproduktes
2. io Teile des Amids (CH,O)2_-COHa-CH2-CH(CH,) -NH-CO-CH2-C,H, «-erden in i 5o
Teilen Toluol unter Erwärmen gelöst und nach Hinzufügen einer Aufschwemmung von
io Teilen Phosphorpentoxy d in 2o Teilen Toluol 1/2 Stunde gekocht. Nach dem- Erkalten
verrührt man das Reaktionsprodukt nach Abtrennung des Toluols mit ioo Teilen Wasser,
kocht mit Kohle, filtriert und scheidet aus der Lösung das Hydrochlorid aus der
neuen Base durch Zugabe von Natriumchlorid ab.
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Die freie Base wird, wie im Beispiel i beschrieben, durch Erhitzen
mit Palladium dehydriert. Ausbeute durchschnittlich 6o 0f0. Schmelzpunkt der neuen
Base iog°.
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3. 15o Teile des Amids (C H, O) 2 - C0 H3 - CH, - C H #
(CH,)
-NH-CO-C6H3- (OCH;)2 (hergestellt aus 1-[3, 4-Dimethoxy]-phenyl-2-aminopropan
und 3, 4-Dimethoxyphenylessigsäure Homoveratrumsäure) werden in 15oo Teilen heißen
Toluols gelöst und mit 13o Teilen Phosphoroxychlorid 6 Stunden auf i oo ° erhitzt.
Nach Abtrennung des Toluols wird das Reaktionsprodukt in heißem Wasser gelöst, mit
Kohle filtriert und durch Zusatz von Ammoniaklösung auf freie Base verarbeitet.
Letztere wird durch Aufnehmen in. Äther, Filtrieren mit Kohle und Abdestillieren
des Äthers als dickes 01 gewonnen. Durch 2stündiges Erhitzen derselben mit
ein Viertel ihres Gewichtes an Palladium wird das Methylpapaverin erhalten. Dasselbe
schmilzt nach Umlösen aus Alkohol bei 136°. Das Hydrochlorid kristallisiert mit
Kristallwasser. Durch Kristallisation aus Alkohol wird es wasserfrei erhalten und
schmilzt bei etwa 234° unter Zersetzung. Ausbeute durchschnittlich 6o oho.
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4. io Teile des Amids (C H3 O) 2 - C0 H3 - CH, - C H # (C HJ
-NH-CO-CH2-C"H2-02CH2 (hergestellt aus Eugenylamin und Homopiperonylsäure,
Schmelzpunkt
iio') werden in r5o Teilen Xylol gelöst und nach Zusatz von io Teilen Phosphoroxychlorid
i Stunde auf i25° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird auf freie Base verarbeitet
und diese durch Erhitzen mit io °/o Palladiummoor auf igo' dehydriert. Das Isochinolinderivat
wird aus siedendem Äther umgereinigt. Die Base schmilzt bei 168 bis i69°, das Hydrochlorid
(ILristalle aus absolutem Alkohol) bei etwa 233'. Ausbeute etwa 6o o@o.
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5. i o Teile des Amids C H@ OZ = Co H3 - CH, - C H # (C H3)
-NH-CO-CH_-C,H3-(OCH3)2 (F. i23°) werden durch Erhitzen mit Phosphorpentoxyd
in Xylollösung in das Dihydroisochinolinderivat übergeführt und dieses mit Palladiummoor
bei etwa i8o' dehvdriert. Die Isochinolinbase schmilzt nach dein Reinigen aus Äther
bei 125', das Hydrochlorid bei etwa 22o'. Ausbeute etwa 6o00. 6. io Teile des Amids
CH@O_=CoH3-CH@-CH(CH3) -NH-CO-CH(C,Ho-C,Ho (hergestellt aus Safrylamin und Äthylphenylessigsäure,
F. i38°) wurden in 2o Teilen heißen Toluols gelöst und mit 8 Teilen Phosphoroxychlorid
3 Stunden auf 105' erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde auf freie Base verarbeitet,
diese mit Palladiummoor bei etwa r8o' dehydriert und aus Alkohol umgelöst. Farblose
Blättchen, F. i4.3'. Das I-lvdrochlorid ist sehr schwer löslich in Wasser und schmilzt
bei etwa 8o'. Ausbeute etwa, 70 %.